用于评估和治疗橘皮组织的装置和方法

文献发布时间：2023-06-19 19:30:30

本申请是2018年3月1日递交的申请号为201880026828.0，发明名称为“用于评估和治疗橘皮组织的装置和方法”的分案申请。

相关申请

本申请要求2017年3月1日提交的美国临时申请序列第62/465,622号、2017年4月14日提交的序列第62/485,705号以及2017年12月18日提交的序列第62/607,188号的优先权，在法律允许的最大范围内，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及评估和治疗水肿性胶原纤维硬化(EFP或橘皮组织)的领域。

背景技术

水肿性胶原纤维硬化(EFP)，通常称为橘皮组织，定义为皮下组织的局部代谢紊乱，其导致皮肤的轮廓异常。该病症表现为皮肤凹坑，特别是在臀-股区域。EFP是由以下原因造成：皮下脂肪小叶通过皮下连接而突出和/或穿过皮下层并将真皮连接到下层筋膜的胶原隔膜缩短。这会形成凹凸不平的表面。EFP是一种医疗状况，其导致皮肤出现可能在美容上不可接受的改变，并且估计影响了85％至98％的青春期后女性。

尚未完全了解EFP的病理生理学，但存在3种主要理论：由细胞间基质的过度亲水性引起的水肿、区域微循环的改变，以及女性相对于男性的胶原性皮下组织的不同解剖构造。

已知EFP与全身性肥胖症不同。在全身性肥胖症中，脂肪细胞经历肥大和增生，其不限于骨盆、大腿和腹部。在EFP的区域，脂肪细胞的生理和生化特性与其他地方的脂肪组织不同。一般，代谢稳定的脂肪细胞是EFP易发区域的特征；因此，与具有最大响应性的内脏脂肪相比，在EFP组织中对儿茶酚胺诱导的脂解作用的响应性较低。

皮下脂肪叶通过薄的、通常是刚性的胶原结缔组织束彼此分开，该胶原结缔组织穿过脂肪层并将真皮连接到下层筋膜。这些隔膜可稳定皮下组织并分割脂肪。在EFP中，纤维化导致的胶原隔膜的缩短引起在骨小梁的插入点处的收缩，造成表征EFP的凹陷。患有EFP的女性中，具有较薄的垂直皮下隔膜的百分比高于男性。体重增加会使EFP更加明显，但即使在较瘦身体中也可能存在。遗传学也可能发挥作用，因为EFP倾向于在家族中运行。

已经尝试一些疗法治疗橘皮组织；但是，还没有经批准的药理学治疗。尽管存在多种治疗形式，但几乎没有科学证据表明任何这些治疗是有益的。事实上，许多证据都是轶事的、主观的或仅基于患者的自我评估。针对EFP的一些历史治疗包括减肥、外用药剂、按摩、抽脂、美塑疗法、射频、皮下切除和动力皮下切除，以及激光治疗；这些治疗方法中的一些可能会增大副作用的风险。

仍然需要安全有效的疗法来改善患有橘皮组织的女性的美学效果。为了有效地治疗橘皮组织，治疗方法可能需要破坏由胶原构成的真皮隔膜并使皮肤凹陷，而这另许多女性烦恼。

(胶原酶溶组织梭状芽胞杆菌(Clostridium histolyticum)，或CCH，或EN3835)是一种生物制剂，其在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本被批准用于治疗患有掌腱膜挛缩症(DC)并伴有明显索状组织的成年患者，并且在美国和欧盟/>

治疗结果可由医师和/或患者进行评估。为此，美国食品和药物管理局(FDA)发布了行业指南：“患者报告的结果指标：用于医疗产品开发以支持标签申请”(2009)。其描述了FDA如何审查和评估现有的、修改的或新创建的患者报告结果仪器，用于支持批准的医疗产品标签的申请。

已经通过使用各种相片数字和其他量表以多种方式评估橘皮组织的外观。这些量表包括Hexsel橘皮组织严重度量表(“Hexsel CSS”)和整体美容程度改善量表(“GAIS”)。Hexsel等人在《欧洲皮肤病学会杂志(J.EUR.ACAD.DERMATOL.Venereol.)》(2009年5月；23(5):523-8)中的“一种经验证的相片数字橘皮组织严重程度量表”中描述了Hexsel CSS。简言之，Hexsel CSS在五种临床形态学特征上对患者的橘皮组织进行评分：(A)明显凹陷的数量；(B)凹陷的深度；(C)皮肤表面改变的形态学外观；(D)松弛、弛缓或松垂皮肤的等级；(E)最初由Nurnberger和Muller描述的分类量表(Nurnberger等人，“所谓的橘皮组织：一种虚构的疾病”《皮肤病外科肿瘤杂志(J.DERMATOL.SURG.ONCOL.)》(1978；4:221 -229)。通过使用20张独立的相片(即，5种形态特征各4张)，每个项目的严重程度为0到3级，并且合并以提供最终得分总和，数字范围为0到15。基于最终的数字得分，将橘皮组织进一步分为轻度、中度或重度。

虽然据报道，总的来看，Hexsel CSS在用于臀部和大腿后部的橘皮组织时是可靠且一致的，但是“松弛、弛缓或松垂皮肤的大小等级不利于量表的最终的一致性”。Almeida等人：“对西班牙女性人群应用橘皮组织严重程度量表的观察者内和观察者间信度”《欧洲皮肤病学会杂志(J.EUR.ACAD.DERMATOL.VENEREOL.)》(2013年6月：27(6):694-8)。此外，由于所需步骤的数量，Hexsel CSS并未提供用于评估橘皮组织严重程度的简明手段。其较复杂且依赖于用户将多个子类别的结果合并得到最终得分。

