具有改善的锡相容性的口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及具有改善的锡相容性、含量降低的附加锡化合物和/或低表面积二氧化硅颗粒的组合物。本发明还涉及用于确定组合物的抗微生物功效的方法。

背景技术

具有锡(包括氟化亚锡)的组合物用于牙膏和其他洁牙剂应用中。基于亚锡的洁牙剂组合物提供治疗有益效果，诸如改善的口腔保护和减轻的牙斑、齿龈炎和牙齿敏感。然而，由于与制剂的其他组分(诸如二氧化硅颗粒)的交互作用，亚锡在洁牙剂组合物中的效果可能减弱。

低水或无水的洁牙剂制剂已用于提高锡相容性，但是这些基质可能具有高制剂成本。替代的研磨剂(诸如合成聚合物研磨剂、经热处理的沉淀二氧化硅、熔融二氧化硅和经表面处理的二氧化硅)已用于改善与可溶性锡离子的相容性，但是这些研磨剂具有安全挑战性、高磨蚀性和/或缺乏表面耐久性。

可将附加锡化合物加入到洁牙剂组合物中以增加可用锡离子的量。然而，添加附加锡化合物会增加洁牙剂基质的复杂性和成本。因此，提供具有改善的锡相容性的二氧化硅材料以改善锡在洁牙剂组合物中的总体效果而不需要添加附加锡化合物将是有利的。

发明内容

提供本发明内容是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的具体实施方式中进一步描述。本发明内容并非旨在标识要求保护的主题的所需或必要特征。本发明内容也不旨在用于限制要求保护的主题的范围。

本发明公开了具有二氧化硅颗粒的口腔护理组合物，所述二氧化硅颗粒具有提高的锡相容性和减少量的附加锡化合物。

本发明提供了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物至少具有(a)氟化亚锡；(b)按所述组合物的重量计小于约0.2％的附加锡化合物；以及(c)按所述组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂，其中所述研磨剂包含二氧化硅颗粒。

本发明提供了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物至少具有(a)氟化亚锡；(b)按组合物的重量计小于约0.2％的附加锡化合物；以及(c)按所述组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂，其中所述研磨剂包含BET表面积为0m

一种用于减轻受试者的牙斑、齿龈炎或牙齿敏感的方法，所述方法包括(a)提供洁牙剂组合物，所述洁牙剂组合物具有氟化亚锡、按所述组合物的重量计小于约0.2％的附加锡化合物；以及按所述组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂，其中所述研磨剂包含BET表面积为0m

一种用于确定组合物的抗微生物功效的方法，所述方法包括：(a)提供第一容器，所述第一容器包括：(i)主室，所述主室包含液体生长培养基，和(ii)第二室，所述第二室包含琼脂和pH指示剂染料；(b)将微生物源添加到所述第一容器的所述主室中；(c)测量所述第一容器的所述第二室中的所述pH指示剂染料的比色反应的第一检测时间；(d)提供第二容器，所述第二容器包括：(i)主室，所述主室包含液体生长培养基，和(ii)第二室，所述第二室包含琼脂和pH指示剂染料；(e)将所述微生物源和包含抗微生物剂的组合物添加到所述第二室的所述主室中；(f)测量所述第二容器的所述第二室中的所述pH指示剂染料的比色反应的第二检测时间；(g)比较所述第一检测时间和所述第二检测时间以确定所述组合物的所述抗微生物功效。

上述发明内容和以下具体实施方式均提供示例并且仅为说明性的。因此，上述发明内容和以下具体实施方式不应被视为限制性的。此外，还可提供除了本文示出的特征或变型之外的特征或变型。例如，某些方面可涉及具体实施方式中所述的各种特征组合和子组合。

附图说明

图1为示出1-A至1-G的唾液细菌抑制的图。

图2为示出2-A至2-G的唾液细菌抑制的图。

具体实施方式

本发明涉及具有沉淀二氧化硅颗粒的口腔护理组合物，所述沉淀二氧化硅颗粒的特征可在于BET表面积在0m

为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自IUPACCompendium of Chemical Terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶、或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

可用于本文中的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果，或通过多于一种的作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。

除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)下进行。

通常，使用元素周期表中指示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。

本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。作为代表性示例，在本发明的各个方面，二氧化硅颗粒的BET表面积可在一定范围内。通过公开BET表面积在0m

