用于治疗HIV的衣壳抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年6月25日提交的美国临时申请63/044,086的优先权，该美国临时申请全文以引用方式并入本文以用于所有目的。

技术领域

本公开整体涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文提供的新型化合物可用于治疗逆转录病毒科(Retroviridae)病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

背景技术

包含逆转录病毒科的正单链RNA病毒包括引起许多人类和动物疾病的正逆转录病毒亚科(Orthoretrovirinae)和α逆转录病毒(Alpharetrovirus)、β逆转录病毒(Betaretrovirus)、γ逆转录病毒(Gammaretrovirus)、δ逆转录病毒(Deltaretrovirus)、ε逆转录病毒(Epsilonretrovirus)、慢病毒(Lentivirus)和泡沫病毒(Spumavirus)属的那些。在慢病毒中，人类中的HIV-1感染导致T辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍，从而产生免疫缺陷并且易受机会性感染。用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染已被证明在降低病毒载量和显著延缓疾病进展方面是有效的(Hammer,S.M.等人；JAMA 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可能导致出现对当前疗法有抗性的HIV毒株(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13:552-559；Smith,R.J.等人,Science 2010,327:697-701)。因此，迫切需要发现对新出现的抗药性HIV变体有活性的新抗逆转录病毒剂。需要有效且稳定并表现出改善的药代动力学和/或药效学特性的化合物，用于治疗逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

其中

R

每个R

R

环B与其所连接的两个碳一起形成C

其中该C

其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且

其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

R

其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R

其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

该1至3个R

每个R

其中该C

其中该C

两个R

每个R

每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

Z为

i)氧代基，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)C

v)C

vi)-Z

其中Z

其中Z

其中Z

vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

viii)-S(C

ix)-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

n为0、1、2或3。

在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种或四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。

具体实施方式

I.定义

进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。

如本公开中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-CONH

前缀“C

而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等)也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)。

“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文描述的化合物”是指式I、II、IIa、III、IV和/或V的化合物。还包括实施例1至195的具体化合物。

本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。

“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C

“亚烷基”是指二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，亚烷基具有1至20个碳原子(即，C

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。

“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。

“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(＝O)NR

“氨基”是指基团-NR

“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C

“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。

“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C

“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。

术语“稠合”是指与相邻环结合的环。

“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。

“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与附接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF

“杂亚烷基”是指具有一个、两个或三个选自NH、O或S的杂原子的二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，杂亚烷基具有1至20个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C

“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个碳环原子(即，C

“杂环基”或“杂环”(“heterocyclic ring”或“heterocycle”)是指非芳香族环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，除非另有指示，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有2至20个碳环原子(即，C

“羟基”(“Hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-OH。

“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。

“磺酰基”是指基团-S(O)

如本文所用，“2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：

如本文所用，“2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷”具有以下结构：

如本文所用，“2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：

如本文所用，“1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：

如本文所用，“2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷”具有以下结构：

如本文所用，“1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷”具有以下结构：

如本文所用，“5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪”具有以下结构：

如本文所用，“2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英”具有以下结构：

如本文所用，“1H-苯并[d]咪唑”具有以下结构：

除非另有指示，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-NH基团。类似地，除非另有表达，否则根据本领域技术人员完成化合价或提供稳定性的知识，氢原子在必要时被暗示和认为存在。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。

术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。

在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分连接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：

本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。

“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。

“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。对映体的不同于1:1比率的混合物为“非外消旋”混合物。

“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。

“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子迁移。本公开包括本文提供的任何化合物的互变异构体。

本文提供的化合物中的一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员将理解化合物包括酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。

“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文提供的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文提供的化合物的水合物。

本文提供的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于

本公开还包括式I、II或IIa的化合物，其中连接到碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中氢的数目。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I、II或IIa的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。

本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。

此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。

在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。

给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其他方式不期望的盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等。合适的胺的具体示例仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。

“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(即，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(即，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(即，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(即，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。

“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。

“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处诸如改善症状或减缓疾病进展的量。例如，治疗有效量可以是足以减轻对蛋白激酶C(PKC)的激活有响应的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。

II.化合物

在一个方面，本文提供了一种式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，

其中

R

每个R

R

环B与其所连接的两个碳一起形成C

其中该C

其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且

其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

R

其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R

其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

该1至3个R

每个R

其中该C

其中该C

两个R

每个R

每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

Z为

i)氧代基，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)C

v)C

vi)-Z

其中Z

其中Z

其中Z

vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

viii)-S(C

ix)-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

n为0、1、2或3。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ia：

或其药学上可接受的盐。

在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

R

每个R

R

环B与其所连接的两个碳一起形成C

其中该C

每个R

R

其中该苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自任选地被1至3个R

其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

该1至3个R

每个R

其中该C

其中该C

每个R

每个R

每个R

其中该C

其中该C

每个R

环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

Z为

i)氧代基，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)C

v)C

vi)-Z

其中Z

其中Z

其中Z

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且

其中Z

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

viii)-S(C

ix)-NR

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiv)任选地被1至3个R

xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；

每个R

其中该C

其中该具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基任选地被C

每个R

n为0、1、2或3。

在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0、1、2或3。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为1。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为2。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为3。

在一些实施方案中，式I的化合物具有式II：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I、Ia或II的化合物具有式IIa：

或其药学上可接受的盐。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C

其中该C

其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且

其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C

其中该C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基或6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该环己基和6至7元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个卤素取代。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至4个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至5个氟取代。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基任选地被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基被1至5个独立地选自-OH、卤素、-CN和C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至4个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至3个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至3个氟取代。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基、四氢吡喃基，

它们中的每一者任选地被1至5个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基、四氢吡喃基，

它们中的每一者任选地被1至4个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基，

它们中的每一者任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基，

它们中的每一者任选地被1至5个氟取代。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

为：

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

为：

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R

其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

其中该苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自任选地被1至3个R

其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

它们中的每一者任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

它们中的每一者被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

它们中的每一者任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

它们中的每一者被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

其任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R

其被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R

/>

/>

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该C

两个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，两个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

为：

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

为：

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为

i)氧代基，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)C

v)C

vi)-Z

其中Z

其中Z

其中Z

vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

viii)-S(C

ix)-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为

i)氧代基，

ii)-OH，

iii)-CN，

iv)C

v)C

vi)-Z

其中Z

其中Z

其中Z

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且

其中Z

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

viii)-S(C

ix)-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，

xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

xiv)任选地被1至3个R

xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氧代基。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-OH或-CN。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-OH。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-CN。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-Z

其中Z

其中Z

其中Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-Z

其中Z

其中Z

其中Z

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且其中Z

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，

Z

Z

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

其中每个C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至2个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至2个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者任选地被1至2个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者被1至2个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基，其中该2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基或嘧啶基，其中该吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基和嘧啶基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为异吲哚啉基或1H-苯并[d]咪唑基，其中该异吲哚啉基和1H-苯并[d]咪唑基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其中该2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基各自任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为

其中

环Z

环Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为

其中

环Z

环Z

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环Z

它们中的每一者任选地被1至3个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环Z

它们中的每一者任选地被1至2个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C

其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基任选地被C

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

其中该C

其中该5至6元杂芳基任选地被-CH

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R

在式I、Ia、II或IIa的化合物的一些实施方案中，该化合物选自由以下项组成的组：

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或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了具有以下结构的化合物：

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或其药学上可接受的盐。

III.组合物和药盒

本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物以及一种或多种选自载剂、佐剂和赋形剂的药学上可接受的溶媒。本文提供的化合物可以是药物组合物的唯一活性成分或活性成分中的一种。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编))。