GAIS是5点量表，对比研究者判断的预处理对整体美容程度改善进行评级。一般来说，片面的评级类别是“更差”、“没有变化”、“改善”、“很大改善”和“非常大改善”。

因此，现有技术的这些量表具有许多缺点，包括缺少从医生到医生和从患者到患者的准确性。因此，本领域仍需要一种用于对橘皮组织的性质和程度进行评估、量化和评级的可靠、一致的方法。

发明内容

本公开满足上述需要，并且涉及可用于橘皮组织的诊断、评估和治疗的新颖的、经验证的量表。其进一步涉及治疗橘皮组织的方法，特别是将从溶组织梭状芽胞杆菌获得或衍生的治疗有效量的胶原酶(例如，

在一个实施例中，本公开提供了一系列3到15个相片、图解、图示、计算机图像、3D模型、MRI图像、温谱图、超声波图等，其分别具有不同的橘皮组织严重程度评级或级别。量表由医师/临床医生和患者使用。本文所述的特定胶原酶治疗的功效可以基于包括临床医生评级和患者评级的复合终点，其中用于相同受试者的两个量表中均显示改善，即，同时以临床医生量表和患者量表展示预先设定的改善级别。

在另一个实施例中，本公开描述了一种用于评估人类受试者的臀部或大腿的橘皮组织的严重程度的量表，该量表包括示出人的臀部或大腿区域的3至10个相片、图解、模型、图像或图示，该相片、图解、模型、图像或图示基于橘皮组织的特征按照不同类别来组织，所述类别表示严重程度的级别；特征选自由以下组成的群组：凹坑的数量和深度；并且其中当量表由多个临床医生采用时，至少40％的临床医生为受试者的橘皮组织的区域指定相同的严重程度级别。在某些实施例中，临床医生在至少50％的患者，或者至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％或约100％的患者中提供相同的严重程度级别。

在另一方面，提供了用于对患者进行临床评估的量表和方法，该评估包括通过应用本发明的量表进行的基线评估。量表可以包括对应于不同严重程度类别的成行或成列的相片。例如，量表可以包括对应于不同严重程度类别的相片行随附的标签和基于词语的描述。基于词语的描述或标签可以包含以下词语：没有、几乎没有、轻度、中等和严重。这些词语之后是解释性词语，其描述了在指示严重程度类别的照片行中常见的一个或多个特征。

在另一个实施例中，本公开涉及经验证的5点相片数字量表，例如临床医生报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(CR-PCSS)和患者报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(PR-PCSS)。参见图2A-E、图3A-E、图4A-E图5A-E。这些相片数字量表被设计成将橘皮组织的严重程度量化为5个级别。这些经验证的CR-PCSS和PR-PCSS量表特别适用于(a)建立治疗前基线；(b)在治疗期间评估进展；或(c)在治疗后评估疗效。

在使用量表过程中，临床医生或患者将一个象限(左臀部、右臀部、左后外侧大腿或右后外侧大腿)(也称为患者的治疗区域)与CR-PCSS(参见针对临床医生的图3和图5)或PR-PCSS(参见针对患者的图2和图4)上的图片、标签和叙述语进行比较，并将患者的橘皮组织状况与CR-PCSS或PR-PCSS的严重程度的级别中的一个进行匹配。五个严重程度级别为：没有、几乎没有、轻度、中等和严重。为评估臀部和评估大腿设计单独的量表；两者均使用相同的5点严重程度级别，但针对每个区域定制了不同的描述。

还公开了一种评估人类受试者的橘皮组织严重程度的方法，包括：(a)选择大腿或臀部上要评估的受影响区域；(b)将大腿或臀部的受影响区域与一系列相片进行比较，每张相片具有如图2至图5中所描述的数字；(c)识别外观上与大腿或臀部的受影响区域最接近的相片；(d)读取与所识别的相片相对应的数字；(e)识别契合度最接近大腿或臀部或大腿或臀部的受影响区域的标签；其中利用量表在至少50％的评估者之间产生一致性。

在一些实施例中，当使用CR-PCSS量表的方法由多个临床医生采用时，在对患者进行筛选和第1天预处理时，至少40％的临床医生给予患者的橘皮组织区域相同的橘皮组织严重程度评级。或者，在其他实施例中，临床医生在约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％、或约100％的患者中提供此类相同的评级。

还公开了一种用于治疗或减轻有需要的患者的橘皮组织的方法，包括：(a)使用一个或多个经验证的量表建立基线来评估患者的橘皮组织的严重程度；(b)将治疗有效量的CCH注射到患者的大腿或臀部的受影响区域；以及(c)使用一个或多个经验证的量表来评估这种注射带来的改善。

在一个方面，在一次或多次注射中，每次治疗期注射的CCH的量为约0.01mg至2mg。在本发明中可以使用任何合适的胶原酶组合物。相隔约10至60天，可能发生1至8次的治疗期。

在另一实施例中，在治疗后约71天，相较于基线，接受胶原酶治疗的患者的CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于2点的改善，或者在治疗后约71天，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于1点的改善。在治疗后约6个月时，相较于基线，这些患者的CR-PCSS和PR-PCSS得分具有大于等于2点的改善，或者在治疗后约6个月时，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于1点的改善；或者在治疗后约12个月时，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于2点的改善；或者在治疗后约12个月时，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于1点的改善。此外，在治疗后约22天、43天、90天或180天，相较于基线，这些患者的CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于2点或大于等于1点的改善。

