展现出改善的流动性的含有核黄素的药物

发明内容

本发明涉及包含活性成分的组合物，所述活性成分由板状晶体与核黄素的组合构成。具有板状晶体的组合物可展现出受损的流动性，使得它们难以配制成最终片剂或其他适合于药物的形式。当喷雾干燥的核黄素加入到这些活性成分中时，喷雾干燥的核黄素可增加它们的流动性。

背景技术

许多具有使它们适合作为药物或营养制剂的生物活性的成分是以晶体形式存在的。由于物质的化学组成和所使用的纯化或结晶方法，晶体可采取多种形状。如果晶体被配置为板状形状，即通常为矩形并且扁平的，则它们可粘在一起，并由此在加工时造成困难。

已知有许多药物化合物用于治疗高血压，所述药物化合物落入不同类别中。这些类别包括：

1)

2)

3)

4)

5)

6)

这些药物的片剂、胶囊剂和/或其他口服剂型制造中的问题之一是它们的成分通常不表现出良好的流动性，并且因此可能难以制造。如果流动性差，则有可能活性成分无法均匀分布在整个最终产品中。这种问题的一种解决方案是加入各种助流剂和/或其他类型的添加剂，例如SiO2、硅酸镁或滑石，以改善流动性。然而，即使采用这些添加剂，均匀性也无法得到保证。

EP0272336和US1904699讨论了硝苯地平(一种钙拮抗剂)，其包埋在聚乙二醇和基于硝苯地平0.5-20重量％的维生素B2以及至少一种表面活性成分中。维生素B2存在以用于赋予硝苯地平紫外光防护和溶解度。没有教导使用喷雾干燥的核黄素来改善流动性。

EP1048668(Hoffmann La Roche)公开了一种用于制备喷雾干燥的核黄素的方法。

US5300303(BASF)也公开了一种用于制备不含粘合剂的核黄素颗粒的方法。

Shaikh等人，2007Asian J Pharmaceutics 1(1):124-128教导了具有改善的溶出特性的苯磺酸氨氯地平制剂。

将期望的是具有这样的抗高血压药物，其也是可流动粉末。

具体实施方式

根据本发明，已经发现，与在不存在核黄素的情况下包含活性成分的组合物相比，包含结晶活性成分和喷雾干燥的核黄素的组合的组合物具有增加的流动性。

在一个实施方式中，当在显微镜下观察时，所述活性成分包含板状晶体，并且通过粒径和形状分析仪器、例如Malvern Morpho G3仪器(组合了光学显微镜和数学算法以确定粒子的三维形状以及所述粒子在样本中的体积)测量，所述活性成分包含按体积计至少50％的球体和不规则球体。此外，优选的是，核黄素是喷雾干燥的核黄素制剂，所述喷雾干燥的核黄素制剂当在显微镜下观察时形状为大致球形。

在一个具体的优选实施方式中，所述晶体是一种抗高血压活性成分，所述抗高血压活性成分当在显微镜下观察时包含板状晶体，并且通过粒径和形状分析仪器、例如Malvern Morpho G3仪器(组合了光学显微镜和数学算法以确定粒子的三维形状以及所述粒子在样本中的体积)测量，所述活性成分包含按体积计至少50％的球体和不规则球体。

不希望受理论束缚，我们认为受损的流动性可能是由抗高血压活性成分的晶体惯态(crystal habit)和不同粒径的体积造成的。许多活性成分，无论它们的生物活性如何，在本领域中已知以晶体形式存在。晶体的形状，被称为其“惯态”，可确定其对制造和配制过程来说很重要的特性中的许多特性。晶体惯态将取决于在结晶过程期间使用的方法和条件。因此，单一的活性成分可能表现出多于一种晶体惯态，具体取决于其制造工艺。

板型晶体惯态被描述为其中晶体具有大致相同的长度和宽度，但是它们的高度比它们的长度或宽度小得多的惯态。据认为，这种形状导致了配制和压片中的困难。活性成分的晶体大小可变化。例如，一种抗高血压药剂苯磺酸氨氯地平的粒径分布范围是d(0.1)10μm、d(0.5)150μm和d(0.9)500μm。

已知许多活性成分具有板状晶体形式。晶体惯态不限于特定类别的药物(基于其生物活性)。可具有板状晶体形式的各种活性成分的示例包括：

阿司匹林(乙酰水杨酸)参见例如Jain等人，2017Eur J Pharma Sci 99:318-327；

蒿乙醚，一种抗疟疾药物；参见例如Chada等人，2011Acta Pharma Sinica B 1(2):129-135；

红霉素，一种抗生素；参见例如Mirza等人，2009AAP PharmSCiTech 19(1)113-119；

辛伐他汀，一种抗胆固醇药物；参见例如Bukovec等人，Pharmazie 71:263-268；

各种抗高血压药剂，包括氨氯地平(参见图1)。

例如Malvern Morpho G3的仪器使用图像分析来确定样本的粒径和形状。所述分析技术是基于“图像分析”的，其中捕获三维粒子的二维图像，并计算来自2D图像的各种大小和形状参数。这种方法可以将粒子分类为“球体”、“不规则球体”、“棒状”或“未分类的”。在显微镜下通常呈板状的晶体粒子将被该仪器检测为“不规则球体”或“未分类的”。