在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂包括治疗HIV感染的剂。在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦(Islatravir)、比克替拉韦或其药学上可接受的盐、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和拉米夫定、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。

一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。在一些实施方案中，本文公开的化合物和药物组合物通过皮下注射施用。

本公开的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用本文已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。

在一些实施方案中，本文公开的无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中由重构的冻干粉末制备的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是纳米悬浮液。

在一些实施方案中，适于肠胃外施用(例如肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的示例是胃肠外制剂领域的技术人员众所周知的，并且可见于例如Handbookof Pharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey和Quinn编辑)，第6版，2009中。

胃肠外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方案中，本文公开了肠胃外施用(例如SC或IM制剂)，其包含式I、Ia、II或IIb的化合物或其药用盐以及泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆338。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外施用中泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆388)的量小于约5％，例如小于约3％、约2％、约1％或约0.5％。

胃肠外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方案中，本文公开了肠胃外施用(例如SC或IM制剂)，其包含式I、Ia、II或IIb的化合物或其药用盐以及泊洛沙姆。

在一些实施方案中，本文公开的化合物和药物组合物与植入物一起施用。

口服施用可以是用于施用本文提供的化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物时，通常将活性成分(诸如本文提供的化合物)用赋形剂稀释和/或包封在可以呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这种载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，药物组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。

合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素或它们的任何组合。药物组合物可以另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂；或它们的任何组合。

可以配制包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分(诸如本文提供的化合物)的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文提供的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。

为了制备固体组合物(诸如片剂)，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。

可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

用于吸入或吹入的药物组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。

在一个方面，本文提供了药盒，该药盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及合适的包装。在一些实施方案中，药盒还包括使用说明。在一些实施方案中，药盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及使用化合物治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或说明。

在一些实施方案中，药盒还包括一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了制品，所述制品在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器或静脉内袋。

IV.方法

本文提供的方法可应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人内。在该上下文中，本文提供的方法可用于个体的治疗。“离体”意指活的个体之外。离体细胞群的示例包括体外细胞培养物和生物样本，包括从个体获得的流体或组织样本。此类样本可通过本领域熟知的方法获得。示例性生物流体样本包括血液、脑脊液、尿液和唾液。示例性组织样本包括其肿瘤和活检。在该上下文中，本公开可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本公开可离体用于针对给定的细胞类型、个体和其他参数确定如本文公开的HIV衣壳抑制剂的最佳施用计划表和/或施用剂量。从此类使用中收集的信息可用于实验目的或在临床上用于制定体内治疗方案。本公开可能适合的其他离体用途在下文中描述或对本领域技术人员而言将变得显而易见。所选化合物可进一步表征为检查人或非人类受试者的安全性或耐受性剂量。可使用本领域技术人员通常已知的方法来检查此类性质。

在一个方面，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。

在一些实施方案中，本文提供的方法还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、比克替拉韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、比克替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、度鲁特韦、卡博特韦、比克替拉韦、替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦二吡呋酯、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是比克替拉韦、或其各自的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩曲他滨和拉米夫定或其各自的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是恩曲他滨或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用治疗有效量的本文提供的药物组合物。

在一个方面，本文提供了本文公开的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐，其在疗法中使用。

在一个方面，本文提供了本文公开的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，上述使用还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦二吡呋酯、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由恩曲他滨和拉米夫定或其各自的药学上可接受的盐组成的组的附加治疗剂。

在一些实施方案中，上述用途还包括施用恩曲他滨或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文所述的用途包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐。

V.施用

本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。

本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。

本公开的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。

日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。

本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。

本公开的化合物可以治疗有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。

本文提供的化合物可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物的治疗有效量包括每天约0.3mg至约30mg/天、或约30mg至约300mg/天、或约0.3μg至约30mg/天、或约30μg至约300μg/天。

本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I、Ia、II或IIa化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物的其他治疗有效量为每剂量约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或约1000mg/剂。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文提供的化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。

当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg与1,000mg之间、介于约10-500mg/天之间、介于约50-300mg/天之间、介于约75-200mg/天之间或介于约100-150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200、300、400、500、600、700或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300、400、500或600mg/天。

在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。

单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1、2、3、4、6、8、12、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1、2、3、4、5、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1、2、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用两次。

本公开的化合物的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。化合物的施用持续长达治疗HBV感染、HIV感染、癌症、过度增殖性疾病或本文所述的任何其他适应症所需的时间。例如，可以向被HIV感染的人施用化合物持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。

施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次以举例的方式，患者可在1至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物，接着在7至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，接着在随后的时间段(例如，1至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。

本公开的化合物或其药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。

VI.联合疗法

在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。

在一些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。

在一些实施方案中，将本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。

在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用。

共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(即，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(即，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。

在一些实施方案中，将式I、Ia、II或IIa的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗所治疗疾病的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV感染的另一种活性成分。在一些实施方案中，此类片剂适于每日一次给药。

本文还提供了治疗方法，其中将式I、Ia、II或IIa的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂或疗法组合给予患者。在一些实施方案中，式I、Ia、II或IIa的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的总日剂量约300mg/天，以单剂量施用于人类受试者。

HIV组合疗法

在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有HIV感染或具有该感染风险的人或动物中的该感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂组合向该人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或具有该感染风险的人或动物中的该感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂组合向该人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含与一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种附加治疗剂组合向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，将本文所公开的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂或它们的任何组合。

在某些实施方案中，此类片剂适于每天给药一次。

在一些实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV组合药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物(包括衣壳抑制剂)、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、α-4/β-7拮抗剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗和其他HIV治疗剂或它们的任何组合。

在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白或它们的任何组合。

HIV组合药物

组合药物的示例包括

HIV蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。

HIV逆转录酶抑制剂

HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和VM-1500。

HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、

HIV整合酶抑制剂

HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169和卡博特韦。

HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168、和CX-14442。

HIV进入抑制剂

HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。

CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、PRO-140、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。

gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。

CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。

gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。

CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。

HIV成熟抑制剂

HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176和GSK-2838232。

潜伏期逆转剂

潜伏期逆转剂的示例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物)、GSK-343、GSK3β抑制剂、SMAC模拟物以及Gal9。

HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。

PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。

GSK3β抑制剂的示例包括替格鲁西布(tideglusib)、LY2090314、CHIR99021和AZD1080。

SMAC模拟物的示例包括比瑞那帕(birinapant)、AZD5582、LCL161和AT406。

衣壳抑制剂

衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。

基于免疫的疗法

基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；雷他莫德，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；雷他莫德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；白介素-15/Fc融合蛋白；诺弗龙(normferon)；聚乙二醇化干扰素α-2a；聚乙二醇化干扰素α-2b；重组白介素-15；RPI-MN；GS-9620；STING调节剂；RIG-I调节剂；NOD2调节剂；和IR-103。

TLR8调节剂的示例包括莫托莫德、雷西莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Noviratherapeutics)、US Patent No.9670205(Gilead Sciences Inc.)、US20160289229(GileadSciences Inc.)、美国专利申请号15/692161(Gilead Sciences Inc.)和美国专利申请号15/692093(Gilead Sciences Inc.)中公开的那些。

磷脂酰肌醇3

PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。

α-4/β-7拮抗剂

整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。

HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白

HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括

另外的示例包括巴威单抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊匹单抗)、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014和VRC07。

HIV双特异性抗体的附加示例包括MGD014。

药代动力学增强剂

药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。

HIV疫苗

HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4X、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如伪病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC II类表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIVgag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、TatOyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI。

