使用醛固酮合酶抑制剂的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年6月24日提交的美国临时专利申请号63/214,521和2021年12月16日提交的美国临时专利申请号63/290,364的权益，这些美国临时专利申请的全部内容通过援引并入本文。

技术领域

本披露提供了治疗高血压或原发性醛固酮增多症的化合物和方法。

背景技术

醛固酮是一种与多种心血管和肾脏疾病有关的激素。它是人类主要的盐皮质激素，并由醛固酮合酶在肾上腺皮质中合成。它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的关键组分，并且通过其对盐皮质激素受体(MR)的激动作用而充当体液和电解质稳态的关键调节剂。醛固酮对终末器官的影响已被证明是通过其与MR的直接相互作用(基因组效应)以及与这种直接相互作用无关的机制(非基因组效应或非受体介导的效应)产生的。

通过用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、直接肾素抑制剂或MR拮抗剂(MRA)部分地抑制RAAS的活性，可显著降低血压(BP)。这些药剂的作用机制涉及降低醛固酮水平。这些效应被证明在醛固酮水平正常和不当升高的环境中都会发生。许多高血压患者的醛固酮浓度过高，会促进心脏、肾脏和血管受损。抑制醛固酮合成是降低BP和减轻BP依赖性靶器官损伤的一个很有前景的目标。血浆醛固酮与长期生存之间的关联已在患有充血性心力衰竭、急性心肌梗塞以及心力衰竭或急性心肌梗塞环境以外的冠状动脉疾病的患者中得到证实。因此，阻断醛固酮不仅是降低BP的一种手段，也是减轻靶器官损伤的一种手段。因此，直接抑制醛固酮的合成是降低BP以及减轻对终末器官损伤的基因组和非基因组效应的一个很有前景的目标。

影响醛固酮合酶抑制剂(ASI)开发的挑战之一是难以选择性抑制醛固酮合酶而不影响皮质醇的合成。皮质醇的合成途径由11β-羟化酶(由细胞色素P450家族11亚家族B成员1[CYP11B1]基因编码，并且与醛固酮合酶(由CYP11B2基因编码)具有高度序列同源性)催化。对11β-羟化酶的不当抑制会导致皮质醇水平受到抑制、应激和免疫反应受损、对一些代谢功能产生不利影响，并且可能增加死亡率。LCI699是一种ASI，诺华公司(Novartis)曾将其用于临床试验，但由于其缺乏对醛固酮合酶的特异性，已停止用于抗高血压和原发性醛固酮增多症适应症。

化合物1是一种高效、选择性和竞争性的人醛固酮合酶抑制剂。在临床前体内研究(主要在灵长类动物中进行)中，化合物1在宽剂量范围内显著降低了醛固酮而不影响皮质醇水平。需要使用化合物1来安全且有效地治疗人类的方法。

发明内容

本披露提供了治疗人类的高血压或原发性醛固酮增多症的方法，这些方法包括向该人类施用0.1至10mg/天的(R)-化合物1：

根据本发明的以下详细描述，本发明的其他方面和实施例将变得显而易见。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解前述发明内容以及以下详细描述，附图出于说明目的示出了示例性实施例。

图1描绘了药代动力学群体在线性标度上按治疗的平均(±标准偏差)血浆(R)-化合物1浓度与时间(第10天，0-24小时，重复每天一次给药后)的图。在该图中，(R)-化合物1的定量下限＝0.05ng/ml。平均图中排除了分析采样时间窗口之外的实际采样时间。