术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选地在报告数值5％内的值。

术语“可溶性锡离子”和“锡离子”是指由于一个或多个电子的损失或获得而具有净电荷的锡(Sn)原子或分子。可溶性锡离子包括亚锡离子(Sn

口腔护理组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。可将口腔护理组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基口腔护理组合物中。口腔护理组合物可包含多种活性和非活性成分，诸如例如但不限于低表面积二氧化硅颗粒、氟化亚锡、低含量的附加锡化合物、水、湿润剂、附加研磨剂、增稠剂、牙齿美白活性物质、牙齿颜色修饰物质、治疗剂、表面活性剂、多磷酸盐源、其他成分等、以及它们的任何组合，如下所述。

本发明的口腔护理组合物包含研磨剂，所述研磨剂包含二氧化硅颗粒。符合本发明的二氧化硅颗粒的例示性和非限制性示例可具有以下特性：(i)d50中值粒度为约4μm至约25μm；(ii)球形度系数(S

低表面积二氧化硅颗粒可具有相对大的平均粒度。通常，中值粒度(d50)和/或平均粒度(平均值)可为约4μm至约25μm、约4μm至约20μm、约6μm至约25μm、约6μm至约22μm、约6μm至约18μm、约7μm至约25μm、约7μm至约20μm、或约7μm至约18μm等。中值粒度(d50)和/或平均粒度(平均值)可为约8μm至约25μm、约8μm至约20μm、约8μm至约18μm、约8μm至约15μm、约9μm至约16μm、或约9μm至约14μm。通过本公开，平均值和中值粒度的其他合适的范围是显而易见的。

低表面积颗粒还可以具有非常窄的粒度分布，可通过(d90-d10)/d50的比率对该粒度分布进行量化。较低的比率值指示较窄的粒度分布，而较大的比率值指示较宽的粒度分布。通常，本文所公开的低表面积颗粒的特征可在于(d90-d10)/d50的比率在约1.1至约2.4的范围内。(d90-d10)/d50的比率可以为约1.1至约2.2，而在另一方面，(d90-d10)/d50的比率可以为约1.1至约2、约1.1至约1.7、或约1.3至约1.5。(d90-d10)/d50的比率可以为约1.2至约2.4，而在又一方面，(d90-d10)/d50的比率可以为约1.2至约2.2、或约1.2至约2。通过本公开，对于(d90-d10)/d50的比率的其他合适范围是显而易见的。

低表面积二氧化硅颗粒的窄粒度分布的另一指标为325目残余物(残留在325目筛网中的量)的重量百分比，其可小于或等于约1.2重量％。325目残余物可小于或等于约1重量％、小于或等于约0.75重量％、小于或等于约0.6重量％、或小于或等于约0.3重量％。通过本公开，对于325目残余物的其他合适范围是显而易见的。

可通过球形度系数(S

对完全拟合在SEM图像内的每个颗粒进行球形度计算。然后，按值对这些值进行排序，并舍弃这些值中最低的20％。对这些值中剩余的80％取平均值以获得球形度系数(S

低表面积二氧化硅颗粒的球形度系数(S

在一个方面，低表面积二氧化硅颗粒可具有非常低的表面积，通常BET表面积为0m

低表面积二氧化硅颗粒的总压汞孔内容积可以相对较低，诸如为约0.2cc/g至约1.5cc/g、约0.3cc/g至约1.1cc/g、约0.35cc/g至约1.1cc/g、约0.35cc/g至约0.7cc/g、约0.35cc/g至约0.65cc/g、约0.35cc/g至约0.62cc/g、或约0.35cc/g至约0.6cc/g。低表面积二氧化硅颗粒的总压汞孔内容积可以为约0.4cc/g至约0.7cc/g、约0.4cc/g至约0.65cc/g、约0.45cc/g至约0.65cc/g、或约0.49cc/g至约0.6cc/g。通过本公开，对于总压汞孔内容积的其他合适范围是显而易见的。

另外，低表面积二氧化硅颗粒可具有较少的磨损值，如由约7mg损失/100,000转至约25mg损失/100,000转的Einlehner磨损值所反映的。例如，Einlehner磨损值可为约8mg至约20mg；另选地，10mg至约20mg；或另选地，约15mg损失/100,000转至约22mg损失/100,000转范围内。Einlehner磨损值还可以在约10mg损失/100,000转至约25mg损失/100,000转、约10mg损失/100,000转至约22mg损失/100,000转、或约11mg损失/100,000转至约17mg损失/100,000转的范围内。通过本公开，对于Einlehner磨损值的其他合适的范围是显而易见的。