另外的HIV治疗剂

另外的HIV治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。

用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、α1-蛋白酶抑制剂(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。

基因疗法和细胞疗法

基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。

树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。

基因编辑物

基因编辑系统的示例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。

HIV靶向CRISPR/Cas9系统的示例包括EBT101。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4-诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2和gp41上的膜近侧区域。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。

HIV CAR-T细胞疗法的示例包括VC-CAR-T。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法包括经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HIV来源的肽的T细胞。

本领域技术人员应当理解，上文列出的附加治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或比克替拉韦组合。

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或比克替拉韦组合。

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和比克替拉韦组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。

在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和比克替拉韦组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。

可将如本文所公开的化合物以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。

在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(即，式I、II或IIA的化合物)以任何剂量的化合物(即，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合。

在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(即，式I、II或IIa的化合物)以任何剂量的化合物(即，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合。

VII.化合物制备

本公开的一些实施方案涉及可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。

本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。

在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。

现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。通用方案中描绘的每个反应优选地在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。

本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。

本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。

缩写和缩略语列表

ACN 乙腈

AcOH乙酸

Al

aq水性

Boc 碳酸叔丁酯

Boc

BnOH苯甲醇

盐水氯化钠饱和水

t-BuOK叔丁醇钾

℃摄氏度

CDI 羰基-1,1'-二咪唑

Cs

CH

CH

COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐

Cs

CuBr溴化铜(I)

CuI 碘化铜(I)

Cu

CuSO

DCC 二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DME 1,2-二甲氧基甲烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIEAN,N-二异丙基乙胺

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMSO 二甲基亚砜

DMSO-d

d 双峰

dd双二重峰

ddd 双双二重峰

dq双四重峰

dt双三重峰

EA乙酸乙酯

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

eq当量

Et乙基

Et

Et

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH乙醇

g 克

H 氢

H

HATU1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

HCl 氯化氢或盐酸

Hex 正己烷

H

H

HOBt羟基苯并三唑

HPLC高压液相色谱法

Hz赫兹

iPr

K

LiCl氯化锂

m 多重峰

M 摩尔

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

Me甲基

MeCN乙腈

MHz 兆赫

MgSO

MeOH甲醇

甲醇-d

min 分钟

mg毫克

mL毫升

mmol毫摩尔

MS质谱

m/z 质荷比

N 正常

NaCl氯化钠

NaHCO

NaOH氢氧化钠

NaOMe 甲醇钠

Na

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NH

n-Hex 正己烷

NH

NMM N-甲基吗啉

NMR 核磁共振

Pd/C碳载钯

PdCl

Pd

Pd(OAc)

Pd(dppf)Cl

Pd

Pd(PPh

Ph苯基

P(o-Tol)

PPh

q 四重峰

Rh(PPh

rt室温

r.t.室温

RT室温

s 单峰

t 三重峰

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFAA三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMS 三甲基甲硅烷基

tt三三重峰

wt. 重量

Xantphos2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯

1

℃摄氏度

δ NMR化学位移，单位为百万分之一

通用合成程序

提供通用反应方案I-V作为本公开的另外的实施方案并且说明用于制备本公开的某些化合物并且可用于制备本公开的附加化合物的通用方法。通用反应方案I-V中公开的化合物的每个变量(例如R

本公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商购买。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。

本文公开的化合物的典型实施方案可使用以下所述的一般反应方案合成。鉴于本文的描述，对于本领域技术人员将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其他材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中公开的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇等)。除非相反地指定，反正本公开反应所用溶剂均是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选地氮气或氩气下进行。

通用反应方案I

通用反应方案1描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。化合物3A可与芳基硼酸GN1经历钯催化的交叉偶联以形成GN2。GN2可被亲电子卤素源诸如NBS卤化以生成GN3。然后GN3可通过所描绘的三步法转化为噻唑并吡啶GN5。酯GN5可通过两步还原/氧化顺序转化为醛GN6。通过与叔丁烷亚磺酰胺缩合将醛转化为N-叔丁烷亚磺酰基醛亚胺GN7。通过用苄基锌试剂GN8和Cu(II)催化剂处理，将GN7转化为GN9。在酸性条件下，将GN9转化为游离胺，其与GN10经历HATU介导的偶联，得到GN11。将GN11的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN12。

通用反应方案II

通用反应方案2描绘了制备化合物GN17(式1的子集)的方法。GN4可通过所描绘的两步法转化为噻唑并吡啶GN15。酯GN1可通过两步还原/氧化顺序转化为醛G14。通过与叔丁烷亚磺酰胺缩合将醛转化为N-叔丁烷亚磺酰基醛亚胺GN15。通过用苄基锌试剂GN8和Cu(II)催化剂处理，将GN15转化为GN16。在酸性条件下，将GN16转化为游离胺，其与GN10经历HATU介导的偶联，得到GN17。

通用反应方案III

通用反应方案3描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。在酸性条件下，将GN9转化为游离胺，通过用Boc酸酐处理将其保护为氨基甲酸叔丁酯。将GN18的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN19。化合物GN19可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN21。酸处理显示出游离胺，其经历COMU促进的酰胺偶联，得到GN12。

通用反应方案IV

/>

通用反应方案4描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。在酸性条件下，将GN22转化为游离胺，其与GN10经历COMU介导的偶联，得到GN23。化合物GN23可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN11。将GN11的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN12。

通用反应方案V

通用反应方案5描绘了制备化合物GN28(式1的子集)的方法。将二溴化物GN24在铜促进的与脒GN25的缩合中转化为氮杂苯并咪唑GN26。化合物GN25可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN27。在酸性条件下，将GN27转化为游离胺，其与GN10经历COMU介导的偶联，得到GN28。

VIII.实施例

本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。

本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。

在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。

实施例1

(S)-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1B)的合成：在0℃处向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸(440mg，1.66mmol)和4-甲基吗啉(0.24mL，2.2mmol)于DME(1.5mL)中的溶液中，向溶液中缓慢添加氯甲酸异丁酯(0.26mL，2mmol)。30分钟后，向混合物中添加苯-1,2-二胺(180mg，1.66mmol)。将反应搅拌2小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于乙酸(3mL)中并在65℃处加热1小时。去除溶剂并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化，得到化合物1B。MS(m/z)338[M+H]

(S)-N-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(1)的合成：将化合物1B(310mg，0.92mmol)于TFA(2mL)中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空浓缩至干。将粗产物的TFA盐溶解于DCM(3mL)中，向混合物中添加DIEA(0.35mL，2mmol)、1-羟基苯并三唑(89mg，0.65mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.65mmol)。将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物1。MS(m/z)468[M+H]

实施例2

(S)-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸(2B)的合成：向2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(3.56g，18.83mmol)、二异丙基乙胺(8.2mL，47mmol)和HATU(7.52g，19.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中，10分钟后向溶液中添加L-苯丙氨酸(3.27g，19.8mmol)。将反应在室温处搅拌过夜。将反应在pH～4处酸化。将反应用EtOAc(100mL三次)萃取。将有机层分离并浓缩。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)337[M+H]

(S)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-苯基-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)乙酰胺(2)的合成：向2B(1.064g，3.16mmol)、二异丙基乙胺(0.83mL，4.74mmol)和HATU(1.44g，3.78mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，向溶液中添加N1-苯基苯-1,2-二胺(757mg，4.1mmol)。将反应在室温处搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于乙酸(20mL)中并在65℃处加热2.5小时。去除溶剂并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H

实施例3

/>

6-氨基-3-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(3B)的合成：将6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(3g，13mmol)和(3-氰基-4-氟苯基)硼酸(2.5g，15mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷中。添加1N K

