结合NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的蛋白质

与相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月7日提交的美国临时专利申请号62/555,110和2017年10月2日提交的美国临时专利申请号62/566,824的利益和优先权，每个所述临时申请的全部公开内容为所有目的整体通过引用并入本文。

序列表

本申请含有以ASCII格式电子提交并整体通过引用并入本文的序列表。所述在2018年9月6日生成的ASCII拷贝被命名为DFY-038WO_SL.txt，大小为321,395字节。

技术领域

本发明涉及结合到NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白。

背景技术

尽管在文献中已报道了治疗癌症的大量研究尝试和科学进展，但这种疾病依然是显著的健康问题。一些最频繁被诊断到的癌症包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌。前列腺癌是男性中最常见的癌症形式。乳腺癌仍然是女性中主导的死亡原因。血液和骨髓癌症、包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，也是频繁被诊断到的癌症类型。当前用于这些癌症的治疗选项不对所有患者有效和/或可能具有实质性严重副作用。其他类型的癌症对于使用现有治疗选项治疗来说也仍然具有挑战性。

癌症免疫疗法是理想的，因为它们是高度特异性的并且可以使用患者自己的免疫系统来促进癌细胞的破坏。融合蛋白例如双特异性T-细胞衔接器是文献中描述的结合到肿瘤细胞和T-细胞以促进肿瘤细胞破坏的癌症免疫疗法。结合到某些肿瘤相关抗原和结合到某些免疫细胞的抗体在文献中已有描述。参见例如WO 2016/134371和WO 2015/095412。

自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的组成部分，占循环淋巴细胞的大约15％。NK细胞事实上浸润所有组织，并且最初因它们不需前期致敏即可杀伤肿瘤细胞的能力而被表征。激活的NK细胞通过与细胞毒性T细胞相似的手段杀伤靶细胞，即通过含有穿孔素和颗粒酶的细胞溶解颗粒以及通过死亡受体途径。激活的NK细胞还分泌炎性细胞因子例如IFN-γ和促进其他白细胞向靶组织的召集的趋化因子。

NK细胞通过它们表面上的各种不同激活和抑制受体对信号做出响应。例如，当NK细胞遇到健康的自体细胞时，它们的活性通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的激活而被抑制。或者，当NK细胞遇到外来细胞或癌细胞时，它们通过它们的激活受体(例如自然杀伤细胞表面激活性受体2族成员D(NKG2D)、NCR、DNAM1)而被激活。NK细胞也通过它们表面上的CD16受体被某些免疫球蛋白的恒定区激活。NK细胞对激活的总体灵敏度取决于刺激性和抑制性信号的总和。

上皮细胞粘附分子(EpCAM)是一种跨膜糖蛋白，其介导上皮细胞中Ca

CA125，也被称为粘蛋白16，是粘蛋白家族糖蛋白的成员。已发现CA-125用作肿瘤标志物或生物标志物，其在某些患有特定类型的癌症包括卵巢癌、子宫内膜癌和胰腺癌的患者的血液中可能升高。已显示，CA-125通过几种不同的机制在促进肿瘤发生和肿瘤增殖中发挥作用，所述机制包括抑制自然杀伤细胞的响应，从而保护癌细胞免受免疫应答影响；以及通过使细胞生长和促进细胞运动。

钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b(Sodium-dependent phosphate transport protein2b，NaPi2b)参与通过Na+共转运将磷酸盐主动转运到细胞中。例如，它是肠刷状缘膜中的主要磷酸盐转运蛋白，并在肺泡中表面活性剂的合成中有作用。NaPi2b还是在各种不同癌症例如肺癌、卵巢癌和甲状腺癌中表达的抗原。

结合素4(Nectin4)是结合素家族的成员，所述结合素家族是一个参与Ca

已暗示神经节苷脂通过调节细胞信号传导过程以及细胞与细胞和细胞与基质的相互作用两者而参与了许多生理过程，包括生长、分化、迁移和凋亡。GM1是一种神经节苷脂，并且岩藻糖基-GM1是具有独特结构的神经节苷脂，其中末端半乳糖在非还原端被α-1,2-岩藻糖基化。它在很少的正常组织中表达，但在各种不同的癌症中例如在小细胞肺癌、成神经细胞瘤、肝癌中出现。因此，岩藻糖基-GM1已被认为是小细胞肺癌、成神经细胞瘤、肝癌的抗体免疫疗法中的肿瘤标志物和靶抗原的候选者。

ADAM(去整合蛋白和金属蛋白酶)蛋白在膜结合分子的蛋白质胞外域脱落中起主要作用。它们已成为发育和体内平衡过程中细胞信号传导的关键调节剂，并且据信会导致病理改变，例如癌症，其调节被改变。ADAM8是ADAM家族的成员，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌和肾癌中过表达。ADAM9已显示切割并释放许多在肿瘤发生和血管生成中具有重要作用的分子，例如EGF、FGFR2iiib、Tie-2、Flk-1、EphB4、CD40、VCAM-1和VE-钙粘蛋白。ADAM9在肾癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、黑素瘤、宫颈癌、前列腺癌、骨肉瘤和脑癌中过表达。

SLC44A4也称为CTL4，是称为胆碱转运蛋白样蛋白的溶质载体蛋白家族的成员(CTL1-5)。尚未显示SLC44A4参与胆碱转运，但它已与乙酰胆碱的合成和转运以及维生素B1的磷酸化形式焦磷酸硫胺素的摄取相关联。SLC44A4通常在分泌型上皮细胞的顶表面上表达，但它在各种不同的上皮肿瘤尤其是胰腺癌、前列腺癌和胃癌中被显著上调。

CA19-9是糖类抗原唾液酸基路易斯a的通用术语。它在诸如胰腺癌、结肠直肠癌、胆管癌和肝癌的消化器官癌症中过表达。因此，它是最常用于诊断上述这些癌症的血清肿瘤标志物。

发明内容

本发明提供了结合到肿瘤相关抗原(选自表11中提供的抗原中的任一者)并结合到自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的多特异性结合蛋白。这些蛋白质可以结合超过一种NK激活受体，并且可以阻断天然配体与NKG2D的结合。在某些实施方式中，所述蛋白质可以在人类和其他物种例如啮齿动物和食蟹猴中激动NK细胞。本发明的各个不同方面和实施方式将在下文中更详细描述。

因此，本发明的一个方面提供了一种蛋白质，其包含：结合NKG2D的第一抗原结合位点；结合选自EpCAM、癌抗原125(CA125)、钠/磷酸盐共转运蛋白2B(NaPi2b)、结合素细胞粘附分子4(结合素4)、岩藻糖基-GM1(单唾液酰四己糖基神经节苷脂)、含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白8(ADAM8)、含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白9(ADAM9)、溶质载体家族44成员4(SLC44A4)和唾液酸化路易斯a抗原(CA19-9)的抗原的第二抗原结合位点；和抗体Fc结构域、其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点。所述抗原结合位点可以各自包含抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域(例如像在抗体中那样排列或融合在一起以形成scFv)，或者一个或多个所述抗原结合位点可以是单域抗体，例如V

本发明提供了结合NKG2D受体、CD16和选自下述的抗原的多特异性结合蛋白：EpCAM，癌抗原125(CA125)，钠/磷酸盐共转运蛋白2B(NaPi2b)，结合素细胞粘附分子4(结合素4)，岩藻糖基-GM1(单唾液酰四己糖基神经节苷脂)，含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白8(ADAM8)，含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白9(ADAM9)，溶质载体家族44成员4(SLC44A4)和唾液酸化路易斯a抗原(CA19-9)。

本公开的某些蛋白质包括连接到所述抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或所述结合CD16的第三抗原结合位点的Fab片段。

本公开的某些蛋白质包括Fab片段，其中所述Fab片段的重链部分包含重链可变结构域和CH1结构域，并且其中所述重链可变结构域被连接到所述CH1结构域。

本公开的某些蛋白质包括连接到所述抗体Fc结构域的Fab片段。

一方面，本发明提供了一种蛋白质，其包含：(a)第一抗原结合位点，其包含结合NKG2D的Fab片段；(b)第二抗原结合位点，其包含结合EpCAM的单链可变片段(scFv)；和(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分，或结合CD16的第三抗原结合位点。本发明提供了一种蛋白质，其中所述结合NKG2D的第一抗原结合位点是Fab片段，并且所述结合肿瘤相关抗原EpCAM的第二抗原结合位点是scFv。

本公开中描述的某些蛋白质包括靶向EpCAM的scFv，其包含重链可变结构域和轻链可变结构域，并通过包含Ala-Ser或Gly-Ala-Ser的铰链连接到抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或所述结合CD16的第三抗原结合位点。本公开的某些蛋白质包括连接到抗体Fc结构域的靶向EpCAM的scFv。本公开的某些蛋白质包括靶向EpCAM的scFv的重链可变结构域，其与所述scFv的轻链可变结构域形成二硫桥。

本公开的某些蛋白质包括靶向EpCAM的scFv，其中二硫桥在来自于所述重链可变结构域的C44与来自于所述轻链可变结构域的C100之间形成。

本公开的某些蛋白质包括连接到抗体Fc结构域的靶向EpCAM的scFv，其中所述scFv的轻链可变结构域位于所述scFv的重链可变结构域的N-端处，并通过柔性连接物(GlyGlyGlyGlySer)

本公开的某些蛋白质包括靶向EpCAM的scFv，其中所述重链可变结构域位于所述scFv的轻链可变结构域的N-端或C-端处。

本公开的某些蛋白质包括靶向EpCAM的scFv，其中所述轻链可变结构域位于所述scFv的重链可变结构域的N-端处。

在本发明的一个方面中提供了一种蛋白质，其包含：(a)包含结合NKG2D的单链可变片段(scFv)的第一抗原结合位点；(b)结合EpCAM的第二抗原结合位点；和(c)抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点。在某些实施方式中，本公开的蛋白质还包含结合EpCAM的另外的抗原结合位点。在某些实施方式中，本公开中描述的蛋白质的所述第二抗原结合位点是结合EpCAM的Fab片段。在某些实施方式中，本公开中描述的蛋白质的所述第二和另外的抗原结合位点是结合EpCAM的Fab片段。

在某些实施方式中，本公开中描述的蛋白质的所述第二和另外的抗原结合位点是结合EpCAM的scFv。在某些实施方式中，所述结合NKG2D的scFv的重链可变结构域位于所述scFv的轻链可变结构域的N-端或C-端处。在某些实施方式中，所述轻链可变结构域位于所述结合NKG2D的scFv的重链可变结构域的N-端处。

在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的scFv被连接到所述抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点。在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的scFv通过包含Ala-Ser(例如在包含结合EpCAM、CA125、NaPi2b、结合素4、岩藻糖基-GM1、ADAM8、ADAM9、SLC44A4或CA19-9的另外的抗原结合位点的TriNKET中)或Gly-Ala-Ser(例如在不包含结合EpCAM、CA125、NaPi2b、结合素4、岩藻糖基-GM1、ADAM8、ADAM9、SLC44A4或CA19-9的另外的抗原结合位点的TriNKET中)的铰链，被连接到所述抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点。在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的scFv通过包含G4S的柔性连接物连接到所述抗体Fc结构域或其足以结合CD16的部分或结合CD16的第三抗原结合位点的C-端。在某些实施方式中，所述抗体Fc结构域的C-端被连接到所述结合NKG2D的scFv的轻链可变结构域的N-端。

在某些实施方式中，在所述结合NKG2D的scFv内，二硫桥在所述scFv的重链可变结构域与所述scFv的轻链可变结构域之间形成。在某些实施方式中，所述二硫桥形成在来自于所述重链可变结构域的C44与来自于所述轻链可变结构域的C100之间。

本公开的某些蛋白质包括选自SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211的序列。

本公开的某些蛋白质包括连接到抗体Fc结构域的scFv，其中所述连接到抗体Fc结构域的scFv由选自SEQ ID NO：208和SEQ ID NO：209的序列表示。

本公开的某些蛋白质包括SEQ ID NO：205和SEQ ID NO：213的序列。

本公开的某些蛋白质包括与选自SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211的氨基酸序列至少90％同一性的序列。

本公开的某些蛋白质包括与选自SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211的氨基酸序列至少95％同一性的序列。

本公开的某些蛋白质包括与选自SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211的氨基酸序列至少99％同一性的序列。

本公开的某些蛋白质包括SEQ ID NO：203的氨基酸序列。

本公开的某些蛋白质包括SEQ ID NO：203和SEQ ID NO：204的氨基酸序列。

本公开的某些蛋白质包括与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少90％同一性的氨基酸序列。本公开的某些蛋白质包括与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少95％同一性的氨基酸序列。本公开的某些蛋白质包括与SEQ ID NO：203的氨基酸序列至少99％同一性的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的第一抗原结合位点可以包含与SEQ IDNO：1相关的重链可变结构域，例如通过具有与SEQ ID NO：1至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列，和/或包含与SEQ ID NO：1的CDR1(SEQ ID NO：105)、CDR2(SEQ ID NO：106)和CDR3(SEQ ID NO：107)序列相同的氨基酸序列。所述与SEQ ID NO：1相关的重链可变结构域可以与各种不同的轻链可变结构域偶联，以形成NKG2D结合位点。例如，所述包含与SEQ ID NO：1相关的重链可变结构域的第一抗原结合位点还可以包含选自与SEQ ID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38和40相关的序列中的任一者的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点包含具有与SEQ ID NO：1至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的重链可变结构域，和具有与选自SEQID NO：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38和40的序列中的任一者至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域。

可选地，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：41相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：42相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：41至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：41的CDR1(SEQ ID NO：43)、CDR2(SEQID NO：44)和CDR3(SEQ ID NO：45)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：42至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：42的CDR1(SEQ ID NO：46)、CDR2(SEQ ID NO：47)和CDR3(SEQ ID NO：48)序列相同的氨基酸序列。

在其他实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：49相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：50相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：49至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：49的CDR1(SEQ ID NO：51)、CDR2(SEQ ID NO：52)和CDR3(SEQ ID NO：53)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：50至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：50的CDR1(SEQ ID NO：54)、CDR2(SEQ ID NO：55)和CDR3(SEQ ID NO：56)序列相同的氨基酸序列。

可选地，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：57相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：58相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ ID NO：57至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQID NO：58至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。

在另一个实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：59相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：60相关的轻链可变结构域，例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：59至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：59的CDR1(SEQ ID NO：109)、CDR2(SEQ ID NO：110)和CDR3(SEQ ID NO：111)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：60至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：60的CDR1(SEQ ID NO：112)、CDR2(SEQ ID NO：113)和CDR3(SEQ ID NO：114)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述结合到NKG2D的第一抗原结合位点可以包含与SEQ IDNO：61相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：62相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：61至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：61的CDR1(SEQID NO：63)、CDR2(SEQ ID NO：64)和CDR3(SEQ ID NO：65)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：62至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：62的CDR1(SEQ ID NO：66)、CDR2(SEQ ID NO：67)和CDR3(SEQ ID NO：68)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：69相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：70相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：69至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：69的CDR1(SEQ ID NO：71)、CDR2(SEQ ID NO：72)和CDR3(SEQ ID NO：73)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：70至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：70的CDR1(SEQ ID NO：74)、CDR2(SEQ ID NO：75)和CDR3(SEQ ID NO：76)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：77相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：78相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：77至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：77的CDR1(SEQ ID NO：79)、CDR2(SEQ ID NO：80)和CDR3(SEQ ID NO：81)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：78至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：78的CDR1(SEQ ID NO：82)、CDR2(SEQ ID NO：83)和CDR3(SEQ ID NO：84)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：85相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：86相关的轻链可变结构域。例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：85至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：85的CDR1(SEQ ID NO：87)、CDR2(SEQ ID NO：88)和CDR3(SEQ ID NO：89)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：86至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：86的CDR1(SEQ ID NO：90)、CDR2(SEQ ID NO：91)和CDR3(SEQ ID NO：92)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与相关的重链可变结构域SEQ ID NO：93和与相关的轻链可变结构域SEQ ID NO：94.例如，所述第一抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：93至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：93的CDR1(SEQ ID NO：95)、CDR2(SEQ ID NO：96)和CDR3(SEQ ID NO：97)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：94至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：94的CDR1(SEQ ID NO：98)、CDR2(SEQ ID NO：99)和CDR3(SEQ ID NO：100)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：101相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：102相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ IDNO：101至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQ ID NO：102至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第一抗原结合位点可以包含与SEQ ID NO：103相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：104相关的轻链可变结构域，例如通过具有分别与SEQ IDNO：103至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性和与SEQ ID NO：104至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到EpCAM，并且可以包含与SEQ ID NO：115相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：119相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：115至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：115的CDR1(SEQ ID NO：116)、CDR2(SEQ ID NO：117)和CDR3(SEQ ID NO：118)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：119至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：119的CDR1(SEQ ID NO：120)、CDR2(SEQ ID NO：121)和CDR3(SEQID NO：122)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到EpCAM，并且可以包含与SEQ ID NO：123相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：127相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：123至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：123的CDR1(SEQ ID NO：124)、CDR2(SEQ ID NO：125)和CDR3(SEQ ID NO：126)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：127至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：127的CDR1(SEQ ID NO：128)、CDR2(SEQ ID NO：129)和CDR3(SEQID NO：130)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到EpCAM，并且可以包含与SEQ ID NO：131相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：135相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：131至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：131的CDR1(SEQ ID NO：132)、CDR2(SEQ ID NO：133)和CDR3(SEQ ID NO：134)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：135至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：135的CDR1(SEQ ID NO：136)、CDR2(SEQ ID NO：137)和CDR3(SEQID NO：138)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到EpCAM，并且可以包含与SEQ ID NO：139相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：143相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：139至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：139的CDR1(SEQ ID NO：140)、CDR2(SEQ ID NO：141)和CDR3(SEQ ID NO：142)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：143至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：143的CDR1(SEQ ID NO：144)、CDR2(SEQ ID NO：145)和CDR3(SEQID NO：146)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CA125，并且可以包含与SEQ ID NO：155相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：159相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：155至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：155的CDR1(SEQ ID NO：156)、CDR2(SEQ ID NO：157)和CDR3(SEQ ID NO：158)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：159至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：159的CDR1(SEQ ID NO：160)、CDR2(SEQ ID NO：161)和CDR3(SEQID NO：162)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到CA125，并且可以包含与SEQ ID NO：163相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：167相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：163至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：163的CDR1(SEQ ID NO：164)、CDR2(SEQ ID NO：165)和CDR3(SEQ ID NO：166)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：167至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：167的CDR1(SEQ ID NO：168)、CDR2(SEQ ID NO：169)和CDR3(SEQID NO：170)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到NaPi2b，并且可以包含与SEQ ID NO：171相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：175相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：171至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：171的CDR1(SEQ ID NO：172)、CDR2(SEQ ID NO：173)和CDR3(SEQ ID NO：174)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：175至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：175的CDR1(SEQ ID NO：176)、CDR2(SEQ ID NO：177)和CDR3(SEQID NO：178)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到结合素4，并且可以包含与SEQ ID NO：179相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：183相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：179至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：179的CDR1(SEQ ID NO：180)、CDR2(SEQ ID NO：181)和CDR3(SEQ ID NO：182)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：183至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：183的CDR1(SEQ ID NO：184)、CDR2(SEQ ID NO：185)和CDR3(SEQID NO：186)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到岩藻糖基-GM1，并且可以包含与SEQ ID NO：187相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：191相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：187至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：187的CDR1(SEQ ID NO：188)、CDR2(SEQ ID NO：189)和CDR3(SEQ ID NO：190)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ IDNO：191至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：191的CDR1(SEQ ID NO：192)、CDR2(SEQ ID NO：193)和CDR3(SEQ ID NO：194)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点可以结合到SLC44A4，并且可以包含与SEQ ID NO：195相关的重链可变结构域和与SEQ ID NO：199相关的轻链可变结构域。例如，所述第二抗原结合位点的重链可变结构域可以与SEQ ID NO：195至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ IDNO：195的CDR1(SEQ ID NO：196)、CDR2(SEQ ID NO：197)和CDR3(SEQ ID NO：198)序列相同的氨基酸序列。同样地，所述第二抗原结合位点的轻链可变结构域可以与SEQ ID NO：199至少90％(例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同一性，和/或包含与SEQ ID NO：199的CDR1(SEQ ID NO：200)、CDR2(SEQ ID NO：201)和CDR3(SEQID NO：202)序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述第二抗原结合位点包含与所述第一抗原结合位点中存在的轻链可变结构域的氨基酸序列相同的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述蛋白质包含抗体Fc结构域的足以结合CD16的部分，其中所述抗体Fc结构域包含铰链和CH2结构域，和/或与人类IgG抗体的第234-332位氨基酸序列至少90％同一性的氨基酸序列。

本公开的某些蛋白质以10nM的K

还提供了含有这些蛋白质之一的剂型，含有表达这些蛋白质的一种或多种核酸的细胞，和使用这些蛋白质增加肿瘤细胞死亡的方法。

本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的本文中描述的多特异性结合蛋白。使用所述多特异性结合蛋白治疗的示例性癌症包括例如头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、食道癌和肺癌。

