一种普瑞巴林口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普瑞巴林口服溶液及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)是一种白色晶体，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C

目前，普瑞巴林主要用于外周神经痛的治疗、部分癫痫发作的辅助治疗以及糖尿病性外周神经病引起的疼痛及带状疱疹后神经痛的治疗。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具备更多的优势。在辅助治疗部分癫痫发作的应用中，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、副作用更小、使用剂量低、以及服用次数少，同时兼具抗焦虑作用。在带状疱疹后神经痛的治疗中，普瑞巴林的疗效与加巴喷丁相当，但其一级消除动力学的特点使血浆药物浓度具有可控性，在治疗安全性上更优于加巴喷丁。在用作缓解术后急性疼痛的镇痛药物时，普瑞巴林的药代动力学更具优势，这主要是由于加巴喷丁口服给药吸收缓慢。上述优异特性使得普瑞巴林具有广阔的市场应用前景，可作为加巴喷丁的代换产品。

普瑞巴林口服易吸收，全球上市剂型有胶囊剂、片剂和口服溶液剂。而口服溶液在临床上具有明显优势，尤其对于儿童及老年患者等特殊人群，能很好地解决分剂量难、服药顺应性差等问题。由于普瑞巴林口服溶液本身不具有充分的抗菌效力，为防止其在正常贮藏和多次使用过程中由于微生物污染和繁殖，使药物变质而对使用者造成危害，通常都会加入一定量的防腐剂以保证药品的质量及安全性。现有的普瑞巴林口服溶液中，一般采用尼泊金酯类作为防腐剂。然而，尼泊金酯类难溶于水，在使用时需先溶于乙醇中，使用不方便。因此，有必要开发一种适用于普瑞巴林口服溶液，且具有优异抗菌性、安全性高和易溶于水的防腐剂。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种普瑞巴林口服溶液及其制备方法。

为达到其目的，本发明所采用的技术方案为：

一种普瑞巴林口服溶液，其包括如下成分：普瑞巴林、防腐剂、矫味剂、芳香剂、pH调节剂和溶剂，所述防腐剂为枸橼酸、丙二醇和乳酸的混合物。

经研究发现，虽然枸橼酸、丙二醇和乳酸单独使用或两两合用时，其防腐抑菌作用不显著。但将枸橼酸、丙二醇和乳酸同时合用时，其防腐效能显著提高，具有协同防腐作用。而且，枸橼酸、丙二醇和乳酸具有无毒，无臭，在水中溶解性好，化学性质稳定，不与制剂中其它成分起反应，容易获得等系列优点。另外，枸橼酸和乳酸的加入还可改善口服溶液的口感，以及调节口服溶液的pH值，减小pH调节剂的使用量。

优选地，每100mL所述普瑞巴林口服溶液的配方组成如下：

所述普瑞巴林口服溶液的pH值为5.5～6.5。

本发明所述pH值的口服溶液体系，可使普瑞巴林稳定存在，保持较好的药效。

优选地，每100mL所述普瑞巴林口服溶液的配方组成如下：

所述普瑞巴林口服溶液的pH值为5.5～6.5。

优选地，所述防腐剂由如下重量份的组分混合而成：枸橼酸10～20份、丙二醇5～15份和乳酸20～30份。枸橼酸、丙二醇和乳酸以上述重量份合用时，所述防腐剂在本发明口服溶液中可发挥显著的防腐抑菌作用，在较小用量下既能有效抑制口服溶液中的病原微生物发育生长，抑菌谱广。

优选地，所述防腐剂由如下重量份的组分混合而成：枸橼酸15份、丙二醇10份和乳酸25份。枸橼酸、丙二醇和乳酸以上述重量份合用时，所述防腐剂在本发明口服溶液中的防腐抑菌作用更优异。

优选地，所述矫味剂包括甜菊糖、三氯蔗糖、安赛蜜、山梨醇中的至少一种。

优选地，所述芳香剂包括薄荷香精、菠萝香精、柠檬香精、甜橙香精、香蕉香精、桃子香精中的至少一种。

优选地，所述pH调节剂包括醋酸、三水合醋酸钠、苹果酸、富马酸中的至少一种。

优选地，所述溶剂为水。

本发明还提供了一种所述普瑞巴林口服溶液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将枸橼酸、丙二醇和乳酸混合均匀，得到防腐剂；

(2)将防腐剂、矫味剂、芳香剂加入适量水中，搅拌溶解，然后加入普瑞巴林，搅拌溶解，然后用pH调节剂调节溶液的pH值，最后加入剩余的水，测定pH值，pH值范围为5.5～6.5；