6-氨基-5-溴-3-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(3C)的合成：向3B(1.1g，4mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.72g，4mmol)。1小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水和水洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到3C。MS(m/z)350[M+H]

6-氨基-3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)吡啶甲酸甲酯(3D)的合成：向圆底烧瓶中添加3C(4.26g，12.2mmol)、i-Pr

6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3E)的合成：向3D(5.9g，13.1mmol)于四氢呋喃(65mL)中的溶液中添加20％NaOMe(26.2mmol)的MeOH溶液并在室温处搅拌1h。将反应通过1N HCl酸化至pH5至7并用EtOAc萃取5次。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于65mL四氢呋喃中。向混合物中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(3.47g，19.5mmol)并回流2小时。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层浓缩并干燥真空。将粗化合物溶解于DMF(8mL)中，并向溶液中添加碳酸钾(2g，14.3mmol)和碘甲烷(1mL，16mmol)。然后将溶液搅拌16小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到3E。MS(m/z)360[M+H]

2-氟-5-(5-甲酰基-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲腈(3F)的合成：向化合物3E(3.7g，10.27mmol)于CH

(S)-N-((6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3G)的合成：向硫酸铜(II)(无水1.06g，6.6mmol)的悬浮液中添加化合物3E(1.09g，3.3mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，3.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×20mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到3G。MS(m/z)433[M+H]

(S)-N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3H)和(S)-N-((R)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3I)的合成：在0℃处向化合物3G(0.8g，1.85mmol)和三氟甲磺酸铜(II)(33.5mg，0.093mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化锌(0.5M的四氢呋喃溶液，6mL，3mmol)。将反应搅拌2小时。将氯化铵(水溶液，50mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na

(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(3J)的合成：将3H(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。向粗产物即2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸(根据WO2013006738制备，220mg，0.73mmol)和HATU(278mg，0.73mmol)溶解于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.4mL，2.16mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到3J。MS(m/z)741[M+H]

(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(3K)的合成：向3J(20mg，0.027mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，11mg，0.055mmol)。将反应搅拌1小时并向混合物中添加吗啉(0.047mL，0.54mmol)。1小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用NaHCO

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(3)的合成：向3K(20mg，0.026mmoL)和碳酸钾(35.4mg，0.26mmol)于DMSO(1mL)中的悬浮液中添加0.2mL过氧化氢(30重量％的H

实施例4

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(4)的合成：化合物4根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)830[M+H]

实施例5

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(5)的合成：化合物5根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)853[M+H]

实施例6

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(6)的合成：化合物6根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)800[M+H]

实施例7

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(7)的合成：化合物7根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-甲基哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)811[M+H]

实施例8

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(8)的合成：化合物8根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-吗啉代乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)841[M+H]

实施例9

5-(5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(9)的合成：化合物9根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用四氢呋喃-3-胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]

实施例10

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(10)的合成：化合物10根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用氧杂环丁烷-3-胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)784[M+H]

实施例11

/>

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(11)的合成：化合物11根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]

实施例12

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(12)的合成：化合物12根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-甲氧基乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)786[M+H]

实施例13

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(13)的合成：化合物13根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)810[M+H]

实施例14

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(14)的合成：化合物14根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用3I替代3H，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]

实施例15

6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(15A)的合成：向3D(5.64g，11.6mmol)于四氢呋喃(61mL)中的溶液中添加20％NaOMe(25mmol)的MeOH溶液并在室温处搅拌1h。将反应通过1N HCl酸化至pH5至7并用EtOAc萃取5次。将有机层分离并真空浓缩至干。将1g粗产物于5mL甲酸中的溶液在130℃处加热20分钟。去除溶剂并真空干燥过夜。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)314[M+H]

2-氟-5-(5-甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲腈(15B)的合成：向化合物15A(1g，3.2mmol)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加1M氢化二异丁基铝的甲苯(6.4mL，6.4mmol)溶液。一旦反应完成，就缓慢添加饱和NH

(S)-N-((6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15C)的合成：向硫酸铜(II)(无水800mg，5mmol)的悬浮液中添加化合物15B(0.7g，粗制)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(333mg，2.75mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×10mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物15C。MS(m/z)387[M+H]

(S)-N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15D)的合成：在-78℃处向化合物15C(230mg，0.6mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，3.6mL，0.9mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，20mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na

(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(15E)的合成：化合物15E根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用15D替代3H，得到期望的化合物。MS(m/z)695[M+H]

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-羟基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(15-1)和(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(15-2)的合成：化合物15-1和15-2根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用15E替代3K，得到化合物15-1和15-2。化合物15-1：MS(m/z)729[M+H]

实施例16

6-氨基-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-3-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(16A)的合成：化合物16A根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3A并用(4-氟苯基)硼酸替代(3-氰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。

(S)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(16)的合成：化合物16根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，利用16A代替3D，得到期望的化合物。MS(m/z)670[M+H]

实施例17

(R)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(17)的合成：化合物17根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，利用16A得到期望的化合物：MS(m/z)670[M+H]

实施例18

(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18A)的合成：在78℃处向化合物3G(300mg，0.7mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，4.5mL，1.12mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，20mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na

(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(18B)的合成：将18A(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并将混合物干燥真空。将粗产物溶解于DCM(5mL)中，并向溶液中添加二碳酸二叔丁酯(164mg，0.75mmol)和DIEA(0.32mL，1.8mmol)。将反应搅拌2小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水洗涤两次。将有机层经Na

(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(18C)的合成：化合物18C根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用18B替代3J，得到化合物18C：MS(m/z)596[M+H]

N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(18D)的合成：化合物18D根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用18C替代3H并用4N盐酸盐的二噁烷溶液替代2N盐酸盐(1mL甲醇/1mL二噁烷)，得到化合物18D：MS(m/z)780[M+H]

5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(18)的合成：向18D(40mg，0.052mmoL)和碳酸钾(71mg，0.52mmol)于DMSO(1mL)中的悬浮液中添加0.4mL过氧化氢(30重量％的H

实施例19

5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(19)的合成：化合物19根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用3-甲基-1H-吡唑-5-胺替代吗啉，得到期望的化合物：MS(m/z)808[M+H]

实施例20

5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(20)的合成：化合物20根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代吗啉，得到期望的化合物：MS(m/z)799MS[M+H]

实施例21

N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(21)的合成：化合物21根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)781[M+H]

实施例22

(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(22A)的合成：向18B(80mg，0.144mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，11mg，0.055mmol)。将反应搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用NaHCO

5-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-氯-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(22B)的合成：将22A(30mg，0.057mmol)于4N HCl的二噁烷溶液中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)529[M+H]

5-(2-氯-5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(22C)的合成：向22B(来自先前步骤的粗产物)、2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸(220mg，0.73mmol)和HATU(238mg，0.06mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.1mL)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物通过制备型反相HPLC使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到22C。MS(m/z)813[M+H]

5-(2-氯-5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(22)的合成：化合物22根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用22C替代3K，得到期望的化合物：MS(m/z)831[M+H]

实施例23

6-氨基-3-溴-5-巯基吡啶甲酸甲酯(23B)的合成：向圆底烧瓶中添加6-氨基-3,5-二溴吡啶甲酸甲酯(930mg，3mmol)、i-Pr

6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(23C)的合成：向化合物23B(603mg，2.3mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(703mg，3.94mmol)。然后将反应加热至回流2小时。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc(50mL)中并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并干燥真空。将粗化合物溶解于DMF(8mL)中，并向溶液中添加碳酸钾(354mg，2.56mmol)和碘甲烷(0.174mL，2.79mmol)。然后将溶液搅拌5小时，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23C。MS(m/z)319[M+H]

