用于治疗癌症的5-乙酰氨基甲基-噁唑烷酮衍生物

本发明涉及癌症，并且尤其涉及用于治疗、预防或缓解癌症的新组合物、疗法和方法。

为了保持基因组稳定性，细胞已发展出了复杂的信号通路，以确保解决DNA损伤或DNA复制应激。这种DNA损伤应答(DDR)的介体为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶共济失调毛细血管扩张突变的(ATM)和共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)激酶，其诱导细胞周期阻滞并且有利于经由下游靶标的磷酸化的DNA修复。抑制DDR已经成为癌症治疗中的一种有吸引力的治疗理念，因为(i)对基因毒性疗法的耐受性与增加的DDR信号传导有关，并且(ii)许多癌症在DDR的某些组件中有缺陷，这使得它们高度依赖于其余的DDR途径而生存。ATM和ATR分别作为对DNA双链断裂和复制应激应答的顶端调节子，具有重叠但却不冗余的活性。

目前，ATM和ATR的高选择性小的分子抑制剂分别处于临床前和临床开发阶段。在放疗或化疗的组合以及合成致死方法中，临床前数据都已经为这些化合物的临床试验提供了强有力的证据，以治疗缺乏某些DDR组件的肿瘤。全基因组测序研究已经报道了在许多常见肿瘤类型中DDR基因发生高频率突变，这提示利用ATM或ATR抑制剂的合成致死方法可具有广泛的用途。ATM或ATR抑制剂的这种使用可为单一疗法的形式，或与靶向DDR的其他试剂，比如PARP抑制剂组合使用。

本发明源于发明人寻找用于治疗各种不同癌症的新化合物(其可为ATM和ATR抑制剂)的工作。

按照本发明的第一方面，提供了用于治疗、缓解或预防癌症的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中X为O、S、SO或SO

R

R

R

R

每个R

每个R

并且n为0、1或2。

在第二方面中，提供了在受试者中治疗、预防或缓解癌症的方法，方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中X为O、S、SO或SO

R

R

R

R

每个R

每个R

并且n为0、1或2。

有利地，发明人发现，式(I)的化合物对于减少癌细胞的增殖具有出人意料的效果。

可理解，当在式(I)的限定中指定了元素时，则也涵盖该元素的所有同位素。例如，术语“H”或“氢”可理解为也涵盖氘和氚。相应地，在一些实施方式中，式(I)的化合物可为式(Ib)的化合物：

在一些实施方式中，R

在优选的实施方式中，X为O。相应地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，n为1。

相应地，在最优选的实施方式中，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

可理解，式(Ia)的化合物为利奈唑胺(linezolid)。

药学上可接受的盐包括保留式(I)的化合物的生物学特性并且无毒或以其他方式对于药学应用非期望的式(I)的化合物的任何盐。药学上可接受的盐可衍生自本领域公知的各种有机抗衡离子和无机抗衡离子。

药学上可接受的盐可包括与比如以下的有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、已酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂酰基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、黏糠酸等。可选地，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子、铝离子、碱金属或碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡代替时，或与有机碱，比如脂族有机胺、脂环族有机胺或芳族有机胺，比如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲基铵等配位时，药学上可接受的盐可包括形成的碱加成盐。

药学上可接受的溶剂化物指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计算量的溶剂的式(I)的化合物或其盐。在溶剂为水的情况下，溶剂化物为水合物。

癌症可为实体瘤或实体癌。癌症可为肠癌、脑癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌。肠癌可为结肠癌或直肠癌。脑癌症可为神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。来自上面列表的任何癌症可携带或不携带确定的BRCA突变。乳腺癌可为HER2阳性乳腺癌或HER2阴性乳腺癌。肝癌可为肝细胞癌。肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。皮肤癌可为黑素瘤。

将理解，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可用于治疗、缓解或预防癌症的药物中，该药物可用于单一疗法(即，仅使用式(I)的化合物)。可选地，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用作用于治疗、缓解或预防癌症的已知疗法的辅助治疗，或与其组合使用。