图2描绘了C

图3描绘了AUC

图4描绘了药代动力学群体在线性标度上按治疗的平均(标准偏差)血浆(R)-化合物1浓度与时间(第1天，单个剂量)的图。

图5描绘了正常盐饮食治疗组-药效动力学群体(不包括离群值受试者)按治疗的随时间变化的平均醛固酮血浆浓度的图。

图6描绘了低盐饮食治疗组-药效动力学群体(不包括离群值受试者)按治疗的随时间变化的平均醛固酮血浆浓度的图。

图7描绘了单个和多个口服剂量的(R)-化合物1后(R)-化合物1的平均血浆浓度与时间的曲线：(a)SAD研究，(b)MAD研究。

图8描绘了单个静脉内剂量和单个口服剂量的3mg(R)-化合物1后(R)-化合物1的平均血浆浓度与时间的曲线。

图9描绘了单个剂量施用(R)-化合物1口服溶液和片剂后(R)-化合物1的平均(+SD)血浆浓度与时间(0至24小时)的曲线。

图10描绘了在施用单个剂量的(R)-化合物1或安慰剂后按剂量组的平均醛固酮血浆浓度与时间的关系。

图11描绘了在多个剂量施用(R)-化合物1或安慰剂后按剂量组的醛固酮血浆浓度相对于基线的平均变化与时间的关系。

图12描绘了在多个剂量施用(R)-化合物1或安慰剂后按剂量组的醛固酮血浆浓度相对于基线的平均变化与时间的关系。

图13描绘了PK群体到第24小时在线性标度上按治疗的平均(±SD)血浆二甲双胍浓度的图。在该图中，二甲双胍的LLOQ(定量下限)为0.5ng/mL。治疗A是施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍，并且治疗B是与10mg剂量的化合物1共同施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。预定时间点显示为相对于二甲双胍给药。

图14描绘了PK群体到第24小时在线性标度上按治疗的二甲双胍的平均(±SD)Ae的图。在该图中，治疗A是施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍，并且治疗B是与10mg剂量的化合物1共同施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。Ae是尿液中排泄的药物的累积量。

图15描绘了PK群体到第24小时的在线性和半对数标度上按治疗的平均(±SD)血浆二甲双胍浓度的图。在该图中，二甲双胍的LLOQ为0.5ng/mL。治疗A是施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。治疗B是与10mg剂量的化合物1共同施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。预定时间点显示为相对于二甲双胍给药。

图16描绘了PK群体到第24小时在线性标度上按治疗的二甲双胍的平均(±SD)Ae的图。在该图中，治疗A是施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍，并且治疗B是与10mg剂量的化合物1共同施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。Ae是尿液中排泄的药物的累积量。

图17描绘了PK群体(延长到第72小时)在线性标度上按治疗的二甲双胍的平均(±SD)Ae的图。在该图中，治疗A是施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍，并且治疗B是与10mg剂量的化合物1共同施用单个1000mg剂量的速释二甲双胍。Ae是尿液中排泄的药物的累积量。

图18描绘了PK群体到第24小时的在线性和半对数标度上按治疗的平均(±SD)血浆化合物1浓度的图。在该图中，化合物1的LLOQ为5ng/mL。治疗B是单个1000mg剂量的速释二甲双胍与10mg剂量的化合物1共同施用。预定时间点显示为相对于化合物1给药，其发生在二甲双胍给药之前2小时。

具体实施方式

本披露可以通过参考以下描述(包括以下定义和实例)更充分地理解。本文在单独方面的上下文中描述的所披露的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面中组合提供。可替代地，为了简洁起见而描述于单个方面的上下文中的所披露的组合物和方法的不同特征还可以分开地或以任何亚组合形式提供。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本披露所涉及领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，并不旨在限制本披露。

在本披露中，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物，并且对特定数值的提及至少包括该特定值。因此，例如，对“一种材料”的提及是对此类材料中的至少一种以及本领域技术人员已知的其等同物的提及，等等。

当通过使用描述符“约”将值表示为近似值时，应当理解，该特定值形成了另一实施例。通常，术语“约”的使用指示可根据试图通过所披露的主题获得的所希望特性而变化的近似值，并应基于其功能在使用该术语的特定上下文中进行解释。本领域技术人员能够按常规对此进行解释。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数量可以是确定词语“约”的程度的一种非限制性方法。在其他情况下，在一系列值中使用的等级可用于确定对针对每个值的术语“约”的可用的预期范围。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。即，对范围中陈述的值的提及包括该范围内的每个值。

当呈现列表时，除非另有说明，否则应当理解，该列表的每个单独要素以及该列表的每个组合应解释为单独的实施例。例如，呈现为“A、B、或C”的实施例的列表应解释为包括实施例“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”、或“A、B、或C”。