低表面积二氧化硅颗粒还可具有相对较高的倾倒密度。倾倒密度可以为约30lb/ft

根据本发明的各方面，低表面积二氧化硅颗粒可具有优异的锡和/或亚锡相容性和优异的CPC相容性。通常，本文所述的低表面积二氧化硅颗粒具有约40％至约99％，诸如例如约80％至约99％、约75％至约98％、约75％至约95％、约80％至约95％、约82％至约98％、或约86％至约93％等的锡和/或亚锡相容性。另外，低表面积二氧化硅颗粒通常具有约55％至约99％，诸如例如约40％至约95％、约75％至约95％、约78％至约95％、或约81％至约91％等的CPC相容性。通过本公开，对于锡和/或亚锡相容性和CPC相容性的其他合适范围是显而易见的。

在另一方面，低表面积二氧化硅颗粒可具有相对低的吸油量、相对低的吸水率和极低的CTAB表面积。例如，吸油量可以在约20cc/100g至约75cc/100g，约25cc/100g至约60cc/100g，约25cc/100g至约55cc/100g，或约32cc/100g至约50cc/100g的范围内。附加地或另选地，吸水率可以在约40cc/100g至约75cc/100g，约45cc/100g至约72cc/100g，约50cc/100g至约70cc/100g，约50cc/100g至约65cc/100g，或约57cc/100g至约66cc/100g的范围内。对CTAB表面的代表性和非限制性范围包括0m

尽管不受此限制，但所公开的低表面积二氧化硅颗粒可具有的干燥失重(LOD)可为约1重量％至约10重量％。LOD的例示性和非限制性范围包括约1重量％至约8重量％、约2重量％至约8重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1.5重量％至约2重量％。同样，本发明所公开的球形二氧化硅颗粒具有的烧失量(LOI)可通常落在但不限于约3重量％至约10重量％的范围内。LOI的例示性和非限制性范围包括约3重量％至约8重量％、约3重量％至约7重量％、约3重量％至约6重量％、约3.5重量％至约9重量％、约3.5重量％至约7.5重量％或约3.5重量％至约6重量％。通过本公开，对于LOD和LOI的其他合适范围是显而易见的。

通常，低表面积二氧化硅颗粒可具有基本上中性的pH，基本上中性的pH可为约5.5至约9、约6.2至约8.5、或约6.8至约8.2。通过本公开，对于pH的其他合适的范围是显而易见的。

通常进行相对齿质损耗(RDA)测试以确认洁牙剂组合物(例如牙膏)对于消费者使用是安全的，其中测试的上限设定为250。出乎意料的是，本文提供的结果表明，对于符合本发明的低表面积二氧化硅颗粒，RDA通常随着中值粒度(d50)和/或平均粒度(平均值)的增大而减小。包含低表面积二氧化硅颗粒的口腔护理组合物的特征可在于在20重量％载量下RDA小于约250、约100至约220、或约120至约200。20重量％载量下的RDA的其他例示性和非限制性范围可包括约50至约200、约80至约200、约80至约150、约130至约190、约130至约180、约150至约200、约150至约190或约168至约182。通过本公开，对于RDA的其他合适范围是显而易见的。

还可以通过低表面积二氧化硅颗粒的薄膜清洁率(PCR)来描述低表面积二氧化硅颗粒，该薄膜清洁率为包含二氧化硅颗粒的洁牙剂组合物的清洁特性的量度。低表面积二氧化硅颗粒的特征可在于20重量％载量下的PCR为约70至约130、约80至约130、约70至约120、约80至约120、或约90至约110。PCR/RDA比率(在20重量％载量下)可为约0.4:1至约1.1:1、约0.4:1至约0.8:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约0.7:1、约0.45:1至约0.65:1、或约0.56:1至约0.57:1。

低表面积二氧化硅颗粒可以是无定形的，可以是合成的，或者可以是无定形的和合成的。此外，在本发明的特定方面，低表面积二氧化硅颗粒可包含沉淀二氧化硅颗粒(或基本上由沉淀二氧化硅颗粒组成，或由沉淀二氧化硅颗粒组成)，但不限于此。