附图说明

图1是一种异二聚体多特异性抗体(三特异性结合蛋白(TriNKET))的图示。每个臂可以代表NKG2D结合结构域或肿瘤相关抗原结合结构域。在某些实施方式中，所述NKG2D和所述肿瘤相关抗原结合结构域可以享有共同轻链。

图2是一种异二聚体多特异性抗体的图示。所述NKG2D结合结构域或所述肿瘤相关抗原结合结构域中的任一者可以采取scFv格式(右臂)。

图3是通过ELISA测定显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对人类重组NKG2D的结合亲和力的线图。

图4是通过ELISA测定显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对食蟹猴重组NKG2D的结合亲和力的线图。

图5是通过ELISA测定显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对小鼠重组NKG2D的结合亲和力的线图。

图6是通过流式细胞术显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)与表达人类NKG2D的EL4细胞的结合的柱状图，示出了平均荧光强度(MFI)与背景相比的倍数(FOB)。

图7是通过流式细胞术显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)与表达小鼠NKG2D的EL4细胞的结合的柱状图，示出了平均荧光强度(MFI)与背景相比的倍数(FOB)。

图8是通过与天然配体ULBP-6的竞争显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组人类NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。

图9是通过与天然配体MICA的竞争显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组人类NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。

图10是通过与天然配体Rae-1δ的竞争显示的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对重组小鼠NKG2D-Fc的特异性结合亲和力的线图。

图11是通过对表达人类NKG2D-CD3ζ融合蛋白的TNF-α阳性细胞百分率的定量测定显示的人类NKG2D被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图12是通过对表达小鼠NKG2D-CD3ζ融合蛋白的TNF-α阳性细胞百分率的定量测定显示的小鼠NKG2D被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图13是显示出人类NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图14是显示出人类NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图15是显示出小鼠NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图16是显示出小鼠NK细胞被NKG2D结合结构域(作为克隆列出)激活的柱状图。

图17是显示了NKG2D结合结构域(作为克隆列出)对肿瘤细胞的细胞毒性效应的柱状图。

图18是显示了通过差示扫描荧光测定法测量的NKG2D结合结构域(作为克隆列出)的熔解温度的柱状图。

图19A-19C是NK细胞使用CD16和NKG2D结合的协同激活的柱状图。图19A显示了CD107a的水平；图19B显示了IFNγ的水平；图19C显示了CD107a和IFNγ的水平。图指示了平均值(n＝2)±SD。数据代表了使用5位不同健康供体的5个独立实验。

图20是采取双特异性抗体(Triomab)形式的三特异性结合蛋白(TriNKET)的图示，其是一种维持IgG样形状的三功能、双特异性抗体。该嵌合体由源自于两个亲本抗体的两个半抗体构成，各自具有一条轻链和一条重链。Triomab型可以是含有1/2的大鼠抗体和1/2的小鼠抗体的异二聚体构建体。

图21是采取KiH共同轻链形式的TriNKET的图示，其包含杵臼结构(knobs-into-holes)(KIH)技术。KiH是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。采取KiH格式的TriNKET可以是具有结合到靶1和靶2的2个Fab片段，含有2个不同重链和与两个重链配对的共同轻链的异二聚体构建体。

图22是采取双可变结构域免疫球蛋白(DVD-Ig

图23是采取正交Fab界面(Ortho-Fab)形式的TriNKET的图示，其是含有结合到融合到Fc的靶1和靶2的2个Fab片段的异二聚体构建体。轻链(LC)-重链(HC)配对通过正交界面来确保。异二聚化通过Fc中的突变来确保。

图24是采取二合一Ig格式的TriNKET的图示。

图25是采取ES形式的TriNKET的图示，其是含有结合到融合到Fc的靶1和靶2的2个不同Fab片段的异二聚体构建体。异二聚化通过Fc中的静电操控突变来确保。

图26是采取Fab片段臂交换形式的TriNKET的图示：通过将重链和附连的轻链(半分子)与来自于另一个分子的重链-轻链对交换来交换Fab臂以产生双特异性抗体的抗体。Fab臂交换形式(cFae)是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。

图27是采取SEED体形式的TriNKET的图示，其是含有结合到靶1和2的2个Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体。

图28是采取LuZ-Y形式的TriNKET的图示，其中使用亮氨酸拉链来诱导两个不同HC的异二聚化。所述LuZ-Y形式是含有融合到Fc的结合到靶1和2的两个不同scFab的异二聚体。异二聚化通过融合到Fc的C-端的亮氨酸拉链基序来确保。

图29是采取Cov-X体形式的TriNKET的图示。

图30A和30B是采取Kλ体形式的TriNKET的图示，其是具有融合到通过异二聚化突变稳定化的Fc的2个不同Fab片段的异二聚体构建体：靶向抗原1的一个Fab片段含有κLC，并且靶向抗原2的第二个Fab片段含有λLC。图30A是Kλ体的一种形式的示例性图示；图30B是另一种Kλ体的示例性图示。

图31是Oasc-Fab异二聚体构建体，其包括结合到靶1的Fab片段和结合到靶2的scFab，两者均融合到Fc结构域。异二聚化通过Fc结构域中的突变来确保。

图32是DuetMab，其是含有结合到抗原1和2的2个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的F

图33是CrossmAb，其是具有结合到靶1和2的2个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的Fc的异二聚体构建体。CL和CH1结构域与VH和VL结构域被调换，例如CH1与VL内联融合，而CL与VH内联融合。

图34是Fit-Ig，其是一种同二聚体构建体，其中结合到抗原2的Fab片段被融合到结合到抗原1的Fab片段的HC的N端。所述构建体含有野生型Fc。

图35示出了一种三特异性抗体(TriNKET)，其含有结合肿瘤相关抗原的scFv、靶向NKG2D的Fab和结合CD16的异二聚化的抗体恒定区/结构域(“CD结构域”)(scFv-Fab格式)。所述抗体格式在本文中被称为F3’-TriNKET。

图36示出了一种示例性三特异性抗体(TriNKET)，其包括结合NKG2D的scFv第一抗原结合位点、结合肿瘤相关抗原(例如EpCAM)的第二抗原结合位点、结合肿瘤相关抗原(例如EpCAM)的另外的肿瘤相关抗原结合位点和结合CD16的异二聚化的抗体恒定区。这些抗体格式在本文中被称为F4-TriNKET。

图37是显示了TriNKET和mAb结合到在H747人类结肠直肠癌细胞上表达的EpCAM的线图。

图38是显示了TriNKET和mAb结合到在HCC827人类肺癌细胞上表达的EpCAM的线图。

图39是显示了TriNKET和mAb结合到在HCT116人类结肠直肠癌细胞上表达的EPCAM的线图。

图40A和图40B是示出了使用来自于两个不同供体的静息人类NK细胞的TriNKET介导的H747细胞的杀伤的线图。效应细胞与靶细胞比例为10:1。

图41A和图41B是示出了使用来自于两个不同供体的静息人类NK细胞的TriNKET介导的HCC827细胞的杀伤的线图。效应细胞与靶细胞比例为10:1。

图42A和图42B是示出了使用来自于两个不同供体的静息人类NK细胞的TriNKET介导的MCF7细胞的杀伤的线图。效应细胞与靶细胞比例为10:1。

图43A和图43B是示出了使用来自于两个不同供体的静息人类NK细胞的TriNKET介导的HCT116细胞的杀伤的线图。效应细胞与靶细胞比例为10:1。

详细描述

本发明提供了结合癌细胞上的EPCAM和自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以激活所述自然杀伤细胞的多特异性结合蛋白，包含这些多特异性结合蛋白的药物组合物，以及使用这些多特异性蛋白和药物组合物的治疗方法，包括用于癌症治疗。本发明的各个不同方面在下文分章节阐述；然而，在一个特定章节中描述的本发明的方面不应限于任何特定章节。

为了便于本发明的理解，下文定义了许多术语和短语。

当在本文中使用时，没有具体数目的指称意味着“一个或多个”，并包括复数指称物，除非上下文不适合。

当在本文中使用时，术语“抗原结合位点”是指免疫球蛋白分子的参与抗原结合的部分。在人类抗体中，抗原结合位点由重(“H”)链和轻(“L”)链的N-端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。所述重链和轻链的V区内的三个高度趋异的区段被称为“高变区”，它们插入在被称为“构架区”或“FR”的更保守的侧翼区段之间。因此，术语“FR”是指天然存在于免疫球蛋白中的高变区之间并与其相邻的氨基酸序列。在人类抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此配置，以形成抗原结合表面。所述抗原结合表面与被结合的抗原的三维表面互补，并且每个重链和轻链的三个高变区被称为“互补决定区”或“CDR”。在某些动物例如骆驼和软骨鱼中，抗原结合位点由单一抗体链形成，提供了“单域抗体”。抗原结合位点可以存在于完整抗体中、抗体的保留了抗原结合表面的抗原结合片段中或重组多肽例如scFv中，所述scFv在单一多肽中使用肽连接物将重链可变结构域连接到轻链可变结构域。

当在本文中使用时，术语“肿瘤相关抗原”意味着与癌症相关的任何抗原，包括但不限于蛋白质、糖蛋白、神经节苷脂、糖类、脂类。这些抗原可以表达在恶性细胞上或肿瘤微环境中，例如与肿瘤相关的血管、细胞外基质、间充质基质或免疫浸润物上。

当在本文中使用时，术语“受试者”和“患者”是指将要通过本文描述的方法和组合物治疗的生物体。这些生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如鼠科、猿猴、马科、牛科、猪科、犬科、猫科动物等)，更优选地包括人类。

当在本文中使用时，术语“有效量”是指化合物(例如本发明的化合物)的足以实现有益或所需结果的量。有效量可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用，并且不打算限于特定剂型或施用途径。当在本文中使用时，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何效应例如减轻、降低、调节、改善或消除或改善其症状。

当在本文中使用时，术语“药物组合物”是指活性药剂与惰性或有活性的载体的组合，使得所述组合物特别适合于体内或离体诊断或治疗用途。

当在本文中使用时，术语“可药用载体”是指任何标准的制药载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种不同类型的润湿剂。所述组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin，《Remington's制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第15版，Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。

当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的任何制药上可接受的盐(例如酸或碱式盐)，其在施用到受试者后，能够提供本发明的化合物或其有活性的代谢物或残留物。正如本领域技术人员所知，本发明的化合物的“盐”可以源自于无机或有机酸和碱。示例性的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸例如草酸，尽管本身不是可药用的，但可用于制备在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中可用作中间体的盐。

示例性的碱包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式NW

示例性的盐包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，氟代庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与适合的阳离子例如Na

对治疗应用来说，设想的本发明的化合物的盐是可药用的。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以在例如可药用化合物的制备或纯化中发现用途。

在整个本描述中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，设想了另外还存在基本上由所叙述的组分构成或由所叙述的组分构成的本发明的组合物，并且还存在基本上由所叙述的过程步骤构成或由所叙述的过程步骤构成的符合本发明的过程和方法。

一般来说，除非另有规定，否则规定百分率的组成是以重量计的。此外，如果变量不伴有定义，则以所述变量的以前的定义为准。

I.蛋白质

本发明提供了结合到自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体以及选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白。所述多特异性结合蛋白在本文描述的药物组合物和治疗方法中有用。所述多特异性结合蛋白与自然杀伤细胞上的NKG2D受体和CD16受体的结合增强了所述自然杀伤细胞对表达选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞的破坏的活性。所述多特异性结合蛋白与表达肿瘤相关抗原的细胞的结合将所述癌细胞带到所述自然杀伤细胞附近，促进了所述癌细胞被所述自然杀伤细胞的直接和间接破坏。一些示例性的多特异性结合蛋白的进一步描述在下文中提供。

所述多特异性结合蛋白的第一组分结合到表达NKG2D受体的细胞，其可以包括但不限于NK细胞、γδT细胞和CD8

所述多特异性结合蛋白的第二组分结合选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。表达所述肿瘤相关抗原的细胞可以在白血病例如急性髓系白血病和T-细胞白血病中发现。

所述多特异性结合蛋白的第三组分结合到表达CD16的细胞，所述CD16是白细胞包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、肥大细胞和滤泡树突细胞的表面上的Fc受体。

本文中描述的多特异性结合蛋白可以采取各种不同的格式。例如，一种格式是异二聚体多特异性抗体，其包括第一免疫球蛋白重链、第一免疫球蛋白轻链、第二免疫球蛋白重链和第二免疫球蛋白轻链(图1)。所述第一免疫球蛋白重链包括第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第一重链可变结构域和任选的第一CH1重链结构域。所述第一免疫球蛋白轻链包括第一轻链可变结构域和第一轻链恒定结构域。所述第一免疫球蛋白轻链与所述第一免疫球蛋白重链一起，形成结合NKG2D的抗原结合位点。所述第二免疫球蛋白重链包含第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域和任选的第二CH1重链结构域。所述第二免疫球蛋白轻链包括第二轻链可变结构域和第二轻链恒定结构域。所述第二免疫球蛋白轻链与所述第二免疫球蛋白重链一起，形成结合选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的抗原结合位点。所述第一Fc结构域和第二Fc结构域一起能够结合到CD16(图1)。在某些实施方式中，所述第一免疫球蛋白轻链与所述第二免疫球蛋白轻链相同。

另一种示例性格式涉及一种异二聚体多特异性抗体，其包括第一免疫球蛋白重链、第二免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链(图2)。所述第一免疫球蛋白重链包括通过连接物或抗体铰链融合到单链可变片段(scFv)的第一Fc(铰链-CH2-CH3)结构域，所述scFv由配对并结合NKG2D或结合选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的重链可变结构域和轻链可变结构域构成。所述第二免疫球蛋白重链包括第二Fc(铰链-CH2-CH3)结构域、第二重链可变结构域和任选的CH1重链结构域。所述免疫球蛋白轻链包括轻链可变结构域和轻链恒定结构域。所述第二免疫球蛋白重链与所述免疫球蛋白轻链配对并结合到NKG2D或结合选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域一起能够结合到CD16(图2)。

一个或多个另外的结合基序，可以任选地通过连接物序列融合到所述恒定区CH3结构域的C-端。在某些实施方式中，所述抗原结合基序是单链或二硫键稳定的可变区(scFv)，形成四价或三价分子。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取三功能抗体形式，其是维持IgG样形状的三功能、双特异性抗体。这种嵌合体由源自于两个亲本抗体的两个半抗体构成，各自具有一条轻链和一条重链。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白是KiH共同轻链(LC)形式，其涉及杵臼结构(KIH)技术。所述KIH包括工程化的C

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取双可变结构域免疫球蛋白(DVD-Ig

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取正交Fab界面(Ortho-Fab)形式。在ortho-Fab IgG方法中(Lewis SM,Wu X,Pustilnik A,Sereno A,Huang F,Rick HL等，通过正交Fab界面的基于结构的设计产生双特异性IgG抗体(Generation of bispecific IgGantibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface)，Nat.Biotechnol.(2014)32(2):191–8)，基于结构的区域性设计在仅仅一个Fab片段中的LC和HC

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取二合一Ig格式。在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取ES形式，其是含有结合到融合到Fc的靶1和靶2的2个不同Fab片段的异二聚体构建体。异二聚化通过所述Fc中的静电操控突变来确保。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Kλ体形式，其是具有融合到通过异二聚化突变稳定化的Fc的2个不同Fab片段的异二聚体构建体：靶向抗原1的Fab片段1含有κLC，而靶向抗原2的第二个Fab片段含有λLC。图30A是一种形式的Kλ体的示例性图示；图30B是另一种Kλ体的示例性图示。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Fab臂交换形式(通过将重链和附连的轻链(半分子)与来自于另一个分子的重链-轻链对交换来交换Fab臂以产生双特异性抗体的抗体)。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取SEED体形式。所述链交换工程化结构域(SEED)平台被设计成产生不对称且双特异性的抗体样分子，这种能力扩展了天然抗体的治疗性应用。这种蛋白质工程化平台是基于保守的CH3结构域内免疫球蛋白的结构相关的序列的交换。所述SEED设计允许高效产生AG/GA异二聚体，而不利于AG和GA SEED CH3结构域的同二聚作用。(Muda M.等，Protein Eng.Des.Sel.，2011,24(5):447-54)。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取LuZ-Y形式，其中使用亮氨酸拉链来诱导两个不同HC的异二聚化(Wranik,BJ.等，J.Biol.Chem.(2012),287:43331-9)。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Cov-X体形式。在双特异性CovX体中，两个不同的肽使用支链氮杂环丁酮连接物联结在一起，并在温和条件下以位点特异性方式融合到支架抗体。所述抗体支架提供长的半衰期和Ig样分布，而所述药效团负责功能活性。所述药效团可以被化学优化或用其他药效团代替，以产生优化的或独特的双特异性抗体(Doppalapudi VR等，PNAS(2010),107(52)；22611-22616)。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Oasc-Fab异二聚体形式，其包括结合到融合到Fc的靶1的Fab片段和结合到靶2的scFab。异二聚化通过所述Fc中的突变来确保。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取DuetMab形式，其是含有结合到抗原1和2的两个不同Fab片段和通过异二聚化突变稳定化的F

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取CrossmAb形式，其是具有融合到通过异二聚化稳定化的Fc的结合到靶1和2的两个不同Fab片段的异二聚体构建体。CL和CH1结构域与VH和VL结构域被调换，例如CH1与VL内联融合，而CL与VH内联融合。

在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白采取Fit-Ig形式，其是一种同二聚体构建体，其中结合到抗原2的Fab片段被融合到结合到抗原1的Fab片段的HC的N端。所述构建体含有野生型Fc。

表1列出了相组合可以结合到NKG2D的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。所述NKG2D结合结构域在它们对NKG2D的结合亲和力方面可以不同，然而它们都激活人类NKG2D和NK细胞。

可选地，由SEQ ID NO：101所表示的重链可变结构域可以与由SEQ ID NO：102所表示的轻链可变结构域配对，以形成如US 9,273,136中所示的可以结合到NKG2D的抗原结合位点。

SEQ ID NO：101

QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO：102

QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL

可选地，由SEQ ID NO：103表示的重链可变结构域可以与由SEQ ID NO：104所表示的轻链可变结构域配对，以形成如US 7,879,985中所示的可以结合到NKG2D的抗原结合位点。

SEQ ID NO：103

QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSDDSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGHISYSGSANYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCANWDDAFNIWGQGTMVTVSS

SEQ ID NO：104

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK

表2列出了相组合可以结合到EpCAM的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。

可选地，可以通过筛选与由SEQ ID NO：147所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到EpCAM的新的抗原结合位点。

SEQ ID NO：147

MAPPQVLAFGLLLAAATATFAAAQEECVCENYKLAVNCFVNNNRQCQCTSVGAQNTVICSKLAAKCLVMKAEMNGSKLGRRAKPEGALQNNDGLYDPDCDESGLFKAKQCNGTSMCWCVNTAGVRRTDKDTEITCSERVRTYWIIIELKHKAREKPYDSKSLRTALQKEITTRYQLDPKFITSILYENNVITIDLVQNSSQKTQNDVDIADVAYYFEKDVKGESLFHSKKMDLTVNGEQLDLDPGQTLIYYVDEKAPEFSMQGLKAGVIAVIVVVVIAVVAGIVVLVISRKKRMAKYEKAEIKEMGEMHRELNA

可以通过筛选与由SEQ ID NO：148所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原CA125的抗原结合位点。

