一种凝胶载药贴剂药物输送系统

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种凝胶载药贴剂药物输送系统。

背景技术

水凝胶和油凝胶是常规药物载体系统，但其结构比溶致液晶(LLC)和纳米结构脂质载体(NLC)简单。而具有层状结构的LLC具有独特的，与皮肤相似的结构，这使其能够穿透表皮并成为局部药物递送系统的候选材料。LLC系统具有良好的稳定性，可生物降解性和无毒性，它们显示出良好的稳定性和可控的药物释放，并且具有屏障保护作用，还可以促进皮肤渗透，因此它们也是局部应用的有前途的载体。

聚多巴胺(PDA)，其结构类似于贻贝粘附蛋白，通过与底物形成共价和/或非共价相互作用，显示出对多种底物的高粘附性。近年来PDA已经受到广泛关注，除了具有高附着力特性外，PDA还因其优异的生物相容性和体内外低毒性而被认为是一种重要的生物材料。

活血化瘀中药具有多样性特点，如苏木和自然铜等中药有消肿止痛的作用，而益母草、红花以及丹参等中药则有活血调经的作用。但是有些患者在临床应用活血化瘀中药的过程中会出现不良反应，不仅对正常的诊治效果有所影响，还会间接增加患者的病痛。因此对活血化瘀中药所引发的临床不良反应进行进一步探讨，因此我们可以借助凝胶缓释体系降低其副作用，提高药物利用价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种凝胶载药贴剂药物输送系统，该药物输送系统将药物和光热剂封装在溶致液晶中，通过控制凝胶载药贴剂的温度来调节药物的释放，达到活血化瘀、消肿止痛作用，从而降低其副作用，提高药物利用价值。

为实现上述目的，本发明提供一种凝胶载药贴剂药物输送系统，所述凝胶载药贴剂为脂质凝胶，以大豆卵磷脂和二油酸甘油酯组合成的溶致液晶为基体，还包括有药物、光热剂、无水乙醇和去离子水；所述凝胶载药贴剂药物输送系统是将封装有药物的凝胶载药贴剂贴于皮肤缺损处，用近红外光谱辐射凝胶载药贴剂表面，光热剂在接收到近红外辐射后产生热量，并诱导脂质凝胶相变成液体，释放药物。进一步的，停止照射，温度下降，又由液体相变成凝胶，停止释放药物。

本技术方案使用大豆卵磷脂(SPC)和二油酸甘油酯(GDO)为液晶材料，形成溶致液晶(LLC)，通过添加无水乙醇，制备出流动性好、黏度低、便于注射的液晶前体体系，其遇水后可发生相变而成为脂质凝胶(LG)储库，这种物质在加热到一定温度后又能够完成了从液晶态到液态的相变；如果冷却这种液体又能够进行逆转，因此能够改变相变温度来控制药物从给药部位缓慢释放。

进一步的，上述技术方案中，以质量百分比计，所述凝胶载药贴剂包括：溶致液晶780-800份、药物1-1.2份、光热剂0.5-0.6份、无水乙醇150-160份和去离子水460-480份。

进一步的，上述技术方案中，溶致液晶中大豆卵磷脂和二油酸甘油酯的质量分数为70％:30％-30％:70％。本技术方案中按上述比例配置形成的液晶前体的成胶性能、凝胶粘附性能均良好。

优选的，上述技术方案中溶致液晶中大豆卵磷脂和二油酸甘油酯的质量分数为65％:35％-35％:65％。

进一步的，上述技术方案中，药物包括质量比为1：1的苏木和丹参。

本技术方案中苏木为豆科植物苏木的干燥心材，味甘、咸，微涩，气微无臭，性平，归心肝脾经，具有活血化瘀、消肿止痛的功效，中医上常用于治疗淤痛诸证，如跌打损伤、经闭痛经以及心腹疼痛等。丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效，常用于胸痹心痛，脘腹胁痛，症瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。

