一种6-氨基烟酸的制备方法

技术领域

本发明涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种6-氨基烟酸的制备方法。

背景技术

6-氨基烟酸是一种重要的医药、农药中间体，传统以2-硝基-5-氯吡啶经过硝基还原，然后，在金属催化下，二氧化碳在电化学反应下取代氯得到6-氨基烟酸(TetrahedronLetters,2003,vol.44,#21,p.4133–4135)；此路线的缺点有原料价格高，反应过程操作复杂，还须特殊的反应装备，不适合规模化生产；或以2-氨基-5-甲基吡啶经氨基保护，甲基氧化再氨基脱保护得到6-氨基烟酸(Supramolecular Chemistry,2010,vol.22,#9,p.483–490)，此路线的缺点是起始原料成本高，总收率低只有18.6％，工业化成本难以承受，所以也不适合规模化大生产。其合成路线见下所示，

上述工艺均存在起始原料价格昂贵，工艺过程操作复杂等原因，而导致工业化成本高，不适合规模化生产的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和、安全，生产成本较低且总收率高的6-氨基烟酸的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：该制备方法包括以下步骤：

(1)将2-氯-5-氯甲基吡啶和氧化剂反应得到6-氯烟酸；

(2)将6-氯烟酸和水合肼反应得到6-氯烟肼；

(3)将6-氯烟肼和还原剂反应得到6-氨基烟酸。

其中，步骤(1)具体为：将2-氯-5-氯甲基吡啶和氧化剂在溶剂和反应温度50-100℃下，搅拌到完全反应，反应液冷却到25℃以下后，过滤，将固体用水淋洗，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液用浓盐酸调pH至3，形成沉淀，将沉淀过滤，水洗，离心，烘干，得到6-氯烟酸。其中氧化剂为氧气、空气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸。

其中，所述的氧化剂为氧气、空气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸；所述的溶剂根据不同的氧化剂选用不同的溶剂：所述的氧化剂为高锰酸钾，选用水为其溶剂；所述的氧化剂为氧气，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；所述的氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾，选用硫酸为其溶剂。

其中，所述的2-氯-5-氯甲基吡啶与所述的氧化剂的物质的量比为1：(1-3)。

其中，步骤(2)具体为：将6-氯烟酸在溶剂存在下和水合肼在温度50-150℃下，搅拌到完全反应，减压蒸去溶剂，残留物倒入冷水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到6-氯烟肼。

其中，所述的6-氯烟酸与所述的水合肼的物质的量比为1：(1-3)。

其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。

其中，步骤(3)具体为：将6-氯烟肼在金属催化剂作用下和还原剂在温度0-150℃下搅拌到完全反应，反应液冷却至室温，过滤；滤饼用水洗涤，去除固体，得到的反应混合液加入冰水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到6-氨基烟酸。

其中，所述的6-氯烟肼、所述的金属催化剂与所述的还原剂的物质的量比为1：(0.05-0.2)(1-3)。

其中，所述的金属催化剂为铜、镍、钯、银、金、铂、铑或者铜合金、镍合金、钯合金、银合金、金合金、铂合金、铑合金。所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、水合肼或氢气。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种6-氨基烟酸的制备方法，首次利用原料来源广泛且价格低廉的2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，经过氧化、肼基化和还原三步反应得到6-氨基烟酸。本发明选用的工艺线路简单，反应条件温和、安全，总收率高达65.5％，原料价格低廉，适合工业化大生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

附图说明

图1为本发明制备的6-氨基烟酸的核磁共振图谱。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

具体实施例

一种6-氨基烟酸的制备方法，包括以下步骤：

1、将2-氯-5-氯甲基吡啶和氧化剂反应得到6-氯烟酸(化合物1)；

2、将6-氯烟酸和水合肼反应得到6-氯烟肼(化合物2)；

3、将6-氯烟肼和还原剂反应得到6-氨基烟酸(化合物3)，

其合成路线如下：

上述步骤1具体为：将2-氯-5-氯甲基吡啶和氧化剂在溶剂和反应温度50-100℃下，搅拌到完全反应，反应液冷却到25℃以下后，过滤，将固体用水淋洗，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液用浓盐酸调pH至3，形成沉淀，将沉淀过滤，水洗，离心，烘干，得到6-氯烟酸。其中氧化剂为氧气、空气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸。2-氯-5-氯甲基吡啶和氧化剂的物质的量比为1：(1-3)。溶剂根据不同的氧化剂选用不同的溶剂，如氧化剂为高锰酸钾，一般选用水为其溶剂；氧化剂为氧气，一般选用甲醇、乙醇或异丙醇为其溶剂；氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾，一般选用硫酸为其溶剂。

上述步骤2具体为：将6-氯烟酸在溶剂存在下和水合肼在温度50-150℃下，搅拌到完全反应，减压蒸去溶剂，残留物倒入冷水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到6-氯烟肼。其中6-氯烟酸和水合肼的物质的量比为1：(1-3)。溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等。

上述步骤3具体为：将6-氯烟肼在金属催化剂作用下和还原剂在温度0-150℃下搅拌到完全反应，反应液冷却至室温，过滤；滤饼用水洗涤，去除固体，得到的反应混合液加入冰水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到6-氨基烟酸。其中金属催化剂为铜、镍(或其合金如雷尼镍)、钯、银、金、铂和铑中的至少一种。还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、水合肼或氢气。6-氯烟肼、金属催化剂和还原剂的物质的量比为1：(0.05-0.3)：(1-3)。