SEQ ID NO：148

MLKPSGLPGSSSPTRSLMTGSRSTKATPEMDSGLTGATLSPKTSTGAIVVTEHTLPFTSPDKTLASPTSSVVGRTTQSLGVMSSALPESTSRGMTHSEQRTSPSLSPQVNGTPSRNYPATSMVSGLSSPRTRTSSTEGNFTKEASTYTLTVETTSGPVTEKYTVPTETSTTEGDSTETPWDTRYIPVKITSPMKTFADSTASKENAPVSMTPAETTVTDSHTPGRTNPSFGTLYSSFLDLSPKGTPNSRGETSLELILSTTGYPFSSPEPGSAGHSRISTSAPLSSSASVLDNKISETSIFSGQSLTSPLSPGVPEARASTMPNSAIPFSMTLSNAETSAERVRSTISSLGTPSISTKQTAETILTFHAFAETMDIPSTHIAKTLASEWLGSPGTLGGTSTSALTTTSPSTTLVSEETNTHHSTSGKETEGTLNTSMTPLETSAPGEESEMTATLVPTLGFTTLDSKIRSPSQVSSSHPTRELRTTGSTSGRQSSSTAAHGSSDILRATTSSTSKASSWTSESTAQQFSEPQHTQWVETSPSMKTERPPASTSVAAPITTSVPSVVSGFTTLKTSSTKGIWLEETSADTLIGESTAGPTTHQFAVPTGISMTGGSSTRGSQGTTHLLTRATASSETSADLTLATNGVPVSVSPAVSKTAAGSSPPGGTKPSYTMVSSVIPETSSLQSSAFREGTSLGLTPLNTRHPFSSPEPDSAGHTKISTSIPLLSSASVLEDKVSATSTFSHHKATSSITTGTPEISTKTKPSSAVLSSMTLSNAATSPERVRNATSPLTHPSPSGEETAGSVLTLSTSAETTDSPNIHPTGTLTSESSESPSTLSLPSVSGVKTTFSSSTPSTHLFTSGEETEETSNPSVSQPETSVSRVRTTLASTSVPTPVFPTMDTWPTRSAQFSSSHLVSELRATSSTSVTNSTGSALPKISHLTGTATMSQTNRDTFNDSAAPQSTTWPETSPRFKTGLPSATTTVSTSATSLSATVMVSKFTSPATSSMEATSIREPSTTILTTETTNGPGSMAVASTNIPIGKGYITEGRLDTSHLPIGTTASSETSMDFTMAKESVSMSVSPSQSMDAAGSSTPGRTSQFVDTFSDDVYHLTSREITIPRDGTSSALTPQMTATHPPSPDPGSARSTWLGILSSSPSSPTPKVTMSSTFSTQRVTTSMIMDTVETSRWNMPNLPSTTSLTPSNIPTSGAIGKSTLVPLDTPSPATSLEASEGGLPTLSTYPESTNTPSIHLGAHASSESPSTIKLTMASVVKPGSYTPLTFPSIETHIHVSTARMAYSSGSSPEMTAPGETNTGSTWDPTTYITTTDPKDTSSAQVSTPHSVRTLRTTENHPKTESATPAAYSGSPKISSSPNLTSPATKAWTITDTTEHSTQLHYTKLAEKSSGFETQSAPGPVSVVIPTSPTIGSSTLELTSDVPGEPLVLAPSEQTTITLPMATWLSTSLTEEMASTDLDISSPSSPMSTFAIFPPMSTPSHELSKSEADTSAIRNTDSTTLDQHLGIRSLGRTGDLTTVPITPLTTTWTSVIEHSTQAQDTLSATMSPTHVTQSLKDQTSIPASASPSHLTEVYPELGTQGRSSSEATTFWKPSTDTLSREIETGPTNIQSTPPMDNTTTGSSSSGVTLGIAHLPIGTSSPAETSTNMALERRSSTATVSMAGTMGLLVTSAPGRSISQSLGRVSSVLSESTTEGVTDSSKGSSPRLNTQGNTALSSSLEPSYAEGSQMSTSIPLTSSPTTPDVEFIGGSTFWTKEVTTVMTSDISKSSARTESSSATLMSTALGSTENTGKEKLRTASMDLPSPTPSMEVTPWISLTLSNAPNTTDSLDLSHGVHTSSAGTLATDRSLNTGVTRASRLENGSDTSSKSLSMGNSTHTSMTYTEKSEVSSSIHPRPETSAPGAETTLTSTPGNRAISLTLPFSSIPVEEVISTGITSGPDINSAPMTHSPITPPTIVWTSTGTIEQSTQPLHAVSSEKVSVQTQSTPYVNSVAVSASPTHENSVSSGSSTSSPYSSASLESLDSTISRRNAITSWLWDLTTSLPTTTWPSTSLSEALSSGHSGVSNPSSTTTEFPLFSAASTSAAKQRNPETETHGPQNTAASTLNTDASSVTGLSETPVGASISSEVPLPMAITSRSDVSGLTSESTANPSLGTASSAGTKLTRTISLPTSESLVSFRMNKDPWTVSIPLGSHPTTNTETSIPVNSAGPPGLSTVASDVIDTPSDGAESIPTVSFSPSPDTEVTTISHFPEKTTHSFRTISSLTHELTSRVTPIPGDWMSSAMSTKPTGASPSITLGERRTITSAAPTTSPIVLTASFTETSTVSLDNETTVKTSDILDARKTNELPSDSSSSSDLINTSIASSTMDVTKTASISPTSISGMTASSSPSLFSSDRPQVPTSTTETNTATSPSVSSNTYSLDGGSNVGGTPSTLPPFTITHPVETSSALLAWSRPVRTFSTMVSTDTASGENPTSSNSVVTSVPAPGTWTSVGSTTDLPAMGFLKTSPAGEAHSLLASTIEPATAFTPHLSAAVVTGSSATSEASLLTTSESKAIHSSPQTPTTPTSGANWETSATPESLLVVTETSDTTLTSKILVTDTILFSTVSTPPSKFPSTGTLSGASFPTLLPDTPAIPLTATEPTSSLATSFDSTPLVTIASDSLGTVPETTLTMSETSNGDALVLKTVSNPDRSIPGITIQGVTESPLHPSSTSPSKIVAPRNTTYEGSITVALSTLPAGTTGSLVFSQSSENSETTALVDSSAGLERASVMPLTTGSQGMASSGGIRSGSTHSTGTKTFSSLPLTMNPGEVTAMSEITTNRLTATQSTAPKGIPVKPTSAESGLLTPVSASSSPSKAFASLTTAPPTWGIPQSTLTFEFSEVPSLDTKSASLPTPGQSLNTIPDSDASTASSSLSKSPEKNPRARMMTSTKAISASSFQSTGFTETPEGSASPSMAGHEPRVPTSGTGDPRYASESMSYPDPSKASSAMTSTSLASKLTTLFSTGQAARSGSSSSPISLSTEKETSFLSPTASTSRKTSLFLGPSMARQPNILVHLQTSALTLSPTSTLNMSQEEPPELTSSQTIAEEEGTTAETQTLTFTPSETPTSLLPVSSPTEPTARRKSSPETWASSISVPAKTSLVETTDGTLVTTIKMSSQAAQGNSTWPAPAEETGSSPAGTSPGSPEMSTTLKIMSSKEPSISPEIRSTVRNSPWKTPETTVPMETTVEPVTLQSTALGSGSTSISHLPTGTTSPTKSPTENMLATERVSLSPSPPEAWTNLYSGTPGGTRQSLATMSSVSLESPTARSITGTGQQSSPELVSKTTGMEFSMWHGSTGGTTGDTHVSLSTSSNILEDPVTSPNSVSSLTDKSKHKTETWVSTTAIPSTVLNNKIMAAEQQTSRSVDEAYSSTSSWSDQTSGSDITLGASPDVTNTLYITSTAQTTSLVSLPSGDQGITSLTNPSGGKTSSASSVTSPSIGLETLRANVSAVKSDIAPTAGHLSQTSSPAEVSILDVTTAPTPGISTTITTMGTNSISTTTPNPEVGMSTMDSTPATERRTTSTEHPSTWSSTAASDSWTVTDMTSNLKVARSPGTISTMHTTSFLASSTELDSMSTPHGRITVIGTSLVTPSSDASAVKTETSTSERTLSPSDTTASTPISTFSRVQRMSISVPDILSTSWTPSSTEAEDVPVSMVSTDHASTKTDPNTPLSTFLFDSLSTLDWDTGRSLSSATATTSAPQGATTPQELTLETMISPATSQLPFSIGHITSAVTPAAMARSSGVTFSRPDPTSKKAEQTSTQLPTTTSAHPGQVPRSAATTLDVIPHTAKTPDATFQRQGQTALTTEARATSDSWNEKEKSTPSAPWITEMMNSVSEDTIKEVTSSSSVLRTLNTLDINLESGTTSSPSWKSSPYERIAPSESTTDKEAIHPSTNTVETTGWVTSSEHASHSTIPAHSASSKLTSPVVTTSTREQAIVSMSTTTWPESTRARTEPNSFLTIELRDVSPYMDTSSTTQTSIISSPGSTAITKGPRTEITSSKRISSSFLAQSMRSSDSPSEAITRLSNFPAMTESGGMILAMQTSPPGATSLSAPTLDTSATASWTGTPLATTQRFTYSEKTTLFSKGPEDTSQPSPPSVEETSSSSSLVPIHATTSPSNILLTSQGHSPSSTPPVTSVFLSETSGLGKTTDMSRISLEPGTSLPPNLSSTAGEALSTYEASRDTKAIHHSADTAVTNMEATSSEYSPIPGHTKPSKATSPLVTSHIMGDITSSTSVFGSSETTEIETVSSVNQGLQERSTSQVASSATETSTVITHVSSGDATTHVTKTQATFSSGTSISSPHQFITSTNTFTDVSTNPSTSLIMTESSGVTITTQTGPTGAATQGPYLLDTSTMPYLTETPLAVTPDFMQSEKTTLISKGPKDVSWTSPPSVAETSYPSSLTPFLVTTIPPATSTLQGQHTSSPVSATSVLTSGLVKTTDMLNTSMEPVTNSPQNLNNPSNEILATLAATTDIETIHPSINKAVTNMGTASSAHVLHSTLPVSSEPSTATSPMVPASSMGDALASISIPGSETTDIEGEPTSSLTAGRKENSTLQEMNSTTESNIILSNVSVGAITEATKMEVPSFDATFIPTPAQSTKFPDIFSVASSRLSNSPPMTISTHMTTTQTGSSGATSKIPLALDTSTLETSAGTPSVVTEGFAHSKITTAMNNDVKDVSQTNPPFQDEASSPSSQAPVLVTTLPSSVAFTPQWHSTSSPVSMSSVLTSSLVKTAGKVDTSLETVTSSPQSMSNTLDDISVTSAATTDIETTHPSINTVVTNVGTTGSAFESHSTVSAYPEPSKVTSPNVTTSTMEDTTISRSIPKSSKTTRTETETTSSLTPKLRETSISQEITSSTETSTVPYKELTGATTEVSRTDVTSSSSTSFPGPDQSTVSLDISTETNTRLSTSPIMTESAEITITTQTGPHGATSQDTFTMDPSNTTPQAGIHSAMTHGFSQLDVTTLMSRIPQDVSWTSPPSVDKTSSPSSFLSSPAMTTPSLISSTLPEDKLSSPMTSLLTSGLVKITDILRTRLEPVTSSLPNFSSTSDKILATSKDSKDTKEIFPSINTEETNVKANNSGHESHSPALADSETPKATTQMVITTTVGDPAPSTSMPVHGSSETTNIKREPTYFLTPRLRETSTSQESSFPTDTSFLLSKVPTGTITEVSSTGVNSSSKISTPDHDKSTVPPDTFTGEIPRVFTSSIKTKSAEMTITTQASPPESASHSTLPLDTSTTLSQGGTHSTVTQGFPYSEVTTLMGMGPGNVSWMTTPPVEETSSVSSLMSSPAMTSPSPVSSTSPQSIPSSPLPVTALPTSVLVTTTDVLGTTSPESVTSSPPNLSSITHERPATYKDTAHTEAAMHHSTNTAVTNVGTSGSGHKSQSSVLADSETSKATPLMSTTSTLGDTSVSTSTPNISQTNQIQTEPTASLSPRLRESSTSEKTSSTTETNTAFSYVPTGAITQASRTEISSSRTSISDLDRPTIAPDISTGMITRLFTSPIMTKSAEMTVTTQTTTPGATSQGILPWDTSTTLFQGGTHSTVSQGFPHSEITTLRSRTPGDVSWMTTPPVEETSSGFSLMSPSMTSPSPVSSTSPESIPSSPLPVTALLTSVLVTTTNVLGTTSPEPVTSSPPNLSSPTQERLTTYKDTAHTEAMHASMHTNTAVANVGTSISGHESQSSVPADSHTSKATSPMGITFAMGDTSVSTSTPAFFETRIQTESTSSLIPGLRDTRTSEEINTVTETSTVLSEVPTTTTTEVSRTEVITSSRTTISGPDHSKMSPYISTETITRLSTFPFVTGSTEMAITNQTGPIGTISQATLTLDTSSTASWEGTHSPVTQRFPHSEETTTMSRSTKGVSWQSPPSVEETSSPSSPVPLPAITSHSSLYSAVSGSSPTSALPVTSLLTSGRRKTIDMLDTHSELVTSSLPSASSFSGEILTSEASTNTETIHFSENTAETNMGTTNSMHKLHSSVSIHSQPSGHTPPKVTGSMMEDAIVSTSTPGSPETKNVDRDSTSPLTPELKEDSTALVMNSTTESNTVFSSVSLDAATEVSRAEVTYYDPTFMPASAQSTKSPDISPEASSSHSNSPPLTISTHKTIATQTGPSGVTSLGQLTLDTSTIATSAGTPSARTQDFVDSETTSVMNNDLNDVLKTSPFSAEEANSLSSQAPLLVTTSPSPVTSTLQEHSTSSLVSVTSVPTPTLAKITDMDTNLEPVTRSPQNLRNTLATSEATTDTHTMHPSINTAVANVGTTSSPNEFYFTVSPDSDPYKATSAVVITSTSGDSIVSTSMPRSSAMKKIESETTFSLIFRLRETSTSQKIGSSSDTSTVFDKAFTAATTEVSRTELTSSSRTSIQGTEKPTMSPDTSTRSVTMLSTFAGLTKSEERTIATQTGPHRATSQGTLTWDTSITTSQAGTHSAMTHGFSQLDLSTLTSRVPEYISGTSPPSVEKTSSSSSLLSLPAITSPSPVPTTLPESRPSSPVHLTSLPTSGLVKTTDMLASVASLPPNLGSTSHKIPTTSEDIKDTEKMYPSTNIAVTNVGTTTSEKESYSSVPAYSEPPKVTSPMVTSFNIRDTIVSTSMPGSSEITRIEMESTFSLAHGLKGTSTSQDPIVSTEKSAVLHKLTTGATETSRTEVASSRRTSIPGPDHSTESPDISTEVIPSLPISLGITESSNMTIITRTGPPLGSTSQGTFTLDTPTTSSRAGTHSMATQEFPHSEMTTVMNKDPEILSWTIPPSIEKTSFSSSLMPSPAMTSPPVSSTLPKTIHTTPSPMTSLLTPSLVMTTDTLGTSPEPTTSSPPNLSSTSHEILTTDEDTTAIEAMHPSTSTAATNVETTSSGHGSQSSVLADSEKTKATAPMDTTSTMGHTTVSTSMSVSSETTKIKRESTYSLTPGLRETSISQNASFSTDTSIVLSEVPTGTTAEVSRTEVTSSGRTSIPGPSQSTVLPEISTRTMTRLFASPTMTESAEMTIPTQTGPSGSTSQDTLTLDTSTTKSQAKTHSTLTQRFPHSEMTTLMSRGPGDMSWQSSPSLENPSSLPSLLSLPATTSPPPISSTLPVTISSSPLPVTSLLTSSPVTTTDMLHTSPELVTSSPPKLSHTSDERLTTGKDTTNTEAVHPSTNTAASNVEIPSSGHESPSSALADSETSKATSPMFITSTQEDTTVAISTPHFLETSRIQKESISSLSPKLRETGSSVETSSAIETSAVLSEVSIGATTEISRTEVTSSSRTSISGSAESTMLPEISTTRKIIKFPTSPILAESSEMTIKTQTSPPGSTSESTFTLDTSTTPSLVITHSTMTQRLPHSEITTLVSRGAGDVPRPSSLPVEETSPPSSQLSLSAMISPSPVSSTLPASSHSSSASVTSLLTPGQVKTTEVLDASAEPETSSPPSLSSTSVEILATSEVTTDTEKIHPFSNTAVTKVGTSSSGHESPSSVLPDSETTKATSAMGTISIMGDTSVSTLTPALSNTRKIQSEPASSLTTRLRETSTSEETSLATEANTVLSKVSTGATTEVSRTEAISFSRTSMSGPEQSTMSQDISIGTIPRISASSVLTESAKMTITTQTGPSESTLESTLNLNTATTPSWVETHSIVIQGFPHPEMTTSMGRGPGGVSWPSPPFVKETSPPSSPLSLPAVTSPHPVSTTFLAHIPPSPLPVTSLLTSGPATTTDILGTSTEPGTSSSSSLSTTSHERLTTYKDTAHTEAVHPSTNTGGTNVATTSSGYKSQSSVLADSSPMCTTSTMGDTSVLTSTPAFLETRRIQTELASSLTPGLRESSGSEGTSSGTKMSTVLSKVPTGATTEISKEDVTSIPGPAQSTISPDISTRTVSWFSTSPVMTESAEITMNTHTSPLGATTQGTSTLDTSSTTSLTMTHSTISQGFSHSQMSTLMRRGPEDVSWMSPPLLEKTRPSFSLMSSPATTSPSPVSSTLPESISSSPLPVTSLLTSGLAKTTDMLHKSSEPVTNSPANLSSTSVEILATSEVTTDTEKTHPSSNRTVTDVGTSSSGHESTSFVLADSQTSKVTSPMVITSTMEDTSVSTSTPGFFETSRIQTEPTSSLTLGLRKTSSSEGTSLATEMSTVLSGVPTGATAEVSRTEVTSSSRTSISGFAQLTVSPETSTETITRLPTSSIMTESAEMMIKTQTDPPGSTPESTHTVDISTTPNWVETHSTVTQRFSHSEMTTLVSRSPGDMLWPSQSSVEETSSASSLLSLPATTSPSPVSSTLVEDFPSASLPVTSLLNPGLVITTDRMGISREPGTSSTSNLSSTSHERLTTLEDTVDTEDMQPSTHTAVTNVRTSISGHESQSSVLSDSETPKATSPMGTTYTMGETSVSISTSDFFETSRIQIEPTSSLTSGLRETSSSERISSATEGSTVLSEVPSGATTEVSRTEVISSRGTSMSGPDQFTISPDISTEAITRLSTSPIMTESAESAITIETGSPGATSEGTLTLDTSTTTFWSGTHSTASPGFSHSEMTTLMSRTPGDVPWPSLPSVEEASSVSSSLSSPAMTSTSFFSTLPESISSSPHPVTALLTLGPVKTTDMLRTSSEPETSSPPNLSSTSAEILATSEVTKDREKIHPSSNTPVVNVGTVIYKHLSPSSVLADLVTTKPTSPMATTSTLGNTSVSTSTPAFPETMMTQPTSSLTSGLREISTSQETSSATERSASLSGMPTGATTKVSRTEALSLGRTSTPGPAQSTISPEISTETITRISTPLTTTGSAEMTITPKTGHSGASSQGTFTLDTSSRASWPGTHSAATHRSPHSGMTTPMSRGPEDVSWPSRPSVEKTSPPSSLVSLSAVTSPSPLYSTPSESSHSSPLRVTSLFTPVMMKTTDMLDTSLEPVTTSPPSMNITSDESLATSKATMETEAIQLSENTAVTQMGTISARQEFYSSYPGLPEPSKVTSPVVTSSTIKDIVSTTIPASSEITRIEMESTSTLTPTPRETSTSQEIHSATKPSTVPYKALTSATIEDSMTQVMSSSRGPSPDQSTMSQDISTEVITRLSTSPIKTESTEMTITTQTGSPGATSRGTLTLDTSTTFMSGTHSTASQGFSHSQMTALMSRTPGDVPWLSHPSVEEASSASFSLSSPVMTSSSPVSSTLPDSIHSSSLPVTSLLTSGLVKTTELLGTSSEPETSSPPNLSSTSAEILAITEVTTDTEKLEMTNVVTSGYTHESPSSVLADSVTTKATSSMGITYPTGDTNVLTSTPAFSDTSRIQTKSKLSLTPGLMETSISEETSSATEKSTVLSSVPTGATTEVSRTEAISSSRTSIPGPAQSTMSSDTSMETITRISTPLTRKESTDMAITPKTGPSGATSQGTFTLDSSSTASWPGTHSATTQRFPQSVVTTPMSRGPEDVSWPSPLSVEKNSPPSSLVSSSSVTSPSPLYSTPSGSSHSSPVPVTSLFTSIMMKATDMLDASLEPETTSAPNMNITSDESLAASKATTETEAIHVFENTAASHVETTSATEELYSSSPGFSEPTKVISPVVTSSSIRDNMVSTTMPGSSGITRIEIESMSSLTPGLRETRTSQDITSSTETSTVLYKMPSGATPEVSRTEVMPSSRTSIPGPAQSTMSLDISDEVVTRLSTSPIMTESAEITITTQTGYSLATSQVTLPLGTSMTFLSGTHSTMSQGLSHSEMTNLMSRGPESLSWTSPRFVETTRSSSSLTSLPLTTSLSPVSSTLLDSSPSSPLPVTSLILPGLVKTTEVLDTSSEPKTSSSPNLSSTSVEIPATSEIMTDTEKIHPSSNTAVAKVRTSSSVHESHSSVLADSETTITIPSMGITSAVDDTTVFTSNPAFSETRRIPTEPTFSLTPGFRETSTSEETTSITETSAVLYGVPTSATTEVSMTEIMSSNRIHIPDSDQSTMSPDIITEVITRLSSSSMMSESTQMTITTQKSSPGATAQSTLTLATTTAPLARTHSTVPPRFLHSEMTTLMSRSPENPSWKSSLFVEKTSSSSSLLSLPVTTSPSVSSTLPQSIPSSSFSVTSLLTPGMVKTTDTSTEPGTSLSPNLSGTSVEILAASEVTTDTEKIHPSSSMAVTNVGTTSSGHELYSSVSIHSEPSKATYPVGTPSSMAETSISTSMPANFETTGFEAEPFSHLTSGFRKTNMSLDTSSVTPTNTPSSPGSTHLLQSSKTDFTSSAKTSSPDWPPASQYTEIPVDIITPFNASPSITESTGITSFPESRFTMSVTESTHHLSTDLLPSAETISTGTVMPSLSEAMTSFATTGVPRAISGSGSPFSRTESGPGDATLSTIAESLPSSTPVPFSSSTFTTTDSSTIPALHEITSSSATPYRVDTSLGTESSTTEGRLVMVSTLDTSSQPGRTSSSPILDTRMTESVELGTVTSAYQVPSLSTRLTRTDGIMEHITKIPNEAAHRGTIRPVKGPQTSTSPASPKGLHTGGTKRMETTTTALKTTTTALKTTSRATLTTSVYTPTLGTLTPLNASMQMASTIPTEMMITTPYVFPDVPETTSSLATSLGAETSTALPRTTPSVFNRESETTASLVSRSGAERSPVIQTLDVSSSEPDTTASWVIHPAETIPTVSKTTPNFFHSELDTVSSTATSHGADVSSAIPTNISPSELDALTPLVTISGTDTSTTFPTLTKSPHETETRTTWLTHPAETSSTIPRTIPNFSHHESDATPSIATSPGAETSSAIPIMTVSPGAEDLVTSQVTSSGTDRNMTIPTLTLSPGEPKTIASLVTHPEAQTSSAIPTSTISPAVSRLVTSMVTSLAAKTSTTNRALTNSPGEPATTVSLVTHPAQTSPTVPWTTSIFFHSKSDTTPSMTTSHGAESSSAVPTPTVSTEVPGVVTPLVTSSRAVISTTIPILTLSPGEPETTPSMATSHGEEASSAIPTPTVSPGVPGVVTSLVTSSRAVTSTTIPILTFSLGEPETTPSMATSHGTEAGSAVPTVLPEVPGMVTSLVASSRAVTSTTLPTLTLSPGEPETTPSMATSHGAEASSTVPTVSPEVPGVVTSLVTSSSGVNSTSIPTLILSPGELETTPSMATSHGAEASSAVPTPTVSPGVSGVVTPLVTSSRAVTSTTIPILTLSSSEPETTPSMATSHGVEASSAVLTVSPEVPGMVTSLVTSSRAVTSTTIPTLTISSDEPETTTSLVTHSEAKMISAIPTLAVSPTVQGLVTSLVTSSGSETSAFSNLTVASSQPETIDSWVAHPGTEASSVVPTLTVSTGEPFTNISLVTHPAESSSTLPRTTSRFSHSELDTMPSTVTSPEAESSSAISTTISPGIPGVLTSLVTSSGRDISATFPTVPESPHESEATASWVTHPAVTSTTVPRTTPNYSHSEPDTTPSIATSPGAEATSDFPTITVSPDVPDMVTSQVTSSGTDTSITIPTLTLSSGEPETTTSFITYSETHTSSAIPTLPVSPGASKMLTSLVISSGTDSTTTFPTLTETPYEPETTAIQLIHPAETNTMVPRTTPKFSHSKSDTTLPVAITSPGPEASSAVSTTTISPDMSDLVTSLVPSSGTDTSTTFPTLSETPYEPETTATWLTHPAETSTTVSGTIPNFSHRGSDTAPSMVTSPGVDTRSGVPTTTIPPSIPGVVTSQVTSSATDTSTAIPTLTPSPGEPETTASSATHPGTQTGFTVPIRTVPSSEPDTMASWVTHPPQTSTPVSRTTSSFSHSSPDATPVMATSPRTEASSAVLTTISPGAPEMVTSQITSSGAATSTTVPTLTHSPGMPETTALLSTHPRTETSKTFPASTVFPQVSETTASLTIRPGAETSTALPTQTTSSLFTLLVTGTSRVDLSPTASPGVSAKTAPLSTHPGTETSTMIPTSTLSLGLLETTGLLATSSSAETSTSTLTLTVSPAVSGLSSASITTDKPQTVTSWNTETSPSVTSVGPPEFSRTVTGTTMTLIPSEMPTPPKTSHGEGVSPTTILRTTMVEATNLATTGSSPTVAKTTTTFNTLAGSLFTPLTTPGMSTLASESVTSRTSYNHRSWISTTSSYNRRYWTPATSTPVTSTFSPGISTSSIPSSTAATVPFMVPFTLNFTITNLQYEEDMRHPGSRKFNATERELQGLLKPLFRNSSLEYLYSGCRLASLRPEKDSSATAVDAICTHRPDPEDLGLDRERLYWELSNLTNGIQELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSMPTTSTPGTSTVDVGTSGTPSSSPSPTTAGPLLMPFTLNFTITNLQYEEDMRRTGSRKFNTMESVLQGLLKPLFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGLNREQLYWELSKLTNDIEELGPYTLDRNSLYVNGFTHQSSVSTTSTPGTSTVDLRTSGTPSSLSSPTIMAAGPLLVPFTLNFTITNLQYGEDMGHPGSRKFNTTERVLQGLLGPIFKNTSVGPLYSGCRLTSLRSEKDGAATGVDAICIHHLDPKSPGLNRERLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRTSVPTSSTPGTSTVDLGTSGTPFSLPSPATAGPLLVLFTLNFTITNLKYEEDMHRPGSRKFNTTERVLQTLLGPMFKNTSVGLLYSGCRLTLLRSEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGVDREQLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHWIPVPTSSTPGTSTVDLGSGTPSSLPSPTTAGPLLVPFTLNFTITNLKYEEDMHCPGSRKFNTTERVLQSLLGPMFKNTSVGPLYSGCRLTLLRSEKDGAATGVDAICTHRLDPKSPGVDREQLYWELSQLTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHQTSAPNTSTPGTSTVDLGTSGTPSSLPSPTSAGPLLVPFTLNFTITNLQYEEDMHHPGSRKFNTTERVLQGLLGPMFKNTSVGLLYSGCRLTLLRPEKNGAATGMDAICSHRLDPKSPGLNREQLYWELSQLTHGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSVAPTSTPGTSTVDLGTSGTPSSLPSPTTAVPLLVPFTLNFTITNLQYGEDMRHPGSRKFNTTERVLQGLLGPLFKNSSVGPLYSGCRLISLRSEKDGAATGVDAICTHHLNPQSPGLDREQLYWQLSQMTNGIKELGPYTLDRNSLYVNGFTHRSSGLTTSTPWTSTVDLGTSGTPSPVPSPTTTGPLLVPFTLNFTITNLQYEENMGHPGSRKFNITESVLQGLLKPLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGVATRVDAICTHRPDPKIPGLDRQQLYWELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTQRSSVPTTSTPGTFTVQPETSETPSSLPGPTATGPVLLPFTLNFTITNLQYEEDMRRPGSRKFNTTERVLQGLLMPLFKNTSVSSLYSGCRLTLLRPEKDGAATRVDAVCTHRPDPKSPGLDRERLYWKLSQLTHGITELGPYTLDRHSLYVNGFTHQSSMTTTRTPDTSTMHLATSRTPASLSGPMTASPLLVLFTINFTITNLRYEENMHHPGSRKFNTTERVLQGLLRPVFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPKKDGAATKVDAICTYRPDPKSPGLDREQLYWELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTQRSSVPTTSIPGTPTVDLGTSGTPVSKPGPSAASPLLVLFTLNFTITNLRYEENMQHPGSRKFNTTERVLQGLLRSLFKSTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGTATGVDAICTHHPDPKSPRLDREQLYWELSQLTHNITELGPYALDNDSLFVNGFTHRSSVSTTSTPGTPTVYLGASKTPASIFGPSAASHLLILFTLNFTITNLRYEENMWPGSRKFNTTERVLQGLLRPLFKNTSVGPLYSGCRLTLLRPEKDGEATGVDAICTHRPDPTGPGLDREQLYLELSQLTHSITELGPYTLDRDSLYVNGFTHRSSVPTTSTGVVSEEPFTLNFTINNLRYMADMGQPGSLKFNITDNVMQHLLSPLFQRSSLGARYTGCRVIALRSVKNGAETRVDLLCTYLQPLSGPGLPIKQVFHELSQQTHGITRLGPYSLDKDSLYLNGYNEPGPDEPPTTPKPATTFLPPLSEATTAMGYHLKTLTLNFTISNLQYSPDMGKGSATFNSTEGVLQHLLRPLFQKSSMGPFYLGCQLISLRPEKDGAATGVDTTCTYHPDPVGPGLDIQQLYWELSQLTHGVTQLGFYVLDRDSLFINGYAPQNLSIRGEYQINFHIVNWNLSNPDPTSSEYITLLRDIQDKVTTLYKGSQLHDTFRFCLVTNLTMDSVLVTVKALFSSNLDPSLVEQVFLDKTLNASFHWLGSTYQLVDIHVTEMESSVYQPTSSSSTQHFYLNFTITNLPYSQDKAQPGTTNYQRNKRNIEDALNQLFRNSSIKSYFSDCQVSTFRSVPNRHHTGVDSLCNFSPLARRVDRVAIYEEFLRMTRNGTQLQNFTLDRSSVLVDGYSPNRNEPLTGNSDLPFWAVILIGLAGLLGVITCLICGVLVTTRRRKKEGEYNVQQQCPGYYQSHLDLEDLQ