应认识到，为了清晰起见，在单独实施例的上下文中，本文描述的本发明的某些特征也可以被组合地提供在单个实施例中。即，除非明显不相容或被排除，否则认为每个单独的实施例可与任何其他的一个或多个实施例组合，并且认为这样的组合是另一实施例。相反，为了简洁起见而在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开或以任何亚组合形式提供。还应注意，可以起草权利要求以排除任选的要素。因此，此陈述旨在作为使用与权利要求要素的叙述有关的排他性术语如“仅”等或使用“否定型”限定的前提基础。最后，虽然实施例可以被描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但是每个所述步骤本身也可以被认为是独立的实施例。

本披露提供了治疗人类的高血压或原发性醛固酮增多症的方法，这些方法包括向该人类施用0.1至30mg/天(例如，0.1至25mg/天、0.1至20mg/天、0.1至15mg/天、0.1至10mg/天或0.5至10mg/天)的化合物1或(R)-化合物1。在一些方面，通过向人类施用0.1至20mg/天、0.1至15mg/天、0.1至10mg/天或0.5至10mg/天的(R)-化合物1来治疗该人类的高血压或原发性醛固酮增多症。在一些方面，通过向人类施用0.1至10mg/天或0.5至10mg/天的(R)-化合物1来治疗该人类的高血压或原发性醛固酮增多症。

术语“受试者”和“患者”可互换使用并且通常是指哺乳动物。在一些实施例中，患者或受试者是人类。在其他实施例中，患者或受试者是兽医动物或农场动物、家养动物或宠物或者用于进行临床研究的动物。在一些实施例中，受试者或患者至少18岁，即，成年人。

术语“高血压”和“血压偏高(high blood pressure)”可互换使用并且是指患者的血压始终为约130/80mm Hg或更高的病症。高血压包括1期和2期高血压以及高血压危象。在一些实施例中，患者患有收缩压为约130至约139mm Hg和/或舒张压为约80至约89mm Hg的1期高血压。在其他实施例中，患者患有收缩压为约140mm Hg或更高和/或舒张压为约90mmHg或更高的2期高血压。在另外的实施例中，患者患有血压测量值高于约180/120mm Hg的高血压危象。

术语“原发性醛固酮增多症”和“醛固酮过多症”可互换使用并且是指当肾上腺产生过多醛固酮时发生的病症。在一些实施例中，原发性醛固酮增多症导致血压升高。在施用化合物1或(R)-化合物1之前，受试者或患者的血压≥130/80mmHg。在一些实施例中，受试者或患者的平均坐位血压≥130/80mmHg。在一些实施例中，患者处于禁食状态。在其他实施例中，患者处于进食状态。如本文所用的术语“禁食状态”是指在施用化合物1或(R)-化合物1之前患者没有消耗食物。在一些实施例中，如果在施用化合物1或(R)-化合物1之前至少约8小时未消耗食物，则患者处于“禁食状态”。术语“禁食状态”还可以包括在施用化合物1或(R)-化合物1之后避免饮食。在另外的实施例中，如果在施用化合物1或(R)-化合物1之后约4小时未消耗食物，则患者处于“禁食状态”。

“治疗”或其变型形式是指消除或减轻疾病或障碍(诸如高血压或原发性醛固酮增多症)的至少一个身体参数。在一些实施例中，疾病或障碍是高血压。在其他实施例中，疾病或障碍是原发性醛固酮增多症。

如本文所用的化合物1是指具有以下结构的N-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺：

在一些实施例中，化合物1是具有以下结构的(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺：

在一些方面，向人类施用化合物1的对映体的混合物。在其他方面，向人类施用化合物1的对映体的外消旋混合物(即，(R,S)-化合物1)。在另外的方面，向人类施用对映体纯度为50％对映体过量(ee)或更高的(R)-化合物1。在又其他方面，向人类施用对映体纯度为60％ee或更高的(R)-化合物1。在还另外的方面，向人类施用对映体纯度为70％ee或更高的(R)-化合物1。在其他方面，向人类施用对映体纯度为80％ee或更高的(R)-化合物1。在另外的方面，向人类施用对映体纯度为90％ee或更高的(R)-化合物1。在又其他方面，向人类施用对映体纯度为95％ee或更高的(R)-化合物1。在还另外的方面，向人类施用对映体纯度为98％ee或更高的(R)-化合物1。在其他方面，向人类施用对映体纯度为99％ee或更高的(R)-化合物1。

