一种3D打印抑菌掩味缓释包封剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其是涉及一种3D打印抑菌掩味缓释包封剂及其制备方法。

背景技术

3D打印技术是一种通过在计算机控制下逐层沉积材料来构建物理部件或结构，以创建完整实体的增材制造技术。近年来，3D打印技术在个性化制药领域的研究吸引了人们的广泛注意，尤其是3D打印左乙拉西坦速释片的上市使3D打印技术在制药领域的应用受到了关注和认可。3D打印技术在精密化抑菌药物制剂和个性化抑菌药物制剂制备方面已有一些应用尝试，有效提升了抗菌药物生物利用度。但基于3D打印技术制备抑菌包封剂药物的研究还比较少。

包封剂也称为胶囊剂，是指药物或与适宜辅料充填于胶囊壳层而制成的口服固体制剂。依据胶囊壳层的材质，可分为软、硬胶囊两种。依据药物释放效果，分为缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。胶囊剂是临床应用广泛的一类固体剂型，在掩味，改善药物稳定性，使液体药物固体化，延缓或定位释放药物方面都具有显著优势。但是传统胶囊制剂也有一个最大的问题就是普遍采用明胶作为外壳材料，这一外壳性能限制了内部填充药物的性能，不能是水溶液，或者是易挥发水分的药物，因为易潮解的药物会破坏胶囊壳。此外，胶囊外壳明胶主要采用动物皮、筋膜等材料制成，容易受动物疾病影响。当暴发动物流感时，这种胶囊制剂就会存在安全隐患。另外一些不良商家借用皮革等废弃材料熬制成工业明胶取代药用明胶引起的“毒胶囊”事件也有发生，这为胶囊剂或包封剂的安全问题也敲响了警钟。因此，采用新型制剂技术制备安全有效的抑菌药物包封剂是一项十分有前景也很有必要的制剂研究。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在克服现有技术中的缺陷，提出一种3D打印抑菌掩味缓释包封剂及其制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种3D打印抑菌掩味缓释包封剂，包括外壳底座与外壳上盖，所述的外壳底座上设置有凸台，所述的凸台上开设有包封槽，所述的外壳上盖的底部开设有与所述的凸台相配合的凹槽。

进一步，所述的外壳底座的外径与所述的外壳上盖的外径相同，均为W

所述的外壳底座的总高度与所述的外壳上盖的总高度相同，均为H

进一步，H

进一步，W

进一步，所述的包封槽的载药量为10-20mg；所述的包封槽的壁厚为0.3-0.7mm。

进一步，所述的包封剂由重量比为(8-15)：1：(1-2)的水、海藻酸钠和壳聚糖制成；所述的壳聚糖的脱乙酰度为90-100％；所述的包封剂的形状为圆柱体、正多面体或正棱柱；优选的，所述的包封剂的形状为正六棱柱。

一种所述的3D打印抑菌掩味缓释包封剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将海藻酸钠溶于水中，向其中加入壳聚糖粉末，搅拌均匀后得到混合料液；

(2)将所述的混合料液加入到打印机料筒内，固定料筒位置；

(3)确定打印条件后打印包封剂的外壳底座与外壳上盖，然后进行干燥；

(4)将填充药物填入包封槽中，将外壳上盖与外壳底座对接即成。

进一步，所述的步骤(1)中的水、海藻酸钠和壳聚糖的重量比为(8-15)：1：(1-2)。

进一步，所述的步骤(3)中的打印步骤的成型方式为熔融沉积型；所述的步骤(3)中的打印条件为：打印路径为同心圆型，层高0.3-0.50mm，间隙0.6-1.00mm，针头直径0.3-0.50mm，打印温度为25-30℃，打印速率8-12mm/s，气体压强30-70psi。

进一步，所述的步骤(4)中的填充药物为穿心莲内酯、苦参、黄连、黄芩、连翘或蒲公英中的至少一种。相对于现有技术，本发明具有以下优势：

本发明所述的3D打印抑菌掩味缓释包封剂采用简便的熔融沉积型3D打印成型工艺制备，且可以方便调整材料配比和制剂尺寸规格，能满足药物的多种灵活性释放需求。其在体外释放时间较长，能较好的避免药物肝脏首过效应，满足延长体内药物吸收的要求，丰富抗菌药物的包封剂类型。