(3)将步骤(2)制得的溶液过滤、灌装、灭菌、灯检，制得普瑞巴林口服溶液。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的普瑞巴林口服溶液具有较好的抗菌效能，不容易滋生病原微生物，口感好，患者接受程度高，稳定性佳。同时，口服溶液中所用的防腐剂为枸橼酸、丙二醇和乳酸的混合物，该防腐剂能直接溶于水中，使用方便，且具有优异的抗菌性，无毒副作用，化学稳定性好，不会与制剂中其它成分起反应。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的技术方案作进一步描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中所使用的原料均为医药级，可通过市售购买获得；其中，医药级乳酸购自郑州天润乳酸有限公司，医药级丙二醇和医药级枸橼酸购自陕西正一药用辅料有限公司。实施例中所用方法，如无特别指明，均为本领域的常规方法；实施例中的份，如无特别指明，均指重量份。

实施例1

一种普瑞巴林口服溶液，其配方组成如下：

该普瑞巴林口服溶液的制备方法，包括如下步骤：将防腐剂、三氯蔗糖、甜菊糖、桃子香精加入适量纯化水中，搅拌溶解，然后加入普瑞巴林，搅拌溶解，然后用三水合醋酸钠调节溶液的pH值，最后加入剩余的水，测定pH值，pH值范围为5.5～6.5；将溶液过滤、灌装、灭菌、灯检，制得普瑞巴林口服溶液。

分别使用表1中防腐剂A～H，按照上述配方和制备方法制得普瑞巴林口服溶液A～H。防腐剂A～H的制备方法为将枸橼酸、丙二醇和乳酸混合均匀。

表1防腐剂的组分组成

抑菌效力测定：

测定方法参照《中国药典》2020年版四部通则1121“抑菌效力检查法”中提供的方法。在规格为100mL的普瑞巴林口服溶液A～H中分别接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、白色念珠菌和黑曲霉中的一种试验菌，接种体积为0.2mL，接种后供试液的含菌量约为10

在各间隔时间点14、28d分别取相应供试液1mL，采用经方法适用性试验验证的计数方法进行存活菌数测定。结果如表2所示。

表2抑菌效力测定结果

注：表中的“减少的lg值”是指各间隔时间测定的菌数lg值与1mL供试液中接种的菌数lg值的相差值。

从上表的测定结果可看出，普瑞巴林口服溶液B、C和D对于细菌和真菌的抑菌效力均能达到《中国药典》的抑菌效力判断标准，其中以普瑞巴林口服溶液C的抑菌效力最优。而普瑞巴林口服溶液A对金黄色葡萄球菌的抑制作用在间隔14d减少了2.4，达不到药典规定的至少降低3lg的标准。普瑞巴林口服溶液E对大肠埃希菌的抑制作用在间隔14d减少了2.9，达不到药典规定的至少降低3lg的标准。说明，枸橼酸、丙二醇和乳酸的配比会对防腐剂的抑菌效能产生影响；当枸橼酸的重量份为10～20份、丙二醇的重量份为5～15份和乳酸的重量份为20～30份时，防腐剂的抑菌效能较优，能达到《中国药典》的抑菌效力判断标准。

而普瑞巴林口服溶液F、G和H的抑菌效力则无法达到药典要求，尤其是普瑞巴林口服溶液H还出现增加了lg值的情况。说明，只有当枸橼酸、丙二醇和乳酸同时合用时，才能发挥显著的防腐效能，产生协同防腐作用。其中任意两种合用时，防腐效能并不显著。

实施例2

一种普瑞巴林口服溶液，其配方组成如下(防腐剂C为上述实施例1的防腐剂C)：

该普瑞巴林口服溶液的制备方法，包括如下步骤：将防腐剂、三氯蔗糖、山梨醇、香精加入适量纯化水中，搅拌溶解，然后加入普瑞巴林，搅拌溶解，然后用苹果酸调节溶液的pH值，最后加入剩余的水，测定pH值，pH值范围为5.5～6.5；将溶液过滤、灌装、灭菌、灯检，制得普瑞巴林口服溶液。

实施例3

一种普瑞巴林口服溶液，其配方组成如下(防腐剂C为上述实施例1的防腐剂C)：

该普瑞巴林口服溶液的制备方法，包括如下步骤：将防腐剂、三氯蔗糖、香精加入适量纯化水中，搅拌溶解，然后加入普瑞巴林，搅拌溶解，然后用苹果酸调节溶液的pH值，最后加入剩余的水，测定pH值，pH值范围为5.5～6.5；将溶液过滤、灌装、灭菌、灯检，制得普瑞巴林口服溶液。

长期稳定性考察：

对实施例1制备的普瑞巴林口服溶液C、以及实施例2～3制备的普瑞巴林口服溶液进行稳定性考察，考察口服溶液在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置3个月后的性状、药物含量、微生物限度和总杂，结果见表3。

表3稳定性考察结果

由上表可看出，实施例1-C、实施例2和实施例3制得的普瑞巴林口服溶液在影响因素考察中溶液均无分层、聚集、析出等现象，含量稳定，无明显下降，稳定性好，有效地保证了药品质量和患者用药的安全性。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。