在一些实施例中，在治疗后约6个月时，相较于基线，患者的CR-PCSS和PR-PCSS得分均表现出大于等于3点的改善，或者在治疗后约12个月时，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于3点的改善，或者在治疗后约12个月时，相较于基线，CR-PCSS和PR-PCSS得分均具有大于等于3点的改善。此外，在治疗后约22天、43天、90天或180天，相较于基线，这些患者的CR-PCSS和PR-PCSS得分均有大于等于3点的改善。在另一方面，胶原酶治疗表现出耐久性(如本文所定义的)。

根据以下描述、附图、示例和权利要求，本发明量表、方法等的其他实施例将是显而易见的。从前面和后面的描述中可以理解，本文所述的各个和每个特征，以及这些特征中的两个或更多个的各个和每个组合，被包含在本公开的范围内，前提是此类组合中包含的特征是不相互矛盾的。另外，可以从任何实施例或方面明确排除任何特征或特征的组合。在以下描述和权利要求中阐述了另外的方面和实施例，特别是当结合所附示例和附图考虑时。

附图说明

该专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求和支付必要费用后由专利局提供。

通过参考以下参考附图的详细描述，将更容易理解实施例的前述特征，其中：

图1是橘皮组织的解剖结构的图示。

图2A至图2E是描绘大腿的PR-PCSS的一系列相片。

图3A至图3E是描绘大腿的CR-PCSS的一系列相片。

图4A至图4E是描绘臀部的PR-PCSS的一系列相片。

图5A至图5E是描绘臀部的CR-PCSS的一系列相片。

图6A和图6B是一系列相片，其描绘了分别用CCH或安慰剂治疗的两名患者臀部上的橘皮组织的治疗前和治疗后的情况，并且相应地，分别在CR-PCSS和PR-PCSS评级方面具有2点改善的反应或者评级无变化。

图7是可用于对橘皮组织凹坑施用CCH或安慰剂的注射技术的图示。

图8是研究设计的示意图。

图9是报告了在CCH或安慰剂治疗后第71天的主要和次要终点的复合反应的图表。

图10A和图10B是描绘用CCH治疗的患者臀部上的橘皮组织的治疗前和治疗后情况的一系列相片，并示出了相较于基线评估的2点复合反应。

图11A和图11B是描绘用CCH治疗的患者臀部上的橘皮组织的治疗前和治疗后情况的一系列相片，并示出了相较于基线评估的1点复合反应。

图12A和图12B是描绘用CCH治疗的患者臀部上的橘皮组织的治疗前和治疗后情况的一系列相片，并示出了基于PR-PCSS的1点反应。

图13A和图13B是描绘用安慰剂治疗的患者臀部上的橘皮组织治疗前和治疗后情况的一系列照片，并示出了CR-PCSS或PR-PCSS得分没有变化。

图14是示出治疗组基于来自2b期研究的所有可用数据按照CR-PCSS从基线到第71天的变化的概率分布的条形图。

图15是示出治疗组基于来自2b期研究的所有可用数据的CR-PCSS中从基线到第71天的变化的累积分布函数(CDF)的条形图。

图16是示出治疗组基于来自2b期研究的所有可用数据按照CR-PCSS从基线到第71天的变化的概率分布的条形图。

图17是示出治疗组基于来自2b期研究的所有可用数据按照CR-PCSS从基线到第71天的变化的累积分布函数(CDF)的条形图。

本申请文件包含至少一副彩色附图。具有彩色附图的本专利申请公开的副本将在请求并支付必要的费用时由专利局提供给第三方。

具体实施方式

现在将在本文中充分描述各个方面和实施例。然而，这些方面和实施例可以按照不同的形式体现并且不应被解释为是限制性的；相反地，提供这些实施例使得本公开可以透彻和完整，并且可以充分向本领域技术人员传达本发明主题的范围。本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文，均通过引用整体并入本文。

A.定义

除非另有定义，否则本文使用的所有术语和短语包括术语和短语在本领域中已经获得的含义，除非清楚地指出相反情况或从使用术语或短语的上下文中清楚地可见。尽管与本文所述那些类似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本发明，但现在描述特定的方法和材料。

除非另有说明，否则各个数值的使用被描述为近似值，就好像这些值之前有单词“约”或“近似”。类似地，除非另有明确说明，否则本申请中指定的各种范围内的数值被描述为近似值，好像所述范围内的最小值和最大值之前均有单词“约”或“近似”。以这种方式，可以使用高于和低于所述范围的变化来实现与范围内的值基本相同的结果。如本文所用，当提及数值时，对于与所公开主题最密切相关的本领域普通技术人员或与所讨论的范围和元素相关的领域，术语“约”和“近似”应具有其简单和普通的含义。从严格的数字边界扩大的数量取决于许多因素。例如，可以考虑的一些因素包括元素的临界性和/或给定变化量将对所要求保护的主题的性能产生的影响，以及本领域技术人员已知的其他考虑因素。如本文中所使用的，对不同数值使用不同数量的有效数字并不意味着限制词语“约”或“近似”的使用将如何用于拓宽特定数值或范围。因此，一般来说，“约”或“近似”拓宽了数值。此外，范围的公开旨在作为连续范围，包括最小值和最大值之间的每个值和通过使用术语“约”或“近似”所提供的对范围的扩展。因此，本文中对数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。

