香草醛与酰胺类化合物的共晶结构及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学工程结晶技术领域，尤其涉及一种香草醛与酰胺类化合物的共晶结构及其制备方法。

背景技术

香草醛(C

药物共晶作为药物活性成分(API)的一种新型固体型态，具有改善难溶药物的生物利用度、存储稳定性及便于控制管理的独特优势，有着重要的合成创造性和工业实用性。共晶是包含至少两种不同组分的一种结晶物质，是由中性或离子形式的API与中性的配体按照一定的化学计量比通过非共价键结合在同一个晶格中，当至少有一种组分是药物而另一种组分是生理上可以接纳的稳定配体(如羧酸、酰胺、盐、氨基酸和多元醇)时，就称之为药物共晶。在共晶结构中，API分子与共晶配体分子通过氢键、静电作用或者其它非共价键结合。在上述分子结合过程中，氢键作用是最常见的，形成氢键的关键在于药物活性分子能够提供质子供体，通常都含有氨基基团；其次，共晶配体能够提供质子受体，通常都含有羧基基团。目前，药物共晶在制药工业得到了广泛应用，主要因为药物共晶可以改善药物本身的物理化学性质。首先，共晶可以提高API的溶解性与溶出度，增加渗透性与吸收性；其次，共晶可以改变药物晶体的形貌、粒度等，减轻原料药的聚结程度，进一步提高药物的稳定性，防止药物固相发生晶型转化；最后，共晶稳定性好，且制备方法简单，易操作等，适合工业化生产。

对香草醛结构进行分析发现，香草醛分子具有氢键受体基团(C＝O)，所以可以选择具有氢键供体基团且溶解性较好的化合物作为共晶配体，与香草醛形成共晶，从而提高香草醛的溶解性能。烟酰胺又称尼克酰胺(C

综上所述，香草醛存在溶解性差、固相不稳定容易发生晶型转化问题，故亟需通过研究共结晶，开发新型制备方法，设计溶解性好、稳定性强的香草醛共晶产品，通过单晶培养，解析共晶结构，使其具有良好的溶解性能。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供两种香草醛与酰胺类化合物的共晶结构及其制备方法，以解决上述背景技术中的问题。

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

香草醛与酰胺类化合物的共晶结构制备方法，具体步骤如下：

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，制备香草醛溶液

将香草醛原料于温度30～60℃加入至有机溶剂中，使其浓度为0.5～1mol/L；恒温搅拌10～30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液；

2)在30～60℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔的烟酰胺或异烟酰胺加入至步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液；

3)在30～60℃的温度条件下，将二氧化硅纳米颗粒按照质量配比加入至步骤2)获得的澄清溶液中，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为1～3小时；二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为0.1～1：100；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在150～200℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将步骤5)中获得的熔融液体再次进行冷冻干燥，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与酰胺类化合物共晶的单晶产品

a)常温下，在两个烧杯中分别将香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于有机溶剂中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)5～10天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得晶胞参数与化学计量比。

在本发明中，步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的任意一种溶剂。

在本发明中，步骤1)～2)中，所述搅拌速率均为200～400rpm。

在本发明中，步骤3)中，所述二氧化硅纳米颗粒孔径为7～9nm，比表面积为600～900m

在本发明中，步骤4)中，所述冷冻干燥条件是-15～-5℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为24～48小时。

在本发明中，步骤6)中，所述冷冻干燥条件是-15～-5℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为24～48小时。

在本发明中，步骤a)中，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的任意一种溶剂。

有益效果：本发明制备的香草醛与烟酰胺、香草醛与异烟酰胺的共晶产品相比香草醛本身有更多性能提高，且收率很高，能达到90％以上，纯度达到98％以上，适合工业化生产；且共晶产品在水溶液中悬浮12小时，无晶型转化，相比香草醛，溶解性好，稳定性强，晶体形貌良好，无聚结，便于生产和使用。

附图说明

图1为本发明的较佳实施例中香草醛、烟酰胺及香草醛-烟酰胺共晶XRD示意图。

图2为本发明的较佳实施例中香草醛-烟酰胺共晶结构示意图。

图3为本发明的较佳实施例中香草醛、异烟酰胺及香草醛-异烟酰胺共晶XRD示意图。

图4为本发明的较佳实施例中香草醛-异烟酰胺共晶结构示意图。

图5为本发明的较佳实施例中香草醛-烟酰胺共晶产品与香草醛-异烟酰胺共晶产品的溶解性能示意图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。

