高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法

技术领域

本发明属于医药化合物制备领域，具体涉及一种高纯度(HPLC纯度＞99.9％)富马酸伏诺拉生的制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，TAK-438，Vonoprazan fumarate)是日本武田制药研发的一种新型的抑制剂(PPI)，称为钾竞争酸阻滞剂(P-CAB)，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎(治愈及维持治疗)。目前已在日本、中国、菲律宾、泰国、新加坡等多个国家上市。

现有的PPI，例如兰索拉唑在酸存在下会转化为活性物质，并且不可逆地与质子泵的SH基团结合，从而抑制酶的活性，而富马酸伏诺拉生的碱性比现有的PPI高，高浓度地聚集在胃壁细胞的分泌细管中，长时间残留，以与钾离子竞争的方式可逆地抑制酶活性，并表现出强而持续的酸分泌抑制作用。

富马酸伏诺拉生的结构式如下所示：

目前公开的富马酸伏诺拉生合成方法如下：

专利CN101300229(同WO2007026916)报道的合成路线如下：

该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，使用价格昂贵的邻氟苯硼酸大大增加成本，不利工业化生产。

CN101300229中还公开了另一种制备方法：

先与酯缩合，在强酸作用下合成吡咯环，但该路线采用先将酯还原为醇再氧化为醛，操作繁琐，且反应不易控制，收率低(总收率仅约为3％)，使用价格昂贵的四丁基过钌酸铵大大增加成本，不利于工业化生产。

专利CN102421753(同WO2010098351)报道的合成路线如下：

该路线需要两步加氢，采用易燃的雷尼镍和剧毒的丙二腈，同时硼氢化钠还原制备得到的游离碱伏诺拉生，游离碱伏诺拉生未精制合成富马酸伏诺拉生，重复该实验发现纯度在95％～98％。不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种适合工业化的高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：

1)、制备游离碱伏诺拉生(即，中间体II)：

以5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛为起始原料(即，起始物料I)，将起始原料溶于反应溶剂Ⅰ中，通过与甲胺类反应生成席夫碱；再用还原剂反应后盐析，获得游离碱伏诺拉生粗品，游离碱伏诺拉生粗品经过精制，得到游离碱伏诺拉生(即，中间体II)；

游离碱伏诺拉生(中间体II)的结构式为：

2)、制备富马酸伏诺拉生：

游离碱伏诺拉生(即，中间体II)在反应溶剂Ⅱ中与富马酸成盐，再通过精制，得到富马酸伏诺拉生(高纯度的富马酸伏诺拉生)；

所述富马酸伏诺拉生的结构式为：

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的改进，所述步骤1)为：

将起始原料(起始物料I)溶于反应溶剂Ⅰ中，加入甲胺类于-20℃～100℃反应2～16h(优选-15℃～45℃反应2～6h，更优选10～20℃反应2～4h)，起始原料与甲胺类的摩尔比为1：1.0～3.0(优选1:1.1～2.0)；

所得的反应液降温至≤20℃(降温至0℃～5℃)，再加入还原剂于-10～20℃反应1～10小时(优选0～5℃反应1h)，得到含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物；所述还原剂与起始原料的摩尔比为0.2～2.0:1(优选0.8～1.5:1，更优选1:1～1.2：1)；

将所述含游离碱伏诺拉生粗品的反应产物先调节pH值为5～6，然后加入无机盐溶液，降温至0±5℃，从而析出游离碱伏诺拉生粗品；所述无机盐溶液是浓度为5％～饱和的无机盐水溶液(20℃溶解度)，无机盐溶液与起始原料的质量比为1～3:1。

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，步骤1)中的精制为：

将游离碱伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅰ中溶解，然后调pH值为4～11(优选6～8)，加水，降温至0±5℃保温2±0.5h，得游离碱伏诺拉生(为纯度≥99.0％的精品)。

在本发明中：

反应溶剂Ⅰ的用量一般是起始原料(起始物料I)的5～10质量倍；

精制用溶剂Ⅰ的用量一般为游离碱伏诺拉生粗品3～8质量倍；

水的用量一般为精制用溶剂Ⅰ的1～1.5质量倍。

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，步骤1)中：

甲胺类为无水甲胺、甲胺水溶液、甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐、甲胺硝酸盐或甲胺醇溶液中的至少其中一种；优选：甲胺类为质量浓度为30％的甲胺异丙醇溶液、甲胺甲醇溶液。

还原剂为NaH、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃中的至少其中一种；优选硼氢化钠。

反应溶剂Ⅰ为水、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或醇类溶剂中的至少其中一种；优选反应溶剂Ⅰ为甲醇。

精制用溶剂Ⅰ为水、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿或醇类溶剂中的至少其中一种；优选精制用溶剂Ⅰ为甲醇、水。

所述无机盐溶液(用于盐析)中的无机盐为氯化钠、氯化铵、氯化钾；优选饱和盐水溶液，特别是氯化钠的饱和水溶液。

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，所述步骤2)：

将游离碱伏诺拉生(即，中间体II)溶于反应溶剂Ⅱ中，再加入富马酸于20℃～100℃(优选20℃～75℃)反应1～1.5h，再降温至10±2℃保温1±0.1h，得富马酸伏诺拉生粗品；