本披露还考虑了化合物1的盐，诸如(R)-化合物1的盐。在一些实施例中，盐是药学上可接受的。“药学上可接受的”是指从药理学/毒理学的角度来看患者可接受的性质和/或物质，以及从物理/化学的角度来看药物制造化学家在组成、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度方面可接受的性质和/或物质。

化合物1或(R)-化合物1的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸或碱(例如，无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸和磷酸)和有机酸(即，己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸(环拉酸)、乙二磺酸、戊二酸或对甲苯磺酸))的盐。药学上可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)、氢氧化物和有机碱(例如，烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺)。

本披露还提供了化合物1的水合物和/或多晶型物。在一些实施例中，化合物1是水合物。在其他实施例中，化合物是一水合物。在其他实施例中，化合物1呈无水形式。

化合物1也可以呈结晶和/或无定形形式。在一些实施例中，化合物1呈无定形形式。在其他实施例中，化合物1呈结晶形式。

本披露还提供了包含化合物1或(R)-化合物1和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物含有约0.1至10mg(例如，0.5至10mg)的(R)-化合物1和药学上可接受的赋形剂。在其他实施例中，药物组合物包含无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

单独使用或在药物制剂中使用的化合物1或(R)-化合物1的量也可以通过量来表示。在一些实施例中，药物制剂含有约0.1至约10mg的化合物1或(R)-化合物1，例如约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，药物制剂含有约0.5mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，药物制剂含有约1mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，药物制剂含有约2mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，药物制剂含有约3mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，药物制剂含有约4mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，药物制剂含有约5mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，药物制剂含有约6mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，药物制剂含有约7mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，药物制剂含有约8mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，药物制剂含有约9mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，药物制剂含有约10mg的化合物1或(R)-化合物1。

当单独使用时，可以向人类施用约0.1至约10mg的化合物1或(R)-化合物1，例如约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg。在其他实施例中，向人类施用约0.5mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约1mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约2mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，向人类施用约3mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，向人类施用约4mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约5mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约6mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，向人类施用约7mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，向人类施用约8mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约9mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约10mg的化合物1或(R)-化合物1。

可以每小时、每天或每周施用化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物组合物。理想地，每天施用化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物组合物。在一些实施例中，施用约0.1至约30mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在一些实施例中，向人类施用约0.1至约5mg/天的化合物1或(R)-化合物1，例如约0.1mg/天、约0.2mg/天、约0.3mg/天、约0.4mg/天、约0.5mg/天、约0.6mg/天、约0.7mg/天、约0.8mg/天、约0.9mg/天、约1mg/天、约1.5mg/天、约2mg/天、约2.5mg/天、约3mg/天、约3.5mg/天、约4mg/天、约4.5mg/天、约5mg/天、约5.5mg/天、约6mg/天、约6.5mg/天、约7mg/天、约7.5mg/天或约8mg/天。在其他实施例中，向人类施用约0.5mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约1mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约2mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，向人类施用约3mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，向人类施用约4mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约5mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约6mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，向人类施用约7mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，向人类施用约8mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，向人类施用约9mg/天的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，向人类施用约10mg/天的化合物1或(R)-化合物1。

可以以单个剂量或分次剂量施用化合物1或(R)-化合物1。在一些实施例中，以单个剂量施用化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，以分次剂量施用化合物1或(R)-化合物1。例如，以分次剂量(诸如以两个剂量、三个剂量或四个剂量)施用化合物1或(R)-化合物1。例如，在一些方面，通过施用总共两个2mg片剂向患者给药4mg的化合物1或(R)-化合物。在其他实例中，通过施用总共三个2mg片剂向患者给药6mg的化合物1或(R)-化合物。在另外的实例中，通过施用总共四个2mg片剂向患者给药8mg的化合物1或(R)-化合物。本领域技术人员将能够基于所需的化合物1或(R)-化合物1的剂量来确定和使用片剂剂量的其他组合。