因此，式(I)的化合物可以与化疗药物(或本文描述的多种化疗药物的组合)组合使用。化疗药物可包括博莱霉素、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾日布林、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、甲氨蝶呤、氮芥、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松龙、甲基苄肼、长春碱、长春新碱和/或长春瑞滨。式(I)的化合物可在化疗药物之前、之后使用或与化疗药物同时使用。在优选的实施方式中，在化疗药物之后使用式(I)的化合物。

可选地或另外，式(I)的化合物可与损伤DNA或干扰DNA损伤应答过程(DDR)的药物组合使用。相应地，式(I)的化合物可以与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、检查点抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂或wee1抑制剂组合使用。PARP抑制剂优选地为PARP1抑制剂。检查点抑制剂可为程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂或细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。

优选地，式(I)的化合物与PARP1抑制剂组合使用。PARP1抑制剂可包括金络合物。PARP1抑制剂可为硫代苹果酸金盐、金硫葡糖(ATG)、鲁卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕利(nirparib)、他拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕利(pamiparib)、2X-121或金诺芬。PARP1抑制剂优选地包括硫代苹果酸金盐、ATG或金诺芬。有利地，发明人已经显示式(I)的化合物和PARP1抑制剂的组合协同抑制癌细胞的增殖。当PARP1抑制剂为金络合物时，效果尤其显著。

可选地或另外，式(I)的化合物可与损伤DNA的电离辐射组合使用。

式(I)的化合物可与许多不同形式的组合物组合使用，尤其，取决于使用组合物的方式。因此，例如，组合物可为粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳霜、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾、胶束溶液、经皮贴剂、脂质体悬液的形式或可施用至需要治疗的人或动物的任何其他合适的形式。将理解，根据本发明的药物的媒介物应为被给予该媒介物的受试者良好耐受的媒介物。

包括本文描述的式(I)的化合物的药物可以许多方式使用。包括式(I)的化合物的组合物可以通过吸入(例如，鼻内)施用。也可将组合物配制为用于局部使用。例如，乳剂或药膏剂可施加至皮肤。

根据本发明的式(I)的化合物也可并入缓释或延迟释放装置中。可将这种装置，例如，嵌入皮肤上或皮肤下，并且药物可在数周或甚至数月内释放。装置可位于至少邻近于治疗位点处。当需要根据本发明使用式(I)的化合物进行长期治疗并且通常需要频繁施用(例如，至少每日注射)时，这种装置可为尤其有利的。

根据本发明的式(I)的化合物和组合物可通过注射到血流中或直接注射至需要治疗的位置处而施用至受试者，例如注射至癌性肿瘤中或其邻近的血流中。注射可为静脉内(推注或输注)或皮下(推注或输注)、皮内(推注或输注)或肌内(推注或输注)。

在优选的实施方式中，口服施用式(I)的化合物。相应地，式(I)的化合物可包含在，例如，以片剂、胶囊剂或液体形式口服摄入的组合物中。

将理解，需要的式(I)的化合物的量由其生物活性和生物利用度来确定，而其又取决于式(I)的化合物的施用方式、理化特性，以及是否用作单一疗法或在组合疗法中使用。施用的频率也会受到式(I)的化合物在接受治疗的受试者体内的半衰期的影响。本领域技术人员可确定施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随着使用的特定抑制剂、药物组合物的强度、施用的方式和癌症发展而改变。取决于待治疗的特定受试者的其他因素将导致需要调整剂量，包括受试者年龄、体重、性别、膳食和施用时间。

式(I)的化合物可在待治疗的癌症发作之前、期间或之后施用。可作为单次施用给予每日剂量。然而，优选地，可在一天中给予两次或更多次式(I)的化合物，并且最优选地每天两次。

一般而言，0.01μg/kg体重至500mg/kg体重之间的根据本发明的式(I)的化合物的每日剂量可用于治疗、缓解或预防癌症。更优选地，每日剂量在0.01mg/kg体重和400mg/kg体重之间，更优选地在0.1mg/kg体重和200mg/kg体重之间，并且最优选地在约1mg/kg体重和100mg/kg体重之间。