本文中所使用的“受影响区域”是指用CCH或任何其他针对橘皮组织的治疗剂或治疗进行治疗的橘皮组织的象限(下文定义)或其他区域。

本文中所使用的“临床医生报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(CR-PCSS)”是图3A至图3E和图5A至图5E中所示的由医师/临床医生使用的相片数字量表，其被设计用于将橘皮组织的严重程度量化为5个级别。

本文中所使用的“复合反应者”是指按照PR-PCSS和CR-PCSS均具有至少2个橘皮组织严重程度级别改善的患者。

本文中所使用的“耐久性”是指：1)从受试者成为2级复合反应者的就诊日期到2次连续就诊的第一日期为止，在该第一日期评估评级回复并保持在基线评级；2)从受试者成为1级复合反应者的就诊日期到2次连续就诊的第一日期为止，在该第一日期评估评级回复并保持在基线评级。

本文中所使用的“图像”表示相片、图解、图示、模型、3D模型、计算机生成的图像、MRI图像等。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的元素、组分或情况可以出现或可以不出现，从而使得描述包括其中该元素、组分或情况出现的实例和不出现的实例。

如本文中所使用的“患者报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(PR-PCSS)”是图2A至图2E和图4A至图4E中所示的相片数字量表，其被设计用于将橘皮组织的严重程度量化为5个级别。

如本文中所使用的“相片数字”是指使用一系列相片、图解、图示、模型、3D模型、计算机生成的图像、MRI图像、图像等，各自在量表中指定了不同级别的橘皮组织严重程度。

本文中所使用的“象限”是指患者的左臀部、右臀部、左后外侧大腿或右后外侧大腿。

术语“受试者”或“患者”在本文中可互换使用，并且指人类或其他哺乳动物。

如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指刺激或促使所需有益结果所需要的生物活性剂的量。所采用的生物活性剂的量将是递送实现期望结果所需量的生物活性剂所必需的量。在实践中，这将根据所递送的特定生物活性剂、递送部位以及将生物活性剂递送到受影响区域的皮肤中的溶解和释放动力学而有较大变化。

本文中所使用的术语“治疗期”是指在单次就诊时用治疗有效量的至少一种可用于治疗橘皮组织的活性剂对受影响区域的进行一次或多次注射或治疗。

本文中所使用的术语“经验证”、“有效性”或“验证”是指证明特定量表是准确和可靠的过程，包括视觉评估的可重复性以确保可以始终如一地获得相同的结果。验证进一步检查了量表的精度、准确度和灵敏度，以确认其所采取的量度是可靠、可重复且稳健的。

B.引言

本公开的发明满足了对可靠且一致的量表的需要，以有效地对橘皮组织进行评级，并且特别是用于对其进行治疗。这种量表对于临床医生和患者计量治疗效果是很重要的。因此，客观量化对于通过比较治疗前后橘皮组织的严重程度来衡量治疗效果是至关重要的。

C.在本公开中使用的治疗剂

本公开涉及从溶组织梭状芽胞杆菌获得或衍生(例如，重组)的胶原酶的施用。本公开的量表与治疗剂相结合使用以治疗和评估橘皮组织。在一个实施例中，存在一种用于治疗或减轻有需要的患者的橘皮组织的方法，包括：(a)使用一个或多个经验证的相片数字量表建立基线来评估患者橘皮组织的严重程度；(b)将包含经分离和纯化的胶原酶I和胶原酶II的药物组合物以约1:1的比例注射到其中存在橘皮组织的受影响区域，其各自具有至少95％的纯度，量约为0.01mg至约5mg(基于胶原酶I/II成分)；(b)使用一个或多个经验证的相片数字量表来评估由这种注射所带来的改善。

在一个方面，上述胶原酶I和II混合物可以通过一次或多次注射以每治疗期约0.01mg至5mg的量注射，例如，剂量被等分为约3至约20次注射。按照一次或多次注射中，混合物的剂量可以包括约0.1mg至1mg、或0.25mg至0.75mg、或0.1mg至2mg、或0.25mg至1.75mg、或0.5mg至1mg、0.1mg至3mg、或0.25mg至2.75mg、或0.5mg至2.5mg、或0.75mg至2.25mg、或1mg至2mg、或0.1mg至4mg、或0.25mg至3.75mg、或0.5mg至3.5mg、或0.75mg至3mg、或1mg至3mg、或约0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg或5mg。在另一个实施例中，按照一次或多次注射中，施用的剂量为约0.06mg、0.48mg、0.84mg或1.68mg。例如，按照12次注射，施用约0.06mg、0.48mg、0.84mg或1.68mg。

以上所提到的胶原酶混合物的剂量也可以按照每次注射mg来表示，例如每次注射约0.001mg至0.5mg、每次注射约0.01mg至约5mg、或约0.005mg至约0.1mg、或每次注射约0.005mg、0.04mg或0.07mg。胶原酶混合物可以采用包含胶原酶和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的形式。

例如，可以将约0.84mg的上述胶原酶混合物等分为12次注射施用于受影响区域，每15至25天一次，总剂量为每治疗期约0.84mg(即0.07mg×12＝0.84mg)。图7是可用于将胶原酶混合物施用于橘皮组织凹坑的注射技术的一个示例。在一个实施例中，可以采用

更具体地，可以采用具有以下比活性的各种胶原酶组合物，即约10,000ABC单位/mg至约25,000ABC单位/mg、或约15,000ABC单位/mg、或约17,500ABC单位/mg、或约20,000ABC单位/mg、或约22,500ABC单位/mg、或约10,000ABC单位/0.58mg、或17,241ABC单位/mg，其中“mg”是指组合物(不同于赋形剂和其他成分)中存在的胶原酶的量。因此，本发明设想每治疗期注射约500ABC单位至约50,000ABC单位，或每治疗期注射约10,000ABC单位至约25,000ABC单位。