6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛23D的合成：向化合物23C(1.3g，4.1mmol)于DCM/MeOH(1:1，20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.93g，24.5mmol)。缓慢添加饱和NH

(S)-N-((6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23E)的合成：将硫酸铜(II)(无水672mg，4.2mmol)添加到化合物23D(600mg，1.875mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250.8mg，2.07mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×20mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23E。MS(m/z)392[M+H]

(S)-N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23F)的合成：在-78℃处将(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，4,5mL，1.12mmol)滴加到化合物23E(520mg，1.0mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，10mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na

(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(23G)的合成：化合物23G根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，用23F替代15D并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(根据WO2014110297制备)替代2-(4,4,7,7-四氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸，得到化合物23G：MS(m/z)680[M+H]

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(23-1)和2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(甲基硫基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(23-2)的合成：向微波管中装入化合物23G(58mg，0.0875mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(26mg，0.1mmol)、LiCl(6mg，0.15mmol)、Na

实施例24

N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(24A)的合成：将3H(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。向粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(根据WO2014110297制备，206mg，0.73mmol)和HATU(278mg，0.73mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.4mL，2.16mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物24A。MS(m/z)721[M+H]

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(24)的合成：化合物24根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)833[M+H]+。

实施例25

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(25)的合成：化合物25根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用5-(哌嗪-1-基)嘧啶替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)855[M+H]+。

实施例26

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(26)的合成：化合物26根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)854[M+H]+。

实施例27

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((1S,4S)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(27)的合成：化合物27根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用(1S,4S)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)845[M+H]+。

实施例28

5-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(28-1)和5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(28-2)的合成：化合物28-1和28-2根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(4-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪替代吗啉，得到化合物28-1，以及用24A替代3J并用1-(4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪替代吗啉，得到化合物28-2。化合物28-1：MS(m/z)919[M+H]+；

实施例29

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(29)的合成：化合物29根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)847[M+H]+。

实施例30

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(30)的合成：化合物30根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用2,6-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)861[M+H]+。

实施例31

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(31)的合成：化合物31根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)815[M+H]+。

实施例32

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(32)的合成：化合物32根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)778[M+H]+。

实施例33

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(33)的合成：化合物33根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用哌嗪-2-酮替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)791[M+H]+。

实施例34

/>

2-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(34B)的合成：向2-(4-溴苯基)-1H-咪唑于5mL DMF中的溶液中添加碳酸钾(1.25g，9.1mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.51g，9.1mmol)。将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干，得到化合物34B，其不经进一步纯化。MS(m/z)353[M+H]+。

4-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34C)的合成：将哌嗪-l-甲酸叔丁酯(950mg，5.1mmol)、34B(1500mg，4.25mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(110mg，0.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(77.8mg，0.085mmol)、叔丁醇钠(571mg，5.94mmol)和甲苯(16mL)的溶液置于100mL圆底烧瓶中，在油浴中回流搅拌过夜，并在真空下浓缩。经由硅胶柱(EtOAc/己烷(70％))纯化，得到化合物34C。MS(m/z)459[M+H]+。

1-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪2,2,2-三氟乙酸盐(34D)的合成：将34C于2mL三氟乙酸中的溶液搅拌30分钟。去除TFA并将残余物在高真空下干燥，得到化合物34D。MS(m/z)359[M+H]+。

(S)-(1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34F)的合成：向34E(80mg，0.155mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，69.4mg，0.31mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加34D(366mg，0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.81mL，4.65mmol)。6小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用10mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物34F。MS(m/z)696[M+H]+。

(S)-(1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34H)的合成：向34F(20mg，0.029mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(11.2mg，0.043mmol)、1N碳酸氢钠(0.086mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(2.12mg)。将反应通过微波反应器在130℃处加热10分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物34H。MS(m/z)749[M+H]+。

N-((S)-1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(34)的合成：34H(8mg，0.0.011mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(2mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3mg，0.011mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(4.58mg，0.011mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.004mL，0.021mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)913[M+H]+。

实施例35

N-((S)-1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺(35)的合成：化合物35根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸(根据WO2013006738制备)替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)873[M+H]+。

实施例36

/>

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(36)的合成：化合物36根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例37

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((R)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(37)的合成：化合物37根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用(R)-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯替代34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例38

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(38)的合成：化合物38根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)827[M+H]+。

实施例39

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-氧代异吲哚啉-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(39)的合成：化合物39根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-4-硼酸频哪醇酯替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)772[M+H]+。

实施例40

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(40)的合成：化合物40根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D并用2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-4-硼酸频哪醇酯替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例41

/>

5-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(41)的合成：化合物41根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)879[M+H]+。

实施例42

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(42)的合成：化合物42根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮(根据WO2014134566制备)替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。

实施例43

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(43)的合成：化合物43根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]+。

实施例44

N-((S)-1-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(44)的合成：化合物44根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)913[M+H]+。

实施例45

5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(45)的合成：化合物45根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D并用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)893[M+H]+。

实施例46

5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(46)的合成：化合物46根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D、用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)853[M+H]+。

实施例47

5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(47)的合成：化合物47根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D、用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)814[M+H]+。

实施例48

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(48)的合成：化合物48根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)774[M+H]+。

实施例49

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(49)的合成：化合物49根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)788[M+H]+。

实施例50

N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺(50)的合成：化合物50根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)746[M+H]+。

实施例51

N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(51)的合成：化合物51根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)788[M+H]+。

实施例52

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(52)的合成：化合物52根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(根据WO2014110297制备)替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)866[M+H]+。

实施例53

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(53)的合成：化合物53根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。

实施例54

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(54)的合成：化合物54根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D并用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)790[M+H]+。

实施例55

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(55)的合成：化合物55根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例56

(S)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(56)的合成：化合物56根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)886[M+H]+。

实施例57

N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(57)的合成：化合物57根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)770[M+H]+。

实施例58

N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(58)的合成：化合物58根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)786[M+H]+。

实施例59

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N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(59)的合成：化合物59根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)768[M+H]+。

实施例60

(S)-N-(1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(60)的合成：化合物60根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。

实施例61

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-(乙基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(61)的合成：化合物61根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)862[M+H]+。

实施例62

N-((S)-1-(6-(3-(环丙烷磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(62)的合成：化合物62根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。

实施例63

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-(乙基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(63)的合成：化合物63根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙磺酰胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)880[M+H]+。

实施例64

N-((S)-1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(64A)的合成：将34E(4g，7.77mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(20mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(2.19g，7.77mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(3.33g，7.77mmol)溶解于DMF(20mL)中，并向溶液中添加二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将混合物溶解于100mL EtOAc中，并用50mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和50mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤溶剂，并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法通过30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物64A。MS(m/z)680[M+H]+。

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(64C)的合成：向64A(800mg，1.18mmol)、64B(496mg，1.41mmol，如WO2014/134566A2中所述制备)、1N碳酸氢钠(3.53mL)于14mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(130mg，0.18mmol)。将反应通过微波反应器在145℃处加热20分钟。将混合物溶解于50mLEtOAc中，并用25mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和25mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤溶剂，并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法通过40％EtOAc/己烷纯化，得到化合物64C。MS(m/z)825[M+H]+。

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(64)的合成：向64C(30mg，0.036mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，16.3mg，0.073mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加64D(46.6mg，0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释，并用10mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离，并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)905[M+H]+。

实施例65

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(65)的合成：化合物65根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)865[M+H]+。