本发明所述的3D打印抑菌掩味缓释包封剂支持多种抑菌活性药物制备，且药物的释放速率可通过制造工艺参数轻松调控，具有适口性良好，掩味效果好的优势。

附图说明

图1为本发明实施例所述的3D打印抑菌掩味缓释包封剂的示意图；

图2为本发明实施例所述的外壳底座的示意图：2-A为圆柱体型外壳底座，2-B为正方体型外壳底座，2-C为正六棱柱型外壳底座；

图3为本发明实施例所述的外壳上盖的示意图：3-A为圆柱体型外壳上盖，3-B为正方体型外壳上盖，3-C为正六棱柱型外壳上盖。

图4为三种载药量的包封剂的体外溶出曲线图；

图5为三种载药量的包封剂的体外抑菌率效果图。

附图标记说明：

1、外壳底座；2、外壳上盖；3、凸台；4、包封槽；5、凹槽。

具体实施方式

除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

下面结合实施例来详细说明本发明。

实施例1包封剂配方的优化

分别将2.00g壳聚糖粉末(脱乙酰度为≥90％)加入到用10.0mL的水溶解的1.00g海藻酸钠(质量分数为98％)溶液中，并搅拌均匀，加入到打印机料筒内，固定好料筒位置。按照预先设定好的参数：包封剂外径(W

调整壳聚糖粉末的用量为1.00g，其他条件不变，仍然可成功制备稳定的，适口性良好的药物包封剂。

调整壳聚糖粉末的用量为0.5g，其他条件不变，挤出料液的流动性太强，材料不易组装，无法制备稳定的药物包封剂。

调整壳聚糖粉末的用量为2.5g，其他条件不变，料液粘度大，不易挤出，无法制备稳定的药物包封剂。

只将1.0g海藻酸钠溶解在5-10mL任意一体积量的水中，不加入壳聚糖，其他制备条件不变，挤出料液的流动性太强，材料不易组装，无法制备稳定的药物包封剂。

称取5.0g甘油，加入到用15.0mL的水溶解的6.0g明胶中，搅拌均匀，将打印温度调整为65℃，其他制备条件不变。挤出料液流动性较强，不易堆积成型，且打印纹路模糊，精密度不好，无法保证药物构型，打印不成功。

实施例2包封剂结构的构建

1、对于不同的包封剂外径

将1.00g壳聚糖粉末(脱乙酰度为≥90％)加入到用10.0mL的水溶解的1.00g海藻酸钠(质量分数为98％)溶液中，并搅拌均匀，加入到打印机料筒内，固定好料筒位置。按照预先设定好的参数：包封剂外径(W

调整W

调整W

2、对于不同的凸台高度

将1.00g壳聚糖粉末(脱乙酰度为≥90％)加入到用10.0mL的水溶解的1.00g海藻酸钠(质量分数为98％)溶液中，并搅拌均匀，加入到打印机料筒内，固定好料筒位置。按照预先设定好的参数：包封剂外径(W

调整H

调整H

实施例3包封剂载药量的优化

将1.00g壳聚糖粉末(脱乙酰度为≥90％)加入到用10.0mL的水溶解的1.00g海藻酸钠(质量分数为98％)溶液中，并搅拌均匀，加入到打印机料筒内，固定好料筒位置。按照预先设定好的参数：包封剂外径(W

实施例4药物苦度值的测定

依据文献建立口尝法苦度值测定方法。以穿心莲内酯药物为例：首先建立不同浓度梯度的穿心莲内酯标准品溶液，且规定为不同的苦度值(表1)，用以筛选符合标准的志愿者。将载有穿心莲内酯的3D打印包封剂置于装有纯水的100mL烧杯中，以放置时间为初始点，在时间为5min时，志愿者将1mL样品液口含15s，漱口至口腔无苦味，记录样品苦度值，30min后测试另一样品。最后对所有志愿者口尝苦度值结果进行算术平均数及标准差的计算。

表2为9名志愿者对实施例3中载药量分别为5mg，10mg和20mg的三种包封剂的苦度值打分结果。经计算，三种包封剂量的药物的苦度值平均值分别为0.58，0.67和0.78。均为第Ⅰ等级，说明本发明所制备的包封剂具有一定的掩味效果。

表1苦度值的等级、定性描述及取值范围

表2志愿者对不同载药量的包封剂的口感评价结果分数表

实施例5包封剂的体外抑菌效果评价

以大肠杆菌为实验菌种，考察不同载药量包封剂的体外抑菌效果。首先将大肠杆菌接种到肉汤培养基中，37℃恒温培养箱中培养14～16h，调节菌液浓度为10

图5为实施例3中载药量分别为5mg，10mg和20mg的三种包封剂的抑菌率结果图。从图中可以看出，抑菌率最差的为载药量最低的包封剂，而抑菌率最高的为载药量也最高的包封剂，说明抑菌效果和载药量有依赖关系。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。