低表面积二氧化硅颗粒可为球形、基本球形、立方体、圆柱体、矩形、三角形或使低表面积二氧化硅颗粒的表面积最小化的任何三维形状。

低表面积二氧化硅颗粒可用于任何合适的组合物中并且用于任何合适的最终用途应用。通常，低表面积二氧化硅颗粒可用于口腔护理应用中，诸如洁牙剂组合物。洁牙剂组合物可包含任何合适量的低表面积二氧化硅颗粒，诸如按所述口腔护理组合物的重量计约0.5％至约50％、约1％至约50％、约5％至约35％、约10％至约40％、或约10％至约30％的低表面积二氧化硅颗粒。

本发明的口腔护理组合物包含氟化亚锡。口腔护理组合物可包含氟化亚锡，所述氟化亚锡的量能够提供约50ppm至约3500ppm、以及优选约500ppm至约3000ppm的游离氟离子。为递送所期望量的氟离子，氟化亚锡可以按总口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于总洁牙剂组合物中。可存在其他氟化物离子源，诸如例如氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠和/或氟化锌。

本发明的口腔护理组合物具有低含量锡化合物或不含附加锡化合物。在包含氟化亚锡和二氧化硅研磨剂的许多洁牙剂组合物中，加入附加锡化合物以增加可溶性锡离子的量和/或可用性。如本文所用，附加锡化合物描述不具有游离氟离子源的锡化合物(即SnF

不受理论的束缚，据信通过使用低表面积二氧化硅颗粒，锡的生物利用率增加，使得可使用较低含量的附加锡化合物。口腔护理组合物可包含按总口腔护理组合物的重量计少于约0.5％、少于约0.2％、少于约0.1％、少于约0.05％、或少于约0.01％的附加锡化合物。

附加锡化合物可包括氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氢氧化亚锡、氧化亚锡、溴化锡、氯化锡、碘化锡、硫化锡、或不能够在溶液中提供游离氟离子的任何其他锡化合物。

本发明的口腔护理组合物还可包含非氟化亚锡离子源与氯化亚锡的组合。在该实施方案中，当与如本文所述的低表面积二氧化硅颗粒组合时，可添加较低含量的氯化亚锡。合适的非氟化亚锡离子源可包括一种或多种含氟化物的化合物，诸如氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌、和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含氟化物离子源，所述氟化物离子源能够提供约50ppm至约5000ppm、以及优选约500ppm至约3000ppm的游离氟离子。为递送所期望量的氟离子，氟化物离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。

在该实施方案中，口腔护理组合物可包含氯化亚锡与非氟化亚锡离子源的组合。不受理论的束缚，据信由氯化亚锡提供的可溶性锡离子与二氧化硅颗粒表面相互作用，从而降低了可用于向口腔提供治疗有益效果的可溶性锡离子的量。在许多洁牙剂组合物中，可加入较高含量的氯化亚锡以增加存在的可溶性锡离子的量。

不受理论的束缚，据信通过使用低表面积二氧化硅颗粒，锡的生物利用率增加，使得可使用较低含量的氯化亚锡。口腔护理组合物可包含按总口腔护理组合物的重量计约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.2％、小于约0.5％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、或小于约0.01％的氯化亚锡。

本发明的口腔护理组合物可为无水的、低水制剂、或高水制剂。总计，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约75％的水。优选地，水为USP水。

在高水制剂中，口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计约45％至约75％的水。高水口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％、或约46％至约54％的水。可将水加入高水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在低水制剂中，口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约45％的水。低水口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约10％至约35％、约15％至约25％、或约20％至约25％的水。可将水加入低水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在无水制剂中，口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计小于约10％的水。无水口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计小于5％、小于1％、或0％的水。可将水加入无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

口腔护理组合物可包含湿润剂，具有低含量的湿润剂，或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(丙三醇)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、乳糖醇和氢化淀粉水解物以及它们的混合物。口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约10％至约60％、或约25％至约60％的量的润湿剂。