实施例1

一种6-氨基烟酸的制备方法，包括以下步骤：

1、6-氯烟酸的合成

将2000L搪瓷反应釜中加入自来水1600kg，室温搅拌下，加入200kg2-氯-5-氯甲基吡啶后，反应釜升温至80-90℃；将450kg高锰酸钾分批加入反应釜内(每批约200-300克)，控制反应温度在不超100℃；加完高锰酸钾后，控制反应温度在90-100℃，搅拌30分钟。TLC检测反应完全后，反应液用循环冷却水降温至25℃以下，然后，过滤去除固体二氧化锰，滤饼用约100kg的水淋洗，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液，抽到3000L搪瓷反应釜中，用浓盐酸调pH到3，析出白色固体，将白色固体过滤，水洗，离心，烘干，得到白色固体6-氯烟酸179kg，收率：92％。

2、6-氯烟肼的合成

将5L三口瓶中加入2L乙醇，搅拌下加入6-氯烟酸500g后，加入质量浓度80％的水合肼300g；将混合物在温度100℃下搅拌到完全反应，然后减压蒸去溶剂，残留物倒入5L冷水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到黄色固体6-氯烟肼432g，收率：89％。

3、6-氨基烟酸的合成

将50L玻璃反应釜中加入自来水35kg，室温搅拌下，加入2.3kg的固体碳酸钾，5kg6-氯烟肼和500g雷尼镍后，反应釜升温至80-90℃；将质量浓度为80％的水合肼1.3kg慢慢滴入反应液中，约1小时滴完，然后，控制反应温度在95-100℃反应4小时。反应液冷却至室温，过滤；滤饼用水洗涤，去除固体，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液加入5L冷水和5kg碎冰，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到类白色固体6-氨基烟酸3.6kg，收率：80％，其核磁共振图谱如图1所示。

实施例2

1、6-氯烟酸的合成

将3L三口瓶中加入1.6L自来水，室温搅拌下，加入200g2-氯-5-氯甲基吡啶后，反应液内温升温至80-90℃。将200g高锰酸钾分批加入反应釜内，控制反应温度不超100℃。加完高锰酸钾后，控制反应温度在90-100℃，搅拌30分钟。TLC检测反应完全后，反应液用冰水浴冷却至25℃以下，然后，过滤去除固体二氧化锰，滤饼用约150g的水淋洗，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液用浓盐酸调pH到3，析出白色固体，将白色固体过滤，水洗，烘干，得到白色固体6-氯烟酸87g，收率：45％。

2、6-氯烟肼的合成

将5L三口瓶中加入2L乙醇，搅拌下加入6-氯烟酸500g后，加入质量浓度80％的水合肼300g；混合物在温度50℃下搅拌到完全反应，然后减压蒸去溶剂，残留物倒入5L冷水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到黄色固体6-氯烟肼247g，收率：51％。

3、6-氨基烟酸的合成

将5L三口瓶中加入自来水3.5kg，室温搅拌下，加入230g的固体碳酸钾，500g 6-氯烟肼和50g雷尼镍后，常温下将质量浓度为80％的水合肼130g慢慢滴入反应液中，约1小时滴完，然后，常温搅拌反应。TLC检测反应完全后，反应液过滤，滤饼用水洗涤，去除固体，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液加入500mL冷水和500g碎冰中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到类白色固体6-氨基烟酸158g，收率：35％。

实施例3

1、6-氯烟酸的合成

将3L三口瓶中加入1.6L自来水，室温搅拌下，加入200g2-氯-5-氯甲基吡啶后，反应液内温升温至80-90℃。390g高锰酸钾分批加入反应釜内，控制反应温度不超100℃。加完高锰酸钾后，控制反应温度在90-100℃，搅拌30分钟。TLC检测反应完全后，反应液用冰水浴降温至25℃以下，然后，过滤去除固体二氧化锰，滤饼用约150g的水淋洗，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液用浓盐酸调pH到3，析出白色固体，将白色固体过滤，水洗，烘干，得到白色固体6-氯烟酸161g，收率：83％。

2、6-氯烟肼的合成

将5L三口瓶中加入2L乙醇，搅拌下加入6-氯烟酸500g后，加入质量浓度80％的水合肼300g；将混合物在温度75℃下搅拌到完全反应，然后减压蒸去溶剂，残留物倒入5L冷水中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到黄色固体6-氯烟肼339g，收率：70％。

3、6-氨基烟酸的合成

将5L三口瓶中加入自来水3.5kg，室温搅拌下，加入230g的固体碳酸钾，500g 6-氯烟肼和50g雷尼镍后，常温下将质量浓度为80％的水合肼130g慢慢滴入反应液中，约1小时滴完，然后，升温至50℃搅拌反应。TLC检测反应完全后，反应液过滤，滤饼用水洗涤，去除固体，将滤液和淋洗液混合得到的反应混合液加入500mL冷水和500g碎冰中，并用浓HCl将pH调节至5.5形成沉淀，过滤收集固体，滤饼用水洗涤，烘干，得到类白色固体6-氨基烟酸257g，收率：57％。

上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。