可以通过筛选与由SEQ ID NO：149所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原NaPi2b的抗原结合位点。

SEQ ID NO：149

MAPWPELGDAQPNPDKYLEGAAGQQPTAPDKSKETNKTDNTEAPVTKIELLPSYSTATLIDEPTEVDDPWNLPTLQDSGIKWSERDTKGKILCFFQGIGRLILLLGFLYFFVCSLDILSSAFQLVGGKMAGQFFSNSSIMSNPLLGLVIGVLVTVLVQSSSTSTSIVVSMVSSSLLTVRAAIPIIMGANIGTSITNTIVALMQVGDRSEFRRAFAGATVHDFFNWLSVLVLLPVEVATHYLEIITQLIVESFHFKNGEDAPDLLKVITKPFTKLIVQLDKKVISQIAMNDEKAKNKSLVKIWCKTFTNKTQINVTVPSTANCTSPSLCWTDGIQNWTMKNVTYKENIAKCQHIFVNFHLPDLAVGTILLILSLLVLCGCLIMIVKILGSVLKGQVATVIKKTINTDFPFPFAWLTGYLAILVGAGMTFIVQSSSVFTSALTPLIGIGVITIERAYPLTLGSNIGTTTTAILAALASPGNALRSSLQIALCHFFFNISGILLWYPIPFTRLPIRMAKGLGNISAKYRWFAVFYLIIFFFLIPLTVFGLSLAGWRVLVGVGVPVVFIIILVLCLRLLQSRCPRVLPKKLQNWNFLPLWMRSLKPWDAVVSKFTGCFQMRCCCCCRVCCRACCLLCDCPKCCRCSKCCEDLEEAQEGQDVPVKAPETFDNITISREAQGEVPASDSKTECTAL

可以通过筛选与由SEQ ID NO：150所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原结合素4的抗原结合位点。

SEQ ID NO：150

MPLSLGAEMWGPEAWLLLLLLLASFTGRCPAGELETSDVVTVVLGQDAKLPCFYRGDSGEQVGQVAWARVDAGEGAQELALLHSKYGLHVSPAYEGRVEQPPPPRNPLDGSVLLRNAVQADEGEYECRVSTFPAGSFQARLRLRVLVPPLPSLNPGPALEEGQGLTLAASCTAEGSPAPSVTWDTEVKGTTSSRSFKHSRSAAVTSEFHLVPSRSMNGQPLTCVVSHPGLLQDQRITHILHVSFLAEASVRGLEDQNLWHIGREGAMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPLPSGVRVDGDTLGFPPLTTEHSGIYVCHVSNEFSSRDSQVTVDVLDPQEDSGKQVDLVSASVVVVGVIAALLFCLLVVVVVLMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTLTRENSIRRLHSHHTDPRSQPEESVGLRAEGHPDSLKDNSSCSVMSEEPEGRSYSTLTTVREIETQTELLSPGSGRAEEEEDQDEGIKQAMNHFVQENGTLRAKPTGNGIYINGRGHLV

可以通过筛选与单唾液酰四己糖基神经节苷脂的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原岩藻糖基-GM1的抗原结合位点。

可以通过筛选与由SEQ ID NO：151所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原ADAM8的抗原结合位点。

SEQ ID NO：151

LGATGHNFTLHLRKNRDLLGSGYTETYTAANGSEVTEQPRGQDHCFYQGHVEGYPDSAASLSTCAGLRGFFQVGSDLHLIEPLDEGGEGGRHAVYQAEHLLQTAGTCGVSDDSLGSLLGPRTAAVFRPRPGDSLPSRETRYVELYVVVDNAEFQMLGSEAAVRHRVLEVVNHVDKLYQKLNFRVVLVGLEIWNSQDRFHVSPDPSVTLENLLTWQARQRTRRHLHDNVQLITGVDFTGTTVGFARVSAMCSHSSGAVNQDHSKNPVGVACTMAHEMGHNLGMDHDENVQGCRCQERFEAGRCIMAGSIGSSFPRMFSDCSQAYLESFLERPQSVCLANAPDLSHLVGGPVCGNLFVERGEQCDCGPPEDCRNRCCNSTTCQLAEGAQCAHGTCCQECKVKPAGELCRPKKDMCDLEEFCDGRHPECPEDAFQENGTPCSGGYCYNGACPTLAQQCQAFWGPGGQAAEESCFSYDILPGCKASRYRADMCGVLQCKGGQQPLGRAICIVDVCHALTTEDGTAYEPVPEGTRCGPEKVCWKGRCQDLHVYRSSNCSAQCHNHGVCNHKQECHCHAGWAPPHCAKLLTEVHAASGSLPVFVVVVLVLLAVVLVTLAGIIVYRKARSRILSRNVAPKTTMGRSNPLFHQAASRVPAKGGAPAPSRGPQELVPTTHPGQPARHPASSVALKRPPPAPPVTVSSPPFPVPVYTRQAPKQVIKPTFAPPVPPVKPGAGAANPGPAEGAVGPKVALKPPIQRKQGAGAPTAP

可以通过筛选与由SEQ ID NO：152所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原ADAM9的抗原结合位点。

SEQ ID NO：152

MGSGARFPSGTLRVRWLLLLGLVGPVLGAARPGFQQTSHLSSYEIITPWRLTRERREAPRPYSKQVSYVIQAEGKEHIIHLERNKDLLPEDFVVYTYNKEGTLITDHPNIQNHCHYRGYVEGVHNSSIALSDCFGLRGLLHLENASYGIEPLQNSSHFEHIIYRMDDVYKEPLKCGVSNKDIEKETAKDEEEEPPSMTQLLRRRRAVLPQTRYVELFIVVDKERYDMMGRNQTAVREEMILLANYLDSMYIMLNIRIVLVGLEIWTNGNLINIVGGAGDVLGNFVQWREKFLITRRRHDSAQLVLKKGFGGTAGMAFVGTVCSRSHAGGINVFGQITVETFASIVAHELGHNLGMNHDDGRDCSCGAKSCIMNSGASGSRNFSSCSAEDFEKLTLNKGGNCLLNIPKPDEAYSAPSCGNKLVDAGEECDCGTPKECELDPCCEGSTCKLKSFAECAYGDCCKDCRFLPGGTLCRGKTSECDVPEYCNGSSQFCQPDVFIQNGYPCQNNKAYCYNGMCQYYDAQCQVIFGSKAKAAPKDCFIEVNSKGDRFGNCGFSGNEYKKCATGNALCGKLQCENVQEIPVFGIVPAIIQTPSRGTKCWGVDFQLGSDVPDPGMVNEGTKCGAGKICRNFQCVDASVLNYDCDVQKKCHGHGVCNSNKNCHCENGWAPPNCETKGYGGSVDSGPTYNEMNTALRDGLLVFFFLIVPLIVCAIFIFIKRDQLWRSYFRKKRSQTYESDGKNQANPSRQPGSVPRHVSPVTPPREVPIYANRFAVPTYAAKQPQQFPSRPPPPQPKVSSQGNLIPARPAPAPPLYSSLT

可以通过筛选与由SEQ ID NO：153所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原SLC44A4的抗原结合位点。

SEQ ID NO：153

MGGKQRDEDDEAYGKPVKYDPSFRGPIKNRSCTDVICCVLFLLFILGYIVVGIVAWLYGDPRQVLYPRNSTGAYCGMGENKDKPYLLYFNIFSCILSSNIISVAENGLQCPTPQVCVSSCPEDPWTVGKNEFSQTVGEVFYTKNRNFCLPGVPWNMTVITSLQQELCPSFLLPSAPALGRCFPWTNVTPPALPGITNDTTIQQGISGLIDSLNARDISVKIFEDFAQSWYWILVALGVALVLSLLFILLLRLVAGPLVLVLILGVLGVLAYGIYYCWEEYRVLRDKGASISQLGFTTNLSAYQSVQETWLAALIVLAVLEAILLLMLIFLRQRIRIAIALLKEASKAVGQMMSTMFYPLVTFVLLLICIAYWAMTALYLATSGQPQYVLWASNISSPGCEKVPINTSCNPTAHLVNSSCPGLMCVFQGYSSKGLIQRSVFNLQIYGVLGLFWTLNWVLALGQCVLAGAFASFYWAFHKPQDIPTFPLISAFIRTLRYHTGSLAFGALILTLVQIARVILEYIDHKLRGVQNPVARCIMCCFKCCLWCLEKFIKFLNRNAYIMIAIYGKNFCVSAKNAFMLLMRNIVRVVVLDKVTDLLLFFGKLLVVGGVGVLSFFFFSGRIPGLGKDFKSPHLNYYWLPIMTSILGAYVIASGFFSVFGMCVDTLFLCFLEDLERNNGSLDRPYYMSKSLLKILGKKNEAPPDNKKRKK

可以通过筛选与由SEQ ID NO：154所定义的氨基酸序列的结合，来确定可以结合到肿瘤相关抗原CA19-9的抗原结合位点。

SEQ ID NO：154

MACSRPPSQCEPTSLPPGPPAGRRHLPLSRRRREMSSNKEQRSAVFVILFALITILILYSSNSANEVFHYGSLRGRSRRPVNLKKWSITDGYVPILGNKTLPSRCHQCVIVSSSSHLLGTKLGPEIERAECTIRMNDAPTTGYSADVGNKTTYRVVAHSSVFRVLRRPQEFVNRTPETVFIFWGPPSKMQKPQGSLVRVIQRAGLVFPNMEAYAVSPGRMRQFDDLFRGETGKDREKSHSWLSTGWFTMVIAVELCDHVHVYGMVPPNYCSQRPRLQRMPYHYYEPKGPDECVTYIQNEHSRKGNHHRFITEKRVFSSWAQLYGITFSHPSWT

可选地，表3列出了相组合可以结合到CA125(阿巴伏单抗、sofituzumab)、NaPi2b(lifastuzumab)、结合素4(enfortumab)、岩藻糖基-GM1(描述在美国专利申请公布号20130142789中，具体序列通过引用并入本文)或SLC44A4(描述在国际申请公布号WO2010111018中，具体序列通过引用并入本文)的重链可变结构域和轻链可变结构域的肽序列。

下面列出的是连接到抗体恒定区的scFv的实例，所述恒定区还包括能够使两条多肽链异二聚化的突变。将含有来自于抗NKG2D抗体的重链可变结构域(V

本公开的TriNKET是结合NKG2D的F4-TriNKET-EpCAM，其包含含有SEQ ID NO：203的序列的第一多肽(F4-EpCAMFc-AJ链B-结合NKG2D的scFv)，和含有SEQ ID NO：204的序列的第二多肽(抗EpCAM抗体HC-铰链-Fc)。所述结合NKG2D的F4-TriNKET-EpCAM还包含两条靶向EpCAM的轻链，其各自包含抗EpCAM抗体V

所述臂各自包含结合EpCAM的Fab片段，其包含：重链部分，其包含重链可变结构域和CH1结构域，其中所述重链可变结构域被连接到所述CH1结构域；以及轻链部分，其包含轻链可变结构域和轻链恒定结构域(SEQ ID NO：214)。在所述第一条臂中(例如在F4-EpCAMFc-AJ链B-结合NKG2D的scFv中)，所述CH1结构域被连接到所述Fc结构域，后者被连接到靶向scFv的NKG2D，形成包含SEQ ID NO：203的序列的多肽。在所述第二条臂中，所述CH1结构域被连接到所述Fc结构域，形成包含SEQ ID NO：204的序列的多肽。