在另一个实施例中，每次注射的胶原酶剂量为约50ABC单位至约2,500ABC单位，或约85ABC单位至约2,000ABC单位，或约150ABC单位至约1,750ABC单位，或约200ABC单位为约1,500ABC单位，或约300ABC单位至约1,250ABC单位，或约500ABC单位至约1,000ABC单位。

尽管优选地以约1:1的比例使用胶原酶I和II混合物，但是也可以采用其他比例，例如0.1-2:1、或0.25-2:1、或0.5-2:1、或0.75-2:1、或1:0.1-2、或1:0.25-2、或1:0.5-2、或1:0.75-2。胶原酶I和II各自可具有至少80％、或85％、或90％、或91％、或92％、或93％、或94％、或95％、或96％、或97％、或98％、或99％、或100％的面积纯度，如通过反相HPLC所测量的。

注射的胶原酶组合物的体积范围可以为每次注射0.01mL至3mL，或每治疗期总共约0.2mL至15mL。

本公开不限于胶原酶，因为针对橘皮组织的任何治疗剂或治疗的有效性可以通过本文公开的量表来测量。

D.本发明中使用的量表

1.量表的描述

本公开涉及经验证的量表，以在视觉上表征人类患者的橘皮组织的性质、程度和严重程度。量表可以包括约3至15个相片、图解、图示、3D模型、计算机图像、MRI图像等，其中它们按橘皮组织严重程度的级别分类。量表可以是患者报告的或医生报告的。级别将患者的一个象限(左臀部、右臀部、左后外侧大腿或右后外侧大腿)与量表的图片、标签和叙述语进行比较，并将患者的橘皮组织状况与量表中严重程度的级别之一进行匹配。在一个实施例中，量表具有5个级别、6个级别、7个级别或8个级别。

在一个方面，申请人尤其发现，其经验证的5点相片数字量表(CR-PCSS和PR-PCSS)比已知量表更可靠、可重复并且误差较小。这些量表在将量表应用于相同患者的许多评估者之间提供了大约40％、或50％、或60％、或70％、或80％以上的一致性。与现有已知量表相比，这种评分者内和评分者间的可靠性得到显着改善。

本文所公开的量表标识橘皮组织的各种特征，所述特征选自由以下组成的群组：凹坑的位置，它们的尺寸、宽度、直径和数量，它们的深度、形状以及它们的分布(凹坑之间的间隔)。在某些实施例中，特征在于凹坑沿长轴至少1cm深但不大于2cm。

除了在以下部分中详细描述的CR-PCSS和PR-PCSS之外，在本公开中可以使用若干其他量表。例如，这些量表包括Hexsel橘皮组织严重程度量表(CSS)，其由橘皮组织的五种临床形态学特征组成，如表1中所示。

表1：橘皮组织严重程度量表(CSS)

Hexsel等人2009

a在处于站立位置且臀肌放松时评价受试者。然而，如果受试者没有明显的凹陷，则要求他们收缩臀肌或施加捏肤测试(用拇指和食指捏住皮肤)以区分零或1的得分/等级。

2.CR-PCSS

临床医生报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(CR-PCSS)指的是图3A至3E和图5A至5E中所示的相片数字量表，它们被医师/临床医生用于将橘皮组织的严重程度量化为5个级别。更具体地，CR-PCSS中每个级别的特征如下：

a.CR-PCSS臀部(图5A至图5E)

i.CR-PCSS评级：0-没有

●皮肤看起来光滑

●即使经过仔细检查也没有明显的凹坑或棱纹

ii.CR-PCSS评级：1-几乎没有

●非常少量的凹坑/棱纹

●所有的凹坑非常浅或者是浅表性的

●凹坑/棱纹在不仔细查看的情况下难以注意到

iii.CR-PCSS评级：2-轻度

●若干明显的凹坑/棱纹

●大多数凹坑都被认为不是很深

●臀部的大部分皮肤光滑，凹坑散布在一个特定区域周围或集中在该一个特定区域。

iv.CR-PCSS评级：3-中等

●许多显著的凹坑/棱纹，大部分是非常明显的

●一些凹坑可以被认为是有些深的，但是大部分是中等深的，并且也可能具有若干较浅的凹坑

●凹坑/棱纹将大体上散步在臀部的整个区域上

v.CR-PCSS评级：4-严重

●大量非常明显的凹坑/棱纹

●许多凹坑/棱纹可以被认为是相当深的

●臀部大部分上的凹坑/棱纹可能是显而易见的；可以看到很少的或者看不到光滑的皮肤

b.CR-PCSS大腿(图3A至图3E)

i.CR-PCSS评级：0-没有

●皮肤看起来光滑

●即使经过仔细检查也没有明显的凹坑或棱纹

ii.CR-PCSS评级：1-几乎没有

●非常少量的凹坑/起伏

●所有的凹坑/起伏非常浅或者是浅表性的

●凹坑/起伏在不仔细查看的情况下难以注意到

iii.CR-PCSS评级：2-轻度

●若干明显的凹坑/起伏

●大多数凹坑/起伏都被认为不是很深

●大腿的大部分皮肤光滑，凹坑/起伏散布在一个特定区域周围或集中在该一个特定区域。

iv.CR-PCSS评级：3-中等

●许多显著的凹坑/起伏，大部分是非常明显的

●一些凹坑/起伏可以被认为是有些深的，但是大部分是中等深的，并且也可能具有若干较浅的起伏

●凹坑/起伏将大体上散步在大腿的整个区域上

v.CR-PCSS评级：4-严重

●大量非常明显的凹坑/起伏

●许多凹坑/起伏可以被认为是相当深的

●大腿大部分上的凹坑/起伏可能是显而易见的；可以看到很少的或者看不到光滑的皮肤

3.PR-PCSS

患者报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(PR-PCSS)指的是图2A至2E和图4A至4E中所示的相片数字量表，患者使用相片数字量表将他们的橘皮组织的严重程度量化为5个级别。更具体地，PR-PCSS如下所述：