已经发现，根据本发明，喷雾干燥的核黄素的形状(通常为球形)出乎意料地改善了板状晶体的流动性。在一个优选实施方式中，球体和不规则球体的体积百分比之和(通过图像分析确定，例如针对Malvern Morpho G3所述的图像分析)为至少50％。在低于50％的百分比下，向板状晶体中加入核黄素可能不会显著改善所述板状晶体的流动性。当在0.1巴的压力下使用激光衍射(例如Malvern Mastersizer 2000)测量时，喷雾干燥的核黄素粒子优选具有依据尺寸排列(sized)的d(0.1)30μm、d(0.5)80μm和d(0.9)150μm的分布范围。

或者，在没有如上所述的粒径和形状测量设备的情况下，可以通过比较加入核黄素之前和之后的流动性来测试以查看活性成分是否含有至少50体积％的球体和不规则球体。如果通过加入核黄素提高了流速，则活性成分包含至少50体积％的球体和不规则球体。

在另一项测试中，可以在显微镜下检查活性成分，以确定是否可以观察到板状晶体。如果是，则可以确定在存在和不存在喷雾干燥的核黄素的情况下活性成分的流动性速率。如果在存在核黄素的情况下流动性得到改善，则活性成分可被认为包含至少50体积％的球体和不规则球体。

因此，本发明的另一方面是一种改善活性成分的流动性的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将所述活性成分与喷雾干燥的核黄素混合以获得包含活性成分和喷雾干燥的核黄素的组合物；

b)确定步骤a)的所述组合物的流速；以及

c)将步骤a)的所述组合物的所述流速与在不存在核黄素的情况下所述活性成分的流速进行比较，以确定是否存在改善的流动性。

因此，本发明的另一方面是一种改善抗高血压药剂的流动性的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将所述抗高血压药剂与喷雾干燥的核黄素混合以获得包含抗高血压药剂和喷雾干燥的核黄素的组合物；

b)确定步骤a)的所述组合物的流速；以及

c)将步骤a)的所述组合物的所述流速与在不存在核黄素的情况下所述抗高血压药剂的流速进行比较，以确定是否存在改善的流动性。

流动性可以通过任何标准方法确定。

晶体大小分布和喷雾干燥的核黄素的粒径分布(出处同上(supra))均使用Malvern Mastersizer 2000(Worcestershire,UK)进行分析。Malvern Mastersizer使用静态光散射(static light scattering,SLS)原理来计算样本中粒子的大小。使用0.1巴的压力一式三份地进行测量。

抗高血压活性成分可选自称为钙通道阻断剂的抗高血压成分类别。更优选地，它选自由以下项组成的组：氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平(iradipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、乐卡地平(lercanidipine)、尼群地平(nitrendipine)、阿折地平、维拉帕米，以及上述钙通道阻断剂的药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，它是利尿剂，例如氢氯噻嗪。在另一个实施方式中，它是依那普利。在另一个实施方式中，它是阿替洛尔。

在一些优选的实施方式中，它是氨氯地平、非洛地平、氢氯噻嗪、依那普利或阿替洛尔。在一些优选的实施方式中，它是苯磺酸氨氯地平。氨氯地平可以商品名ISTIN、AMLOSTIN和NORVASC商购获得。

在该组合中使用的核黄素优选是核黄素的喷雾干燥制剂。在更优选的实施方式中，它具有大致球形形状，例如如图2所示。一种此类制剂以商标RIBOFLAVIN UNIVERSAL(通用核黄素)出售，可从DSM Nutritional Products,Switzerland获得。在优选的实施方式中，核黄素是在被认为适用于在药物产品中使用的监管认证的条件下制造的。

根据本发明的核黄素与抗高血压活性成分的比率通常为基于抗高血压活性成分和喷雾干燥的核黄素的重量百分比的1:10至10:11。令人惊讶的是，我们已经发现，尽管核黄素在所有比率下都改善了流动性，但存在一些比率，在所述比率下与核黄素相比更多的抗高血压产品具有最好的流动性。优选地，核黄素与抗高血压活性成分的比率在1:5至5:1的范围中。在一些优选实施方式中，所述比率是1:1。在另一个优选实施方式中，所述比率是1:4。

剂量

活性成分以本领域已知用于其预期用途的剂量使用。

抗高血压活性成分应以本领域中已知的剂量给予。例如，氨氯地平通常可以以含有2.5mg、5mg和10mg活性物质的片剂形式得到。因此使用上述比率相应地计算核黄素的量，因此对于2.5mg的氨氯地平，核黄素的量可以是0.5mg至12.5mg。