例如，F4-EpCAMFc-AJ链B-结合NKG2D的scFv(SEQ ID NO：203)包含靶向EpCAM的重链可变结构域(V

结合NKG2D的scFv

F4-EpCAMFc-AJ链B-结合NKG2D的scFv

抗EpCAM抗体HC-铰链-Fc(SEQ ID NO：204)包括靶向EpCAM的重链可变结构域和连接到Fc结构域(铰链-CH2-CH3)的CH1结构域。所述SEQ ID NO：204中的Fc结构域包括Y349C替换，其与所述连接到结合NKG2D的scFv(SEQ ID NO：203)的Fc的CH3结构域中的S354C替换形成二硫键。在SEQ ID NO：204中，所述Fc结构域还包括K360E和K409W替换。

抗EpCAM抗体V

抗EpCAM抗体V

抗EpCAM抗体V

ELVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLEIKGRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：214)

在示例性实施方式中，所述连接到结合NKG2D的scFv片段的Fc结构域包含K360E和K409W的突变，并且所述连接到EPCAM Fab片段的Fc结构域包含用于形成异二聚体的匹配的突变Q347R、D399V和F405T。

在示例性实施方式中，所述连接到结合NKG2D的scFv的Fc结构域在所述CH3结构域中包括Y349C替换，其与未连接到结合NKG2D的scFv的Fc结构域上的S354C替换形成二硫键。

另一个本公开的TriNKET是结合NKG2D的F3’-TriNKET-EPCAM，其序列在下文描述(CDR(Kabat编号)被下划线)。

某些本公开的TriNKET采取A49-F3’-TriNKET-EPCAM的形式，其序列在下文提供(CDR(Kabat编号)被下划线)。

A49-F3’-TriNKET-EPCAM包括：结合EPCAM的单链可变片段(scFv)(SEQ ID NO：208和209是这种结合EPCAM的scFv多肽的示例性序列)，其通过包含Gly-Ala-Ser的铰链(例如在SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211中)连接到Fc结构域；以及结合NKG2D的Fab片段(“A49”)，其包括包含重链可变结构域(SEQ ID NO：85)和CH1结构域的重链部分，以及包含轻链可变结构域(SEQ ID NO：86)和轻链恒定结构域的轻链部分，其中所述重链可变结构域被连接到所述CH1结构域，并且所述CH1结构域被连接到所述Fc结构域。所述连接到靶向EpCAM的Fab的Fc结构域包含Q347R、D399V和F405T替换，用于与包含K360E和K409W替换的Fab(参见例如下文描述的SEQ ID NO：212)形成异二聚体。

本公开的结合EPCAM的scFv可以包括使用(G4S)

EPCAM(MT110LH)scFv

EPCAM(MT100HL)scFv

SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211代表了结合EPCAM的scFv的两个序列，其可以通过包含Gly-Ala-Ser的铰链(粗体-下划线)连接到Fc结构域。所述连接到scFv的Fc结构域包括Q347R、D399V和F405T替换。

EPCAM(MT110LH)scFv-Fc

EPCAM(MT110HL)scFv-Fc

SEQ ID NO：212代表了Fab片段的重链部分，其包含NKG2D结合位点的重链可变结构域(SEQ ID NO：85)和CH1结构域，并被连接到Fc结构域。所述SEQ ID NO：212中的Fc结构域在所述CH3结构域中包括Y349C替换，其与所述连接到结合EpCAM的scFv(例如SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：211)的Fc上的S354C替换形成二硫键。在SEQ ID NO：212中，所述Fc结构域还包括K360E和K409W替换。

A49-V

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS

A49 V

SEQ ID NO：213代表了Fab片段的轻链部分，其包含NKG2D结合位点的轻链可变结构域(SEQ ID NO：86)和轻链恒定结构域。

A49–V

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC

A49 LC V

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：213)

在示例性实施方式中，所述连接到结合NKG2D的Fab片段的Fc结构域包括Q347R、D399V和F405T的突变，并且所述连接到EPCAM scFv的Fc结构域包含用于形成异二聚体的匹配的突变K360E和K409W。在示例性实施方式中，所述连接到结合NKG2D的Fab片段的Fc结构域在CH3结构域中包括S354C替换，其与所述连接到结合EPCAM的scFv的Fc上的Y349C替换形成二硫键。

在所述Fc结构域内，CD16结合由所述铰链区和CH2结构域介导。例如，在人类IgG1内，与CD16的相互作用主要聚焦于氨基酸残基Asp 265-Glu 269、Asn 297-Thr 299、Ala327-Ile 332、Leu 234-Ser 239和CH2结构域中的糖残基N-乙酰基-D-葡萄糖胺(参见Sondermann等，Nature,406(6793):267-273)。在所述已知结构域的基础上，可以选择突变以提高或降低与CD16的结合亲和力，例如通过使用噬菌体展示文库或酵母表面展示cDNA文库，或者可以在相互作用的已知三维结构的基础上设计突变。

异二聚体抗体重链的组装可以通过在同一细胞中表达两种不同抗体重链序列来实现，这可能导致每种抗体重链的同二聚体的组装以及异二聚体的组装。促进异二聚体的偏好性组装可以通过在每种抗体重链恒定区的CH3结构域中并入不同的突变来实现，如US13/494870、US16/028850、US11/533709、US12/875015、US13/289934、US14/773418、US12/811207、US13/866756、US14/647480和US14/830336中所示。例如，可以在人类IgG1的基础上在CH3结构域中制造突变，并在第一多肽和第二多肽内并入不同对的氨基酸替换，以允许这两条链选择性地彼此异二聚化。下面示出的氨基酸替换的位置都按照Kabat中的EU指数来编号。

在一种情形中，所述第一多肽中的氨基酸替换将原始氨基酸用选自精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)的较大氨基酸代替，并且所述第二多肽中的至少一个氨基酸替换将原始氨基酸用选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或缬氨酸(V)的较小氨基酸代替，使得所述较大氨基酸替换(突起)契合到所述较小氨基酸替换(孔穴)的表面中。例如，一个多肽可以包含T366W替换，并且另一个多肽可以包含三个替换，包括T366S、L368A和Y407V。

本发明的抗体重链可变结构域可以被任选地偶联到与抗体恒定区，例如包括铰链、CH2和CH3结构域并含有或不含CH1结构域的IgG恒定区至少90％同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，所述恒定区的氨基酸序列与人类抗体恒定区例如人类IgG1恒定区、IgG2恒定区、IgG3恒定区或IgG4恒定区至少90％同一性。在某些其他实施方式中，所述恒定区的氨基酸序列与来自于另一种哺乳动物例如兔、狗、猫、小鼠或马的抗体恒定区至少90％同一性。与人类IgG1恒定区相比可以在所述恒定区内并入一个或多个突变，例如在Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411和/或K439处。示例性的替换包括例如Q347E、Q347R、Y349S、Y349K、Y349T、Y349D、Y349E、Y349C、T350V、L351K、L351D、L351Y、S354C、E356K、E357Q、E357L、E357W、K360E、K360W、Q362E、S364K、S364E、S364H、S364D、T366V、T366I、T366L、T366M、T366K、T366W、T366S、L368E、L368A、L368D、K370S、N390D、N390E、K392L、K392M、K392V、K392F、K392D、K392E、T394F、T394W、D399R、D399K、D399V、S400K、S400R、D401K、F405A、F405T、Y407A、Y407I、Y407V、K409F、K409W、K409D、T411D、T411E、K439D和K439E。

在某些实施方式中，可以并入到人类IgG1恒定区的CH1中的突变可以在氨基酸V125、F126、P127、T135、T139、A140、F170、P171和/或V173处。在某些实施方式中，可以并入到人类IgG1恒定区的Cκ中的突变可以在氨基酸E123、F116、S176、V163、S174和/或T164处。

可选地，氨基酸替换可以选自下面表4中示出的成组替换。

可选地，氨基酸替换可以选自下面表5中示出的成组替换。

可选地，氨基酸替换可以选自下面表6中示出的成组替换。

可选地，每条多肽链中的至少一个氨基酸替换可以选自表7。

可选地，至少一个氨基酸替换可以选自下面表8中的成组替换，其中在所述第一多肽列中标注的位置被任何已知的带负电荷的氨基酸代替，并且在所述第二多肽列中标注的位置被任何已知的带正电荷的氨基酸代替。

可选地，至少一个氨基酸替换可以选自下面表9中的成组替换，其中在所述第一多肽列中标注的位置被任何已知的带正电荷的氨基酸代替，并且在所述第二多肽列中标注的位置被任何已知的带负电荷的氨基酸代替。

可选地，氨基酸替换可以选自下面表10中的成组替换。

可选地或另外地，异多聚体蛋白的结构稳定性可以通过在所述第一或第二多肽链任一者上引入S354C并在相对的多肽链上引入Y349C来提高，所述突变在所述两个多肽的界面内形成人造二硫桥。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在T366位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、L368和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、L368和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在T366位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、E357、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自E357、K360、Q362、S364、L368、K370、T394、D401、F405和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、D399、S400和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、N390、K392、K409和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自T366、N390、K392、K409和T411的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、D399、S400和Y407的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、Y349、K360和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、E357、D399和F405的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Q347、E357、D399和F405的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、K360、Q347和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自K370、K392、K409和K439的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自D356、E357和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自D356、E357和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自K370、K392、K409和K439的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、E356、T366和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、L351、L368、K392和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列在选自Y349、L351、L368、K392和K409的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列在选自L351、E356、T366和D399的一个或多个位置处不同于IgG1恒定区的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于S354C替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于Y349C替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于Y349C替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于S354C替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于K360E和K409W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于O347R、D399V和F405T替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于O347R、D399V和F405T替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于K360E和K409W替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366S、T368A和Y407V替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366S、T368A和Y407V替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T366W替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、L351Y、F405A和Y407V替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、T366L、K392L和T394W替换。

在某些实施方式中，所述抗体恒定区的一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、T366L、K392L和T394W替换，并且其中所述抗体恒定区的另一条多肽链的氨基酸序列与IgG1恒定区的氨基酸序列的差异在于T350V、L351Y、F405A和Y407V替换。

上述的多特异性蛋白可以使用本领域技术人员公知的重组DNA技术来制造。例如，可以将编码所述第一免疫球蛋白重链的第一核酸序列克隆到第一表达载体中；可以将编码所述第二免疫球蛋白重链的第二核酸序列克隆到第二表达载体中；可以将编码所述免疫球蛋白轻链的第三核酸序列克隆到第三表达载体中；并且可以将所述第一、第二和第三表达载体一起稳定转染到宿主细胞中，以产生所述多聚体蛋白。

为了获得所述多特异性蛋白的最高产量，可以探索所述第一、第二和第三表达载体的不同比率，以确定用于转染到所述宿主细胞中的最佳比率。在转染后，可以使用本领域中已知的方法例如有限稀释法、ELISA、FACS、显微术或Clonepix来分离单一克隆，用于细胞库产生。

可以将克隆在适合于生物反应器规模放大的条件下培养，并维持所述多特异性蛋白的表达。所述多特异性蛋白可以使用本领域中已知的方法包括离心、深度过滤、细胞裂解、匀浆、冻融、亲和纯化、凝胶过滤、离子交换层析、疏水相互作用交换层析和混合模式层析来分离和纯化。

II.多特异性蛋白的特征

本文描述的多特异性蛋白包括NKG2D结合位点、CD16结合位点和选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点。在某些实施方式中，所述多特异性蛋白同时结合到表达NKG2D和/或CD16的细胞例如NK细胞并结合到表达选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞。所述多特异性蛋白与NK细胞的结合能够提高所述NK细胞对所述肿瘤细胞的破坏的活性。

表11

在某些实施方式中，所述多特异性蛋白以与相应的单克隆抗体(即含有与所述多特异性蛋白中所包含的相同的肿瘤相关抗原(选自表11中提供的抗原中的任一者)的结合位点的单克隆抗体)相近的亲和力结合到选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原。在某些实施方式中，所述多特异性蛋白与相应的单克隆抗体相比在杀伤表达选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的肿瘤细胞方面更加有效。

在某些实施方式中，本文中描述的包括NKG2D结合位点和用于选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点的多特异性蛋白，当与表达所述肿瘤相关抗原的细胞共培养时激活原代人类NK细胞。NK细胞激活以CD107a脱颗粒和IFN-γ细胞因子生产的增加为特征。此外，与用于选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的相应单克隆抗体相比，在表达所述肿瘤相关抗原的细胞存在下，所述多特异性蛋白可能显示出人类NK细胞的更高的激活。

在某些实施方式中，本文中描述的包括NKG2D结合位点和用于选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的结合位点的多特异性蛋白，提高与表达所述肿瘤相关抗原的细胞共培养的静息和IL-2激活的人类NK细胞的活性。

在某些实施方式中，与结合到选自表11中提供的抗原中的任一者的肿瘤相关抗原的相应单克隆抗体相比，所述多特异性蛋白在靶向表达所述肿瘤相关抗原的肿瘤细胞方面提供优势。本文中描述的多特异性结合蛋白在降低肿瘤生长和杀伤癌细胞方面可能更加有效。

在某些实施方式中，靶向EpCAM的F4-TriNKET(例如结合NKG2D的F4-TriNKET-EpCAM)比靶向EpCAM的母体mAb更有效地杀伤靶细胞。在某些实施方式中，所述F4-TriNKET也比F3’-TriNKET(例如结合NKG2D的F3’-TriNKET-EpCAM)更高效地杀伤靶细胞，这可能是F4-TriNKET与靶细胞的更强结合的反映。

III.治疗性应用

本发明提供了使用本文中描述的多特异性结合蛋白和/或本文中描述的药物组合物治疗癌症的方法。所述方法通过向需要的患者施用治疗有效量的本文中描述的多特异性结合蛋白，可用于治疗表达EPCAM的各种不同的癌症。

所述治疗方法可以根据待治疗的癌症来表征。例如，在某些实施方式中，所述癌症是急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、腺样囊性癌、胃肠癌、肾癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌或黑素瘤。

在某些其他实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。在某些其他实施方式中，所述癌症是结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、白血病、肝癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌或子宫癌。在其他实施方式中，所述癌症是血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或软骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、胆管癌、甲状腺癌、肢端雀斑痣样黑素瘤、光化性角化病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌、肛门直肠癌、星形胶质细胞瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、胆管癌、骨癌、骨髓癌、支气管癌、支气管腺体癌、类癌瘤、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、透明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌症、十二指肠癌、内分泌系统癌症、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤文氏肉瘤、眼和眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性结节性增生、胆囊癌、胃窦癌、胃底癌、胃泌素瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、心脏癌症、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆管癌、肝细胞癌、霍奇金氏病、回肠癌、胰岛细胞瘤、上皮内瘤变、上皮内鳞状细胞瘤变、肝内胆管癌、侵入性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波斯肉瘤、盆腔癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移性癌、口腔癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神经系统癌症、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、非上皮性皮肤癌、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质癌、口腔癌、骨肉瘤、浆液性乳头状腺癌、阴茎癌、舌咽癌、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌症、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、窦癌、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、脊椎癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、间皮下癌、浅表扩散性黑素瘤、T细胞白血病、舌癌、未分化癌、输尿管癌、尿道癌、尿道膀胱癌、泌尿系统癌症、宫颈癌、宫体癌、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、疣状癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、高分化癌或肾母细胞瘤。

在某些其他实施方式中，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤例如B-细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤。在某些实施方式中，所述非霍奇金氏淋巴瘤是B-细胞淋巴瘤，例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B-细胞淋巴瘤、淋巴结外边缘区B-细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。在某些其他实施方式中，所述非霍奇金氏淋巴瘤是T-细胞淋巴瘤，例如前T淋巴母细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T-细胞淋巴瘤、淋巴结外自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤或外周T-细胞淋巴瘤。

所述待治疗的癌症可以根据在癌细胞的表面上表达的特定抗原的存在来表征。在某些实施方式中，除了EpCAM之外，所述癌细胞可以表达下述一者或多者：CD2，CD19，CD20，CD30，CD38，CD40，CD52，CD70，EGFR/ERBB1，IGF1R，HER3/ERBB3，HER4/ERBB4，MUC1，TROP2，cMET，SLAMF7，PSCA，MICA，MICB，TRAILR1，TRAILR2，MAGE-A3，B7.1，B7.2，CTLA4和PD1。

在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合EpCAM时，所述待治疗的癌症选自头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、食道癌和肺癌。在某些其他实施方式中，当所述第二结合位点结合选自癌抗原125(CA125)、钠/磷酸盐共转运蛋白2B(NaPi2b)、结合素细胞粘附分子4(结合素4)、岩藻糖基-GM1(单唾液酰四己糖基神经节苷脂)、含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白8(ADAM8)、含去整合蛋白和金属蛋白酶结构域蛋白9(ADAM9)、溶质载体家族44成员4(SLC44A4)和唾液酸化路易斯a抗原(CA19-9)的抗原时，所述待治疗的癌症选自卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、肝癌、肾癌、黑素瘤、宫颈癌、前列腺癌、骨肉瘤、脑癌、胃癌、胆管癌。

IV.组合疗法

本发明的另一方面提供了组合疗法。本文描述的多特异性结合蛋白可以与其他治疗剂组合使用以治疗癌症。

可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的示例性治疗剂包括例如放射线、丝裂霉素、维甲酸、盐酸苯达莫司汀(ribomustin)、吉西他滨、长春新碱、依托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡波醌、喷司他丁、硝基可润、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林、去氧氟尿苷、依曲替酯、异维甲酸、链脲佐菌素、尼莫司汀、长春地辛、氟他胺(flutamide)、氟他胺(drogenil)、布缩宫素、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀、毕西巴尼、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、孕酮、美雄烷、环硫雄醇、福美司坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ(IFN-γ)、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、地尼白介素、白介素-2、黄体生成激素释放因子和上述药剂的可能表现出对同源受体的差异结合和增加或减少的血清半衰期的变化形式。

可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的另一类药剂是免疫检查点抑制剂。示例性的免疫检查点抑制剂包括抑制下述一者或多者的药剂：(i)细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)，(ii)程序化细胞死亡蛋白1(PD1)，(iii)PDL1，(iv)LAG3，(v)B7-H3，(vi)B7-H4，和(vii)TIM3。CTLA4抑制剂伊匹单抗已被美国食品和药品监督管理局(United StatesFood and Drug Administration)批准用于治疗黑素瘤。

可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的另一类药剂是靶向非检查点靶的单克隆抗体(例如赫赛汀)和非细胞毒性药剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)。

另一类抗癌药剂包括例如：(i)选自ALK抑制剂、ATR抑制剂、A2A拮抗剂、碱基切除修复抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、Bruton's酪氨酸激酶抑制剂、CDC7抑制剂、CHK1抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA-PK抑制剂、DNA-PK和mTOR两者的抑制剂、DNMT1抑制剂、DNMT1抑制剂加2-氯-脱氧腺苷、HDAC抑制剂、Hedgehog信号传导途径抑制剂、IDO抑制剂、JAK抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MELK抑制剂、MTH1抑制剂、PARP抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、PARP1和DHODH两者的抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶-II抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂和WEE1抑制剂的抑制剂；(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS的激动剂；和(iii)选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G-CSF的细胞因子。

本发明的蛋白质也可用作原发性病灶的手术去除的辅助物。

为了实现所需的组合治疗效果，可以选择多特异性结合蛋白和其他治疗剂的量和施用的相对时间安排。例如，当向需要这种施用的患者施用组合疗法时，所述组合的治疗剂或包含所述治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任何顺序施用，例如顺序、并行、一起、同时施用等。此外，例如，多特异性结合蛋白可以在所述其他治疗剂发挥其预防或治疗效果的时间内施用，反之亦然。

V.药物组合物

本发明还描述了含有治疗有效量的本文中描述的蛋白质的药物组合物。所述组合物可以被配制成用于各种不同的药物递送系统。对于适合的剂型来说，一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体也可以包含在所述组合物中。适合在本公开中使用的剂型参见《Remington's制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,Pa.,17th ed.,1985)。对于用于药物递送的方法的简要综述，参见例如Langer(Science 249:1527-1533,1990)。

药物组合物可以含有治疗有效量的包含抗原(表11中列出的)位点的多特异性结合蛋白。

本公开的静脉内药物递送剂型可以包含在袋子、笔或注射器中。在某些实施方式中，所述袋子可以被连接到包含管和/或针头的通道。在某些实施方式中，所述剂型可以是冷冻干燥剂型或液体剂型。在某些实施方式中，所述剂型可以被冷冻干燥(冻干)并包含在约12-60个小瓶中。在某些实施方式中，所述剂型可以被冷冻干燥，并且可以将45mg所述冷冻干燥的剂型包含在一个小瓶中。在某些实施方式中，可以将约40mg-约100mg所述冷冻干燥的剂型包含在一个小瓶中。在某些实施方式中，将来自于12、27或45个小瓶的冷冻干燥的剂型合并，以获得所述蛋白质在静脉内药物剂型中的治疗剂量。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型，并以约250mg/小瓶至约1000mg/小瓶储存。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型并以约600mg/小瓶储存。在某些实施方式中，所述剂型可以是液体剂型并以约250mg/小瓶储存。