实施例1

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，将香草醛原料于温度60℃加入至二氧六环中获得香草醛，再将1g香草醛(7mmol)加入至盛有7mL二氧六环溶剂的结晶器中，使其浓度为1mol/L；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为400rpm；

2)在60℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔(7mmol)的烟酰胺或者异烟酰胺加入至上述步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为400rpm；

3)在60℃的温度条件下，将0.01g介孔二氧化硅纳米颗粒加入至上述步骤2)获得的澄清溶液中，二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为1：100，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为3小时；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.02MPa、24小时；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在200℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将熔融液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.02Mpa、24小时，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺共晶的单晶产品

a)常温下，在两个5mL烧杯中分别将100mg香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、130mg香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于乙醇中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)10天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式；

该结晶过程质量收率91.2％，产品纯度为98.5％，所得产品的XRD如图1、3所示，结构如图2、4所示，在温度25℃时，共晶产品溶解度比香草醛提高了2.4倍，如图5所示，稳定性更强，12小时不发生晶型转化。

实施例2

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，将香草醛原料于温度50℃加入至丙酮中得香草醛，再将0.5g香草醛(3.5mmol)加入至盛有7mL乙醇溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5mol/L；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为300rpm；

2)在50℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔(3.5mmol)的烟酰胺或异烟酰胺加入至上述步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为400rpm；

3)在50℃的温度条件下，将0.0025g介孔二氧化硅纳米颗粒加入至上述步骤2)获得的澄清溶液中，二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为0.5：100，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为2小时；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.04Mpa、36小时；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在150℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将熔融液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.04MPa，36小时，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺共晶的单晶产品

a)常温下，在两个5mL烧杯中分别将100mg香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、130mg香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于丙酮中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)8天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式；

该结晶过程质量收率90.3％，产品纯度为98.8％，所得产品的XRD如图1、3所示，结构如图2、4所示，在温度25℃时，共晶产品溶解度比香草醛提高了2.3倍，如图5所示，稳定性更强，12小时不发生晶型转化。

实施例3

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，将香草醛原料于温度40℃加入至乙酸乙酯中获得香草醛，再将0.8g香草醛(4.5mmol)加入至盛有7mL乙醇溶剂的结晶器中，使其浓度为0.8mol/L；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为200rpm；

2)在40℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔(4.5mmol)的烟酰胺或者异烟酰胺加入至上述步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为200rpm；

3)在40℃的温度条件下，将0.0008g介孔二氧化硅纳米颗粒加入至上述步骤2)获得的澄清溶液中，二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为0.1：100，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为1小时；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥，干燥条件为-5℃、真空度0.08MPa、48小时；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在180℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将熔融液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-5℃、真空度0.08Mpa、48小时，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺共晶的单晶产品

a)常温下，在两个5mL烧杯中分别将100mg香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、130mg香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于乙酸乙酯中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)5天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式；

该结晶过程质量收率91.3％，产品纯度为98.9％，所得产品的XRD如图1、3所示，结构如图2、4所示，在温度25℃时，共晶产品溶解度比香草醛提高了2.3倍，如图5所示，稳定性更强，12小时不发生晶型转化。

实施例4

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，将香草醛原料于温度30℃加入至乙腈中获得香草醛，再将0.9g香草醛(6.5mmol)加入至盛有7mL乙腈溶剂的结晶器中，使其浓度为0.9mol/L；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为200rpm；

2)在30℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔(6.5mmol)的烟酰胺或者异烟酰胺加入至上述步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为200rpm；

3)在30℃的温度条件下，将0.0009g介孔二氧化硅纳米颗粒加入至上述步骤2)获得的澄清溶液中，二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为0.1：100，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为2小时；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.8MPa、36小时；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在190℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将熔融液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-10℃、真空度0.8Mpa、36小时，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺共晶的单晶产品

a)常温下，在两个5mL烧杯中分别将100mg香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、130mg香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于乙腈中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)5天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式；

该结晶过程质量收率92.3％，产品纯度为99％，所得产品的XRD如图1、3所示，结构如图2、4所示，在温度25℃时，共晶产品溶解度比香草醛提高了2.3倍，如图5所示，稳定性更强，12小时不发生晶型转化。

实施例5

一、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品

1)在搅拌条件下，将香草醛原料于温度30℃加入至甲苯中获得香草醛，再将0.5g香草醛(3.5mmol)加入至盛有7mL甲苯溶剂的结晶器中，使其浓度为0.5mol/L；恒温搅拌30分钟使香草醛固体完全溶解，得香草醛溶液，搅拌速率为400rpm；

