一种用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种萘基酰胺类化合物及其制备方法，这类化合物具有偏向性增强乙酰胆碱激活M1胆碱受体下游β-arrestin信号通路的活性，有望用于精神分裂症认知功能障碍的治疗。

背景技术

精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍，全球人群患病率为0.5-1.0％，临床上以知觉、思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征，且具有反复发作、不易治愈的特点，对患者及家属造成极大的痛苦。临床主要表现为阳性症状、阴性症状以及认知功能障碍等，其中认知功能障碍被认为是精神分裂症真正的核心症状，而不仅仅是阳性或阴性症状或治疗之后的结果，最终影响患者的生活质量及日常功能，是患者在职业、社会和经济功能方面严重残疾的重要原因。因此，改善认知功能是精神分裂症患者功能恢复、回归社会的关键策略。

典型抗精神病药主要靶点为多巴胺D2受体(D2R)，对阳性症状有显著疗效，对阴性症状和认知功能无效甚至加重。非典型抗精神病药(第二代抗精神病药，如Clozapine、Olanzapine、Risperidone等)作用于多种神经递质受体，除主要阻断D2R外，部分作用于5-HT2A受体、α1-肾上腺素受体、组胺受体以及M胆碱受体等靶点，对阳性症状及阴性症状有效，但多数对认知功能障碍无效。因此，针对精神分裂症认知功能障碍的新靶点和新药物研发甚为关键且迫在眉睫。

迄今，精神分裂症认知功能障碍确切机制尚未阐明，乙酰胆碱(ACh)递质和M1胆碱受体介导的突触可塑性和认知功能调控在其中的关键作用愈来愈受到关注。临床研究表明M1胆碱受体激动剂占诺美林能有效改善精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)认知障碍，但因对M1胆碱受体亚型选择性不高，产生激动外周M2、M3胆碱受体的脱靶效应，引起胃肠道不良反应而未能成功上市。2021年3月，《新英格兰医学杂志》发表占诺美林与外周M胆碱受体拮抗剂Trospium联合应用改善精神分裂症临床症状、减少不良反应的II期临床试验积极结果，是M1胆碱受体作为干预精神分裂症认知障碍靶点确认的重要转化医学概念验证。

最新研究显示，选择性增强M1胆碱受体下游的β-arrestin信号通路可以再发挥认知改善作用的同时减少副作用，被认为是干预精神分裂症认知功能障碍的最有前景的药物新靶点之一。

发明内容

发明要解决的问题：

本发明的目的在于提供一种用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物及其制备方法，这类化合物具有偏向性增强乙酰胆碱激活M1胆碱受体下游β-arrestin信号通路的活性，有望用于精神分裂症认知功能障碍的治疗。

解决问题的手段：

为了解决上述技术问题，第一个方面，本发明提供一种如下式化学结构通式Ia的用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R

n为1～3的整数。

优选地，R

优选地，n＝1。

优选地，所述化合物如下式化学结构式I：

第二个方面，本发明提供一种如上所述的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

第三个方面，本发明提供一种药物组合物，包括如上所述的用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。

第四个方面，本发明提供一种如上所述的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗精神分裂症认知功能障碍的药物中的应用。

优选地，所述的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐具有偏向性增强乙酰胆碱激活M1胆碱受体下游β-arrestin信号通路的活性。

所述药物组合物以口服，非肠道给药，透皮，局部，直肠，或鼻腔的途径给予精神分裂症患者，有望以有效剂量给予精神分裂症患者以改善认知功能障碍。

第五个方面，本发明提供一种M1胆碱受体调节剂，包括如权利要求1-4任一项所述的用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。

附图说明

图1为本发明化合物药物302-29与BQCA对M1受体的直接激动效果以及对EC20浓度的ACh效应的增强效果。A：药物302-29与BQCA对M1受体的直接激动效果。B：药物302-29与BQCA增强EC20浓度的ACh对M1受体的激动效果。

图2为本发明化合物药物302-29(302-29)对M1AChR下游效应蛋白Gαq和β-arrestin 2的偏向性。

具体实施方式

以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。在各图中相同或相应的附图标记表示同一部件，并省略重复说明。

本发明提供一种如下式化学结构通式Ia的用于精神分裂症认知功能障碍治疗的萘基酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R

n为1～3的整数。

优选地，R

优选地，n＝1。

优选地，所述化合物如下式化学结构式I：

本发明提供的化学结构通式I的化合物可以通过下述合成方案合成：

除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I化合物中的含义相同。

上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，参考本领域中常用技术手段及现有技术，本领域技术人员在上述合成方案的基础上，可采用类似的方法合成本发明的化合物。