口腔护理组合物可单独包含所公开的低表面积二氧化硅颗粒作为研磨剂，或作为与本文所讨论的或本领域已知的其他研磨材料的添加剂或共研磨剂。因此，本发明的洁牙剂组合物中可存在任何数目的其他常规类型的研磨添加剂。其他此类研磨剂颗粒包括例如沉淀碳酸钙(PCC)、研磨碳酸钙(GCC)、白垩、膨润土、磷酸二钙或其二水合物形式、硅胶(其本身以及具有任何结构的硅胶)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(其本身，以及具有任何结构的无定形沉淀二氧化硅)、珍珠岩、二氧化钛、磷酸二钙、焦磷酸钙、氧化铝、水合氧化铝、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、颗粒状热固性树脂以及其他合适的研磨剂。可将此类材料引入口腔护理组合物中以定制目标制剂的抛光特性。

口腔护理组合物可包含增稠剂。增稠剂可用于洁牙剂组合物中以提供凝胶状结构使牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖和二氧化硅增稠剂。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。

增稠剂可包括多糖。适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ-角叉菜胶、改性的κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、改性的ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“Viscarin”从FMC公司(FMC Company)商购获得的那些，包括但不限于Viscarin TP 329、Viscarin TP388和Viscarin TP 389。

增稠剂可包括无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝、二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如

二氧化硅增稠剂可与由包含氟化亚锡的洁牙剂组合物提供的可溶性锡离子相互作用。不受理论的束缚，据信使用低表面积二氧化硅允许掺入增加量的增稠二氧化硅，因为在包含低表面积二氧化硅的洁牙剂化合物中存在较高量的可溶性锡离子。

口腔护理组合物可包含0％至约15％，0.1％至约10％、约0.2％至约5％、或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。

口腔护理组合物可包含漂白剂或氧化剂，诸如过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、金属亚氯酸盐、以及它们的混合物。合适的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、以及它们的混合物。优选的过碳酸盐是过碳酸钠。其他合适的美白剂包括过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠和过硫酸锂以及过硼酸钾、过硼酸铵、过硼酸钠和过硼酸锂一水合物和四水合物，以及焦磷酸钠过氧水合物。适宜的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。优选的亚氯酸盐是亚氯酸钠。附加的美白活性组分可以是次氯酸盐和二氧化氯。

口腔护理组合物可包含牙齿颜色修饰物质。牙齿颜色修饰物质适用于修饰牙齿的颜色以满足消费者。牙齿颜色修饰物质包括施用到牙齿表面上时修改表面的光吸收和/或光反射的颗粒。当将包含此类颗粒的膜施用到一个或多个牙齿的表面上时，此类牙齿颜色修饰颗粒提供外观有益效果。最可用于本发明的颗粒包括常用于化妆品领域的颜料和着色剂。颜料和着色剂包括无机白色颜料、无机有色颜料、珠光剂、填料粉末等。具体示例可以是滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁盐、二氧化钛、氧化锌、红氧化铁、棕氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁、氰亚铁酸铵铁、锰紫、群青颜料、尼龙粉末、聚乙烯粉末、甲基丙烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、丝粉、结晶纤维素、淀粉、钛酸云母、氧化铁钛酸云母、氯氧化铋以及它们的混合物。最优选的是选自二氧化钛、氯氧化铋、氧化锌以及它们的混合物的那些。颜料通常认为是安全的，并列在C.T.F.A.化妆品成分手册，第三版，化妆品和香料协会公司，华盛顿特区(1982)中。颜料通常用作遮光剂和着色剂。这些颜料可用作经处理的颗粒，或用作原始颜料本身。根据消费者所期望的特定影响来选择典型的颜料含量。例如，对于特别暗或有色斑的牙齿，通常以足以使牙齿变亮的量使用颜料。另一方面，在单个牙齿或牙齿上的斑点比其他牙齿更浅的情况下，可使用颜料来使牙齿颜色变深。

口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.05％至约20％、约0.10％至约15％、或约0.25％至约10％的一种或多种牙齿美白和/或牙齿颜色修饰物质。

除了氟化亚锡以外，口腔护理组合物还可包含其他治疗剂。例如，治疗剂可用于提供例如牙周病和/或温度敏感的预防和治疗。合适的治疗剂可包括但不限于缩合磷酸盐，诸如焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸一氢三钠；三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、三偏磷酸盐和焦磷酸盐；抗微生物剂，诸如三氯生；锌基盐，诸如乳酸锌和/或柠檬酸锌；双胍，诸如阿来西定、氯己定和葡萄糖酸氯己定；酶，诸如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、突变酶、脂肪酶、果胶酶、鞣酸酶和蛋白酶；季铵化合物，诸如苯扎氯铵(BZK)、苄索氯铵(BZT)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)和杜灭芬；血根草提取物和血根碱；挥发性油，诸如桉叶脑、薄荷醇、百里酚和水杨酸甲酯；氟化胺；过氧化物等。治疗剂可单独或组合用于洁牙剂制剂中，并且可以任何在治疗上安全且有效的含量或剂量使用。

