一种硫酸特布他林的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林的制备方法。

背景技术

硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，最早由阿斯利康制药有限公司研发，于1988年在国外生产上市。临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎以及慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛治疗。已公布的制备硫酸特布他林的工艺，均存在路线长、原子经济学不理想、环境污染严重、生产中涉及剧毒品原料以及危险的操作单元的问题，不适合工业化生产，常见制备工艺的具体情况如下：

路线一：原研厂家阿斯利康制药有限公司的专利US3937838采用的路线：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线步骤长收率低，所用重氮甲烷属剧毒，不适合工业化生产。

路线二：《中国医药工业杂志》1990，30(1)：4-6上公布的路线是以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护羟基、水解成3,5-二苄氧基苯甲酸、甲基锂酰化、二氧化硒氧化、缩合、还原、加氢脱苄，最后成盐得到硫酸特布他林，该路线涉及危险的金属试剂甲基锂和剧毒的氧化硒的使用，并同样存在步骤长收率低的缺点。

路线三：《深圳大学学报》2005，22(2)：105-108披露的工艺对路线二进行了优化：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线虽然收率有提高，但仍然没有避开危险金属试剂甲基锂，不适合工业化生产。

路线四：中国专利CN201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经乙酰基保护、溴化、还原、缩合，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线避免使用高危试剂和加氢反应，解决了之前工艺存在的步骤长、操作难度大、成本高等不足，但使用溴素为溴代试剂，对环境的污染较大。

路线五：中国专利CN106831452A在路线四CN201510758230.9的基础上对溴化步进行了优化，用溴化铜代替溴素作为溴化剂，一定程度上减轻了工人的劳保压力，但是还是存在固体废渣多的问题并且由于使用了毒性较大的氯仿作溶剂，对环境保护仍然不利。

因此，如何进一步缩短制备硫酸特布他林的反应步骤、提高收率，降低环境污染和生产成本，是目前需要解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的硫酸特布他林的合成工艺中使用高危剧毒试剂、步骤长且收率低、对环境污染很大的技术问题，本发明的目的在于提供一种硫酸特布他林的制备方法，在缩短反应步骤、提高收率的同时，降低环境污染和生产成本。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种硫酸特布他林的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，氧化反应：以3,5-二羟基苯乙酮，在浓氢溴酸(HBr)、二甲基亚砜(DMSO)作用下氧化得到如式(Ⅰ)的化合物—3,5-二羟基苯乙二醛；

步骤2，缩合反应：步骤1制备得到的3,5-二羟基苯乙二醛与叔丁胺进行缩合反应，得到如式(Ⅱ)的化合物—2-(叔丁基亚氨基)-1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮；

步骤3，羰基还原反应：步骤2制备得到的式(Ⅱ)化合物通过还原剂同时还原羰基和亚胺基团，得到如式(Ⅲ)所示的化合物—5-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)苯-1,3-二醇；

步骤4，硫酸特布他林的合成：步骤3制备得到的式(Ⅲ)化合物与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。

进一步的，步骤1中3,5-二羟基苯乙酮的与HBr的摩尔投料比为1.0：1.0～5.0，优选为1.0：3.0；DMSO的体积量(毫升)为3,5-二羟基苯乙酮质量(克)的10～20倍，优选为8～10倍；反应温度为20℃～55℃，优选为30℃～40℃。

进一步的，步骤2所述缩合反应的反应溶媒为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的混合溶剂，优选为乙酸异丙酯。

进一步的，步骤2中3,5-二羟基苯乙二醛与叔丁胺的反应投料摩尔比为1.0:1.0～2.0，优选为1.0：1.1；反应温度为30℃～110℃，优选为40℃～50℃。

进一步的，步骤3所述羰基还原反应的反应溶媒为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMSO中的一种或几种的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇。

进一步的，步骤3中所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或几种的混合物，优选为硼氢化钠、硼氢化钾。

进一步的，步骤3中式(Ⅱ)化合物与还原剂的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0，优选为1.0：1.5；反应温度为30℃～90℃，优选为50℃～70℃。

进一步的，步骤4中成盐pH值为4～6。

本发明相比现有技术的有益效果为：

1、本发明所述硫酸特布他林的制备方法，以3,5-二羟基苯乙酮为原料，不需要对酚羟基进行保护和脱保护操作，可直接通过氧化反应得到芳香乙二醛、然后经过与叔丁胺的缩合反应、硼氢化钠还原反应、硫酸成盐，得到硫酸特布他林，反应步骤短，具有良好的原子经济学意义；

2、本发明所述硫酸特布他林的制备方法，不仅物料简单易得，生产成本低，而且规避了对环境污染较大的溴代反应、安全性风险较高的氢化脱苄基反应，以及高毒氧化试剂二氧化硒的使用，整个制备路线的反应条件均较温和，对设备要求低，更适合工业化生产。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明：

图1为本发明所述硫酸特布他林的合成路线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

本实施例提供了一种硫酸特布他林的制备方法，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过氧化反应、缩合反应、羰基还原反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林包括以下方法：

步骤1，氧化反应：

将3,5-二羟基苯乙酮50.0g(0.33mol)溶于400ml DMSO中，于30℃～40℃条件下加入112ml质量浓度为48％的氢溴酸(HBr)(0.99mol)，保持温度反应13～16小时，降至室温后加入冰水中，用包括二氯甲烷在内的有机溶剂萃取，有机相减压浓缩至干得固体，即为如式(Ⅰ)所示的3,5-二羟基苯乙二醛44.54克，摩尔收率达到73.3％。

步骤2，缩合反应：

取44g步骤1制备得到的3,5-二羟基苯乙二醛(0.24mol)与200ml醋酸异丙酯混合，搅拌下加入20g叔丁胺(0.273mol)，升温至40℃～50℃反应5小时，降至室温，加水洗涤两次，洗毕减压浓缩至干，残留物加入甲醇冷却析晶(-5℃～0℃)过夜，过滤、干燥得到固体即为如式(Ⅱ)的化合物—2-(叔丁基亚氨基)-1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮38.2克，摩尔收率达到72％。

步骤3，羰基还原反应：

取30g步骤2制备得到的2-(叔丁基亚氨基)-1-(3,5-二羟基苯基)乙烷-1-酮，与200ml无水乙醇混合，搅拌升温至60～70℃，分批加入硼氢化钠6.2克(0.164mol)，反应1-2小时，降温至0℃-5℃，得到含如式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)的乙醇溶液直接进行下一步反应。

步骤4，硫酸特布他林的合成：

步骤3制备得到的含化合物(Ⅲ)的乙醇溶液减压蒸干，加入水100ml，用0.1mol/L的硫酸调pH至5.6，然后加乙醇80ml减压蒸干。加甲醇15ml溶解，冷却至0℃-5℃搅拌析晶过夜，过滤得到白色结晶性固体23.5克，即为硫酸特布他林，两步摩尔收率达到63％。

δ＝1.195(9H,s),2.686～2.712(1H,t),2.810(1H,t),3.173(1H，s)，3.302(1H，bs)，4.102(1H，bs)，4.604～4.627(1H,d),6.099～6.109(1H,t)，6.250～6.255(2H,d)，9.202(2H，s)。

本实施例中所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

最后应说明的是，以上仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳布置方案对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。