进一步的，上述技术方案中光热剂为聚多巴胺，其浓度范围为0.2-0.5mg/L。本技术方案聚多巴胺(PDA)除了具有高附着力特性外，PDA纳米颗粒可以很好地分散在水凝胶中，并可以用作良好的光热剂，通过近红外光谱技术(NIR)加热以改变水凝胶的形态，同时PDA纳米颗粒还是一种出色的自由基清除剂，也可以抑制TNF-α的产生，可以减轻在体外和体内炎症引起的损伤。

进一步的，上述技术方案中近红外光谱波长为808nm，照射时间为4-10min。本技术方案中，采用808nm的红外激光具有极高的发光效率和发光强度，发热快。

本发明还提供一种凝胶载药贴剂药物输送系统的制备方法，包括如下步骤：

S1.备料，按凝胶载药贴剂各组分含量，称量好备用；

S2.将大豆卵磷脂和二油酸甘油酯放置在干燥洁净的玻璃瓶中进行预混合，并使用Macrosol技术封装光热剂和药物，加入无水乙醇，形成流动性好的溶液；

S3.在步骤S2所得溶液中加入去离子水，迅速变成脂质凝胶，制得凝胶载药贴剂；

S4.用近红外光谱照射步骤S3中凝胶载药贴剂表面后，光热剂在接收到近红外辐射后升温，使脂质凝胶相变成液体，并释放药物，当停止照射后，待温度降低，又由液体相变成凝胶，停止释放药物。

进一步的，上述技术方案中脂质凝胶相变温度范围为30-48℃。

优选的，上述技术方案中脂质凝胶相变温度为40℃。

本发明具有的有益效果是：本发明以大豆卵磷脂和二油酸甘油酯形成的溶致液晶为基体，将具有活血化瘀、消肿止痛的苏木和丹参药物和在接收到光照会发热的光热剂封装在溶致液晶中，当加入水后会形成脂质凝胶；使用时，将凝胶载药贴剂贴于皮肤缺损处，用近红外光谱辐射凝胶载药贴剂表面，光热剂在接收到近红外辐射后产生热量，并诱导脂质凝胶相变成液体，释放药物；本发明通过控制凝胶载药贴剂的温度来调节药物的释放，达到活血化瘀、消肿止痛作用，从而降低其副作用，提高药物利用价值。

附图说明

图1中a为本发明PAD-NP的SEM图像，其中插图表示粒径分布，比例尺为300nm；b为本发明PAD-NP的TEM图像，其中插图表示电位，比例尺为100nm；

图2中a为本发明用NIR激光辐照PBS，0.1mg/mLPDA，0.2mg/mLPDA和0.5mg/mLPDA10min的温升曲线图；b为本发明0.2mg/mLPDA进行五个循环的加热和冷却曲线图；

图3为本发明凝胶载药贴剂添加PBS后溶胶-凝胶转变试验图；

图4为本发明凝胶载药贴剂凝胶的横断面SEM图像，其中a的比例尺为20μm，b的比例尺为1μm；

图5为本发明不同SPC/GDO质量比时LG的温度响应存储(G')和损耗(G”)模量变化图；

图6为本发明凝胶载药贴剂在有或没有808nm NIR照射下的释放性能图。

具体实施方式

下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例涉及的原料若无特别说明，均为普通市售品，皆可通过市场购买获得。

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：

实施例1：液晶凝胶前体体系的初步设计及性能表征

取SPC和GDO按80％：20％-20％：80％比例混合时，加水后，观察成胶性能，然后倒转试管观察其粘附性能和凝胶强度。实验结果如表1所示。

表1各组液晶前体形成的凝胶性质

从上述表可以看出，当SPC:GDO在70％：30％-30％：70％之间时样品加水后迅速发生相变，形成半固体的凝胶，然后倒转试管发现其粘附性能良好，但是80％：20％和20％：80％组样品加水后形成絮状物而无法成胶；样品加水溶胀后，30％：70％组样品凝胶的强度相对较低，70％：30％组分样品的凝胶强度适中，而60％：40％-40％：60％组样品形成的凝胶强度稍高。