图1是钙通道阻断剂苯磺酸氨氯地平晶体的电子显微照片(200倍的放大倍率)。

图2是喷雾干燥的核黄素的200倍放大倍率的电子显微照片。

图3是两种钙通道阻断剂晶体的电子显微照片。图3a是地尔硫卓，图3B是非洛地平。两者都是200倍放大倍率的。

图4是两种钙通道阻断剂晶体的电子显微照片。图4a是硝苯地平；图4b是乐卡地平。放大倍率是200倍。

图5具有晶体的电子显微照片。图5a是吲哒帕胺(利尿剂)，并且图5b是钙通道阻断剂尼群地平。放大倍率是200倍。

图6具有钙通道阻断剂盐酸维拉帕米的电子显微照片。放大倍率是200倍。

图7具有β受体阻断剂阿替洛尔的电子显微照片。

本发明的抗高血压药剂(例如氨氯地平)或其药学上可接受的盐和喷雾干燥的核黄素的组合物可以配制成任何类型的口服制剂；优选的制剂包括使用已知方法和已知制剂添加剂的片剂、胶囊剂等。

包含结晶抗高血压药剂的组合物可以通过简单地混合结晶抗高血压药剂和喷雾干燥的核黄素来生产。在一些实施方式中，将具有板状晶体惯态的氨氯地平与喷雾干燥的核黄素混合。

提出以下非限制性实施例以更好地说明本发明。

实施例

实施例1

方法

扫描电子显微镜(SEM)

使用放大倍率为200倍的扫描电子显微镜(TM 3030,Hitachi,Tokyo,Japan)分析测试材料的形态。

流动性

用Pharmatest PTG-S4自动化粉末表征仪器(Pharma Test Apparatebau AG,Hamburg,Germany)确定粉末流动性。该系统根据现行EP<2.9.36/17>和USP<1174>药典以及国际ISO 4324标准来测量颗粒和粉末的流动特性。

质量流速(g/min)是通过孔口流量法(method of flow through an orifice)确定的。流速被解释为使特定量的粉末(10g)流过不同直径的孔口所需的时间。自由流动的粉末应该能够流过直径5mm、7mm、9mm和10mm的整体集合。流速相对于孔口直径的曲线图称为流动曲线。执行三次平行测量以确定流速。结果如表1所示

表1

*粉末不流动

实施例2

按照如实施例1中概述的相同方法，在用和不用喷雾干燥的核黄素情况下测量利尿剂氢氯噻嗪的流动性。结果呈现在下表2中。

表2

*粉末不流动

实施例3

按照如实施例1中概述的相同方法，在用和不用喷雾干燥的核黄素情况下测量ACE抑制剂依那普利的流动性。结果呈现在下表3中。

表3

*粉末不流动

实施例4

按照如实施例1中概述的相同方法，在用和不用喷雾干燥的核黄素情况下测量β受体阻断剂阿替洛尔的流动性。结果呈现在下表4中。

表4

*粉末不流动

实施例5

对比例

使用如上文在实施例1、2、3和4中描述的方法，将各种抗高血压药物的晶体与核黄素混合。结果呈现如下：

表5形态与流动性改善

钙通道抑制剂

血管紧张素受体阻断剂(ARB)

利尿剂

ACE抑制剂

β受体阻断剂

实施例6

使用Malvern Morpho G3仪器进一步检查来自实施例5的显示出改善的流动性的化合物的粒径。“Vol.M.M”反映构成样本体积的那些粒子的大小。测量粒径，并且结果如下所示。

d(0.1)表示所有粒子的10％的直径，d(0.5)表示所有粒子的50％的直径，并且d(0.9)表示样本中粒子的90％的直径。

d(0.1)＝25μm

d(0.5)＝72μm

d(0.9)＝163μm

Vol.M.M d(4,3)：87μm

d(0.1)＝147μm

d(0.5)＝320μm

d(0.9)＝478μm

Vol.M.M d(4,3)：325μm

d(0.1)＝123μm

d(0.5)＝319μm

d(0.9)＝551μm

Vol.M.M.d(4.3)：337μm

d(0.1)＝32μm

d(0.5)＝129μm

d(0.9)＝304μm

Vol.M.M.d(4,3)：157μm

d(0.1)＝36μm

d(0.5)＝100μm

d(0.9)＝218μm

Vol.M.M d(4,3)：117μm

d(0.1)＝44μm

d(0.5)＝93μm

d(0.9)＝172μm

Vol.M.M d(4,3)：106μm

结果：球体/不规则球体之和的百分比为至少50％的所有化合物均显示出改善的流动性。氨氯地平是60％，非洛地平是65％，氢氯噻嗪是74％，依那普利是78％，并且阿替洛尔是53％。通用核黄素是95％。另一方面，如果球体/不规则球体之和的百分比小于50％，则核黄素不改善流动性。观察到地尔硫卓是32％，尼群地平是31％，吲达帕胺是13％，并且缬沙坦是39％。