2)在30℃的温度条件下，将与香草醛等摩尔(3.5mmol)的烟酰胺或者异烟酰胺加入至上述步骤1)获得的香草醛溶液中，且保持搅拌过程至溶解完全变为澄清溶液，搅拌速率为400rpm；

3)在30℃的温度条件下，将0.005g介孔二氧化硅纳米颗粒加入至上述步骤2)获得的澄清溶液中，二氧化硅纳米颗粒与香草醛的质量配比为1：100，保持搅拌使二氧化硅纳米颗粒在澄清溶液中充分吸附香草醛、烟酰胺或异烟酰胺，时间为3小时；

4)吸附完成后，通过离心机将吸附有香草醛、烟酰胺或异烟酰胺的二氧化硅纳米颗粒与澄清溶液进行分离，再对分离后的二氧化硅纳米颗粒冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.08MPa、24小时；

5)将冷冻干燥后的二氧化硅纳米颗粒进行再加热，温度控制在190℃，使二氧化硅纳米颗粒介孔内吸附的香草醛、烟酰胺或异烟酰胺固体重新熔融，再进行离心分离，以将二氧化硅纳米颗粒与熔融液体进行固-液分离；

6)将熔融液体再次进行冷冻干燥，干燥条件为-15℃、真空度0.08Mpa、24小时，最终得到高纯度的香草醛与烟酰胺或香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品；

二、制备香草醛与烟酰胺或香草醛与异烟酰胺共晶的单晶产品

a)常温下，在两个5mL烧杯中分别将100mg香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品、130mg香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解于甲苯中，达到饱和，得饱和溶液；

b)将上述盛有饱和溶液的两个烧杯采用密封膜进行密封，同时在密封膜上开几个小孔，而后置于恒温恒湿箱中进行缓慢挥发；

c)8天后，观察两个烧杯中晶体的生长，采用镊子取出达到单晶解析尺寸的晶体，进行单晶衍射，确定单晶结构，获得分子间作用方式；

该结晶过程质量收率91.5％，产品纯度为99.2％，所得产品的XRD如图1、3所示，结构如图2、4所示，在温度25℃时，共晶产品溶解度比香草醛提高了2.3倍，如图5所示，稳定性更强，12小时不发生晶型转化。

在上述实施例1～实施例5中，制备的香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品，该共晶粉末产品的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝11.5±0.1,12.1±0.1,13.0±0.1,18.5±0.1,21.2±0.1,22.3±0.1,26.5±0.1,28.6±0.1度处有特征峰，如图1所示，共晶粉末产品的晶胞结构如图2所示，在晶胞结构内部包含有两个香草醛分子与两个烟酰胺分子，化学计量比为1：1，其中香草醛分子与烟酰胺分子之间通过氢键连接；香草醛与烟酰胺的共晶粉末晶体结构参数如表1所示；

制备的香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品，该共晶粉末产品的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝11.8±0.1,13.1±0.1,14.7±0.1,18.5±0.1,19.2±0.1,21.3±0.1,25.9±0.1,26.6±0.1度处有特征峰，如图3所示，共晶粉末产品的晶胞结构如图4所示，在晶胞结构内部包含有两个香草醛分子与两个异烟酰胺分子，化学计量比为1：1，其中香草醛分子与异烟酰胺分子之间通过氢键连接；香草醛分子与异烟酰胺的共晶粉末晶体结构参数如表1所示：

表1香草醛-烟酰胺与香草醛-异烟酰胺的共晶粉末产品晶体结构参数表

所述香草醛与烟酰胺的共晶粉末产品溶解度在常温下溶解性能为0.048g/ml，比香草醛溶解度提高了2.4倍，如图5所示；

所述香草醛与异烟酰胺的共晶粉末产品溶解度在常温下溶解性能为0.046g/ml，比香草醛溶解度提高了2.3倍，如图5所示；

所述香草醛与烟酰胺的的共晶粉末产品在水溶液中悬浮12小时，并没有出现晶型转化，还是保持原来的结构，XRD图谱保持不变，如图1所示；

所述香草醛与异烟酰胺的的共晶粉末产品在水溶液中悬浮12小时，并没有出现晶型转化，还是保持原来的结构，XRD图谱保持不变，如图3所示。

本发明公开和提出的香草醛与烟酰胺、香草醛与异烟酰胺的共晶结构及结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。