接受治疗的患者可以在醒后接受第一剂量并且然后在晚间(如果采取双剂量方案的话)接受第二剂量，或在其后以3小时或4小时间隔接受第二剂量。可选地，可使用缓释装置，以为患者提供式(I)的化合物的最佳剂量，而不需要施用重复的剂量。

已知的程序，例如制药行业(例如体内实验、临床试验等)常规上采用的程序，可用于形成包括根据本发明的式(I)的化合物的具体制剂和准确的治疗方案(比如式(I)的化合物的每日剂量和施用的频率)。发明人认为他们首次描述了基于式(I)的化合物用于治疗癌症的药物组合物。

因此，在本发明的第三方面中，提供了包括如在第一方面中限定的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的媒介物的用于治疗癌症的药物组合物。

药物组合物可用于在受试者中治疗性缓解、预防或治疗癌症。

式(I)的化合物为如结合第一方面和第二方面限定的。优选地，如本文限定的，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。可理解，式(Ia)的化合物为利奈唑胺。

药物组合物可进一步包括损伤DNA或干扰DNA损伤应答过程(DDR)的药物。DDR药物可为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、检查点抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂或wee1抑制剂。PARP抑制剂优选地为PARP1抑制剂。检查点抑制剂可为程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂或细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。

PARP抑制剂可为如结合第一方面和第二方面限定的。优选地，PARP抑制剂为PARP1抑制剂。PARP1抑制剂可以包括金络合物。PARP1抑制剂可为硫代苹果酸金盐、金硫葡糖(ATG)、金诺芬、鲁卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕利或2X-121。PARP1抑制剂优选地包括硫代苹果酸金盐、ATG或金诺芬。

在第四方面中，本发明还提供了用于制备根据第三方面的组合物的方法，方法包括使治疗有效量的如第一方面中限定的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的媒介物接触。

“受试者”可为脊椎动物或哺乳动物。最优选地，受试者为人。

“治疗有效量”的式(I)的化合物为当施用至受试者时，治疗癌症需要的药物的量的任意量。

例如，使用的治疗有效量的式(I)的化合物可为约0.01mg至约800mg，并且优选为约0.01mg至约500mg。优选地，式(I)的化合物的量为约0.1mg至约250mg的量，并且最优选地为约0.1mg至约20mg。

如本文提到的，“药学上可接受的媒介物”是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任意已知化合物或已知化合物的组合。

在一个实施方式中，药学上可接受的媒介物可为固体，并且组合物可为粉末或片剂的形式。固体药学上可接受的媒介物可包括一种或多种物质，其也可充当风味剂、润滑剂、增溶剂、悬液、染料、填料、助流剂、压缩助剂、惰性粘结剂、甜味剂、防腐剂、染料、涂覆材料或片剂崩解剂。媒介物也可为封装材料。在粉末中，媒介物为极细固体，其与根据本发明的极细活性剂(即，式(I)的化合物)掺混。在片剂中，可将式(I)的化合物与具有必要的压缩特性的媒介物以适当的比例混合，并压制为期望的形状和尺寸。粉末和片剂优选地包含多达99％的式(I)的化合物。合适的固体媒介物包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一实施方式中，药用媒介物可为凝胶并且组合物可为乳霜等的形式。

然而，药用媒介物可为液体，并且药物组合物为溶液的形式。液体媒介物用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆剂、酏剂和压制组合物。根据本发明的式(I)化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体媒介物，比如水、有机溶剂、二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体媒介物可包含其他合适的药用添加剂，比如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、风味剂、悬液、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体媒介物的合适的示例包括水(部分包含如上的添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，媒介物也可为油酯，比如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于肠胃外施用，无菌液体媒介物以无菌液体形式组合物使用。用于压制组合物的液体媒介物可为卤化烃或其他药学上可接受的推进剂。

作为无菌溶液或悬液的液体药物组合物，可通过，例如，肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内、静脉内以及尤其皮下注射来利用。式(I)的化合物可制备为无菌固体组合物，其在施用时可使用无菌水、盐水或其他适当的无菌注射媒介溶解或悬浮。