可以将式I化合物或其药学上可接受的盐以有效剂量给予精神分裂症患者以改善其认知功能障碍。其中化合物可通过一种药剂组合物以口服，非肠道给药，透皮，局部，直肠，或鼻腔的途径给予精神分裂症患者。应理解，可以根据药物组合物的给药途径选择合适的载体、辅料。

本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。

本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来；光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式；互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。

本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物；同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的，例如，氢的同位素包括氘和氚。又，如果需要的话，例如为了特别的治疗或者诊断治疗，本发明的化合物可以引入现有技术已知的同位素或放射性同位素，例如

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物的药理活性。这类盐包括：

(1)当母体化合物中寻找一个酸性质子时，或被一个合适的金属离子取代，如一个碱金属离子；或与氨或一种有机碱例如天然或非天然的氨基酸，L-赖氨酸，L-精氨酸，L-丝氨酸，L-谷氨酸，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，一种氨基糖，N-甲基葡糖胺(葡甲胺)或其类似物结合成盐。这种成盐可能需要的是单碱性盐，例如与单一酸性基团成的盐，也可能需要的是双碱盐，例如与、两个酸性基团成的盐。这种盐可能包含需要的一定超过量的按本发明化合物所含酸性基团的数量计算得到的一种无机或有机碱，例如，为调节溶液的pH或增强所述盐的储存稳定性；或

(2)酸加成盐，与无机酸形成包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；与有机酸形成包括乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，或其类似物。

根据本发明的化合物还可以以其溶剂化物形式存在。例如水合物(半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)。

本发明所述化合物的合成方法未在已知文献中报道。

本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义。

术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪族烃基团，为包含1至20个碳原子的直链或支链烷基(C

术语“环烷基”，指饱和或部分不饱和的单环或多环(稠合环、螺环或桥环)的环状烃取代基，环烷基包含3至8个碳原子，优选包含3至6个碳原子。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基等。所述环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、卤素、磺酰基、亚磺酰基，例如形成卤代环烷基，优选C

术语“杂环烷基”，指饱和或部分不饱和的含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或多环(稠合环、螺环或桥环)的环状烃取代基，杂环烷基包含3至8个环原子，其中1-3个是杂原子；优选包含3至6个环原子，其中1-2个是杂原子。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的3-6元杂环基，例如，氮杂环丙烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶子基、哌嗪子基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧代四氢硫代吡喃基、吗啉代基及其衍生物。所述杂环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、氧代基，例如形成卤代杂环烷基，优选含有3-8个环原子的卤代杂环烷基。

给药以及药物组合物

本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。

术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。

本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。

“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。

本发明提供了一种萘基酰胺类化合物及其制备方法，这类化合物具有偏向性增强乙酰胆碱激活M1胆碱受体下游β-arrestin信号通路的活性，有望用于精神分裂症认知功能障碍的治疗。

以下结合具体实施例进一步详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。

在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行详细叙述。这些是对本发明进行说明，而不是对本发明的范围进行限制。其中使用了本领域普通技术人员熟知的常用缩写。除非另有说明，400MHz

实施例一：化合物I的制备

步骤1：Intermediate 1的制备

在0℃，NaH(60％)加入等摩尔比特丁基-2-溴代乙酸和5-溴-2-氟嘧啶的DMF(5mL)溶液中。该溶液在0℃下搅拌0.5小时，倒入水(50mL)中。过滤，固体溶于EtOAc，食盐水洗涤，干燥(Na

步骤2：Intermediate 2的制备

Intermediate 1与等摩尔比(s)-2-氨基十二酸(270mg,0.64mmol)和4-DMAP，EDAC在二氯甲烷中，在Ar保护，室温搅拌4小时。反应结束后，倒入冰水(50mL)。过滤，固体溶于EtOAc，食盐水洗涤，干燥(Na

步骤3：化合物I的制备

氢氧化钠水溶液中加入Intermediate 2与等摩尔比的5-甲基呋喃-2-硼酸溶液。混合物室温搅拌0.5小时。过滤，固体溶于EtOAc，食盐水洗涤，干燥(Na

使用和测试：

本发明涉及的化合物(称为“药物302-29”)显示了对乙酰胆碱激动M1胆碱受体产生的钙释放信号有增强作用。据此，本发明的化合物具有有效的精神分裂症认知功能障碍改善活性。

细胞内钙离子检测实验：药物302-29用HBSS buffer配置成梯度溶液，令其终浓度分别为30μM、10μM，3μM。ACh稀释配置，使其终浓度为EC

图1为本发明化合物药物302-29与BQCA对M1受体的直接激动效果以及对EC20浓度的ACh效应的增强效果。如图1A所示，药物302-29对于M1胆碱受体有一定的直接激动效应，激动强度呈剂量依赖性增强，但激动强度低于同浓度的BQCA。如图1B所示，302-29一定程度上增强乙酰胆碱对M1受体的激动效果，是M1胆碱受体的PAM，高浓度时效果优于BQCA。