可以通过任何可接受的途径施用化合物1或(R)-化合物1或者含有它们的药物制剂。在一些实施例中，施用是口服施用、经皮施用、肠胃外施用或它们的组合。在另外的实施例中，施用是口服施用。

化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物制剂可以配制用于以固体或液体形式施用。在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物制剂以片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体或它们的组合的形式配制。在其他实施例中，化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物制剂以片剂的形式配制。在另外的实施例中，化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物制剂以囊片的形式配制。在又其他实施例中，化合物1或(R)-化合物1或者含有化合物1或(R)-化合物1的药物制剂以胶囊的形式配制。在仍另外的实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约0.5至约5mg，即约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg或约5mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约0.5mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约1mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约2mg的化合物1或(R)-化合物1。在仍另外的实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约2mg的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约3mg的化合物1或(R)-化合物1。在另外的实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约4mg的化合物1或(R)-化合物1。在又其他实施例中，每个片剂、囊片、胶囊、粉末、软胶囊、悬浮液或液体剂量含有约5mg的化合物1或(R)-化合物1。

在某些方面，固体或液体形式含有患者剂量的化合物1或(R)-化合物1。在其他实施例中，可能需要向患者施用两个或更多个剂量的固体或液体形式(即分次剂量)，以便实现患者的期望剂量。

本文所述的化合物1或(R)-化合物1可用于抑制醛固酮合酶。化合物1或(R)-化合物1可用于多种治疗方法。在一些实施例中，本披露提供了使用化合物1或(R)-化合物1来治疗高血压的方法。在另外的实施例中，本披露提供了使用化合物1或(R)-化合物1来治疗原发性醛固酮增多症的方法。在另外的实施例中，本披露提供了使用化合物1或(R)-化合物1来治疗CKD的方法。这些方法包括向患者施用化合物1或(R)-化合物1或者包含化合物1或(R)-化合物1的药物制剂。

在用化合物1或(R)-化合物1治疗后，患者的坐位血压(BP)降低至大约<130/80mmHg，诸如在治疗约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周后。例如，在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致SBP相对于基线平均降低约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、19、约20、约21、约22、约23、约24、25、约26、约27、约28、约29或约30mmHg。在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在治疗约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周后坐位收缩压(SBP)相对于基线平均降低。例如，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在约1至约12、约1至约11、约1至约10、约1至约9、约1至约8、约1至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2、约2至约12、约2至约11、约2至约10、约2至约9、约2至约8、约2至约7、约2至约6、约2至约5、约2至约4、约2至约3、约3至约12、约3至约11、约3至约10、约3至约9、约3至约8、约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约12、约4至约11、约4至约10、约4至约9、约4至约8、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约12、约5至约11、约5至约10、约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约12、约6至约11、约6至约10、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约12、约7至约11、约7至约10、约7至约9、约7至约8、约8至约12、约8至约11、约8至约10、约8至约9、约9至约12、约9至约11、约9至约10、约10至约12、约10至约11或约11至约12周后坐位SBP相对于基线平均降低。在其他实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在治疗约12周后坐位舒张压(DBP)相对于基线平均降低。例如，在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致DBP相对于基线平均降低约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30mmHg。在另外的实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在治疗约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11或约12周后坐位SBP相对于基线平均降低并且坐位DBP相对于基线平均降低。例如，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在约1至约12、约1至约11、约1至约10、约1至约9、约1至约8、约1至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2、约2至约12、约2至约11、约2至约10、约2至约9、约2至约8、约2至约7、约2至约6、约2至约5、约2至约4、约2至约3、约3至约12、约3至约11、约3至约10、约3至约9、约3至约8、约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约12、约4至约11、约4至约10、约4至约9、约4至约8、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约12、约5至约11、约5至约10、约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约12、约6至约11、约6至约10、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约12、约7至约11、约7至约10、约7至约9、约7至约8、约8至约12、约8至约11、约8至约10、约8至约9、约9至约12、约9至约11、约9至约10、约10至约12、约10至约11或约11至约12周后坐位DBP相对于基线平均降低。