富马酸与中间体II的摩尔比为1.0～1.5：1。

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，所述步骤2)的精制为：

将富马酸伏诺拉生粗品加入至精制用溶剂Ⅱ中溶解，升温至40℃～100℃(优选40℃～80℃)后加入活性炭脱色(脱色时间约为10分钟)后过滤，所得滤液再降温至5℃保温2±0.5h，过滤，得到高纯度的富马酸伏诺拉生；

所述活性炭为富马酸伏诺拉生粗品重量的1％。

本发明中：

反应溶剂Ⅱ的用量一般是游离碱伏诺拉生10～15质量倍；

精制用溶剂Ⅱ的用量一般为富马酸伏诺拉生粗品8～12质量倍。

作为本发明的富马酸伏诺拉生的制备方法的进一步改进，所述步骤2)中：

反应溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、醚类或醇类溶剂中的至少其中一种，优选乙醇；

精制用溶剂Ⅱ为水、四氢呋喃、乙酸乙酯或醇类溶剂中的至少其中一种，优选水、甲醇、乙醇或其混合溶剂。

本发明的反应方程式如下：

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的CAS号:881677-11-8。

本发明使用盐析减少了有机溶剂使用，并且方便操作。

本发明通过合适溶剂及pH值精制中间体II；使中间体II纯度≥99.8％。并且最终制备的富马酸沃诺拉赞纯度＞99.9％(并且只有一个单杂)。

本发明的有益效果：本发明提供了一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，与现有工艺相比，具有绿色环保、原材料易得、操作简单、产品纯度高等特点。最终产品HPLC纯度＞99.9％，并仅有一个杂质，是符合药用质量标准的富马酸伏诺拉生。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明：

图1是实施例3的高效液相图谱；

图2是实施例4的高效液相图谱。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

甲胺为CH

实施例1：游离碱伏诺拉生(中间体II))的制备

将100g(0.3mol)的5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛加入到800g的甲醇中，再加入30％(质量％)的甲胺异丙醇溶液约34.54g(甲胺0.33mol)20℃左右反应4h，降温至5℃加入硼氢化钠11.3g(0.3mol)，0-5℃保温反应1h；用2mol/L盐酸调pH值为5，加入饱和氯化钠溶液200g，降温至0℃过滤，得到游离碱伏诺拉生粗品83g。

将83g游离碱伏诺拉生粗品加入498g甲醇40℃溶解，用30％盐酸调pH值为8.0，滴加498g水，降温至0℃保温2h，过滤得到游离碱伏诺拉生精品61g(纯度≥99.8％)，收率58.34％(以起始原料--5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛计)。

实施例2：游离碱伏诺拉生的制备

将100g(0.3mol)的5-(2-氟苯基)-1[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛加入到800g的甲醇中，再加入30％的甲胺甲醇溶液约62.8g(甲胺0.60mol)10℃左右反应2h，降温至0℃加入硼氢化钠11.45g(0.36mol)，0-5℃保温反应1h，用2mol/L盐酸调pH值为5，加入饱和氯化钠溶液200g，降温至0℃过滤，得到游离碱伏诺拉生粗品76g。

将76g游离碱伏诺拉生粗品加入304g甲醇于40℃溶解，用30％盐酸调pH值为8.0，滴加456g水，降温至0℃保温2h，过滤得到游离碱伏诺拉生精品67g(纯度≥99.8％)，收率64.07％。

实施例3：高纯度富马酸伏诺拉生III的制备

将实施例1得到的游离碱伏诺拉生约61g(0.18mol)溶于610g乙醇中，加入富马酸22.55g(0.19mol)升温至73℃保温1h，降温至10℃保温1h过滤，得到粗品76g。

上述粗品中加入760g的50％(体积％)甲醇水溶液升温至50℃加入0.76g活性炭脱色10分钟过滤，所得滤液降温至5℃保温2h过滤，所得滤饼为富马酸伏诺拉生精品，烘干得72g富马酸伏诺拉生(收率88.34％，以中间体II计)。

经高效色谱法检测，色谱图见附图1，HPLC纯度＞99.9％，并仅有一个杂质。

实施例4：高纯度富马酸伏诺拉生III的制备

将实施例2得到的游离碱伏诺拉生约67g(0.19mol)溶于1005g乙醇中，加入富马酸24.76g(0.21mol)升温至50℃保温1h，降温至10℃保温1h过滤，得到粗品79g。

上述粗品加入790g70％甲醇水溶液升温至60℃加入0.79g活性炭脱色10分钟过滤，所得滤液降温至5℃保温2h过滤得到富马酸伏诺拉精品，烘干得75g富马酸伏诺拉生(收率83.78％)。

高效色谱法检测，色谱图见附图2，HPLC纯度＞99.9％，并仅有一个杂质。

对比例1、相对于实施例2而言，将“30％的甲胺甲醇溶液”分别改成无水甲胺、甲胺水溶液、甲胺盐酸盐，摩尔用量保持不变，仍然为0.60mol，其余等同于实施例2。

所得的游离碱伏诺拉生的纯度均小于99.0％，远不及本发明的纯度高。

对比例2、相对于实施例2而言，将硼氢化钠分别改成：NaH、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷四氢呋喃，摩尔用量保持不变，仍然为0.36mol；其余等同于实施例2。

所得的游离碱伏诺拉生的纯度均小于99.1％，远不及本发明的纯度高。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。