本发明涉及的化合物显示了对M1胆碱受体下游β-arrestin信号通路偏向性增强的作用。据此，认为该化合物具有相对更低的副作用。

信号偏好实验：

应用具有极高灵敏度的生物发光共振能量转移(bioluminescence resonanceenergy transfer,BRET)技术，建立研究M1AChR与Gαq蛋白及β-arrestin 2相互作用的BRET1体系([M1-Rluc8]-Gq-β2-[γ2-mVenus]与[M1Rluc8]-[β-arrestin2-mVenus])，检测化合物302-29对M1AChR下游效应蛋白Gαq和β-arrestin 2的偏向性。以已知的M1AChRPAMBQCA作为对照，结果表明M1与Gαq的BRET信号在同一浓度的ACh作用下随BQCA与302-29浓度的增加而增加，但302-29的信号响应要低于BQCA作用后的信号(图2A)，表明302-29存在Gαq信号激活但其作用小于BQCA。M1AChR与β-arrestin 2的BRET信号在同一浓度的ACh作用下随302-29浓度的增加而增加，但BQCA并没检测到这种效应，302-29激动M1AChR与β-arrestin 2相互作用较为显著且强于BQCA(图2B)，提示化合物302-29具有增强正构位点配体ACh激动活性，符合PAM特征，且使M1AChR偶联Gαq、β-arrestin 2，偏向β-arrestin 2信号通路(图2C)。

给药以及药物制剂：

一般来说，本发明的化合物可以在有效量下，通过任何可接受的用于其他类似用途的给药方式进行给药。举例来说，本发明的化合物可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。此处提供的本发明化合物，即活性组分的实际用量取决于诸多因素，例如需要治疗的疾病，即认知障碍的严重程度、治疗进程、治疗对象的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其它因素，所有这些因素都在临床医生的考虑范畴之内。

通过标准药学细胞培养物或实验动物试验可以确定这些化合物的毒性和药效，比如，LD

从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于设计用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地落于这样的循环浓度(circulating concentrations)范围中，所述循环浓度包括ED

当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药等多种不同途径给药。

在此提供的化合物，以注射、口服、鼻内吸入给药或局部给药等给药方式都是有效的。这些组合物可用制药学领域熟知的方法进行制备，这些组合物包含该活性化合物。

本发明也提供了药物组合物，其中包含了作为有效成分的一个或更多的如上所述本发明提供的化合物与药学上可接受的载体。在配制本发明提供的组合物时，有效成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或被以胶囊，小袋，纸或其他形式的容器包裹。当所述赋形剂作为稀释剂时，可以是固体，半固体，或液体物质，可作为有效成分的运载体、载体或媒介。由此，所述组合物可以是药片、药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、喷雾(作为固体或在液体介质里)，软膏，软和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，和无菌包装粉末的形式。

在制备具体剂型过程中，在与其他成分混合前将活性成分研磨至合适粒度可能很有必要，颗粒粒度为200目到40目即可。

一些典型的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。另外还可以包括润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油)、浸润剂、乳化和悬浊剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、甜味剂和增味剂。本发明的药物组合物可以通过具体赋形方式在对病人进行给药之后达到药物活性成分的快速、持续或延时释放，这也是本领域中广泛应用的方法。

活性成分，即本发明中的化合物，在药物构成和单位剂型中的数量可根据具体应用情况、特定化合物的活性和预期浓度进行改变或有较大调整。

组合物优选被配制为单位剂型，每个剂量包含约0.1至2000mg，更通常为约1至900mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合用做人类个人的单一剂量的物理不连续单位，每个单位包含预定量的经计算可生成所需的疗效的活性物质，以及合适的药物赋形剂。优选地，上述本发明的化合物在药物组合中的含量不超过20％的重量比，更优选不超过约15％的重量比，平衡物质为药用载体。

活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并通常以药学或治疗有效量被施用。然而，可以理解，实际施用的化合物的量可由医师根据相关情况进行确定，包括待治疗的状况，被治疗的精神分裂症患者认知障碍的严重性，所选的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄，体重和应答，患者症状的严重性等等。

在处理或对抗精神分类症患者的治疗应用中，化合物或其他药物组合物可被口服，局部，透皮和/或非肠道施用，施用的剂量可在被治疗患者体内取得和维持药效的活性成分浓度，即量或血水平有效成分浓度。一般而言，这些活性成分剂量的认知改善作用有效量(即有效剂量)将在每天约0.1到250mg/kg，更优选每天约1.0到约50mg/kg体重/天。