所述蛋白质可以以水性液体药物剂型的形式存在，其在形成剂型的缓冲溶液中包括治疗有效量的所述蛋白质。

这些组合物可以通过常规的灭菌技术灭菌，或者可以除菌过滤。得到的水性溶液可以原样包装以备使用，或者可以被冷冻干燥，所述冷冻干燥的制剂在施用之前与无菌水性载体合并。所述制剂的pH通常在3至11之间，更优选地在5至9之间或6至8之间，最优选地在7至8之间，例如7至7.5。所述得到的固体形式的组合物可以被包装在多个单一剂量单元中，各自含有固定量的上述一种或多种药剂。所述固体形式的组合物也可以以灵活的量包装在容器中。

在某些实施方式中，本公开提供了具有延长的储存期限的剂型，其包含本公开的蛋白质与甘露糖醇、单水柠檬酸、柠檬酸钠、二水磷酸氢二钠、二水磷酸二氢钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、水和氢氧化钠的组合。

在某些实施方式中，制备了一种水性剂型，其在pH缓冲的溶液中包含本公开的蛋白质。本发明的缓冲液可以具有约4至约8，例如约4.5至约6.0或约4.8至约5.5范围内的pH，或者可以具有约5.0至约5.2的pH。在上述pH之间的范围也打算作为本公开的一部分。例如，打算包括使用任何上述值的组合作为上限和/或下限的值范围。将pH控制在这个范围之内的缓冲剂的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其他有机酸缓冲剂。

在某些实施方式中，所述剂型包括含有柠檬酸盐和磷酸盐的缓冲系统，以将pH维持在约4至约8的范围内。在某些实施方式中，所述pH范围可以是约4.5至约6.0或约pH 4.8至约5.5，或在约5.0至约5.2的pH范围内。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括单水柠檬酸、柠檬酸钠、二水磷酸氢二钠和/或二水磷酸二氢钠。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括约1.3mg/mL柠檬酸(例如1.305mg/mL)、约0.3mg/mL柠檬酸钠(例如0.305mg/mL)、约1.5mg/mL二水磷酸氢二钠(例如1.53mg/mL)、约0.9mg/mL二水磷酸二氢钠(例如0.86)和约6.2mg/mL氯化钠(例如6.165mg/mL)。在某些实施方式中，所述缓冲系统包括1-1.5mg/mL柠檬酸、0.25至0.5mg/mL柠檬酸钠、1.25至1.75mg/mL二水磷酸氢二钠、0.7至1.1mg/mL二水磷酸二氢钠和6.0至6.4mg/mL氯化钠。在某些实施方式中，所述剂型的pH用氢氧化钠调节。

充当等渗剂并且可以使抗体稳定的多元醇，也可以包含在所述剂型中。所述多元醇以可能根据剂型的所需等渗性而变的量添加到所述剂型。在某些实施方式中，所述水性剂型可以是等渗的。添加的多元醇的量也可能根据所述多元醇的分子量而变。例如，与二糖(例如海藻糖)相比，可以添加较低量的单糖(例如甘露糖醇)。在某些实施方式中，可以在所述剂型中用作等渗剂的多元醇是甘露糖醇。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约5至约20mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约7.5至15mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约10-14mg/mL。在某些实施方式中，甘露糖醇的浓度可以是约12mg/mL。在某些实施方式中，多元醇山梨糖醇可以包含在所述剂型中。

也可以向所述剂型添加去污剂或表面活性剂。示例性的去污剂包括非离子型去污剂例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。添加的去污剂的量使得它减少所述配制的抗体的聚集和/或将所述剂型中颗粒物的形成降至最低和/或减少吸附。在某些实施方式中，所述剂型可以包含作为表面活性剂的聚山梨醇酯。在某些实施方式中，所述剂型可以含有去污剂聚山梨醇酯80或吐温80。吐温80是用于描述聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯的术语(参见Fiedler,Lexikon der Hifsstoffe,EditioCantor Verlag Aulendorf,4th ed.,1996)。在某些实施方式中，所述剂型可以含有约0.1mg/mL至约10mg/mL之间或约0.5mg/mL至约5mg/mL之间的聚山梨醇酯80。在某些实施方式中，可以在所述剂型中添加约0.1％聚山梨醇酯80。

在实施方式中，本公开的蛋白质产品被配制成液体剂型。所述液体剂型可以以10mg/mL的浓度存在于USP/Ph Eur I型50R小瓶中，用橡胶塞封闭并用铝制压合密封盖密封。所述橡胶塞可以由符合USP和Ph Eur的弹性体制成。在某些实施方式中，小瓶可以装填有61.2mL所述蛋白质产品溶液，以便允许可抽出体积为60mL。在某些实施方式中，可以将所述液体剂型用0.9％盐水溶液稀释。

在某些实施方式中，本公开的液体剂型可以被制备成浓度为10mg/mL的溶液，并与稳定剂水平的糖相组合。在某些实施方式中，所述液体剂型可以在水性载体中制备。在某些实施方式中，稳定剂可以以不超过可能产生对静脉内给药来说不理想或不适合的黏度的量添加。在某些实施方式中，所述糖可以是二糖例如蔗糖。在某些实施方式中，所述液体剂型也可以包括一种或多种缓冲剂、表面活性剂和防腐剂。

在某些实施方式中，所述液体剂型的pH可以通过添加可药用酸和/或碱来设定。在某些实施方式中，所述可药用酸可以是盐酸。在某些实施方式中，所述碱可以是氢氧化钠。

除了聚集之外，脱酰胺是肽和蛋白质在发酵、收获/细胞澄清、纯化、药物物质/药物制品储存期间和样品分析期间可能发生的常见产品变异。脱酰胺是从蛋白质失去NH

在某些实施方式中，本公开的液体剂型可以在防止所述蛋白质产品脱酰胺的pH和湿度条件下保存。

本文中感兴趣的水性载体是可药用(对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于制备液体剂型的水性载体。示例性载体包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。

防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。

在特定情况下，例如当患者在医院中在移植后通过IV途径接受所有药物时，静脉内(IV)剂型可能是优选的施用途径。在某些实施方式中，在施用前将所述液体剂型用0.9％氯化钠溶液稀释。在某些实施方式中，所述稀释的注射用药物产品是等渗的，并适合于通过静脉内输注施用。

在某些实施方式中，盐或缓冲剂组分可以以10mM-200mM的量添加。所述盐和/或缓冲剂是可药用的，并源自于各种不同的已知酸(无机和有机酸)和“成碱”金属或胺。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是甘氨酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲剂，在所述情况下，钠、钾或铵离子可以充当平衡离子。

防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。

本文中感兴趣的水性载体是可药用(对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于制备液体剂型的水性载体。示例性载体包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。

本公开的蛋白质可以以冷冻干燥剂型的形式存在，其包括所述蛋白质和冻干保护剂。所述冻干保护剂可以是糖例如二糖。在某些实施方式中，所述冻干保护剂可以是蔗糖或麦芽糖。所述冷冻干燥剂型也可以包括一种或多种缓冲剂、表面活性剂、增量剂和/或防腐剂。

可用于使所述冷冻干燥的药物制品稳定的蔗糖或麦芽糖的量可以是蛋白质与蔗糖或麦芽糖至少1:2的重量比。在某些实施方式中，所述蛋白质与蔗糖或麦芽糖的重量比可以为1:2至1:5。

在某些实施方式中，在冷冻干燥之前，所述剂型的pH可以通过添加可药用酸和/或碱来设定。在某些实施方式中，所述可药用酸可以是盐酸。在某些实施方式中，所述可药用碱可以是氢氧化钠。

在冷冻干燥之前，含有本公开的蛋白质的溶液的pH可以被调整到6至8之间。在某些实施方式中，用于所述冷冻干燥的药物制品的pH范围可以是7至8。

在某些实施方式中，盐或缓冲剂组分可以以10mM-200mM的量添加。所述盐和/或缓冲剂是可药用的，并源自于各种不同的已知酸(无机和有机酸)和“成碱”金属或胺。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是甘氨酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲剂，在所述情况下，钠、钾或铵离子可以充当平衡离子。

在某些实施方式中，可以添加“增量剂”。“增量剂”是为冻干混合物增添质量并对冻干饼的物理结构有贡献(例如便于生产维持开放孔隙结构的基本上均匀的冻干饼)的化合物。示例性的增量剂包括甘露糖醇、甘氨酸、聚乙二醇和山梨糖醇。本发明的冷冻干燥剂型可以含有这些增量剂。

防腐剂可以任选地添加到本发明的剂型以减少细菌作用。防腐剂的添加可以例如便于生产多次使用(多剂)剂型。

在某些实施方式中，所述冷冻干燥的药物制品可以用水性载体构造。本文中感兴趣的水性载体是可药用(例如对于向人类施用来说安全且无毒)并且可用于在冷冻干燥后制备液体剂型的水性载体。示例性稀释剂包括无菌注射用水(SWFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水溶液、林格氏溶液或右旋糖溶液。

在某些实施方式中，本公开的冷冻干燥的药物制品用USP级无菌注射用水(SWFI)或USP级0.9％氯化钠注射液重构。在重构期间，将所述冷冻干燥的粉剂溶解在溶液中。

在某些实施方式中，本公开的冷冻干燥的蛋白质产品构造到约4.5mL注射用水，并用0.9％盐水溶液(氯化钠溶液)稀释。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对特定患者、组合物和施用方式来说有效实现所需治疗响应并且对所述患者无毒的活性成分的量。

具体剂量可以是对每位患者来说均一的剂量，例如50-5000mg蛋白质。或者，患者的剂量可以根据所述患者的大致体重或表面积定制。确定适合剂量的其他因素可以包括待治疗或预防的疾病或病症、疾病的严重性、施用途径和患者的年龄、性别和医疗状况。确定用于治疗的适合剂量所必需的计算的进一步精化由本领域技术人员按常规进行，特别是根据本文中公开的剂量信息和测定法。所述剂量也可以通过使用用于确定使用剂量的已知测定法并联合适合的剂量响应数据来确定。当监测到疾病进展时，个体患者的剂量可以进行调整。可以测量患者中可靶向构建体或复合物的血液水平，以观察是否需要调整剂量来达到或维持有效浓度。可以使用药物基因组学来确定哪些可靶向构建体和/或复合物及其剂量最可能对给定个体有效(Schmitz等，Clinica Chimica Acta 308:43-53,2001；Steimer等，Clinica Chimica Acta 308:33-41,2001)。

一般来说，基于体重的剂量是每kg体重约0.01μg至约100mg，例如约0.01μg至约100mg/kg体重、约0.01μg至约50mg/kg体重、约0.01μg至约10mg/kg体重、约0.01μg至约1mg/kg体重、约0.01μg至约100μg/kg体重、约0.01μg至约50μg/kg体重、约0.01μg至约10μg/kg体重、约0.01μg至约1μg/kg体重、约0.01μg至约0.1μg/kg体重、约0.1μg至约100mg/kg体重、约0.1μg至约50mg/kg体重、约0.1μg至约10mg/kg体重、约0.1μg至约1mg/kg体重、约0.1μg至约100μg/kg体重、约0.1μg至约10μg/kg体重、约0.1μg至约1μg/kg体重、约1μg至约100mg/kg体重、约1μg至约50mg/kg体重、约1μg至约10mg/kg体重、约1μg至约1mg/kg体重、约1μg至约100μg/kg体重、约1μg至约50μg/kg体重、约1μg至约10μg/kg体重、约10μg至约100mg/kg体重、约10μg至约50mg/kg体重、约10μg至约10mg/kg体重、约10μg至约1mg/kg体重、约10μg至约100μg/kg体重、约10μg至约50μg/kg体重、约50μg至约100mg/kg体重、约50μg至约50mg/kg体重、约50μg至约10mg/kg体重、约50μg至约1mg/kg体重、约50μg至约100μg/kg体重、约100μg至约100mg/kg体重、约100μg至约50mg/kg体重、约100μg至约10mg/kg体重、约100μg至约1mg/kg体重、约1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、约1mg至约10mg/kg体重、约10mg至约100mg/kg体重、约10mg至约50mg/kg体重、约50mg至约100mg/kg体重。

药剂可以每日、每周、每月或每年施用一次或多次，或甚至每2至20年施用一次，本领域普通技术人员可以根据体液或组织中可靶向构建体或复合物的测量到的停留时间和浓度，容易地估算施用的重复率。本发明的施用可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、胸膜内、鞘内、腔内、通过导管灌注或通过直接病灶内注射。这可以施用每日一次或多次、每周一次或多次、每月一次或多次或每年一次或多次。

上面的描述描述了本发明的多个方面和实施方式。本申请具体来说设想了所述方面和实施方式的所有组合和排列。

实施例

现在正一般性描述的本发明，通过参考下面的实施例将更容易被理解，包括所述实施例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方式的目的，并且不打算限制本发明。

实施例1–NKG2D结合结构域结合到NKG2D

NKG2D结合结构域结合到纯化的重组NKG2D

将人类、小鼠或食蟹猴NKG2D胞外结构域(ectodomains)的核酸序列与编码人类IgG1 Fc结构域的核酸序列融合，并引入到哺乳动物细胞中进行表达。在纯化后，将NKG2D-Fc融合蛋白吸附到微孔板的孔。在用牛血清白蛋白阻断所述孔以防止非特异性结合后，对NKG2D结合结构域进行滴定并将其添加到预先吸附有NKG2D-Fc融合蛋白的孔。第一抗体结合使用偶联到辣根过氧化物酶并特异性识别人类κ轻链以避免Fc交叉反应性的第二抗体来检测。向所述孔添加辣根过氧化物酶的底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)以可视化结合信号，所述信号在450nM处测量并在540nM处校正。向每个孔添加NKG2D结合结构域克隆、同种型对照或阳性对照(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)。

所述同种型对照显示出与重组NKG2D-Fc蛋白极小的结合，而所述阳性对照最强结合到所述重组抗原。由所有克隆产生的NKG2D结合结构域都表现出跨人类、小鼠和食蟹猴重组NKG2D-Fc蛋白的结合，尽管在不同克隆之间具有不同的亲和力。总体来说，每种抗NKG2D克隆以相近的亲和力结合到人类(图3)和食蟹猴(图4)重组NKG2D-Fc，但结合到小鼠(图5)重组NKG2D-Fc的亲和力较低。

NKG2D结合结构域结合到表达NKG2D的细胞

对EL4小鼠淋巴瘤细胞系进行工程化改造，以表达人类或小鼠NKG2D-CD3ζ信号传导结构域嵌合抗原受体。将NKG2D结合克隆、同种型对照或阳性对照以100nM的浓度用于染色在所述EL4细胞上表达的细胞外NKG2D。抗体结合使用荧光团偶联的抗人类IgG第二抗体来检测。细胞通过流式细胞术进行分析，并使用表达NKG2D的细胞与母体EL4细胞的平均荧光强度(MFI)的比较来计算高于背景的倍数(FOB)。

由所有克隆产生的NKG2D结合结构域都结合到表达人类和小鼠NKG2D的EL4细胞。阳性对照抗体(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)给出最好的FOB结合信号。在表达人类NKG2D(图6)和小鼠(图7)NKG2D的细胞之间，每种克隆的NKG2D结合亲和力相近。

实施例2–NKG2D结合结构域阻断天然配体结合到NKG2D

与ULBP-6的竞争

将重组人类NKG2D-Fc蛋白吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加饱和浓度的ULBP-6-His-生物素，然后添加NKG2D结合结构域克隆。在温育2小时后，将孔清洗，并通过链亲合素偶联的辣根过氧化物酶和TMB底物检测仍结合于NKG2D-Fc包被的孔的ULBP-6-His-生物素。吸收值在450nM处测量并在540nM处校正。在减去背景后，从被阻断与孔中的NKG2D-Fc蛋白结合的ULBP-6-His-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照抗体(包含选自SEQID NO：101-104的重链和轻链可变结构域)和各种不同的NKG2D结合结构域阻断ULBP-6结合到NKG2D，而同种型对照显示出很小的与ULBP-6的竞争(图8)。

ULBP-6序列由SEQ ID NO：108表示

MAAAAIPALLLCLPLLFLLFGWSRARRDDPHSLCYDITVIPKFRPGPRWCAVQGQVDEKTFLHYDCGNKTVTPVSPLGKKLNVTMAWKAQNPVLREVVDILTEQLLDIQLENYTPKEPLTLQARMSCEQKAEGHSSGSWQFSIDGQTFLLFDSEKRMWTTVHPGARKMKEKWENDKDVAMSFHYISMGDCIGWLEDFLMGMDSTLEPSAGAPLAMSSGTTQLRATATTLILCCLLIILPCFILPGI(SEQ ID NO：108)与MICA的竞争

将重组人类MICA-Fc蛋白吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加NKG2D-Fc-生物素，然后添加NKG2D结合结构域。在温育和清洗后，使用链亲合素-HRP和TMB底物检测仍结合于MICA-Fc包被的孔的NKG2D-Fc-生物素。吸收值在450nM处测量并在540nM处校正。在减去背景后，从被阻断与MICA-Fc包被的孔结合的NKG2D-Fc-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照抗体(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域)和各种不同的NKG2D结合结构域阻断MICA结合到NKG2D，而同种型对照显示出很小的与MICA的竞争(图9)。

与Rae-1δ的竞争

将重组小鼠Rae-1δ-Fc(购自R&D Systems)吸附到微孔板的孔，并将所述孔用牛血清白蛋白阻断以降低非特异性结合。向所述孔添加小鼠NKG2D-Fc-生物素，然后添加NKG2D结合结构域。在温育和清洗后，使用链亲合素-HRP和TMB底物检测仍结合于Rae-1δ-Fc包被的孔的NKG2D-Fc-生物素。吸收值在450nM处测量并在540nM处校正。在减去背景后，从被阻断与Rae-1δ-Fc包被的孔结合的NKG2D-Fc-生物素的百分率，来计算NKG2D结合结构域与NKG2D-Fc蛋白的特异性结合。阳性对照(包含选自SEQ ID NO：101-104的重链和轻链可变结构域，或可以在eBioscience获得的抗小鼠NKG2D抗体克隆MI-6和CX-5)和各种不同的NKG2D结合结构域克隆阻断Rae-1δ结合到小鼠NKG2D，而同种型对照抗体显示出很小的与Rae-1δ的竞争(图10)。

实施例3–NKG2D结合结构域克隆激活NKG2D

将人类和小鼠NKG2D的核酸序列融合到编码CD3ζ信号传导结构域的核酸序列以获得嵌合抗原受体(CAR)构建体。然后将所述NKG2D-CAR构建体使用Gibson组装克隆到逆转录病毒载体中，并转染到expi293细胞中用于逆转录病毒生产。将EL4细胞用含有NKG2D-CAR的病毒与8μg/mL聚凝胺一起感染。感染后24小时，通过流式细胞术分析所述EL4细胞中NKG2D-CAR的表达水平，并选择在细胞表面上表达高水平NKG2D-CAR的克隆。

为了确定NKG2D结合结构域是否激活NKG2D，将它们吸附到微孔板的孔，并将NKG2D-CAR EL4细胞在布雷菲德菌素-A和莫能菌素存在下在抗体片段包被的孔上培养4小时。通过流式细胞术测定细胞内TNF-α生产这种NKG2D激活的指示。将TNF-α阳性细胞归一化到用阳性对照处理的细胞。所有NKG2D结合结构域激活人类NKG2D(图11)和小鼠NKG2D(图12)两者。

实施例4–NKG2D结合结构域激活NK细胞

原代人类NK细胞

使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离外周血单核细胞(PBMC)。使用磁珠负选择从PBMC分离NK细胞(CD3

原代小鼠NK细胞

从C57Bl/6小鼠获得脾脏并将其通过70μm细胞筛压碎，以获得单细胞悬液。将细胞离心沉淀并重悬浮在ACK裂解缓冲液(购自Thermo Fisher Scientific#A1049201；155mM氯化铵，10mM碳酸氢钾，0.01mM EDTA)中，以除去红细胞。将剩余的细胞用100ng/mL hIL-2培养72小时，然后收获并准备用于NK细胞分离。然后用磁珠使用反向贫化技术从脾细胞分离NK细胞(CD3

实施例5–NKG2D结合结构域能够引起对靶肿瘤细胞的细胞毒性

人类和小鼠原代NK细胞激活测定法显示了在与NKG2D结合结构域温育后NK细胞上的细胞毒性标志物增加。为了研究这是否转变成肿瘤细胞裂解的增加，利用了基于细胞的测定法，其中将每个NKG2D结合结构域开发成单特异性抗体。将Fc区用作一个靶向臂，而Fab片段区(NKG2D结合结构域)充当另一个靶向臂，以激活NK细胞。将人类起源并表达高水平Fc受体的THP-1细胞用作肿瘤靶，并使用Perkin Elmer DELFIA细胞毒性试剂盒。将THP-1细胞用BATDA试剂标记，并以10

阳性对照偶联到Fc的ULBP-6，即NKG2D的天然配体，显示出THP-1靶细胞被小鼠NK细胞的特异性裂解的增加。NKG2D抗体也增加了THP-1靶细胞的特异性裂解，而同种型对照抗体显示出特异性裂解的减少。虚线指示在不添加抗体的情况下THP-1细胞被小鼠NK细胞的特异性裂解(图17)。

