一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别涉及一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法。

背景技术

雷米普利，化学名称为(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。雷米普利是一种降压药物，对严重的高血压患者具有很好的疗效。

L-丝氨酸甲酯硫酸盐是合成雷米普利的一种非常重要的中间体。现有技术中关于L-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备方法是将L-丝氨酸加入甲醇中，并滴加氯化亚砜，随后在60℃下进行回流反应，反应结束后，将反应液蒸干，加乙醇冷却结晶，离心干燥得到产物。然而，上述方案中溶剂氯化亚砜具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤，溶剂甲醇使用量大，反应会产生二氧化硫，不仅造成设备腐蚀，也会引起污染，另外这种合成工艺需要回收甲醇，一方面导致甲醇损耗，会带来环境污染，另一方面甲醇回收工作也增加了成本。

因此，寻找一种绿色、高效的合成方法以得到高收率、溶剂使用量小的L-丝氨酸甲酯硫酸盐对于雷米普利的合成极为重要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中L-丝氨酸甲酯硫酸盐溶剂使用量大的缺陷，提供一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：

初始反应：

将L-丝氨酸加入甲醇中，降温至20～30℃，滴加硫酸，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；

将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐；

所述离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为循环母液；

套用反应：

将L-丝氨酸加入甲醇和循环母液，降温至20～30℃，滴加硫酸，滴加完毕后升温至35～40℃，反应24～48h，得到反应混合物；套用反应中甲醇和循环母液的总体积为初始反应中甲醇的体积的1.05～1.1倍；

将上述反应混合物冷却结晶，离心脱溶剂，干燥，得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐；离心脱溶剂过程中脱出的回收甲醇直接作为循环母液；

套用反应中所述硫酸的滴加量为初始反应中硫酸滴加量的60～70％。

进一步的，甲醇与L-丝氨酸的液固比为(3～5)：1；套用反应中甲醇和循环母液与L-丝氨酸的液固比为(3～5)：1；其中，液固比的单位为L:kg；

进一步的，所述硫酸和L-丝氨酸的质量比为(1.35～1.7)：1。

进一步的，控制反应体系的温度为20～30℃。

进一步的，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为60℃，所述真空干燥的时间为10h。

本发明所达到的有益效果是：本发明的合成工艺不产生挥发气体二氧化硫，溶剂甲醇不需要回收，直接套用，可以节约成本，溶剂使用量小，且便于提高最终产物的产率。本发明的方法中，溶剂可无限套用，无固废产生，降低了能耗及生产成本，提高了效率。本发明的方法中，无需对产物进行重结晶，便于缩短生产周期，提高产率。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：

初始反应：

将200kg L-丝氨酸和700L甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加330kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。

采用本方法，得到白色固体390.6kg，收率94.5％，纯度99.6％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第一次套用：

将200kg L-丝氨酸、300甲醇和460L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加200kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过NaOH水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体404.7kg，收率98％，纯度99.5％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第二次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加200kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过NaOH水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体410.1kg，收率99.3％，纯度99.3％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。

第五次套用

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加200kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。

采用本方法，得到白色固体410.9kg，收率99.5％，纯度99.1％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。

第十次套用

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加200kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为40kg/h；滴加完毕后升温至38℃，反应48h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。

采用本方法，得到白色固体411.3kg，收率99.6％，纯度99.1％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

其中，色谱条件如下：色谱柱类型为依利特ODS2 C18，色谱柱参数为250mm×4.6mm×5μm，以缓冲液(在1000ml纯化水中加入4ml三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5±0.1)为流动相A，乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为20μl，柱温为25℃，检测波长为210nm。

实施例2：

一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：

初始反应：

将200kg L-丝氨酸和600L甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加340kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过KOH水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体385.7kg，收率93.4％，纯度99.3％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第一次套用：

将200kg L-丝氨酸、290L甲醇和360L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加210kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过KOH水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体396.9kg，收率96.1％，纯度99.1％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第二次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和350L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加210kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。

采用本方法，得到白色固体407.2kg，收率98.6％，纯度98.7％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。

第五次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和350L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加210kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过KOH水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体410.1kg，收率99.3％，纯度98.6％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。

第十次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和350L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加210kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为35kg/h；滴加完毕后升温至35℃，反应36h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。

采用本方法，得到白色固体411.3kg，收率99.5％，纯度98.5％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

实施例3：

一种L-丝氨酸甲酯硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：

初始反应：

将200kg L-丝氨酸和1000L甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加270kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体381.6kg，收率92.4％，纯度98.7％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第一次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和760L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加220kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体281.6kg，收率95.1％，纯度98.5％。

上述述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

第二次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和750L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加220kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体407.2kg，收率98.6％，纯度98.2％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的两次套用操作。

第五次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和750L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加220kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体410.1kg，收率99.3％，纯度97.8％。

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液，随后执行与上述步骤相同的四次套用操作。

第十次套用：

将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和750L回收甲醇加入反应釜中，降温至20℃，缓慢滴加220kg硫酸；其中，控制滴加过程的温度为20～30℃，滴加速率为30kg/h；滴加完毕后升温至40℃，反应24h，经冷却结晶和离心过程后，在60℃下真空干燥10h，最终得到L-丝氨酸甲酯硫酸盐。该反应过程中产生的尾气通过碳酸钠水溶液吸收。

采用本方法，得到白色固体411.3kg，收率99.6％，纯度97.7％.

上述离心过程中脱除的回收甲醇直接作为下一步循环的母液。

由以上可知，经离心过程脱除的反应液可直接作为下一步循环的母液使用，通过使用上述母液，不仅有利于提高产物的收率，且能有效的减少固废的产生；同时，经十次溶剂套用过程后，得到产物的纯度较为稳定，说明本发明提供的方法能实现溶剂的无限套用，无固废产生。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。