在用化合物1或(R)-化合物1治疗后，患者的醛固酮水平、肾素水平或它们的组合降低，诸如在治疗约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周后。例如，在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致SBP相对于基线平均降低约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30mmHg。在一些实施例中，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在治疗约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周或约12周后坐位收缩压(SBP)相对于基线平均降低。例如，化合物1或(R)-化合物1的施用导致在约1至约12、约1至约11、约1至约10、约1至约9、约1至约8、约1至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2、约2至约12、约2至约11、约2至约10、约2至约9、约2至约8、约2至约7、约2至约6、约2至约5、约2至约4、约2至约3、约3至约12、约3至约11、约3至约10、约3至约9、约3至约8、约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约12、约4至约11、约4至约10、约4至约9、约4至约8、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约12、约5至约11、约5至约10、约5至约9、约5至约8、约5至约7、约5至约6、约6至约12、约6至约11、约6至约10、约6至约9、约6至约8、约6至约7、约7至约12、约7至约11、约7至约10、约7至约9、约7至约8、约8至约12、约8至约11、约8至约10、约8至约9、约9至约12、约9至约11、约9至约10、约10至约12、约10至约11或约11至约12周后坐位SBP相对于基线平均降低。在某些其他实施例中，

在一些实施例中，患者对一种或多种稳定背景高血压方案没有反应。“稳定背景高血压方案”包括降低患者的血压的任何方案。该方案可以包括进行一种或多种疗法，诸如日常活动或者使用一种或多种抗高血压剂。在一些实施例中，稳定背景高血压方案是一种或多种日常活动。可以用于治疗高血压或原发性醛固酮增多症的日常活动的实例包括但不限于健康饮食、降低盐摄入量、定期进行体力活动、维持健康体重、在医师建议下减肥以及限制饮酒。在其他实施例中，稳定背景高血压方案是抗高血压剂。