本发明的式(I)的化合物和组合物可以以含有其他溶质或悬浮剂(例如，足够的盐水或葡萄糖以使得溶液等渗)、胆盐、阿拉伯胶、明胶、山梨聚糖单油酸酯、聚山梨醇酯80(山梨糖醇和其酸酐与环氧乙烷共聚的油酸酯)等的无菌溶液或悬液的形式施用。根据本发明使用的式(I)的化合物也可以以液体或固体组合物形式口服施用。适于口服施用的组合物包括固体形式，比如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和粉末，以及液体形式，比如溶液、糖浆剂、酏剂和悬液。用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳液和悬液。

除了其中至少一些这种特征和/或步骤彼此矛盾的组合之外，本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)，和/或公开的任何方法或工艺的所有步骤，可以以任何组合与任何上述方面组合。

为了更好地理解本发明，并且显示可如何实现本发明的实施方式，现将通过示例参考附图，其中：

图1为显示暴露于1μM顺铂24小时，随后暴露于米诺环素、硫代苹果酸金盐(ATM)、金硫葡糖(ATG)、鲁卡帕尼、奥拉帕尼、尼拉帕利、金诺芬或利奈唑胺6天的BRCA1缺陷卵巢癌细胞UWB1.289的吸光度值的图表；

图2为显示用于选择实验的图1中显示的UWB1.289细胞系的增殖百分比的图表；

图3为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于奥拉帕尼和利奈唑胺的组合6天之后，UWB1.289细胞系的吸光度值的图表；

图4为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于奥拉帕尼和AZD6738(AZD)的组合6天之后，UWB1.289细胞系吸光度值的图表；

图5为显示用于选择实验的图3和图4中显示的UWB1.289细胞系的增殖百分比的图表；

图6为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于金诺芬和利奈唑胺的组合6天之后，UWB1.289细胞系的吸光度值的图表；

图7为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于金诺芬和AZD6738(AZD)的组合6天之后，UWB1.289细胞系的吸光度值的图表；

图8为显示用于选择实验的图6和图7中显示的UWB1.289细胞系的增殖百分比的图表；

图9为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于硫代苹果酸金盐(ATM)和利奈唑胺的组合6天之后，UWB1.289细胞系的吸光度值的图表；

图10为显示在暴露于1μM顺铂24小时并且随后暴露于硫代苹果酸金盐(ATM)和AZD6738(AZD)的组合6天之后，UWB1.289细胞系的吸光度值的图表；

图11为显示用于选择实验的图9和图10中显示的UWB1.289细胞系的增殖百分比的图表；和

图12为显示在MDA-MB-436(BRCA1突变)乳腺癌细胞异种移植实验中小鼠的肿瘤尺寸的图表，其中小鼠为未治疗的或用100mg/kg的利奈唑胺BID治疗的。

方法

·通过肉眼观察和计数方法评价细胞形态、活力和增殖速率。

·第0天：细胞分离并且以约1000细胞/孔接种在正常完全培养基中。

·第1天：将顺铂以1μM添加至测试孔和对照孔。未处理的细胞作为对照。

·第2天：丢弃含有顺铂的培养基，并且以下面表1中显示的浓度添加包含溴脱氧尿苷(BrdU)和药物的新的新鲜培养基。

·第6天：丢弃培养基，并且将细胞固定。根据制造商进行BrdU测定。

·对照包括不含有BrdU的细胞(空白)、未处理的细胞(UN)和仅用顺铂处理24小时的细胞(CIS)。

·所有实验平行进行三次。

BrdU增殖试验

·在用药物温育6天之后，丢弃培养基，并且在室温下用FixDenat溶液将细胞固定30分钟。

·然后在室温下除去FixDenat溶液并用抗BrdU-POD工作溶液代替2小时。

·用冲洗缓冲液冲洗板3次。

·添加底物溶液。

·通过添加H

数据分析

利用Excel和Prism软件分析数据。利用针对每个条件的技术三次平行实验来计算吸光度和标准误差的平均值。

结果

奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕利都是已知的和批准的PARP抑制剂。不出意料，结果显示，这些化合物能够有效减少癌细胞的增殖。然而，这些批准的PARP抑制剂不能使增殖接近于零。