实施例6–NKG2D抗体显示出高的热稳定性

使用差示扫描荧光测定法测定NKG2D结合结构域的熔解温度。外推的表观熔解温度相对于典型的IgG1抗体来说更高(图18)。

实施例7–人类NK细胞被交联的NKG2D和CD16的协同激活

原代人类NK细胞激活测定法

使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离外周血单核细胞(PBMC)。使用负磁珠(StemCell#17955)从PBMC纯化NK细胞。通过流式细胞术确定NK细胞为>90％CD3

为了调查受体组合的相对效能，通过板结合刺激进行了NKG2D或CD16的交联和两种受体的共同交联。如图19(图19A-19C)中所示，CD16和NKG2D的组合刺激产生大大提高的CD107a水平(脱颗粒)(图19A)和/或IFN-γ生产(图19B)。虚线表示每种受体的单独刺激的累加效应。

在用抗CD16抗体、抗NKG2D抗体或两种单克隆抗体的组合进行4小时的板结合刺激后，分析IL-2激活的NK细胞的CD107a水平和细胞内IFN-γ生产。图指示了平均值(n＝2)±Sd。图19A显示了CD107a的水平；图19B显示了IFNγ的水平；图19C显示了CD107a和IFNγ的水平。图19A-19C中示出的数据代表了使用5位不同健康供体的5个独立实验。

实施例8–三特异性结合蛋白(TriNKET)介导的靶细胞的增强的细胞毒性TriNKET或mAb与表达人类癌抗原的细胞的结合的评估

使用表达EPCAM的人类癌细胞系来评估采取F4和F3’格式的源自于靶向EPCAM的克隆MT110的TriNKET的肿瘤抗原结合。使用人类细胞系H747、HCC827和HCT116来评估TriNKET和mAb与表达EPCAM的细胞的结合。将TriNKET或mAb稀释并与相应的细胞温育。结合使用荧光团偶联的抗人类IgG第二抗体来检测。通过流式细胞术分析细胞，将结合到表达EPCAM的细胞的MFI归一化到人类重组IgG1染色的对照，以获得与背景值相比的倍数。

图37示出了本公开的三特异性结合蛋白(TriNKET)(A49-F4-TriNKET-MT110和A49-F3’-TriNKET-MT110)和母体单克隆抗体(mAb)与表达EpCAM的H747人类结肠直肠癌细胞的结合。图38示出了本公开的三特异性结合蛋白(TriNKET)(A49-F4-TriNKET-MT110和A49-F3’-TriNKET-MT110)和母体单克隆抗体(mAb)与表达EpCAM的HCC827人类肺癌细胞的结合。图39示出了本公开的三特异性结合蛋白(TriNKET)(A49-F4-TriNKET-MT110和A49-F3’-TriNKET-MT110)和母体单克隆抗体(mAb)与表达EpCAM的HCT116人类结肠直肠癌细胞的结合。包含MT110 EPCAM结合物的F4-TriNKET与F3’-TriNKET相比总体结合更强。

原代人类NK细胞细胞毒性测定法

使用密度梯度离心从人类外周血血沉棕黄层分离PBMC。将分离的PBMC洗涤并准备用于NK细胞分离。使用磁珠通过负选择技术分离NK细胞。获得的分离的NK细胞的纯度通常高于90％CD3

DELFIA细胞毒性测定法

从培养物收集表达感兴趣的靶的人类癌细胞系，用HBS清洗，并以10

在培养2-3小时后，将板从温箱取出，并通过以200xg离心5分钟将细胞沉积。将20μL培养上清液转移到由制造商提供的干净的微孔板，并向每个孔添加200μL室温铕溶液。将板避光并在摇板器上以250rpm温育15分钟。使用

图40A和图40B示出了来自于两个不同的健康供体的静息人类NK细胞针对H747人类癌细胞的TriNKET介导的细胞毒性。图41A和图41B示出了来自于两个不同的健康供体的静息人类NK细胞针对HCC827人类癌细胞的TriNKET介导的细胞毒性。图42A和图42B示出了来自于两个不同的健康供体的静息人类NK细胞针对MCF7人类癌细胞的TriNKET介导的细胞毒性。图43A和图43B示出了来自于两个不同的健康供体的静息人类NK细胞针对HCT116人类癌细胞的TriNKET介导的细胞毒性。与靶向EPCAM的母体mAb相比，靶向EPCAM的F4-TriNKET更有效地杀伤靶细胞。与F3’-TriNKET相比F4-TriNKET也更高效地杀伤靶细胞，这可能是F4-TriNKET与靶细胞的更强的结合的反映。

通过参考并入

本文中提到的每个专利文献和科学论文的整个公开内容为所有目的通过参考并入本文。

等同性

本发明可以以其他特定形式体现而不背离其精神或本质特征。因此，前述实施方式应该在所有情况下被认为是说明性的而不是限制本文描述的发明。因此，本发明的范围由随附的权利要求书而不是上面的描述指明，并且打算将进入权利要求书的意义和等同性范围之内的所有变化涵盖在其中。

序列表

<110> 蜻蜓疗法股份有限公司

<120> 结合NKG2D、CD16和肿瘤相关抗原的蛋白质

<130> AJ4309PT2004-DIV

<150> 62/566,824

<151> 2017-10-02

<150> 62/555,110

<151> 2017-09-07

<160> 214

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 3

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 4

<211> 108

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 4

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

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Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 5

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 5

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

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Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

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Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 6

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Tyr Thr

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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

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<210> 7

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

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Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

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<210> 8

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

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<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 21

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 22

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 23

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 26

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 30

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 31

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 33

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<212> PRT

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 34

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 36

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 37

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115

<210> 38

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 38

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<210> 39

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 39

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 40

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 40

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 41

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 41

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 42

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 42

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 43

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 43

Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 44

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 44

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 45

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 45

Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 15

Asp Val

<210> 46

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 46

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 47

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 47

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 48

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 48

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr

1 5

<210> 49

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 49

Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 50

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 50

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 51

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 51

Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly

1 5 10

<210> 52

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 52

Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 53

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 53

Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 54

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 54

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 55

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 55

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 56

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 56

Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr

1 5

<210> 57

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 57

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 58

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 58

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 59

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 59

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 60

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 60

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 61

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 61

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 62

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 62

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 63

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 63

Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 64

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 64

Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 65

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 65

Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Met Asp Val

<210> 66

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 66

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 67

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 67

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 68

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 68

Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr

1 5

<210> 69

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 69

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 70

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 71

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 71

Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 72

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 72

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 73

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 73

Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp

1 5 10 15

Val

<210> 74

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 74

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 75

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 75

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 76

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 76

Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr

1 5

<210> 77

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 77

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 78

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 78

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 79

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 79

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 80

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 80

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 81

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 81

Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr

1 5 10

<210> 82

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 82

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 83

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 83

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 84

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 84

Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr

1 5

<210> 85

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 85

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 86

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 86

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 87

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 87

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn

1 5

<210> 88

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 88

Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 89

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 89

Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro

1 5 10 15

<210> 90

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 90

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 91

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 91

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 92

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 92

Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr

1 5

<210> 93

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 93

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 94

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 94

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 95

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 95

Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 96

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 96

Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 97

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 97

Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met

1 5 10 15

Asp Val

<210> 98

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 98

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 99

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 99

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 100

Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe Thr

1 5

<210> 101

<211> 121

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 101

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 102

<211> 110

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 102

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 103

<211> 115

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 103

Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 104

<211> 108

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 104

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 105

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 105

Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser

1 5

<210> 106

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 106

Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 107

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 107

Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 108

<211> 246

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 108

Met Ala Ala Ala Ala Ile Pro Ala Leu Leu Leu Cys Leu Pro Leu Leu

1 5 10 15

Phe Leu Leu Phe Gly Trp Ser Arg Ala Arg Arg Asp Asp Pro His Ser

20 25 30

Leu Cys Tyr Asp Ile Thr Val Ile Pro Lys Phe Arg Pro Gly Pro Arg

35 40 45

Trp Cys Ala Val Gln Gly Gln Val Asp Glu Lys Thr Phe Leu His Tyr

50 55 60

Asp Cys Gly Asn Lys Thr Val Thr Pro Val Ser Pro Leu Gly Lys Lys

65 70 75 80

Leu Asn Val Thr Met Ala Trp Lys Ala Gln Asn Pro Val Leu Arg Glu

85 90 95

Val Val Asp Ile Leu Thr Glu Gln Leu Leu Asp Ile Gln Leu Glu Asn

100 105 110

Tyr Thr Pro Lys Glu Pro Leu Thr Leu Gln Ala Arg Met Ser Cys Glu

115 120 125

Gln Lys Ala Glu Gly His Ser Ser Gly Ser Trp Gln Phe Ser Ile Asp

130 135 140

Gly Gln Thr Phe Leu Leu Phe Asp Ser Glu Lys Arg Met Trp Thr Thr

145 150 155 160

Val His Pro Gly Ala Arg Lys Met Lys Glu Lys Trp Glu Asn Asp Lys

165 170 175

Asp Val Ala Met Ser Phe His Tyr Ile Ser Met Gly Asp Cys Ile Gly

180 185 190

Trp Leu Glu Asp Phe Leu Met Gly Met Asp Ser Thr Leu Glu Pro Ser

195 200 205

Ala Gly Ala Pro Leu Ala Met Ser Ser Gly Thr Thr Gln Leu Arg Ala

210 215 220

Thr Ala Thr Thr Leu Ile Leu Cys Cys Leu Leu Ile Ile Leu Pro Cys

225 230 235 240

Phe Ile Leu Pro Gly Ile

245

<210> 109

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 109

Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 110

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 110

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 111

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 111

Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

1 5 10 15

Met Asp Val

<210> 112

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 112

Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 113

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 113

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 114

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 114

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 115

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 115

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Val Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Phe Ala Ile Lys Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu

100 105 110

Thr Val Ser Ser Glu

115

<210> 116

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 116

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 117

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 117

Asn Thr Tyr Thr Gly Glu

1 5

<210> 118

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 118

Phe Ala Ile Lys Gly Asp Tyr

1 5

<210> 119

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 119

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys

100 105 110

Arg

<210> 120

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 120

Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10

<210> 121

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 121

Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 122

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 122

Ala Gln Asn Leu Glu Ile Pro Arg Thr

1 5

<210> 123

<211> 128

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 123

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

115 120 125

<210> 124

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 124

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 125

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 125

Ser Tyr Asp Gly Ser Asn

1 5

<210> 126

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 126

Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 15

Asp Val

<210> 127

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 127

Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 128

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 128

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5

<210> 129

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 129

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 130

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 130

Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr Thr

1 5

<210> 131

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 131

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Val Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Phe Ala Ile Lys Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala

115

<210> 132

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 132

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 133

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 133

Asn Thr Tyr Thr Gly Glu

1 5

<210> 134

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 134

Phe Ala Ile Lys Gly Asp Tyr

1 5

<210> 135

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 135

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn

85 90 95

Leu Glu Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys

100 105 110

Arg

<210> 136

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 136

Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10

<210> 137

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 137

Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 138

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 138

Ala Gln Asn Leu Glu Ile Pro Arg Thr

1 5

<210> 139

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 139

Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly

1 5 10 15

Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn

20 25 30

Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys

50 55 60

Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 140

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 140

Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 141

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 141

Phe Pro Gly Ser Gly Asn

1 5

<210> 142

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 142

Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 143

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 143

Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Gly

<210> 144

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 144

Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr

1 5 10

<210> 145

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 145

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 146

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 146

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 147

<211> 314

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 147

Met Ala Pro Pro Gln Val Leu Ala Phe Gly Leu Leu Leu Ala Ala Ala

1 5 10 15

Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr

20 25 30

Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys

35 40 45

Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala

50 55 60

Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg

65 70 75 80

Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp

85 90 95

Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly

100 105 110

Thr Ser Met Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp

115 120 125

Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile

130 135 140

Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys

145 150 155 160

Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu

165 170 175

Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr

180 185 190

Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp

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Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser

210 215 220

Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu

225 230 235 240

Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala

245 250 255

Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile Ala Val Ile

260 265 270

Val Val Val Val Ile Ala Val Val Ala Gly Ile Val Val Leu Val Ile

275 280 285

Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu Ile Lys Glu

290 295 300

Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala

305 310

<210> 148

<211> 14507

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 148

Met Leu Lys Pro Ser Gly Leu Pro Gly Ser Ser Ser Pro Thr Arg Ser

1 5 10 15

Leu Met Thr Gly Ser Arg Ser Thr Lys Ala Thr Pro Glu Met Asp Ser

20 25 30

Gly Leu Thr Gly Ala Thr Leu Ser Pro Lys Thr Ser Thr Gly Ala Ile

35 40 45

Val Val Thr Glu His Thr Leu Pro Phe Thr Ser Pro Asp Lys Thr Leu

50 55 60

Ala Ser Pro Thr Ser Ser Val Val Gly Arg Thr Thr Gln Ser Leu Gly

65 70 75 80

Val Met Ser Ser Ala Leu Pro Glu Ser Thr Ser Arg Gly Met Thr His

85 90 95

Ser Glu Gln Arg Thr Ser Pro Ser Leu Ser Pro Gln Val Asn Gly Thr

100 105 110

Pro Ser Arg Asn Tyr Pro Ala Thr Ser Met Val Ser Gly Leu Ser Ser

115 120 125

Pro Arg Thr Arg Thr Ser Ser Thr Glu Gly Asn Phe Thr Lys Glu Ala

130 135 140

Ser Thr Tyr Thr Leu Thr Val Glu Thr Thr Ser Gly Pro Val Thr Glu

145 150 155 160

Lys Tyr Thr Val Pro Thr Glu Thr Ser Thr Thr Glu Gly Asp Ser Thr

165 170 175

Glu Thr Pro Trp Asp Thr Arg Tyr Ile Pro Val Lys Ile Thr Ser Pro

180 185 190

Met Lys Thr Phe Ala Asp Ser Thr Ala Ser Lys Glu Asn Ala Pro Val

195 200 205

Ser Met Thr Pro Ala Glu Thr Thr Val Thr Asp Ser His Thr Pro Gly

210 215 220

Arg Thr Asn Pro Ser Phe Gly Thr Leu Tyr Ser Ser Phe Leu Asp Leu

225 230 235 240

Ser Pro Lys Gly Thr Pro Asn Ser Arg Gly Glu Thr Ser Leu Glu Leu

245 250 255

Ile Leu Ser Thr Thr Gly Tyr Pro Phe Ser Ser Pro Glu Pro Gly Ser

260 265 270

Ala Gly His Ser Arg Ile Ser Thr Ser Ala Pro Leu Ser Ser Ser Ala

275 280 285

Ser Val Leu Asp Asn Lys Ile Ser Glu Thr Ser Ile Phe Ser Gly Gln

290 295 300

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Thr Met Pro Asn Ser Ala Ile Pro Phe Ser Met Thr Leu Ser Asn Ala

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Glu Thr Ser Ala Glu Arg Val Arg Ser Thr Ile Ser Ser Leu Gly Thr

340 345 350

Pro Ser Ile Ser Thr Lys Gln Thr Ala Glu Thr Ile Leu Thr Phe His

355 360 365

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370 375 380

Leu Ala Ser Glu Trp Leu Gly Ser Pro Gly Thr Leu Gly Gly Thr Ser

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Thr Ser Ala Leu Thr Thr Thr Ser Pro Ser Thr Thr Leu Val Ser Glu

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Arg Glu Leu Arg Thr Thr Gly Ser Thr Ser Gly Arg Gln Ser Ser Ser

485 490 495

Thr Ala Ala His Gly Ser Ser Asp Ile Leu Arg Ala Thr Thr Ser Ser

500 505 510

Thr Ser Lys Ala Ser Ser Trp Thr Ser Glu Ser Thr Ala Gln Gln Phe

515 520 525

Ser Glu Pro Gln His Thr Gln Trp Val Glu Thr Ser Pro Ser Met Lys

530 535 540

Thr Glu Arg Pro Pro Ala Ser Thr Ser Val Ala Ala Pro Ile Thr Thr

545 550 555 560

Ser Val Pro Ser Val Val Ser Gly Phe Thr Thr Leu Lys Thr Ser Ser

565 570 575

Thr Lys Gly Ile Trp Leu Glu Glu Thr Ser Ala Asp Thr Leu Ile Gly

580 585 590

Glu Ser Thr Ala Gly Pro Thr Thr His Gln Phe Ala Val Pro Thr Gly

595 600 605

Ile Ser Met Thr Gly Gly Ser Ser Thr Arg Gly Ser Gln Gly Thr Thr

610 615 620

His Leu Leu Thr Arg Ala Thr Ala Ser Ser Glu Thr Ser Ala Asp Leu

625 630 635 640

Thr Leu Ala Thr Asn Gly Val Pro Val Ser Val Ser Pro Ala Val Ser

645 650 655

Lys Thr Ala Ala Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Thr Lys Pro Ser Tyr

660 665 670

Thr Met Val Ser Ser Val Ile Pro Glu Thr Ser Ser Leu Gln Ser Ser

675 680 685

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690 695 700

His Pro Phe Ser Ser Pro Glu Pro Asp Ser Ala Gly His Thr Lys Ile

705 710 715 720

Ser Thr Ser Ile Pro Leu Leu Ser Ser Ala Ser Val Leu Glu Asp Lys

725 730 735

Val Ser Ala Thr Ser Thr Phe Ser His His Lys Ala Thr Ser Ser Ile

740 745 750

Thr Thr Gly Thr Pro Glu Ile Ser Thr Lys Thr Lys Pro Ser Ser Ala

755 760 765

Val Leu Ser Ser Met Thr Leu Ser Asn Ala Ala Thr Ser Pro Glu Arg

770 775 780

Val Arg Asn Ala Thr Ser Pro Leu Thr His Pro Ser Pro Ser Gly Glu

785 790 795 800

Glu Thr Ala Gly Ser Val Leu Thr Leu Ser Thr Ser Ala Glu Thr Thr

805 810 815

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820 825 830

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Glu Thr Glu Glu Thr Ser Asn Pro Ser Val Ser Gln Pro Glu Thr Ser

865 870 875 880

Val Ser Arg Val Arg Thr Thr Leu Ala Ser Thr Ser Val Pro Thr Pro

885 890 895

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900 905 910

Ser Ser His Leu Val Ser Glu Leu Arg Ala Thr Ser Ser Thr Ser Val

915 920 925

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930 935 940

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965 970 975

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980 985 990

Ser Ala Thr Val Met Val Ser Lys Phe Thr Ser Pro Ala Thr Ser Ser

995 1000 1005

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1010 1015 1020

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1025 1030 1035

Asn Ile Pro Ile Gly Lys Gly Tyr Ile Thr Glu Gly Arg Leu Asp

1040 1045 1050

Thr Ser His Leu Pro Ile Gly Thr Thr Ala Ser Ser Glu Thr Ser

1055 1060 1065

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1070 1075 1080

Pro Ser Gln Ser Met Asp Ala Ala Gly Ser Ser Thr Pro Gly Arg

1085 1090 1095

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Thr Ser Arg Glu Ile Thr Ile Pro Arg Asp Gly Thr Ser Ser Ala

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Gly Ser Ala Arg Ser Thr Trp Leu Gly Ile Leu Ser Ser Ser Pro

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Ser Ser Pro Thr Pro Lys Val Thr Met Ser Ser Thr Phe Ser Thr

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1175 1180 1185

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Pro Leu Asp Thr Pro Ser Pro Ala Thr Ser Leu Glu Ala Ser Glu

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Pro Ser Ile His Leu Gly Ala His Ala Ser Ser Glu Ser Pro Ser

1250 1255 1260

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1310 1315 1320

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1325 1330 1335

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1355 1360 1365

Lys Ile Ser Ser Ser Pro Asn Leu Thr Ser Pro Ala Thr Lys Ala

1370 1375 1380

Trp Thr Ile Thr Asp Thr Thr Glu His Ser Thr Gln Leu His Tyr

1385 1390 1395

Thr Lys Leu Ala Glu Lys Ser Ser Gly Phe Glu Thr Gln Ser Ala

1400 1405 1410

Pro Gly Pro Val Ser Val Val Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ile Gly

1415 1420 1425

Ser Ser Thr Leu Glu Leu Thr Ser Asp Val Pro Gly Glu Pro Leu

1430 1435 1440

Val Leu Ala Pro Ser Glu Gln Thr Thr Ile Thr Leu Pro Met Ala

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1475 1480 1485

Phe Pro Pro Met Ser Thr Pro Ser His Glu Leu Ser Lys Ser Glu

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Thr Val Pro Ile Thr Pro Leu Thr Thr Thr Trp Thr Ser Val Ile

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Pro Thr His Val Thr Gln Ser Leu Lys Asp Gln Thr Ser Ile Pro

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Ser Ser Ser Gly Val Thr Leu Gly Ile Ala His Leu Pro Ile Gly

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Arg Val Ser Ser Val Leu Ser Glu Ser Thr Thr Glu Gly Val Thr