实施例66

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(66)的合成：化合物66根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N,N-二甲基哌啶-4-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)905[M+H]+。

实施例67

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(67)的合成：化合物67根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)879[M+H]+。

实施例68

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(68)的合成：化合物68根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-乙基哌嗪替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)891[M+H]+。

实施例69

/>

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(69)的合成：化合物69根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-甲氧基乙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)852[M+H]+。

实施例70

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(70)的合成：化合物70根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氨基甲基)环丙-1-醇替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。

实施例71

N-((S)-1-(2-(((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(71)的合成：化合物71根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用(1H-咪唑-2-基)甲胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。

实施例72

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(72)的合成：化合物72根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用哌嗪-2-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。

实施例73

1-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(73)的合成：化合物73根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用氮杂环丁烷-3-甲酰胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。

实施例74

1-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(74)的合成：化合物74根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用氮杂环丁烷-2-甲酰胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。

实施例75

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(75)的合成：化合物75根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-吗啉代乙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)907[M+H]+。

实施例76

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(76)的合成：化合物76根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)919[M+H]+。

实施例77

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(77)的合成：化合物77根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)876[M+H]+。

实施例78

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((2-甲基环丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(78)的合成：化合物78根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-甲基环丙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例79

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(79)的合成：化合物79根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用甲胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。

实施例80

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(80)的合成：化合物80根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)933[M+H]+。

实施例81

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((1-甲基环丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(81)的合成：化合物81根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-甲基环丙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。

实施例82

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(82)的合成：化合物82根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用吗啉替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。

实施例83

N-((S)-1-(2-(4-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(83)的合成：化合物83根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-氨基-2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)948[M+H]+。

实施例84

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-氧代-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(84)的合成：化合物84根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)917[M+H]+。

实施例85

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(85)的合成：化合物85A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物85A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)875[M+H]+。

实施例86

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(86)的合成：化合物86A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物86A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)863[M+H]+。

实施例87

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(87)的合成：化合物87A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物87A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)875[M+H]+。

实施例88

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(88)的合成：化合物88A根据针对合成实施例64所呈现的方法来，制备利用34E并用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物88A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。

实施例89

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(89)的合成：化合物89A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物89A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。

实施例90

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(90)的合成：化合物90A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物90A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)903[M+H]+。

实施例91

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(91)的合成：化合物91A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物91A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)903[M+H]+。

实施例92

(S)-(1-(6-溴-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(92B)的合成：在氮气气氛下向烧瓶中装入92A(300mg，0.59mmol，如WO2014/134566A2中所述制备)、氧化铜(I)(12.7mg，0.09mmol)、Cs

(S)-(1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(92C)的合成：向92B(50mg，0.1mmol)、64B(53.4mg，0.15mmol)、1N碳酸氢钠(0.3mL，0.3mmol)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(11.1mg，0.015mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物92C。MS(m/z)638[M+H]+。

N-((S)-1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(92)的合成：将92C(30mg，0.047mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(2mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(13.3mg，0.047mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(20.1mg，0.047mmol)溶解于DMF(1mL)中，并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.016mL，0.094mmol)。将反应在室温处搅拌15min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)802[M+H]+。

实施例93

N-((S)-1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(93)的合成：化合物93根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)784[M+H]+。

实施例94

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(94)的合成：化合物94根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用苯甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，得到期望的化合物。MS(m/z)838[M+H]+。

实施例95

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(95)的合成：化合物95根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用苯甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)820[M+H]+。

实施例96

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(96)的合成：化合物96根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)836[M+H]+。

实施例97

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(97)的合成：化合物97根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)818[M+H]+。

实施例98

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(98)的合成：化合物98根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)858[M+H]+。

实施例99

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(99)的合成：化合物99根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)792[M+H]+。

实施例100

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(100)的合成：化合物100根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)810[M+H]+。

实施例101

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(101)的合成：化合物101根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)840[M+H]+。

实施例102

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(102)的合成：化合物102根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)822[M+H]+。

实施例103

N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(103)的合成：化合物103根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)744[M+H]+。

实施例104

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(104)的合成：化合物104根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用异丁眯盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)820[M+H]+。

实施例105

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(105)的合成：化合物105根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)836[M+H]+。

实施例106

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(106)的合成：化合物106根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)854[M+H]+。

实施例107

(S)-(5-溴-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)甘氨酸乙酯(107A)的合成：向92A(1g，1.97mmol)和三乙胺(0.41mL，2.96mmol)于10mL DCM中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.334mL，2.37mmol)。然后将溶液搅拌过夜。将反应用50mL EtOAc稀释并用20mL饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将粗产物即甘氨酸乙酯盐酸盐(338mg，2.42mmol)、碘化亚铜(30.4mg，0.16mmol)、L-脯氨酸(36.6mg，0.32mmol)和碳酸钾(660mg，4.78mmol)的4mL DMSO溶液的烧瓶通过N

(S)-(1-(7-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(107B)的合成：将107A(170mg，0.27mmol)和碳酸钾(376mg，2.72mmol)于2mL甲醇和2mL水中的悬浮液加热至60℃持续20小时。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并，得到化合物107B。MS(m/z)483[M+H]+。

(S)-(1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(107C)的合成：向107B(90mg，0.19mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(101mg，0.26mmol)、1N碳酸氢钠(0.56mL，0.56mmol)于2mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(13.7mg，0.019mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物107C。MS(m/z)662[M+H]+。

N-((S)-1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(107)的合成：将107C(32mg，0.048mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(1.5mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(13.6mg，0.048mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(20.7mg，0.048mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.017mL，0.097mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)826[M+H]+。

实施例108

N-((S)-1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(108)的合成：化合物108根据针对合成实施例107所呈现的方法来制备，利用92A并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。

实施例109

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(S)-(1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(109B)的合成：向109A(32mg，0.07mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(36.8mg，0.1mmol)、1N碳酸氢钠(0.2mL，0.2mmol)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(5.1mg，0.007mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物109B。MS(m/z)648[M+H]+。

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(109)的合成：将109B(20mg，0.031mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(1.0mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8.71mg，0.031mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(13.2mg，0.031mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.011mL，0.062mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)794[M+H]+。

实施例110

(S)-(1-(3,6-二溴-5-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110A)的合成：向92A(240mg，0.473mmol)和三乙胺(0.079mL，0.568mmol)于5mL DCM中的溶液中缓慢添加环丙烷甲酰氯(0.045mL，0.5mmol)。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物110A。MS(m/z)574[M+H]+。

(S)-(1-(6-溴-2-环丙基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110B)的合成：将110A(180mg，0.313mmol)、碳酸铯(204mg，0.626mmol)、碘化亚铜(6mg，0.0313mmol)和1,10-菲咯啉(11.3mg，0.0626mmol)于2mL DME中的溶液加热至回流过夜。将反应过滤并将滤液浓缩。将混合物溶解于1mL DMF中。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物110B。MS(m/z)494[M+H]+。

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(110)的合成：化合物110根据针对合成实施例109所呈现的方法来制备，用110B替代109A，得到期望的化合物。MS(m/z)819[M+H]+。

实施例111

N-((S)-1-(6-溴-2-(甲基硫基)噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(111B)的合成：将111A(50mg，0.1mmol)于1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(25.8mg，0.092mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(39.2mg，0.092mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.032mL，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将混合物溶解于10mL EtOAc中，并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和5mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物111B。MS(m/z)664[M+H]+。

N-((S)-1-(6-溴-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(111C)的合成：向111B(10mg，0.015mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，6.75mg，0.03mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(18.6mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(10mL)稀释并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物111C。MS(m/z)703[M+H]+。

