一种对氟苄胺的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及抗过敏药物阿司咪唑，镇痛药氟吡汀的中间体对氟苄胺的合成方法。

背景技术

对氟苄胺是合成抗过敏药阿司咪唑和镇痛药氟吡汀的重要中间体。阿司咪唑:新H1组胺受体拮抗剂.可选择性作用于组胺Hl受体,结合力强于常规抗组胺药,且持续时间长.阿司咪唑：适用于慢性荨麻疹、枯草热、季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘等的治疗.氟吡汀是作为中枢作用的非阿片样镇痛药的氨基吡啶，非阿片样物质，非NSAID，非甾体中枢作用镇痛剂。临床镇痛效果较美沙酮稍弱，用手术后、外伤、烧伤所致疼痛。

对氟苄胺的早期合成法是：以对硝基苯甲酸为原料，经氟化、醛化、还原等步骤实现对氟苄胺的合成，虽然制备原料易得、成本低，但是制备程序复杂，三废高，易产生二聚体与苄胺的两个不易除去杂质，且最终获取的对氟苄胺的收率仅能达到30％。

发明内容

本发明针对现有技术上的不足，提供了一种对氟苄胺合成方法。

本发明以对氟苯甲醛为原料在反应釜中，加入溶剂，加入盐酸羟胺，碳酸钠，保持一定温度反应3-4小时得到中间体I；中间体I在高压釜中通过加入催化剂，通入氢气还原得到对氟苄胺，具体合成路线如下：

S1：对氟苯甲醛溶于溶剂中，依次加入碳酸钠，盐酸羟胺，升温反应，反应完毕，倒入冰水中搅拌，抽滤得到中间体I；

S2：中间体I高压釜中催化剂加氢还原得到对氟苄胺，反应完毕，过滤，减压抽滤收集得产品对氟苄胺，两步总收率90％，液相纯度大于99％。

S1步骤中所述的溶剂为甲醇，乙醇中的一种或多种，溶剂量为中间体I质量的3-5倍；反应温度为20-30℃。

步骤S2中，所述的催化剂为雷尼镍；所述的反应压力为0.3-0.5MPa，优选反应压力为0.4Mpa，反应温度为50-60℃。

本发明的有益效果：

本发明以对氟苯甲醛为原料经过成肟、加氢还原两步合成对氟苄胺。本发明公开了一种对氟苄胺的合成方法，原料易得，操作简单，两步总收率可达90％，纯度99％，有效的降低了副产物的产生，降低了生产成本，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

中间体I的合成

向500mL三口烧瓶向300ml甲醇中依次加入对氟苯甲醛(100g)，碳酸钠(100.0g,1.2eq)，搅拌,30℃下分五批加入盐酸羟胺(67.10g，1.2eq)，加毕30℃反应2小时，反应完毕，将反应液倒入1.0L冰水中，搅拌0.5小时抽滤烘干得到110g中间体I，收率98.24％，液相纯度99.6％。

中间体II的合成

向2000mL高压反应釜中加入110g中间体I加入甲醇300mL，雷尼镍(10.0g)通入氮气置换三次后通入氢气，维持反应体系压力0.4MPa，55℃反应4h，冷却到室温20-25℃，抽滤，浓缩有机相，0.71-0.76kpa减压蒸馏55-60℃得到无色油状物92g，两步总收率91％，液相纯度99.5％。

实施例2：

中间体I的合成

向500mL三口烧瓶向300ml甲醇中依次加入对氟苯甲醛(100g)，碳酸钠(100.0g,1.2eq)，搅拌,30℃下分五批加入盐酸羟胺(67.10g，1.2eq)，加毕30℃反应2小时，反应完毕，将反应液倒入1.0L冰水中，搅拌0.5小时抽滤烘干得到108g中间体I，收率96.42％，液相纯度99.8％。

中间体II的合成

向2000mL高压反应釜中加入110g中间体I加入甲醇300mL，雷尼镍(10.0g)通入氮气置换三次后通入氢气，维持反应体系压力0.4MPa，55℃反应4h，冷却到室温20-25℃，抽滤，浓缩有机相，0.71-0.76kpa减压蒸馏55-60℃得到无色油状物91.5g，两步总收率90％，液相纯度99.6％。

实施例3：

中间体I的合成

向500mL三口烧瓶向300ml甲醇中依次加入对氟苯甲醛(100g)，碳酸钠(100.0g,1.2eq)，搅拌,30℃下分五批加入盐酸羟胺(67.10g，1.2eq)，加毕30℃反应2小时，反应完毕，将反应液倒入1.0L冰水中，搅拌0.5小时抽滤烘干得到112g中间体I，收率100％，液相纯度99.2％。

中间体II的合成

向2000mL高压反应釜中加入110g中间体I加入甲醇300mL，雷尼镍(10.0g)通入氮气置换三次后通入氢气，维持反应体系压力0.4MPa，55℃反应4h，冷却到室温20-25℃，抽滤，浓缩有机相，0.71-0.76kpa减压蒸馏55-60℃得到无色油状物94g，两步总收率93％，液相纯度99.7％。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。