口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性甜菜碱表面活性剂，诸如：月桂基硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠，月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐，聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯，月桂基磺基乙酸钠，N-月桂酰肌氨酸，N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物，椰油酰氨基丙基甜菜碱，月桂酰氨基丙基甜菜碱，棕榈基甜菜碱等。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约0.1％至约15％、约0.3％至约5％、或约0.3％至约2.5％的表面活性剂。

口腔护理组合物可包含多磷酸盐。多磷酸盐可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。

优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO

合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为Glass H.多磷酸盐，可包括由FMC Corporation、ICLPerformance Products和/或Astaris生产的那些多磷酸盐化合物。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.1％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约20％、或约10％或更少的多磷酸盐。

口腔护理组合物可包含多种其他成分。还可将矫味剂添加到口腔护理组合物中。合适的矫味剂包括但不限于冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、黄樟油和丁香油、肉桂、对丙烯基茴香醚、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉叶脑、柠檬、橙以及其他此类风味化合物，以加入水果香调、香料香调等。这些矫味剂一般包含醛、酮、酯、酚、酸、以及脂族、芳族和其他醇类混合物。

可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-K、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、铵化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、三氯蔗糖、甘露糖和葡萄糖。

添加着色剂以改善产品的美学外观。合适的着色剂包括但不限于由相应监管机构诸如FDA批准的那些着色剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着色剂，并且包括色素诸如TiO

还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可加入安全有效量的被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。

还可加入螯合剂以暂时螯合亚锡离子，以防止亚锡离子氧化成锡离子，所述锡离子在口腔中无法有效提供抗菌有益效果。本文适宜的螯合剂包括C

口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、pH控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。

本发明还涉及用于减轻牙斑、齿龈炎和牙齿敏感的方法。治疗方法包括使受试者的口腔或至少一颗牙齿与本文所述的口腔护理组合物接触。当重复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。

治疗方法可以为使用洁牙剂刷洗，或用洁牙剂浆液或漱口水漱洗。其他方法包括使局部用口腔凝胶、假牙产品、口喷剂或其他形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可以是其口腔或至少一颗牙齿接触口腔组合物的任何人或低级动物。

本发明还涉及用于确定组合物的抗微生物功效的方法。可提供容器或小瓶，所述容器或小瓶包括主室和与主室关联的第二室。主室和第二室可流体连通。

主室可包括液体生长培养基。第二室可包括半固体或固体生长培养基，诸如琼脂。第二室可包括pH指示剂染料。容器可为

经处理样品的检测时间可通过将已用包含抗微生物剂的组合物处理的微生物源置于容器的主室中来测定。可将容器置于合适的仪器中，以检测第二室的颜色变化。以小时为单位的检测时间记录为通过微生物产生的酸性产物与pH指示剂染料之间的比色反应在容器中检测到微生物的时间。检测时间是pH指示剂染料改变容器的第二室的颜色所花费的时间。检测时间越长，置于主室中的存活微生物的数量越少。

未处理样品的检测时间可通过将微生物源置于容器的主室中来测定。可将容器置于合适的仪器中，以检测第二室的颜色变化。以小时为单位的检测时间记录为通过微生物产生的酸性产物与pH指示剂染料之间的比色反应在容器中检测到微生物的时间。检测时间是pH指示剂染料改变容器的第二室的颜色所花费的时间。检测时间越长，置于主室中的存活和/或抑制微生物的数量越少。

可将未处理样品的检测时间与经处理样品的检测时间进行比较。经处理样品的检测时间越长，存活微生物的数量越少，并且抗微生物剂在组合物中的功效越高。

微生物源可以是体液(诸如例如唾液、汗液或血液)、生物样品(诸如例如粘液、毛发、皮肤组织或器官组织)或任何其他微生物源。

抗微生物剂可为任何合适的抗微生物剂、金属离子、抗生素、可溶性锡离子或可预防或终止微生物生长的任何其他合适的化合物。

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。

使用Brunaur等人的BET氮吸附法(J.Am.Chem.Soc.,60,309(1938))，在Micromeritics公司的TriStar II 3020V1.03软件上测定本文所公开的多点BET表面积。