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(111)的合成：向111C(10mg，0.014mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(3.9mg，0.021mmol)、1N碳酸氢钠(0.043mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1.1mg，0.0014mmol)。将反应通过微波反应器在130℃处加热10分钟。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL DMF中并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)762[M+H]+。

实施例112

(S)-(1-(2-(苄基氧基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(112A)的合成：向34E(200mg，0.39mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，174mg，0.76mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加叔丁醇钠(112mg，1.16mmol)和苯基甲醇(419mg，3.88mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物112A。MS(m/z)576[M+H]+。

(S)-(1-(2-(苄基氧基)-6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(112B)的合成：向112A(50mg，0.087mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(40.1mg，0.1mmol)、1N碳酸氢钠(0.26mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(9.6mg，0.013mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热20分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL DMF中并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物112B。MS(m/z)755[M+H]+。

N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-羟基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(112)的合成：向112B(17mg，0.026mmol)于2mL EtOH中的溶液中添加10mg的10％碳载钯。向反应中充入氢气球1小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将粗产物置于烧瓶中，添加1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液，并将反应搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(6.75mg，0.026mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(11mg，0.026mmol)溶解于DMF(1mL)中并添加二异丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的产物。MS(m/z)811[M+H]+。

实施例113

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-羟基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(113)的合成：化合物113根据针对合成实施例112所呈现的方法来制备，用64B替代N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺，并用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)795[M+H]+。

实施例114

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-羟基噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(114)的合成：将111A(50mg，0.1mmol)于1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌3小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(25.8mg，0.092mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(39.2mg，0.092mmol)溶解于DMF(1mL)中并添加二异丙基乙胺(0.032mL，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌1小时。将混合物溶解于10mL EtOAc中，并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和5mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液干燥并浓缩。将粗产物溶解于1mL二噁烷中，向混合物中添加(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(8.65mg，0.047mmol)、1N碳酸氢钠(0.047mL)和双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1.16mg，0.002mmol)。将反应通过微波反应器在140℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL乙腈中并向溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(9.73mg，0.06mmol)，将其搅拌1小时。将混合物过滤，并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)693[M+H]+。

实施例115

N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(115)的合成：化合物115根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)822[M+H]+。

实施例116

N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(116)的合成：化合物116根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)804[M+H]+。

实施例117

N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117A)的合成：化合物117A以类似于实施例23的方式制备，使用23F并使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸代替2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到化合物117A。MS(m/z)：680.83[M+H]

5,5'-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2,6-二基)双(2-氟苯甲酰胺)(117)的合成：向微波管中装入N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117A，50mg，0.73mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(20mg，0.11mmoL)和PdCl

实施例118

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(118)的合成：化合物118以类似于实施例117的方式制备，使用117B并使用苯基硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)768.87[M+H]

实施例119

N-(1-(6-溴-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119A)的合成：在0℃处向N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117B，100mg，0.147mmol)于3mL二氯甲烷中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸(82mg，0.367mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO

N-(1-(6-溴-2-氰基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119B)的合成：向N-(1-(6-溴-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119A，105mg，0.147mmol)于无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加四丁基氰化铵(39mg，0.147mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层分离，经MgSO

6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺(119)的合成：向微波管中装入N-(1-(6-溴-2-氰基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119B，50mg，0.076mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(21mg，0.11mmoL)和PdCl

实施例120

(S)-(1-(5-氨基-3-溴-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120A)的合成：向微波管中装入(S)-(1-(5-氨基-3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)、苯乙炔(0.087mL，0.79mmoL)、THF(2mL)和三乙胺(0.2mL)。将该系统用氩气吹扫，然后装入与二氯甲烷(32mg，0.039mmol)和碘化铜(I)(15mg，0.079mmol)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将该系统再次用氩气吹扫，并将微波管密封，并将反应混合物加热至70℃持续1小时。冷却后，将反应用EtOAc稀释，并用50mL H

(S)-(1-(3-溴-6-(苯基乙炔基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120B)的合成：在0℃处将(S)-(1-(5-氨基-3-溴-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120A，185mg，0.35mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液用三氟乙酸酐(0.06mL，0.42mmol)、随后是碳酸钾(62mg，0.455mmol)处理。将反应混合物在室温处搅拌5min，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经MgSO

(S)-(1-(6-溴-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120C)的合成：将三乙胺(0.023mL，0.167mmol)添加到(S)-(1-(3-溴-6-(苯基乙炔基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120B，208mg，0.33mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中，并将反应在100℃处加热20小时。在将反应混合物冷却至室温后，添加水(20mL)并将混合物在EtOAc和5％LiCl水溶液之间分配。将有机层分离，经Na

(S)-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120D)的合成：化合物120D以类似于化合物119C的方式制备，使用120C代替119B并使用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)，得到期望的化合物。MS(m/z)596.91[M+H]

(S)-6-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(120E)的合成：将(S)-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120D，20mg，0.034mmol)溶解于2mL1,4-二噁烷中并冷却至0℃。将1mL HCl(4N)于1,4-二噁烷中溶液添加到反应中，然后将其在室温处搅拌过夜并浓缩至干，得到化合物120E。MS(m/z)：496.97[M+H]

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(120)的合成：将(S)-6-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(120E，18mg，0.034mmol)溶解于1mL DMF中并冷却至0℃。向反应中添加N,N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.34mmol)，随后是2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(9.6mg，0.034mmol)和COMU(14.6mg，0.034mmol)于1mL DMF中的溶液。搅拌5min后，将反应在EtOAc和5％LiCl水溶液之间分配。将有机层分离并经Na

实施例121

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(121)的合成：化合物121以类似于实施例120的方式制备，使用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺代替5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，得到期望的化合物。MS(m/z)：837.07[M+H]

实施例122

2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(122)的合成：化合物122以类似于实施例121的方式制备，使用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸代替2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：797.05[M+H]

实施例123

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123A)的合成：化合物123A以类似于实施例119的方式制备，使用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：825.00[M+H]

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123)的合成：化合物123以类似于实施例119的方式制备，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，并加热至160℃持续20min，代替150℃持续15min，得到期望的化合物。MS(m/z)：858.91[M+H]

实施例124

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(124)的合成：化合物124以类似于实施例52的方式制备，使用4-甲基哌啶-4-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)892.02[M+H]

实施例125

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(125)的合成：化合物125以类似于实施例52的方式制备，使用3-甲基吡咯烷-3-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)878.00[M+H]

实施例126

(1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(126A)的合成：化合物126A以类似于实施例52的方式制备，使用(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)991.28[M+H]

N-(1-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(126)的合成：将(1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(126A，7mg，0.007mmol)溶解于1mL 20％TFA的二氯甲烷溶液中并在室温处搅拌1.5小时。去除溶剂并将残余物在高真空下干燥，得到化合物126。MS(m/z)891.09[M+H]

实施例127

1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺(127)的合成：化合物127以类似于实施例52的方式制备，使用4-甲基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)918.97[M+H]

实施例128

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(128)的合成：化合物128以类似于实施例52的方式制备，使用4-氨基吡咯烷-2-酮代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)876.91[M+H]

实施例129

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-肼基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129A)的合成：将2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123A，500mg，0.61mmol)溶解于25mL二氯甲烷中并将溶液冷却至0℃。向溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，204mg，0.91mmol)。使反应混合物在0℃处搅拌1.5小时，然后用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129-2)的合成：将溴化铜(II)(162mg，0.73mmol)溶解于水(0.3mL)和冰醋酸(0.3mL)的混合物中。向混合物中滴加2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-肼基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129A，196mg，0.24mmol)于6mL冰醋酸中的溶液。将反应搅拌5min，在氢氧化铵水溶液和氯化铵和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO

实施例130

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(130)的合成：向微波管中装入N-(1-(2-溴-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(129-1，45mg，0.053mmol)、碳酸钾(22mg，0.16mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.022mL，0.16mmoL)和反式双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.7mg，0.005mmol)。向混合物中添加1mL 1,4-二噁烷、0.3mL N,N-二甲基甲酰胺和0.1mL水。将该系统用氩气吹扫，然后将微波管密封并将反应混合物在微波反应器中加热至120℃持续5min。冷却至室温后，将其在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用盐水洗涤，然后经MgSO

实施例131

N-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(131)的合成：化合物131以类似于实施例119的方式制备，使用123A代替117A，得到期望的化合物。MS(m/z)：803.86[M+H]

实施例132

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(132)的合成：化合物132以类似于实施例123的方式制备，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到期望的化合物。MS(m/z)：845.11[M+H]

实施例133

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(133A)的合成：向微波管中装入N-(1-(2-溴-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(129-1，30mg，0.035mmol)、4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基咪唑(25mg，0.042mmoL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.2mg，0.0011mmol)。向混合物中添加0.3mL N,N-二甲基甲酰胺。将该系统用氩气吹扫，将微波管密封，并将反应混合物加热至100℃持续4小时。冷却至室温后，将混合物用20mL饱和NH

N-(1-(2-(1H-咪唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(133)的合成：将2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(133A，12mg，0.011mmol)溶解于5mL 0.1％TFA的乙腈溶液中，并将所得溶液在室温处搅拌3小时，并浓缩至干。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(0.1％TFA)洗脱，得到化合物133。MS(m/z)：845.90[M+H]

实施例134

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(134)的合成：化合物134以类似于实施例133的方式制备，使用1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑代替4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基咪唑，得到期望的化合物：MS(m/z)：859.16[M+H]

实施例135

3-(3-氨基-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(135A)的合成：向微波管中装入(1-(5-氨基-6-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2014110297制备，100mg，0.15mmol)、丙烯酸乙酯(0.048mL，0.44mmoL)、三(邻甲苯基)膦(8.9mg，0.029mmol)和乙酸钯三聚体(3.3mg，0.015mmol)。向混合物中添加1.5mL乙腈和三乙胺(0.122mL，0.88mmol)。将该系统用氩气吹扫，然后将微波管密封；并将反应混合物在140℃处加热1小时。冷却至室温后，将反应在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机层分离，并用盐水洗涤，然后经MgSO

(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135B)的合成：将3-(3-氨基-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(135A，48mg，0.068mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并向其中添加乙醇钠溶液(0.053mL，0.68mmol，21％的乙醇溶液)。将混合物在100℃处加热30min，然后冷却至室温并添加更多的乙醇钠溶液(0.1mL，21％的乙醇溶液)。将反应在100℃处再加热30min，冷却至室温，并去除一些溶剂。将反应在50％正丁醇/EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，经Na

N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(135C)的合成：将(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135B，28mg，0.043mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，并向其中添加0.3mL TFA。将反应在室温处搅拌1小时。去除溶剂，得到化合物135C，为TFA盐。MS(m/z)：559.02[M+H]

N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(135)的合成：将N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(135C，28mg，0.043mmol)溶解于0.5mL DMF中并冷却至0℃。向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.214mmol)，随后是2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(11.3mg，0.043mmol)和HATU(24.4mg，0.064mmol)于0.5mL DMF中的溶液。将反应混合物在0℃处搅拌5min。向反应混合物中添加0.5mL乙醇和0.1mL15％NaOH水溶液并将反应混合物搅拌5min。将反应混合物用5％柠檬酸酸化，然后用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na

实施例136

N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(136)的合成：将N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(135C，13mg，0.016mmol)溶解于3mL乙酸乙酯中。将溶液通过真空脱气并用氩气反冲洗。向溶液中添加铑(2mg，5重量％在氧化铝上，粉末，Degussa型G214 RA/D)，然后将反应置于真空下并在氢气球下搅拌1小时。向反应中添加0.1mL乙酸和5mg Rh/Al

实施例137

(S)-2-(4-(4-((6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(137)的合成：向微波管中装入(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(44mg，0.06mmol)、(S)-2-(5-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.2mg，0.087mmoL)、碘化亚铜(1.1mg，0.006mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(4.75mg，0.006mmol)。向混合物中添加1mL THF和0.2mL三乙胺。将该系统用氩气吹扫，然后将微波管密封并将反应混合物在微波中加热至120℃持续30min。冷却至室温后，将反应在EtOAc(100mL)和水/氢氧化铵(30mL)之间分配。将有机层分离，经Na

实施例138

5-(5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(138)的合成：将(S)-2-(4-(4-((6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(137，2.1mg)溶解于1mL DCM和1mL TFA中。将反应混合物在室温处搅拌10分钟并浓缩至干，得到化合物138。MS(m/z)948.04[M+H]

实施例139

(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(139)的合成：化合物139以类似于实施例3的方式制备，使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)哌嗪代替吗啉。MS(m/z)：931.26[M+H]

实施例140

5-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(140)的合成：化合物140以类似于实施例24的方式制备，使用1-(4-氯苯基)哌嗪代替1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，得到期望的化合物。MS(m/z)：887.24[M+H]

实施例141

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(141)的合成：化合物141以类似于实施例24的方式制备，使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，得到期望的化合物。MS(m/z)：921.51[M+H]

实施例142

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(甲基硫基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(142)的合成：化合物142以类似于实施例117的方式制备，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：733.32[M+H]+。

实施例143

N-((S)-1-(2,6-双(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(143)的合成：化合物143以类似于实施例117的方式制备，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：817.92[M+H]+。

实施例144

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-吗啉代苯基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(144)的合成：化合物144以类似于实施例118的方式制备，使用化合物142并使用(4-吗啉代苯基)硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：848.14[M+H]

实施例145

4-(4-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145)的合成：化合物145以类似于实施例118的方式制备，使用化合物142并使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：947.12[M+H]+。

实施例146

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-((4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(146)的合成：化合物146以类似于实施例138的方式制备，使用化合物142代替(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：922.93[M+H]+。

实施例147

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(147)的合成：化合物147以类似于实施例138的方式制备，使用化合物145代替化合物137，得到期望的化合物。MS(m/z)：847.04[M+H]+。

实施例148

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(嘧啶-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(148)的合成：化合物148以类似于实施例118的方式制备，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替苯基硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：771.02[M+H]+。

实施例149

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(149)的合成：化合物149以类似于实施例118的方式制备，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：759.10[M+H]+。

实施例150

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(150)的合成：化合物150以类似于实施例3的方式制备，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺代替吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)：877.06[M+H]

实施例151

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(151)的合成：化合物151以与实施例118类似的方式制备，使用(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：900.01[M+H]

MT4细胞中的抗病毒测定

对于抗病毒测定，将在含有10％FBS的培养基中达到3倍连续稀释的化合物的最终有效1X测试浓度所需的40μL浓度一式四份添加到384孔板的每个孔中(10个浓度)。接着将MT-4细胞与HIV-IIIb以0.003的感染复数混合1小时，此后立即将35μL病毒/细胞混合物(2000个细胞)添加到含有40μL稀释化合物的每个孔中。然后将板在37℃处孵育5天。孵育5天后，向含有MT-4细胞的每个孔中添加25μl 2X浓缩的CellTiter-Glo

表1.

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