ATM、ATG和金诺芬都为可起到PARP抑制剂作用的金络合物。图1和图2显示这些化合物也能够有效减少癌细胞的增殖。由金络合物导致的增殖减少大约等于由批准的PARP抑制剂实现的增殖减少。

同时，米诺环素为选择性PARP2抑制剂。如图1和图2中显示，该化合物不能有效减少癌细胞的增殖，除非在高浓度下。这与DDR需要PARP1的观察是一致的。

最后，结果显示，利奈唑胺实现了与批准的PARP抑制剂和金络合物相似的癌细胞增殖的减少。

方法

除了在第2天添加包含溴脱氧尿苷(BrdU)和下面表2中显示的浓度的药物的新的新鲜培养基之外，与实施例1中描述的方法相同。测试了化合物A和化合物B的所有可能的浓度的组合。

结果

结果显示在图3至图11中。由于批准的PARP抑制剂、金络合物和ATR抑制剂不能使增殖减少接近于零，因此发明人考虑了组合治疗以评估与单一药物治疗相比，组合方案的另外的、协同增殖减少的可能性。

AZD6738(AZD)为已知的ATR抑制剂。参见图5，如预期的，当与单独奥拉帕尼观察到的增殖程度相比时，奥拉帕尼和AZD的组合导致增殖的进一步减少。添加利奈唑胺，而不是AZD，也显示出类似的增殖减少。

参见图11，相比单独使用的金络合物，金诺芬或硫代苹果酸金盐(ATM)与利奈唑胺或AZD的组合显示出尤其显著的改善。事实上，当硫代苹果酸金盐(ATM)以30nM的浓度存在并且利奈唑胺以100nM的浓度存在时，增殖减少至2％。

动物饲养

在研究前将动物隔离7天。经兽医评估动物的一般健康状况，并进行全面的健康检查。在研究前排除具有异常的动物。

饲喂

根据标准，Commission on Life Sciences，National Search Council，Pharmaron公司的标准操作程序(SOP)进行动物保健和饲喂的一般程序。在恒温和恒湿下，在层流室内每个笼中保持3-5只小鼠。在尺寸为300×180×150mm

膳食

除了方案指定的时间段之外，在整个研究期间动物自由进食辐照灭菌的干燥颗粒食物。

水

在隔离和研究期间所有动物自由采食瓶中的无菌饮用水。在使用之前，将瓶子和附有吸管的瓶塞高压灭菌。分析来自动物设施的水样品并且由兽医或指定人员来检查水分析的结果，以确保不存在可能干扰或影响研究结果的已知污染物。

肿瘤接种的方法

在37℃下在空气中5％的CO

全部小鼠在右侧胁腹部皮下接种0.1ml的DMEM与Matrigel混合物(1:1比例)中的MDA-MB-436肿瘤细胞(1×10

制剂

将560mg利奈唑胺溶于1.4ml乙醇和12.6ml PEG400中。将溶液起涡旋混合并且用高能超声探针进行超声处理以获得均匀溶液。所得的溶液可使用1天。

肿瘤测量

每周用卡尺测量两次肿瘤尺寸并且记录。利用下式来评估肿瘤体积(mm

结果

如图12中所示，与对照组相比，用100mg/kg利奈唑胺BID治疗的小鼠具有38％减少的肿瘤尺寸。

应注意，施用至小鼠的100mg/kg的BID利奈唑胺剂量等同于人剂量。在人中口服或静脉注射(i.v.)时，这通常为600mg的BID剂量。

对于体外和体内实验，当单独使用时，利奈唑胺已显示出减少癌细胞的增殖。此外，当利奈唑胺与PARP抑制剂组合使用时候观察到了协同效应。对于ATM和利奈唑胺的组合，观察到了尤其显著的协同效应。发明人得出结论认为，由利奈唑胺实现的增殖减少等同于由可能是目前临床试验方案中最先进的ATR抑制剂，AZD6738实现的增殖减少。