一种噻唑类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及一种噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。

随着对该疾病的深入研究，发现乙酰胆碱(Ach)含量低、β-amyloid(Aβ)聚合、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等与AD的发病有关。其中，最被广泛接受的发病机制为胆碱能神经元的缺失和Ach的合成减少(Behav.Brain.Res.,2011,221,334-340)。胆碱酯酶(cholinesterases,ChEs)可以降解Ach，控制其水平。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase cholinesterase,AChE)首先被关注，抑制AChE可以使Ach降解变少，增加Ach含量。基于此，tacrine首先被FDA批准上市，可惜的是因肝毒性而被撤市。另外3个被批准用于治疗AD的药物分别是donepezil、galantamine和rivastigmine，同样也都是AChE抑制剂。但是，AD患者的神经元受到严重损害，AChE水平不可逆地大大降低，而丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase cholinesterase,tBuChE)没有类似情况存在。因此，越来越多的研究集中在tBuChE这个靶标上。

由于AD的发病率随着年龄增长呈显著升高的趋势，加上其病理机制非常复杂，因此，发现结构多样性的tBuChE抑制剂来缓解AD迫在眉睫。

发明内容

有鉴于此，本申请首先提供一种噻唑类化合物(I)，其在预防和/或治疗与tBuChE功能异常相关的疾病——阿尔兹海默症中起一定作用。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种噻唑类化合物，具有如式(I)所示的化合物：

上述化合物(I)对丁酰胆碱酯酶tBuChE有较强的抑制活性特性，可应用于阿尔兹海默症的药物的制备。

同时，本申请还提供了上述化合物的制备方法：以2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温下反应12小时制备得到最终目标化合物(I)。

上述反应过程可采用如下方程式表述：

所述反应中添加有溶剂，溶剂优选为CH

所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂优选采用三乙胺。

所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:(8-12)，优选乙酸乙酯：石油醚＝1:10。

上述化合物(I)可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本申请的有益效果如下：

1)本发明以一步反应制备得到新化合物，该方法原、辅料均简单易得。

2)本发明得到的化合物(I)为tBuChE抑制剂，拟用于治疗阿尔兹海默症，具有很大潜力。

下面结合具体实施方式对本申请作进一步说明。

附图说明

图1为化合物(I)的

图2为化合物(I)的

图3为化合物(I)的DEPT135图。

具体实施方式

实施例中使用的分析仪器与设备：

核磁共振仪(AVANCE DMXⅡⅠ400M，Bruker公司)。

实施例1：化合物(I)的制备

50mL三口瓶中加入2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑(1.55g，5.0mmol)，二氯甲烷10mL，三乙胺1mL，于室温下磁力搅拌，溶解。随后将胡椒酰氯(0.94g，5.1mmol)与二氯甲烷5mL的混合液于室温下，边搅拌边滴加，约20min滴加完毕，室温搅拌继续反应12h，反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，分出有机相，分别用5％的碳酸氢钠溶液和水洗至中性，将有机相旋干得粗品，过柱得目标产物1.65g，棕色固体，收率72.1％。

产物结构验证(见图1、图2、图3)：

实施例2：tBuChE的抑制作用检测

化合物溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物置于1.5mL EP管中，用DMSO配成母液浓度为10

实验酶：hBuchE(E.C.3.1.1.7，来源于人，C1682),购自Sigma Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)。

仪器设备：Thermo Multiskan FC 357-910480，购于ThermoFisher公司(USA)。

实验方法：室温下，96孔酶标板中依次加入40μL磷酸缓冲溶液，10μL化合物溶液，10μL酶溶液，20μL DTNB溶液和20μL底物溶液。酶标板置于37℃烘箱内20min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数。以阴性组的读数作为100％，计算化合物在不同浓度下的抑制率，计算公式为：IR(％)＝(1-A

化合物(I)对丁酰胆碱酯酶tBuChE有较强的抑制活性，对阿尔兹海默症具有一定的缓解作用。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗阿尔兹海默症的药物，计算可知，其tBuChE IC