1700 1705 1710

Asp Ser Ser Lys Gly Ser Ser Pro Arg Leu Asn Thr Gln Gly Asn

1715 1720 1725

Thr Ala Leu Ser Ser Ser Leu Glu Pro Ser Tyr Ala Glu Gly Ser

1730 1735 1740

Gln Met Ser Thr Ser Ile Pro Leu Thr Ser Ser Pro Thr Thr Pro

1745 1750 1755

Asp Val Glu Phe Ile Gly Gly Ser Thr Phe Trp Thr Lys Glu Val

1760 1765 1770

Thr Thr Val Met Thr Ser Asp Ile Ser Lys Ser Ser Ala Arg Thr

1775 1780 1785

Glu Ser Ser Ser Ala Thr Leu Met Ser Thr Ala Leu Gly Ser Thr

1790 1795 1800

Glu Asn Thr Gly Lys Glu Lys Leu Arg Thr Ala Ser Met Asp Leu

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1820 1825 1830

Thr Leu Ser Asn Ala Pro Asn Thr Thr Asp Ser Leu Asp Leu Ser

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1850 1855 1860

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Ser Asp Thr Ser Ser Lys Ser Leu Ser Met Gly Asn Ser Thr His

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1955 1960 1965

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2030 2035 2040

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Thr Pro Val Gly Ala Ser Ile Ser Ser Glu Val Pro Leu Pro Met

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2345 2350 2355

Lys Thr Asn Glu Leu Pro Ser Asp Ser Ser Ser Ser Ser Asp Leu

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Thr Tyr Ser Leu Asp Gly Gly Ser Asn Val Gly Gly Thr Pro Ser

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2450 2455 2460

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Ser Val Val Thr Ser Val Pro Ala Pro Gly Thr Trp Thr Ser Val

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2510 2515 2520

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2540 2545 2550

Ser Ser Ala Thr Ser Glu Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ser Glu Ser

2555 2560 2565

Lys Ala Ile His Ser Ser Pro Gln Thr Pro Thr Thr Pro Thr Ser

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Gly Ala Asn Trp Glu Thr Ser Ala Thr Pro Glu Ser Leu Leu Val

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Thr Asp Thr Ile Leu Phe Ser Thr Val Ser Thr Pro Pro Ser Lys

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2630 2635 2640

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Ser Ser Leu Ala Thr Ser Phe Asp Ser Thr Pro Leu Val Thr Ile

2660 2665 2670

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2675 2680 2685

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Ala Pro Arg Asn Thr Thr Tyr Glu Gly Ser Ile Thr Val Ala Leu

2735 2740 2745

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2750 2755 2760

Ser Ser Glu Asn Ser Glu Thr Thr Ala Leu Val Asp Ser Ser Ala

2765 2770 2775

Gly Leu Glu Arg Ala Ser Val Met Pro Leu Thr Thr Gly Ser Gln

2780 2785 2790

Gly Met Ala Ser Ser Gly Gly Ile Arg Ser Gly Ser Thr His Ser

2795 2800 2805

Thr Gly Thr Lys Thr Phe Ser Ser Leu Pro Leu Thr Met Asn Pro

2810 2815 2820

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2825 2830 2835

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2840 2845 2850

Ser Ala Glu Ser Gly Leu Leu Thr Pro Val Ser Ala Ser Ser Ser

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2870 2875 2880

Gly Ile Pro Gln Ser Thr Leu Thr Phe Glu Phe Ser Glu Val Pro

2885 2890 2895

Ser Leu Asp Thr Lys Ser Ala Ser Leu Pro Thr Pro Gly Gln Ser

2900 2905 2910

Leu Asn Thr Ile Pro Asp Ser Asp Ala Ser Thr Ala Ser Ser Ser

2915 2920 2925

Leu Ser Lys Ser Pro Glu Lys Asn Pro Arg Ala Arg Met Met Thr

2930 2935 2940

Ser Thr Lys Ala Ile Ser Ala Ser Ser Phe Gln Ser Thr Gly Phe

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2960 2965 2970

Glu Pro Arg Val Pro Thr Ser Gly Thr Gly Asp Pro Arg Tyr Ala

2975 2980 2985

Ser Glu Ser Met Ser Tyr Pro Asp Pro Ser Lys Ala Ser Ser Ala

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Met Thr Ser Thr Ser Leu Ala Ser Lys Leu Thr Thr Leu Phe Ser

3005 3010 3015

Thr Gly Gln Ala Ala Arg Ser Gly Ser Ser Ser Ser Pro Ile Ser

3020 3025 3030

Leu Ser Thr Glu Lys Glu Thr Ser Phe Leu Ser Pro Thr Ala Ser

3035 3040 3045

Thr Ser Arg Lys Thr Ser Leu Phe Leu Gly Pro Ser Met Ala Arg

3050 3055 3060

Gln Pro Asn Ile Leu Val His Leu Gln Thr Ser Ala Leu Thr Leu

3065 3070 3075

Ser Pro Thr Ser Thr Leu Asn Met Ser Gln Glu Glu Pro Pro Glu

3080 3085 3090

Leu Thr Ser Ser Gln Thr Ile Ala Glu Glu Glu Gly Thr Thr Ala

3095 3100 3105

Glu Thr Gln Thr Leu Thr Phe Thr Pro Ser Glu Thr Pro Thr Ser

3110 3115 3120

Leu Leu Pro Val Ser Ser Pro Thr Glu Pro Thr Ala Arg Arg Lys

3125 3130 3135

Ser Ser Pro Glu Thr Trp Ala Ser Ser Ile Ser Val Pro Ala Lys

3140 3145 3150

Thr Ser Leu Val Glu Thr Thr Asp Gly Thr Leu Val Thr Thr Ile

3155 3160 3165

Lys Met Ser Ser Gln Ala Ala Gln Gly Asn Ser Thr Trp Pro Ala

3170 3175 3180

Pro Ala Glu Glu Thr Gly Ser Ser Pro Ala Gly Thr Ser Pro Gly

3185 3190 3195

Ser Pro Glu Met Ser Thr Thr Leu Lys Ile Met Ser Ser Lys Glu

3200 3205 3210

Pro Ser Ile Ser Pro Glu Ile Arg Ser Thr Val Arg Asn Ser Pro

3215 3220 3225

Trp Lys Thr Pro Glu Thr Thr Val Pro Met Glu Thr Thr Val Glu

3230 3235 3240

Pro Val Thr Leu Gln Ser Thr Ala Leu Gly Ser Gly Ser Thr Ser

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<213> 智人（Homo sapiens）

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<212> PRT

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<210> 152

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 152

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165 170 175

Val Ser Asn Lys Asp Ile Glu Lys Glu Thr Ala Lys Asp Glu Glu Glu

180 185 190

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195 200 205

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Leu Leu Ala Asn Tyr Leu Asp Ser Met Tyr Ile Met Leu Asn Ile Arg

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Ile Val Leu Val Gly Leu Glu Ile Trp Thr Asn Gly Asn Leu Ile Asn

260 265 270

Ile Val Gly Gly Ala Gly Asp Val Leu Gly Asn Phe Val Gln Trp Arg

275 280 285

Glu Lys Phe Leu Ile Thr Arg Arg Arg His Asp Ser Ala Gln Leu Val

290 295 300

Leu Lys Lys Gly Phe Gly Gly Thr Ala Gly Met Ala Phe Val Gly Thr

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Val Cys Ser Arg Ser His Ala Gly Gly Ile Asn Val Phe Gly Gln Ile

325 330 335

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340 345 350

Leu Gly Met Asn His Asp Asp Gly Arg Asp Cys Ser Cys Gly Ala Lys

355 360 365

Ser Cys Ile Met Asn Ser Gly Ala Ser Gly Ser Arg Asn Phe Ser Ser

370 375 380

Cys Ser Ala Glu Asp Phe Glu Lys Leu Thr Leu Asn Lys Gly Gly Asn

385 390 395 400

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405 410 415

Cys Gly Asn Lys Leu Val Asp Ala Gly Glu Glu Cys Asp Cys Gly Thr

420 425 430

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485 490 495

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500 505 510

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515 520 525

Gly Ser Lys Ala Lys Ala Ala Pro Lys Asp Cys Phe Ile Glu Val Asn

530 535 540

Ser Lys Gly Asp Arg Phe Gly Asn Cys Gly Phe Ser Gly Asn Glu Tyr

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Lys Lys Cys Ala Thr Gly Asn Ala Leu Cys Gly Lys Leu Gln Cys Glu

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580 585 590

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595 600 605

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725 730 735

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<210> 153

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 153

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1 5 10 15

Val Lys Tyr Asp Pro Ser Phe Arg Gly Pro Ile Lys Asn Arg Ser Cys

20 25 30

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85 90 95

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100 105 110

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115 120 125

Lys Asn Glu Phe Ser Gln Thr Val Gly Glu Val Phe Tyr Thr Lys Asn

130 135 140

Arg Asn Phe Cys Leu Pro Gly Val Pro Trp Asn Met Thr Val Ile Thr

145 150 155 160

Ser Leu Gln Gln Glu Leu Cys Pro Ser Phe Leu Leu Pro Ser Ala Pro

165 170 175

Ala Leu Gly Arg Cys Phe Pro Trp Thr Asn Val Thr Pro Pro Ala Leu

180 185 190

Pro Gly Ile Thr Asn Asp Thr Thr Ile Gln Gln Gly Ile Ser Gly Leu

195 200 205

Ile Asp Ser Leu Asn Ala Arg Asp Ile Ser Val Lys Ile Phe Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Gln Ser Trp Tyr Trp Ile Leu Val Ala Leu Gly Val Ala Leu

225 230 235 240

Val Leu Ser Leu Leu Phe Ile Leu Leu Leu Arg Leu Val Ala Gly Pro

245 250 255

Leu Val Leu Val Leu Ile Leu Gly Val Leu Gly Val Leu Ala Tyr Gly

260 265 270

Ile Tyr Tyr Cys Trp Glu Glu Tyr Arg Val Leu Arg Asp Lys Gly Ala

275 280 285

Ser Ile Ser Gln Leu Gly Phe Thr Thr Asn Leu Ser Ala Tyr Gln Ser

290 295 300

Val Gln Glu Thr Trp Leu Ala Ala Leu Ile Val Leu Ala Val Leu Glu

305 310 315 320

Ala Ile Leu Leu Leu Met Leu Ile Phe Leu Arg Gln Arg Ile Arg Ile

325 330 335

Ala Ile Ala Leu Leu Lys Glu Ala Ser Lys Ala Val Gly Gln Met Met

340 345 350

Ser Thr Met Phe Tyr Pro Leu Val Thr Phe Val Leu Leu Leu Ile Cys

355 360 365

Ile Ala Tyr Trp Ala Met Thr Ala Leu Tyr Leu Ala Thr Ser Gly Gln

370 375 380

Pro Gln Tyr Val Leu Trp Ala Ser Asn Ile Ser Ser Pro Gly Cys Glu

385 390 395 400

Lys Val Pro Ile Asn Thr Ser Cys Asn Pro Thr Ala His Leu Val Asn

405 410 415

Ser Ser Cys Pro Gly Leu Met Cys Val Phe Gln Gly Tyr Ser Ser Lys

420 425 430

Gly Leu Ile Gln Arg Ser Val Phe Asn Leu Gln Ile Tyr Gly Val Leu

435 440 445

Gly Leu Phe Trp Thr Leu Asn Trp Val Leu Ala Leu Gly Gln Cys Val

450 455 460

Leu Ala Gly Ala Phe Ala Ser Phe Tyr Trp Ala Phe His Lys Pro Gln

465 470 475 480

Asp Ile Pro Thr Phe Pro Leu Ile Ser Ala Phe Ile Arg Thr Leu Arg

485 490 495

Tyr His Thr Gly Ser Leu Ala Phe Gly Ala Leu Ile Leu Thr Leu Val

500 505 510

Gln Ile Ala Arg Val Ile Leu Glu Tyr Ile Asp His Lys Leu Arg Gly

515 520 525

Val Gln Asn Pro Val Ala Arg Cys Ile Met Cys Cys Phe Lys Cys Cys

530 535 540

Leu Trp Cys Leu Glu Lys Phe Ile Lys Phe Leu Asn Arg Asn Ala Tyr

545 550 555 560

Ile Met Ile Ala Ile Tyr Gly Lys Asn Phe Cys Val Ser Ala Lys Asn

565 570 575

Ala Phe Met Leu Leu Met Arg Asn Ile Val Arg Val Val Val Leu Asp

580 585 590

Lys Val Thr Asp Leu Leu Leu Phe Phe Gly Lys Leu Leu Val Val Gly

595 600 605

Gly Val Gly Val Leu Ser Phe Phe Phe Phe Ser Gly Arg Ile Pro Gly

610 615 620

Leu Gly Lys Asp Phe Lys Ser Pro His Leu Asn Tyr Tyr Trp Leu Pro

625 630 635 640

Ile Met Thr Ser Ile Leu Gly Ala Tyr Val Ile Ala Ser Gly Phe Phe

645 650 655

Ser Val Phe Gly Met Cys Val Asp Thr Leu Phe Leu Cys Phe Leu Glu

660 665 670

Asp Leu Glu Arg Asn Asn Gly Ser Leu Asp Arg Pro Tyr Tyr Met Ser

675 680 685

Lys Ser Leu Leu Lys Ile Leu Gly Lys Lys Asn Glu Ala Pro Pro Asp

690 695 700

Asn Lys Lys Arg Lys Lys

705 710

<210> 154

<211> 333

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 154

Met Ala Cys Ser Arg Pro Pro Ser Gln Cys Glu Pro Thr Ser Leu Pro

1 5 10 15

Pro Gly Pro Pro Ala Gly Arg Arg His Leu Pro Leu Ser Arg Arg Arg

20 25 30

Arg Glu Met Ser Ser Asn Lys Glu Gln Arg Ser Ala Val Phe Val Ile

35 40 45

Leu Phe Ala Leu Ile Thr Ile Leu Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Ala

50 55 60

Asn Glu Val Phe His Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Arg Ser Arg Arg Pro

65 70 75 80

Val Asn Leu Lys Lys Trp Ser Ile Thr Asp Gly Tyr Val Pro Ile Leu

85 90 95

Gly Asn Lys Thr Leu Pro Ser Arg Cys His Gln Cys Val Ile Val Ser

100 105 110

Ser Ser Ser His Leu Leu Gly Thr Lys Leu Gly Pro Glu Ile Glu Arg

115 120 125

Ala Glu Cys Thr Ile Arg Met Asn Asp Ala Pro Thr Thr Gly Tyr Ser

130 135 140

Ala Asp Val Gly Asn Lys Thr Thr Tyr Arg Val Val Ala His Ser Ser

145 150 155 160

Val Phe Arg Val Leu Arg Arg Pro Gln Glu Phe Val Asn Arg Thr Pro

165 170 175

Glu Thr Val Phe Ile Phe Trp Gly Pro Pro Ser Lys Met Gln Lys Pro

180 185 190

Gln Gly Ser Leu Val Arg Val Ile Gln Arg Ala Gly Leu Val Phe Pro

195 200 205

Asn Met Glu Ala Tyr Ala Val Ser Pro Gly Arg Met Arg Gln Phe Asp

210 215 220

Asp Leu Phe Arg Gly Glu Thr Gly Lys Asp Arg Glu Lys Ser His Ser

225 230 235 240

Trp Leu Ser Thr Gly Trp Phe Thr Met Val Ile Ala Val Glu Leu Cys

245 250 255

Asp His Val His Val Tyr Gly Met Val Pro Pro Asn Tyr Cys Ser Gln

260 265 270

Arg Pro Arg Leu Gln Arg Met Pro Tyr His Tyr Tyr Glu Pro Lys Gly

275 280 285

Pro Asp Glu Cys Val Thr Tyr Ile Gln Asn Glu His Ser Arg Lys Gly

290 295 300

Asn His His Arg Phe Ile Thr Glu Lys Arg Val Phe Ser Ser Trp Ala

305 310 315 320

Gln Leu Tyr Gly Ile Thr Phe Ser His Pro Ser Trp Thr

325 330

<210> 155

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 155

Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Arg Tyr Thr His Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Gly Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

115 120

<210> 156

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 156

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 157

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 157

Tyr Pro Gly Asp Gly Asn

1 5

<210> 158

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 158

Gly Glu Gly Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 159

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 159

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val

35 40 45

Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Gly Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Lys Ile Lys Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ile Leu Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 160

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 160

Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala

1 5

<210> 161

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 161

Asn Ala Lys Thr Leu Ala Gly

1 5

<210> 162

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 162

Gln His His Tyr Gly Ile Leu Pro Thr

1 5

<210> 163

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 163

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala

115

<210> 164

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 164

Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr

1 5

<210> 165

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 165

Ser Tyr Ser Gly Tyr

1 5

<210> 166

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 166

Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr

1 5

<210> 167

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 167

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 168

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 168

Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala

1 5

<210> 169

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 169

Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr

1 5

<210> 170

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 170

Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 171

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 171

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Phe

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

115 120

<210> 172

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 172

Gly Phe Ser Phe Ser Asp Phe

1 5

<210> 173

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 173

Gly Arg Val Ala Phe His

1 5

<210> 174

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 174

His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe

1 5 10

<210> 175

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 175

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Glu Thr Leu Val His Ser

20 25 30

Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser Phe Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 176

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 176

Glu Thr Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 10

<210> 177

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 177

Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 178

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 178

Phe Gln Gly Ser Phe Asn Pro Leu Thr

1 5

<210> 179

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 179

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala

115

<210> 180

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 180

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 181

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 181

Ser Ser Ser Ser Ser Thr

1 5

<210> 182

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 182

Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5

<210> 183

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 183

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 184

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 184

Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala

1 5

<210> 185

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 185

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 186

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 186

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 187

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 187

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Lys Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Thr Val Thr Thr Tyr Tyr Tyr Asp Phe Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 188

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 188

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

1 5

<210> 189

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 189

Ser Arg Ser Gly Arg Asp

1 5

<210> 190

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 190

Thr Val Thr Thr Tyr Tyr Tyr Asp Phe Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 191

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 191

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 192

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 192

Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5

<210> 193

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 193

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 194

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 194

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 195

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 195

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Phe Tyr Thr Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Gly Asp Tyr Val Arg Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

115 120 125

<210> 196

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 196

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 197

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 197

Ser Tyr Asp Gly Ser Lys

1 5

<210> 198

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 198

Asp Gly Gly Asp Tyr Val Arg Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 199

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 199

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Ser Gly Thr Asp Leu Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asp Ser Ala Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 200

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 200

Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr Leu Ala

1 5

<210> 201

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 201

Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 202

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 202

Gln Arg Tyr Asp Ser Ala Pro Leu Thr

1 5

<210> 203

<211> 706

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 203

Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly

1 5 10 15

Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn

20 25 30

Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys

50 55 60

Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

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210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser

450 455 460

Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

465 470 475 480

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

485 490 495

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Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

515 520 525

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530 535 540

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545 550 555 560

Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

565 570 575

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly

580 585 590

Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala

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Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala

610 615 620

Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser

625 630 635 640

Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg

645 650 655

Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala

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675 680 685

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690 695 700

Ser Ser

705

<210> 204

<211> 449

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 204

Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly

1 5 10 15

Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn

20 25 30

Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys

50 55 60

Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

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195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 205

<211> 249

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 205

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser

130 135 140

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser

165 170 175

Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

180 185 190

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

195 200 205

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

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Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly

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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 206

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 206

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 207

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 207

Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 208

<211> 253

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 208

Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

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Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

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Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu

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Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly

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Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly

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His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys

195 200 205

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Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met

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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

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<210> 209

<211> 253

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 209

Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly

1 5 10 15

Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn

20 25 30

Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Cys Leu Glu Trp

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Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys

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Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe

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Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr

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Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys

165 170 175

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Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

195 200 205

Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val

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Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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<210> 210

<211> 482

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 210

Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

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Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu

130 135 140

Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly

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Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly

165 170 175

His Cys Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile

180 185 190

His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys

195 200 205

Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp

210 215 220

Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met

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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ala Ser

245 250 255

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

275 280 285

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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

355 360 365

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val

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385 390 395 400

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

405 410 415

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420 425 430

Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

435 440 445

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

450 455 460

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

465 470 475 480

Pro Gly

<210> 211

<211> 482

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 211

Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly

1 5 10 15

Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn

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Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Cys Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Asp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Ile His Tyr Asn Glu Lys

50 55 60

Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala

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Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe

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Cys Ala Arg Leu Arg Asn Trp Asp Glu Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met

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Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr

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Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys

165 170 175

Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu

180 185 190

Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

195 200 205

Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val

210 215 220

Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr

225 230 235 240

Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ala Ser

245 250 255

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

260 265 270

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

275 280 285

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

290 295 300

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

305 310 315 320

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

325 330 335

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

340 345 350

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

355 360 365

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val

370 375 380

Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

385 390 395 400

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

405 410 415

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

420 425 430

Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

435 440 445

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

450 455 460

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

465 470 475 480

Pro Gly

<210> 212

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 212

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

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260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly

450

<210> 213

<211> 210

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 213

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val

115 120 125

Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp

130 135 140

Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr

145 150 155 160

Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr

165 170 175

Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val

180 185 190

Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly

195 200 205

Glu Cys

210

<210> 214

<211> 221

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 214

Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Gly Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser

115 120 125

Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn

130 135 140

Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala

145 150 155 160

Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys

165 170 175

Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp

180 185 190

Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu

195 200 205

Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220