由上述一系列实验可知，当SPC与GDO质量分数在70％：30％-30％：70％之间时，所制得的液晶前体加水后能发生相变形成凝胶，且性能均较好。

实施例2：PDA-NP形貌

通过扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)，观察到PDA-NP表面和形状。如图1a、b所示，PDA-NP具有光滑的表面、良好的球形度、颗粒之间没有粘附力，没有明显的破裂和熔化现象以及相对均匀的粒径分布。PDA-NP的平均粒径分布为98.96nm，这与电子显微镜结果一致，多分散指数(PDI)值为0.11，zeta电位为-27.7mV。

实施例3：PDA-NP光热效应

通过用NIR(808nm，1W/cm2)辐照不同浓度(0、0.1、0.2、0.5mg/mL)的PDA-NP水溶液进行光热转化。如图2a所示，在近红外光谱辐射的10分钟内，PBS盐溶液的温度基本没有变化；相反，随着照明时间的增加，PDA-NP样品的温度显著升高，并且温度升高与PDA-NP样品的浓度有关。当PDA-NP样品的浓度为0.2mg/mL时，辐照10分钟后温度会升高约20℃。为了进一步分析NP的光热稳定性，选择浓度为0.2mg/mL的聚多巴胺溶液进行NIR照射开-关五个重复循环，如图2b所示，在五个照射周期内，每个曝光时间的峰值温度在大约46℃左右保持一致。

由上述实验可知，当PDA-NP浓度在0.2-0.5mg/mL时，温度可以上升到体温以上，可避免贴在皮肤上体温将凝胶相变而释放药物。

实施例4：凝胶载药贴剂的制备和表征

准确称取0.098mg的SPC和0.182mg的GDO，将它们放在干燥清洁的玻璃瓶中进行预混合，并使用Macrosol技术封装3.5μg的光热剂PDA和2μg的药物；然后加入0.524mL的无水乙醇，形成粘度适中，流动性好的溶液；当其暴露于1.68mL的水性介质时，混合的脂质制剂迅速变成凝胶，即凝胶载药贴剂。此外，将该凝胶在用808nmNIR照射10分钟之前和之后将凝胶浸入PBS溶液中，会经历可逆的凝胶-溶胶相变，如图3所示，同时，当浸入PBS溶液中时该凝胶可以长时间稳定存在。通过冷冻干燥机将凝胶干燥12小时，液氮脆断后横截面扫描电子显微镜示意图，如图4所示，SEM观察到的PDA纳米颗粒相对均匀的分散在凝胶内部，其粒径约为100nm，这与以前的发现是一致的，这表明PDA-NP仍均匀整合在凝胶中，并且没有改变其形态。

实施例5：凝胶载药贴剂凝胶流变学分析

为了研究LG的特定相变温度，使用流变仪测量了剪切储能模量(G’)和剪切损耗模量(G”)随温度的变化。G’和G”分别代表流体，它具有固体弹性和液体粘度的两个流变特性。当G'＝G”时，表示流体表现出对温度敏感的凝胶性质，交点为相变温度，可以通过简单地调整SPC/GDO的质量比来改变凝胶的相变温度，如图5所示。此外，在加载药物和PDA之后，LG的相变行为保持不变。由此可见，LG是可以灵活调节的药物输送储库。

实施例6：药物释放

将凝胶载药贴剂在不照射NIR和照射808nmNIR的情况下，观察分别在2h，6h，12h和48h时照射10min的药物释放性能。如图6所示，在没有NIR激光刺激的情况下，凝胶的固液界面仍然清晰可见，相对平坦，药物释放趋势较慢，不超过50％，最后，在120h内未达到所需的药物量，表明凝胶可以长时间保持稳定。经NIR辐照后的凝胶固液界面变得模糊不均匀，该制剂可在24h内释放约40％的药物，这表明药物在体外NIR辐照后具有突然释放的现象；该制剂可在120小时内释放多达60％。

上述结果表明，NIR光照射可产生温和的热量，触发进一步的药物释放，热响应凝胶载药贴剂以“按需”治疗皮肤缺损处，达到活血化瘀、消肿止痛作用。

最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。