在先前利用购自Micromeritics的二氧化硅-氧化铝参考材料校准的Micromeritics AutoPore IV 9520上测量汞总侵入体积。众所周知(见Halsey,G.D.,J.Chem.Phys.(1948),16,931)，压汞法技术基于汞在严格控制的压力下侵入多孔结构。根据压力-侵入数据，仪器使用Washburn公式来生成体积和尺寸分布。由于汞不会润湿大多数物质并且不会通过毛细管作用自发地渗透孔，因此必须通过施加外部压力迫使汞进入孔中。所需的压力与孔的尺寸成反比，并且使汞侵入大的大孔中仅需要轻微的压力，而迫使汞进入微孔中则需要大得多的压力。需要较高的压力来测量本文所公开的二氧化硅产品的表面上存在的微孔的孔径和表面积。

使用Micromeritics Autopore IV 9520，通过汞孔隙度测量法来测定总侵入体积(HgI)。在分析之前，将样品在105℃下干燥两小时。采用等于130°的接触角θ和等于484达因/厘米的表面张力γ，通过Washburn公式来计算孔径。迫使汞进入材料的空隙(内部孔隙和颗粒内孔隙两者)，作为压力的函数，并且在每个压力设置下计算每克样品侵入的汞的体积。本文表示的总压汞孔内容积表示在真空至60,000psi的压力下侵入的汞的累积体积。相对于与压力设置增量对应的孔半径或直径绘制每个压力设置下的体积增量(cm

通过使CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)吸附在二氧化硅表面上、通过离心分离将过量的CTAB分离出来以及使用表面活性剂电极用月桂基硫酸钠通过滴定测定CTAB的量来测定本文所公开的CTAB表面积。具体地讲，将约0.5克二氧化硅颗粒置于具有100mL CTAB溶液(5.5g/L)的250-mL烧杯中，在电动搅拌板上混合1小时，然后以10,000RPM离心30分钟。将一mL 10％Triton X-100添加到100-mL烧杯中的5mL澄清上清液中。用0.1N HCl将pH调节至3-3.5，并且使用表面活性剂电极(Brinkmann SUR1501-DL)用0.01M月桂基硫酸钠滴定样品以测定终点。

中值粒度(d50)是指50％的样品具有较小尺寸并且50％的样品具有较大尺寸的粒度。中值粒度(d50)、平均粒度(平均值)、d90和d10使用Horiba LA 300仪器，经由激光衍射方法确定。使用超声振动使样品解聚2分钟。

对于倾倒密度和包装密度，将20克样品置于具有平坦橡胶底部的250mL带刻度的量筒中。记录初始体积，并通过将其除以所用样品的重量用于计算倾倒密度。然后将圆筒置于振实密度机器上，在那里它在凸轮上以60RPM旋转。凸轮被设计成每秒一次将圆筒升高和下降5.715cm的距离，直到样品体积恒定，通常为15分钟。记录该最终体积，并通过将其除以所用样品的重量用于计算堆积密度。

Einlehner磨损值是二氧化硅颗粒的硬度/磨损性的量度，并且详细描述于以引用方式并入本文的美国专利号6,616,916中，并且涉及Einlehner AT-1000研磨器，大致如下使用：(1)称重长网造纸机黄铜丝网筛，并暴露于10％的水性二氧化硅悬浮作用下固定长度的时间；(2)然后将磨损量测定为每100,000转从长网造纸机金属丝筛网损失的黄铜毫克数(mg损失/100,000转)。

体外

唾液细菌抑制通过

接下来，使用50％稀释唾液来制备唾液的连续稀释液。将900μL无菌盐水(Baxter0.9％氯化钠冲洗洗剂、USP或等效盐水溶液)吸移到4个单独的1.5ml微量离心管中，标记为1(0.1倍)、2(0.01倍)、3(0.001倍)和4(0.0001倍)。将100μL 50％稀释唾液加入管1中并涡旋混合5秒。将100μL管1的内容物置于管2中并涡旋混合5秒。将100μL管2的内容物置于管3中并涡旋混合5秒。最后，将100μL管3的内容物置于管4中并涡旋混合5秒。将管1-4的每个管中的100μL置于对应的总活菌计数(Neogen Corp.,Lansing,MI,#NF-TVC)小瓶中。NF-TVC小瓶为预填充的即用型小瓶，其与