制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明化合物的均质混合物。在将这些预配制组合物被称为均质时，表示活性成分平均分散在整个组合物中，从而使组合物可被容易地分成同等有效的单位剂型。该固体预配制剂随后被分为上述类型的单位剂型，其包含本发明中的有效成分为0.1到500mg。

本发明的片剂或丸剂可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者成为前者之外的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层所分离，该肠溶层用于防止在胃中的崩解，并允许内部组分完整通过十二指肠或延缓释放。多种材料可被用于该种肠溶层或包衣，这些材料包括多种多聚酸和多聚酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。

可包含本发明提供组合物以进行口服或注射用的液体形式包括水溶液、合适口味的糖浆、水或油悬浊液、混有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的调味乳剂、以及酏剂和类似的药物运载体。

吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浊液，以及粉末。如上所述，液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物可通过口服或鼻部呼吸途径施用，以得到局部或全身的效果。优选的药学上可接受溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可由雾化装置直接吸入，或该雾化装置可被连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液，悬浊液或粉末组合物可通过以合适方式递送该制剂的装置施用，优选口服或鼻部施用。

本发明中另一个制剂方式是应用经皮给药装置。这种方式可以将可控数量的专利化合物以连续或间歇性的方式注射给药。这种将药物成分经皮给药方式的实施和使用在本行业中较为广泛。比如，于1991年6月11日公告的专利U.S.5,023,252，这里通过引用并入本文。这类方法可以连续实施，也可脉动，或按需给药。

通常，需要或有必要将药物组合物导入大脑，无论是以直接或间接的方式。直接导入技术通常通过导管将药物导入患者的脑室系统，以绕开血脑屏障。这样一种可植入式的给药系统可用于将生物因子转运至身体的一些特定部位，US 5,011,472中就描述过这种方法，上述文献通过引用并入本文。

间接导入技术，往往更受优选，通常通过将亲水性药物转化为脂溶性药物的方法从而实现药物组合物的药物潜效化。通过阻断药物结构中的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团，从而使药物更具脂溶性，并顺利实现转运通过血脑屏障，最终实现潜效化。另外，通过动脉注射高渗溶液，瞬时打开血脑屏障，从而有利于亲水性药物的转运。

其他合适本发明使用的剂型可以在Remington's Pharmaceutical Sciences(第十七版，1985，Mace Publishing Company,Philadelphia)一书中找到。

另外，为了增强施用药物在体内的血浆半衰期，化合物可以被装入胶囊，装入脂质体腔，制备成胶质，或使用其他可延长化合物血浆半衰期的简便技术。制备脂质体的方法有很多，如Szoka等在美国申请号4,235,871,4,501,728和4,837,028中均有记载，上述各文献通过引用并入本文。

如上提到，施用于患者的化合物为上述的药物组合物形式。这些组合可以是通过简便的无菌技术进行无菌处理，也可以是通过无菌过滤。得到的水溶液可以直接包装使用，或被冷冻干燥，冷冻干燥后的产物要在使用前与无菌水的载体混合。化合物配制后的pH值通常为3到11，更优选5到9，最优选7到8。可以理解施用一些前述的赋形剂，载体或稳定剂可以导致药用盐的形成。

此处引用的每一个专利，专利申请和出版物(例如，期刊，文字和/或教科书)都以它们的全部作为参考并入本文。本发明在此被描述为与一个优选的方面相连，一个本领域具有常规技能的人员，在阅读了前述的说明书后，能够对在此提出的发明进行改变，等价取代和其他类型的改变。以上描述的每个方面也包含或包括关于任一或所有其他方面的变化和方面。本发明也不会限于在此描述的仅用于阐明本发明单一方面的特定方面。本发明的许多修改和变化可以不离开它的设想和范围而实现，对本领域的技术人员也是显而易见的。在本发明范围内功能上相当的方法，除了在此列举的以外，基于前面的描述，对本领域的技术人员也是显而易见的。可以理解本发明不会限于特定的方面，试剂，工艺条件，原料等可以变化的因素。同样可以理解此处使用的术语是仅为了描述特定的方面，并不作为限制条件。因此，说明书应该被看作是范例。

相对于其他类型的M1胆碱受体调节剂，本发明所述药物能够偏向性激活β-arrestin信号通路，与不具有信号偏好的药物相比，可以更大程度上避免Gq信号通路激活所引起的副作用，可能具有更好的药物依从性。

以上的具体实施方式对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应当理解的是，以上仅为本发明的一种具体实施方式而已，并不限于本发明的保护范围，在不脱离本发明的基本特征的宗旨下，本发明可体现为多种形式，因此本发明中的实施形态是用于说明而非限制，由于本发明的范围由权利要求限定而非由说明书限定，而且落在权利要求界定的范围，或其界定的范围的等价范围内的所有变化都应理解为包括在权利要求书中。凡在本发明的精神和原则之内的，所做出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。