a.PR-PCSS臀部(图4A至图4E)

i.PR-PCSS评级：0-没有

●没有明显的橘皮组织

ii.PR-PCSS评级1-几乎没有

●少量浅表性凹坑或棱纹

iii.PR-PCSS评级：2-轻度

●若干凹坑或棱纹，大部分是浅表性的iv.PR-PCSS评级：3-中等

●许多凹坑或棱纹，大部分有些深

v.PR-PCSS评级：4-严重

●大量凹坑或棱纹，许多较深且覆盖大部分皮肤区域

b.PR-PCSS大腿(图2A至图2E)

i.PR-PCSS评级：0-没有

●没有明显的橘皮组织

ii.PR-PCSS评级1-几乎没有

●少量浅表性凹坑或棱纹

iii.PR-PCSS评级：2-轻度

●若干凹坑或棱纹，大部分是浅表性的iv.PR-PCSS评级：3-中等

●许多凹坑或棱纹，大部分有些深

v.PR-PCSS评级：4-严重

●大量凹坑或棱纹，许多较深且覆盖大部分皮肤区域

E.CR-PCSS和PR-PCSS的开发和验证

开发针对臀部和大腿的临床医生报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(CR-PCSS)，临床医生使用该量表来评估臀部和后外侧大腿上的橘皮组织，并且开发针对臀部和大腿的患者报告的相片数字橘皮组织严重程度量表(PR-PCSS)患者使用该量表在相同的区域(即左臀部、右臀部、左后外侧大腿和右后外侧大腿)对自身的橘皮组织进行评级。为了支持对橘皮组织的临床医生评估和患者自我评估，CR-PCSS和PR-PCSS量表使用臀部和后外侧大腿的相同的五个参考图片，它们的橘皮组织严重程度的级别不同，具体地根据凹坑的数量和深度而不同。每个参考图片都标有相关的严重程度级别：没有、几乎没有、轻度、中等和严重，并附有叙述语。CR-PCSS量表在图3A-E、图5A-E中给出，PR-PCSS量表在图2A-E、图4A-E中给出。

CR-PCSS工具内容和初步的内容有效性支持通过概念启发和认知询问建立。目标是为研究人员开发一种简单的评估工具，该工具本质上是静态的、非比较性的，并且包括与临床有意义的等级相对应的反应类别。在临床环境中，CR-PCSS将在治疗前用于评估初始橘皮组织严重程度，然后在治疗完成后再次用于评估治疗后的橘皮组织严重程度。

通过相片的CR-PCSS验证

为了评估工具的信度，在重测信度研究中评估CR-PCSS，其间五名临床医生对总共200个摄影图像评级，这些图像表示范围从没有到严重的橘皮组织严重程度的级别，来自三种不同来源的164个可用的受试者。一半的摄影图像是臀部区域，一半是大腿区域。通过在相隔大约两周的两个时间点进行的评估来评估量表的评分者内和评分者间信度。评分者内信度评估个体临床医生或患者的评级。评分者间信度评估由一组临床医生或患者指定的评级。

CR-PCSS表现出良好的信度，对于ICC(C,1)和ICC(A,1)臀部量表的评分者内信度范围为从0.80到0.89(McGraw&Wong，1996)，对于ICC(C,1)和ICC(A,1)大腿量表的评分者内信度范围为从0.75到0.86(McGraw&Wong，1996)。95％置信区间(CI)的大多数下限均高于0.75。ICC(C,1)是指评估间的一致性，ICC(A,1)是指评估之间的绝对一致性。

使用ICC(C,1)和ICC(A,l)计算每个评分者的评分者内信度。所有ICC(C,1)和ICC(A,1)点估计均超过0.80。临床医生对臀部图像的评级的大多数ICC(C,1)和ICC(A,1)置信区间下限大于0.70。例外是，ICC(A,1)的临床医生4，其下限为0.632。ICC(C,1)的范围为从0.840(0.771,0.889)至0.903(0.860,0.934)，ICC(A,1)的范围为从0.804(0.632,0.887)至0.894(0.833,0.931)[表2]。评估之间的临床医生一致性百分比范围为从临床医生4的53％到临床医生5的76％。

表2.臀部：临床医生的评分者内信度(N＝100个图像)

缩略语：ID＝标识；CI＝置信区间；ICC＝组内相关；SD＝标准偏差

所有的ICC(C,1)和ICC(A,1)点估计超过了0.70，同时若干超过了0.80。在5种情况的3种中，对大腿图像评级的临床医生的ICC(C,1)置信限下限大于0.70。ICC(C,1)范围为从0.766(0.672,0.836)至0.859(0.797,0.903)，而ICC(A,1)范围为从0.750(0.412,0.875)至0.860(0.799,0.904)[表3]。评估之间的临床医生一致性百分比范围为从临床医生4的53％到临床医生1的75％。

表3.大腿：临床医生的评分者内信度(N＝100个图像)

