一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法

技术领域

本发明属于医药加工技术领域，具体地，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。商品名为可定，是一种他汀药物，它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官，增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。它与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)是合成瑞舒伐他汀钙(2)的关键中间体，目前该中间体的合成主要是通过4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇氧化得到，其中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)的化学式如上所示，瑞舒伐他汀钙(2)的化学式如上所示。

关于该中间体(1)的合成方法，文献报道的方法主要有以下几条:

合成路线一是专利W02006/017357报道了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。它是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，NaClO为氧化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钾为盐催化剂，乙腈为溶剂，在5℃下机械搅拌反应6h，即可得到我们想要的一种瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。虽然该方法得到的产物纯度好，收率可以达到99％，但它是以NaClO为氧化剂，后处理过程中产生的废水难以处理，对环境不友好，其反应式如下所示所示。

合成路线二是专利CN1958593报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。它也是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，但是是以K

合成路线三是专利WO2008/059519报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。首先将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇溶解在DMSO和CH

合成路线四是2014年Heterocyclic Communications中第20卷，1期，11-13页报道的一篇文献中描述的该瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。它是以氧气为氧化剂，Co(NO

合成路线五是2015年Organic Process Research&Development中第19卷，11期，1548-1553页中报道的合成方法。它同样是以氧气为氧化剂，盐催化剂是1-甲基咪唑、ABNO、CuI。这样的氧化方法可以得到很高的收率，可以达到98％。但它的实验操作比较复杂，使用的溶剂为NMP(N-甲基吡咯烷酮)，它属于有毒物质，不可以直接排放,同时由于其沸点高、与水互溶，因而难以回收套用。其反应式如下所示。

合成路线六是2019年Advanced Synthesis&Catalysis中第361卷，10期，2262-2267页报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇在SO

综上所述，目前瑞舒伐他汀钙中间体-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛合成方法存在的主要问题有实验操作比较复杂，后处理过程中会产生废水、废气难以排放，对环境不友好，不适合工业化生产。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。该方法可以有效地降低成本，收率高，纯度好。同时该方法后处理简单，绿色环保，易于工业化生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现:

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，具体如下:

将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂混合均匀，保持反应体系敞开，在反应温度下，进行搅拌反应，反应结束后，向反应液中加入蒸馏水，静置分层后，取有机相A，水相再用溶剂萃取，获得有机相B，混合有机相A和机相B，再混合后的有机相中加入无水硫酸钠干燥、浓缩，获得瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛，其反应式如下所示；

进一步地，催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的任意比混合物，优选地，混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的混合摩尔质量比为4:1。

进一步地，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐的任意比混合物，优选地，亚硝酸盐和卤化盐的混合摩尔比为1:1。

进一步地，亚硝酸盐为亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铜、亚硝酸铁、亚硝酸铵中的一种或几种任意比混合的混合物，优选地为亚硝酸钠。

进一步地，卤化盐为氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铁、氯化铜、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铁、溴化铜、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种或几种任意比混合的混合物，优选地为氯化钠。

进一步地，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或几种任意比的混合物，优选地为二氯甲烷。

进一步地，反应的温度为0-40℃，优选地为25-30℃。

进一步地，反应的氧化剂为空气。

进一步地，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂、溶剂的加入的用量比为1moL:0.03-0.3moL:200-300mL，优选地，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、盐催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、溶剂的加入的用量比为1moL:0.03-0.3moL:200-300ml。

本发明的有益效果:

1、本发明利用混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为混合催化剂，以空气为氧化剂，对4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇进行氧化，形成瑞舒伐他汀钙中间体-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛，其中混合盐为常见的硝酸盐和卤化盐，且硝酸盐和卤化盐的价格低廉，氧化剂为空气，来源便利且安全，很大程度地降低了生产成本；同时三废少，对环境友好，且后期处理方便简单。

2、本发明使用的氧化剂为空气，且氧化的选择性高，副反应少，可以有效地将醇氧化为醛，得到产物的收率可以达到90％以上，纯度达99％以上。

3、本发明中反应条件温和可控，便于推广，适合工业化生产。

综上所述，本发明提供的瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法操作方便简单且安全，便于推广，适合工业化生产，且反应过程中副反应、副产物少，生产的产品收率高，纯度高，对环境友好，极大地降低了生产成本。

具体实施方式

对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1:

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤:

将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂混合均匀，保持反应体系敞开，提供一个简易的空气环境，在0℃下，以200r/min的搅拌速度搅拌，搅拌反应20h，然后向反应液中加入蒸馏水，静置分层后，取有机相A，水相再用溶剂萃取，获得有机相B，混合有机相A和机相B，再向混合后的有机相中加入无水硫酸钠干燥、浓缩，获得瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。

其中，催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物按照摩尔质量比3:1混合的混合物，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐按照摩尔质量比1:2混合的混合物，亚硝酸盐为亚硝酸钾，卤化盐为氯化钾，溶剂为乙酸乙酯，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂、和溶剂的加入的用量比为1moL:0.03moL:200mL。

计算获得产物的熔点、收率和纯度，且计算结果为纯度98.46％，收率98.1％，测得熔点为179.2℃。

实施例2:

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤:

将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂混合均匀，保持反应体系敞开，提供一个简易的空气环境，在10℃下，以200r/min的搅拌速度搅拌，搅拌反应20h，然后向反应液中加入蒸馏水，静置分层后，取有机相A，水相再用溶剂萃取，获得有机相B，混合有机相A和机相B，再向混合后的有机相中加入无水硫酸钠干燥、浓缩，获得瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。

其中，催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物按照摩尔质量比4:1混合的混合物，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐按照摩尔质量比1:1混合的混合物，亚硝酸盐为亚硝酸钠，卤化盐为氯化钠，溶剂为二氯甲烷，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂的加入的用量比为1moL:0.25moL:250ml。

计算获得产物的熔点、收率和纯度，且计算结果为纯度98.86％，收率98.2％，测得熔点为180℃。

实施例3:

一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，包括如下步骤:

将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、催化剂和溶剂混合均匀，保持反应体系敞开，提供一个简易的空气环境，在40℃下，以200r/min的搅拌速度搅拌，搅拌反应22h，然后向反应液中加入蒸馏水，静置分层后，取有机相A，水相再用溶剂萃取，获得有机相B，混合有机相A和机相B，再向混合后的有机相中加入无水硫酸钠干燥、浓缩，获得瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。

其中，盐催化剂为混合盐和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物按照摩尔质量比1:3混合的混合物，混合盐为亚硝酸盐和卤化盐按照摩尔质量比2:1混合的混合物，亚硝酸盐为亚硝酸钾，卤化盐为碘化锂，溶剂为乙腈，反应的温度为40℃，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇、盐催化剂和溶剂的加入的用量比为1moL:0.3moL:300mL。

计算获得产物的熔点、收率和纯度，且计算结果为纯度98.71％，收率98.0％，测得熔点为179.6℃。

在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。