为了测试漱口水制剂，以纯态加入漱口水。为了测试洁牙剂制剂，通过向5g洁牙剂中加入15g无菌水来稀释洁牙剂。使用匀化器(BioS pec Products,Bartlesville,OK,#1281)在烧杯中高速混合洁牙剂浆液若干秒钟。在样品混合之间冲洗匀化器以从先前混合的处理产物中去除所有残余物以防止夹带。

为了制备用于分析的样品，将900μL 50％稀释唾液吸移到高压灭菌的1.5mL微量离心管中。涡旋混合50％稀释唾液。接下来，将100μL如上制备的纯漱口水或洁牙剂浆液样品加入微量离心管中。启动2分钟定时器。将微量离心管涡旋混合5秒。一旦2分钟定时器到达时间，就将微量离心管的100μL内容物吸移到

洁牙剂组合物1-A至1-G的配方列于表1中。洁牙剂组合物1-A至1-G是无水或低水洁牙剂基质，其包含氟化亚锡以及作为附加锡化合物的不同含量氯化亚锡。

洁牙剂组合物2-A至2-G的配方列于表2中。洁牙剂组合物2-A至2-G是无水或低水洁牙剂基质，其包含氟化亚锡以及作为附加锡化合物的不同含量氯化亚锡。

洁牙剂组合物3-A至3-P的配方列于表3A和表3B中。洁牙剂组合物3-A至3-P是高水洁牙剂基质，其包含氟化亚锡以及作为附加锡化合物的不同含量氯化亚锡。

唾液细菌抑制结果提供于表4、表5、图1和图2中。表4表明，微生物将首先在5.28小时在组合物1-A中显现，组合物1-A具有0.28重量％的氯化亚锡以及Z119和Z109二氧化硅颗粒的混合物。如组合物1-B和1-C所示，当二氧化硅的量减少5重量％时，唾液细菌抑制稍微增加。然而，当15重量％的Z119和/或Z109被替换为低表面积二氧化硅颗粒时，唾液细菌增加至6.37小时(组合物1-D)，表明经历更长时间才测量到唾液细菌。因此，氯化亚锡的量减少至0.14重量％(组合物1-E)、0.07重量％(组合物1-F)和0重量％(组合物1-G)。令人惊奇的是，当组合物1-G中不加入一定量氯化亚锡时，唾液细菌抑制仍为5.6小时，这比1-A和1-B中的抑制更长，并且与1-C中的抑制相当。因此，可减少附加锡化合物的量，因为低表面积二氧化硅的表面更具相容性并且与锡离子的反应性更低。较长的细菌抑制表明可溶性锡离子的较高生物利用率。图1示出了组合物1-A至1-G与阳性对照(

表5表明，微生物将首先在6.42小时在组合物2-A中显现，组合物2-A具有0.513重量％的氯化亚锡水合物以及Z119和Z109二氧化硅颗粒的混合物。如组合物2-B和2-C所示，当二氧化硅的总量减少时，唾液细菌抑制稍微增加。然而，当Z119和/或Z109被替换为低表面积二氧化硅颗粒时，唾液细菌增加至7.38小时(组合物2-D)，表明经历更长时间才测量到唾液细菌。因此，氯化亚锡的量减少至0.257重量％(组合物2-E)、0.128重量％(组合物2-F)和0重量％(组合物2-G)。令人惊奇的是，当组合物2-G中不加入一定量氯化亚锡时，唾液细菌抑制仍为6.47小时，这比2-A、2-B和2-C中的抑制更长。因此，可减少附加锡化合物的量，因为低表面积二氧化硅的表面更具相容性并且与可溶性锡离子的反应性更低。较长的细菌抑制表明锡离子的较高生物利用率。图2示出了组合物2-A至2-G与阳性对照(

此外，组合物2-B具有0.75重量％的增稠二氧化硅(Z165)，但是与内部对照和阴性对照相比，仍保持较长的检测时间(6.18小时)，如图2所示，这表明当使用低表面积二氧化硅颗粒替代其他二氧化硅颗粒时，增稠二氧化硅可掺入到这些洁牙剂基质中。本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。