缩略语：ID＝标识；CI＝置信区间；ICC＝组内相关；SD＝标准偏差

使用ICC(C,1：评估间的一致性程度)和ICC(A,1：评估间的绝对一致性程度)，在评估1和评估2的评分者之间计算评分者间信度。在评估1(表4)处，针对臀部图像的临床医生之间评级一致性百分比范围为从53％(临床医生2和临床医生4)到72％(临床医生3和临床医生5)。在评估2(表5)处，临床医生之间评级一致性百分比范围为从56％(临床医生2和临床医生4)到73％(临床医生3和临床医生5)。

表4.臀部：临床医生之间评级一致性百分比，评估1(N＝100)

缩略语：ID＝标识

表5.臀部：临床医生之间评级一致性百分比，评估2(N＝100)

缩略语：ID＝标识

在评估1和评估2处的ICC置信区间下限大于0.70。在评估1处，ICC(C,1)为0.856(0,813,0.892)且ICC(A,1)为0.839(0,785,0.883)。在评估2处，ICC(C,1)为0.845(0,799,0.884)且ICC(A,1)为0.834(0,782,0.877)[表6]。

表6.臀部：评分者间信度，评估1和评估2(N＝100)

缩略语：CI＝置信区间；ICC＝组内相关

在评估1处，针对大腿图像的临床医生之间评级一致性百分比范围为从39％(临床医生2和临床医生4)到65％(临床医生1和临床医生5)[

表7.大腿：临床医生之间评级一致性百分比，评估1(N＝100)

缩略语：ID＝标识

表8.大腿：临床医生之间评级一致性百分比，评估2(N＝100)

缩略语：ID＝标识

在评估1和评估2处的ICC置信区间下限大于0.70。在评估1处，ICC(C,1)为0.765(0.702,0.821)且ICC(A,1)为0.718(0.616,0.798)。在评估2处，ICC(C,1)为0.766(0.704,0.822)且ICC(A,1)为0.731(0.643,0.803)[

表9.大腿：评分者间信度，评估1和评估2(N＝100)

缩略语：CI＝置信区间；ICC＝组内相关

主要研究要点包括：

i.5名临床医生中有4名在2项臀部橘皮组织严重程度的评估之间就100张图像中大于或等于70％的图像达成一致，

ii.5名临床医生中有4名在2项大腿橘皮组织严重程度评估之间就100张图像中大于或等于60％的图像达成一致；以及

iii.100张相片的临床医生评级的评分者间信度一致百分比范围为臀部约53％至约76％，大腿约53％至约75％。

通过相片的PR-PCSS验证

通过对26名患有橘皮组织的受试者的概念引出询问和通过对23名患有橘皮组织的受试者的认知询问来评估PR-PCSS内容有效性。为了评估工具的可靠性，先前在99名具有不同级别的橘皮组织严重程度的受试者的样本中评估了PR-PCSS的重测信度。

在间隔约14天的两次调查就诊中使用PR-PCSS单独地评估大腿和臀部区域的橘皮组织。在相隔约两周的两个时间点，受试者使用Canfield的

使用ICC(C,1：评估间一致性程度)和ICC(A,1：评估间的绝对一致性程度)来计算患者的评分者内信度[表10]。对于左臀部和右臀部，ICC(C,1)和ICC(A,1)在每个象限内是相同的：左臀部＝0.87(95％CI：0.813,0.911)，右臀部＝0.86(95％CI：0.794,0.901)。在象限内这种结果的相似性对于大腿评级也是显而易见的：对于左大腿，ICC(C,1)为0.86(95％CI：0.793,0.901)，且ICC(A,1)为0.86(95％CI：0.795,0.902)。对于右大腿，ICC(C,1)在四舍五入后为0.83(95％CI：0.755,0.881)，且ICC(A,1)为0.83(95％CI：0.756,0.882)。

表10.针对就诊1和就诊2的评分者内信度(n＝99)

CR-PCSS现场评估，重测信度

申请人进一步进行非干预性研究以评估由临床医生评估的CR-PCSS在活体(“亲自”)患者中的评分者内信度和评分者间信度，以及其与PR-PCSS的一致性。更具体地，本研究旨在评估(1)两种自我评级方法的可比性：一种使用镜像进行现场评估，另一种使用相片，以及(2)临床医生和自我评级之间的关联。

在基线和第2天评估CR-PCSS的重测信度。为了最大限度地减少临床医生对记忆的依赖，在第2天改变了患者的顺序，并且不允许临床医生进行视觉或声音提示或接触患者。CR-PCSS临床医生评估中包括的相同患者使用PR-PCSS，经由基线处的相片或镜像且14天后使用另一种方法来对橘皮组织严重程度进行自我评级，方法顺序是随机指定的。使用组内相关系数(ICC)估计评分者内和评分者间CR-PCSS)信度，并计算对应的95％置信区间(CI)。在基线处计算左臀部或右臀部以及左大腿或右大腿的CR-PCSS与PR-PCSS评级的一致性。

包括作为CR-PCSS评分者的六名临床医生主要是男性(n＝5；83.3％)，平均行医21.3年(范围，4-54年)并且专门从事整形手术(n＝3；50％)或皮肤病学(n＝3；50％)。76名患者的平均年龄为45.1岁(范围，18-71岁)，大部分为白人(n＝53；69.7％)；大多数人自我认定大腿和臀部都有橘皮组织(n＝58；76.3％)。对于左臀部和右臀部，基线和第2天之间CR-PCSS的临床医生评分者内信度的总体平均(95％CI)ICC点估计值分别为0.81(0.73,0.90)和0.81(0.72,0.90)，对于左大腿和右大腿为0.78(0.67,0.90)和0.79(0.67,0.90)，表明ICC象限间的ICC的可靠性。在基线处，对于左右臀部，临床医生评分者间信度的总体平均(95％CI)ICC点估计值分别为0.76(0.69,0.83)和0.76(0.68,0.82)，对于左大腿和右大腿为0.74(0.67,0.81)和0.75(0.68,0.82)。对于所有区域CR-PCSS的评分者内信度和评分者间信度被认为在可接受范围内，95％CI下限估计值接近或高于0.70，上限估计值约为0.90。在基线处，对于左臀部和右臀部，CR-PCSS和PR-PCSS(跨方法)之间的一致性(ICC[95％CI])为0.51(0.32,0.66)和0.56(0.38,0.70)，对于左侧右大腿为0.61(0.44,0.73)和0.67(0.53,0.78)。

通过比较两个评估点处的得分的描述性表格和使用ICC来评估评分者内信度。描述性分析发现，对于臀部评级，临床医生跨两次就诊在49％-79％的时间自身达成一致，并且在89％和92％的时间之间在一个级别内完全一致。对于大腿评级，完全一致的比率为41％-82％的时间，在93％-94％的时间在一个级别内一致。临床医生一致性的这些高变异率是值得注意的，并且在每种情况下，临床医生6(上述方案偏离)或临床医生3具有最低的自身一致率。平均评分者内ICC在可接受的范围内并且在两个臀部区域内均一致(左臀部ICC(A,1)0.81，95％CI 0.725至0.901；右臀部ICC(A,1)0.81，95％CI 0.718至0.897)。对于大腿区域，平均ICC在两个大腿区域均可接受且相似(左大腿ICC(A,1)0.78，95％CI 0.670至0.899；右大腿ICC(A,1)0.79，95％CI 0.671至0.901)。

总的来说，对于所有区域通过ICC计算的评分者内信度在可接受范围内，其中95％置信区间下限估计值接近或高于0.70，上限估计值约0.90。相对于大腿区域，基于ICC的数值，观察到臀部区域具有更高水平的评分者内信度。

表11.按区域划分的临床医生的总体平均评分者内信度

平均评分者内ICC在可接受的范围内并且在两个臀部区域内均一致(左臀部ICC(A,1)0.81，95％CI 0.725至0.901；右臀部ICC(A,1)0.81，95％CI 0.718至0.897)。对于大腿区域，平均ICC在两个大腿区域均可接受且相似(左大腿ICC(A,1)0.78，95％CI 0.670至0.899；右大腿ICC(A，1)0.79，95％CI 0.671至0.901)。

同样地，以描述性方式(第3.1.3节)并使用ICC来评估评分者间信度。臀部评级间的一致率为使得至少有四位临床医生在区域(左和右)和就诊间的68％至74％的评级达成一致。对于大腿，至少有四位临床医生在区域和就诊间在71％至82％的时间达成一致。与第2天相比，在基线处观察到的评分者间一致性水平略高。

在两个臀部区域上，观察到通过ICC评估的基线评分者间信度在0.76的可接受范围内(左臀部ICC(A,1)0.76，95％CI 0.691至0.827；右臀部ICC(A,1)0.76，95％CI 0.68至0.823)且第2天约0.70(左臀部ICC(A,1)0.71，95％CI 0.577至0.805；右臀部ICC(A,1)0.70，95％CI 0.56至0.795)。对于两个大腿区域，观察到通过ICC评估的基线评分者间信度在0.74和0.75的可接受范围内(左大腿ICC(A，1)0.74，95％CI 0.67至0.811；右大腿ICC(A,1)0.75，95％CI 0.677至0.817)且第2天约0.70(左大腿ICC(A,1)0.699，95％CI 0.562至0.798；右大腿ICC(A,1)0.704，95％CI 0.566至0.803)。总体而言，对于所有区域通过ICC计算的评分者间信度在可接受范围内。

CR-PCSS与PR-PCSS的一致性

临床医生和受试者之间通过相片(左臀部)的评分者间信度，即CR-PCSS和PR-PCSS之间的评分者间信度在所有六名临床医生之间进行计算，并使用ICC(C,1)和ICC(A,1)计算受试者评级。使用相片或镜像针对PR-PCSS上的每种受试者评级方法生成ICC值。随机选择临床医生评级，并由每个受试者的基线和第14+3天评估合并受试者相片评级。在下表中，“随机临床医生A”和“随机临床医生B”是随机选择的临床医生以与每个受试者匹配。每次的次序都不同。

表11.左臀部：CR-PCSS和PR-PCSS之间的评分者间信度(相片)(N＝75)

注意：对于该分析，单独地针对每个受试者从6个临床医生中随机选择临床医生评级(随机临床医生A)。对于随机临床医生B，重复该随机选择过程。

受试者评级基于使用来自基线和第14天合并的相片的PR-PCSS自我评级。

比较两个随机选择的临床医生评级和来自其橘皮组织的摄影图像(N＝75)的组合受试者评级之间的评分者间信度。对于随机临床医生A，ICC(C,1)为0.486(0.293,0.641)且ICC(A,1)为0.460(0.256,0.623)。对于随机临床医生B，ICC(C,1)为0.641(0.487,0.757)且ICC(A,1)为0.629(0.467,0.749)[表11]。

表12.左臀部：CR-PCSS和PR-PCSS一致(镜像)(N＝75)