如本文所用的术语“抗高血压剂”是指降低患者的血压的药物。在一些实施例中，抗高血压剂是利尿剂、袢利尿剂、β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、α阻滞剂、α-2受体激动剂、组合的α和β-阻滞剂、中枢激动剂、外周肾上腺素能抑制剂、血管扩张剂(血管舒张剂)或它们的组合。在一些实施例中，抗高血压剂是利尿剂，诸如噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、袢利尿剂或组合利尿剂。噻嗪类利尿剂的实例包括氯噻酮(Hygroton)、氯噻嗪(Diuril)、氢氯噻嗪(Esidrix、Hydrodiuril、Microzide)、吲达帕胺(Lozol)或美托拉宗(Mykrox、Zaroxolyn)。保钾利尿剂的实例包括盐酸阿米洛利(Midamar)、螺内酯(Aldactone)、依普利酮(Inspra)或氨苯蝶啶(Dyrenium)。袢利尿剂的实例包括呋塞米(Lasix)或布美他尼(Bumex)。组合利尿剂的实例包括盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪(Moduretic)、螺内酯+氢氯噻嗪(Aldactazide)或氨苯蝶啶+氢氯噻嗪(Dyazide、Maxzide)。在其他实施例中，抗高血压剂是β-阻滞剂。β-阻滞剂的实例包括醋丁洛尔(Sectral)、阿替洛尔(Tenormin)、倍他洛尔(Kerlone)、富马酸比索洛尔(Zebeta)、盐酸卡替洛尔(Cartrol)、酒石酸美托洛尔(Lopressor)、琥珀酸美托洛尔(Toprol-XL)、纳多洛尔(Corgard)、硫酸喷布洛尔(Levatol)、吲哚洛尔(Visken)、盐酸普萘洛尔(Inderal)、盐酸索他洛尔(Betapace)或马来酸噻吗洛尔(Blocadren)。在另外的实施例中，抗高血压剂是组合β-阻滞剂/利尿剂。β-阻滞剂/利尿剂组合的实例是氢氯噻嗪+比索洛尔(Ziac)。在又其他实施例中，抗高血压剂是ACE抑制剂。ACE抑制剂的实例包括盐酸贝那普利(Lotensin)、卡托普利(Capoten)、马来酸依那普利(Vasotec)、福辛普利钠(Monopril)、赖诺普利(Prinivel、Zestril)、莫昔普利(Univasc)、培哚普利(Aceon)、盐酸喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)或群多普利(Mavik)。在仍另外的实施例中，抗高血压剂是血管紧张素II受体阻滞剂。血管紧张素II受体阻滞剂的实例包括坎地沙坦(Atacand)、甲磺酸依普沙坦(Teveten)、厄贝沙坦(Avapro)、氯沙坦钾(Cozaar)、替米沙坦(Micardis)或缬沙坦(Diovan)。在其他实施例中，抗高血压剂是钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂的实例包括苯磺酸氨氯地平(Norvasc、Lotrel)、苯普地尔(Vasocor)、盐酸地尔硫卓(CardizemCD、Cardizem SR、Dilacor XR、Tiazac)、非洛地平(Plendil)、依拉地平(DynaCirc、DynaCirc CR)、尼卡地平(CardeneSR)、硝苯地平(Adalat CC、Procardia XL)、尼索地平(Sular)或盐酸维拉帕米(Calan SR、Covera HS、Isoptin SR、Verelan)。在另外的实施例中，抗高血压剂是α阻滞剂。α阻滞剂的实例包括甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、盐酸哌唑嗪(Minipress)或盐酸特拉唑嗪(Hytrin)。在另外其他实施例中，抗高血压剂是α-2受体激动剂。α-2受体激动剂的实例是甲基多巴。在又另外的实施例中，抗高血压剂是组合的α和β-阻滞剂。组合的α和β-阻滞剂的实例包括卡维地洛(Coreg)或盐酸拉贝洛尔(Normodyne，Trandate)。在其他实施例中，抗高血压剂是中枢激动剂。中枢激动剂的实例包括α甲基多巴(Aldomet)、盐酸可乐定(Catapres)、乙酸胍那苄(Wytensin)或盐酸胍法辛(Tenex)。在另外的实施例中，抗高血压剂是外周肾上腺素能抑制剂。外周肾上腺素能抑制剂的实例包括胍那决尔(Hylorel)、单硫酸胍乙啶(Ismelin)或利血平(Serpasil)。在又其他实施例中，抗高血压剂是血管扩张剂，即血管舒张剂。血管扩张剂的实例包括盐酸肼苯哒嗪(Apresoline)或米诺地尔(Loniten)。

在一些实施例中，在施用化合物1或(R)-化合物1之前，患者的高血压或原发性醛固酮增多症对一种或多种稳定背景高血压方案没有反应。在其他实施例中，在施用化合物1或(R)-化合物1之前，患者的高血压或原发性醛固酮增多症对两种稳定背景高血压方案没有反应。在另外的实施例中，在施用化合物1或(R)-化合物1之前，患者的高血压或原发性醛固酮增多症对三种稳定背景高血压方案没有反应。在其他实施例中，在施用化合物1或(R)-化合物1之前，患者的高血压或原发性醛固酮增多症对三种或更多种稳定背景高血压方案没有反应。

本披露还提供了用于治疗高血压或原发性醛固酮增多症的方法，其中化合物1或(R)-化合物1的施用不会在人类中导致临床显著的不良事件。如本文所用的术语“临床显著”是指影响患者以保证医师随访的结果。

提供以下实例来说明本披露内描述的一些概念。虽然这些实例被认为提供了制剂、制备方法和用途的特定单独实施例，但这些实例不应被认为限制本文所述的更一般的实施例。

在以下实例中，已努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。

术语缩写和定义列表

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实例1

在健康男性受试者中施用单个口服剂量后[14C]-(R)-化合物1的吸收、代谢和排泄的1期开放标签研究。

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将在剂量施用前28天内对潜在受试者进行筛选，以评估他们进入研究的资格。将在第1天允许受试者进入研究中心，并且将他们限制在研究中心直到至少第9天。在第1天早上，所有受试者将接受单个口服剂量的[14C]-(R)-化合物。如果满足以下离院标准，受试者将离院：连续2次收集的血浆放射性水平低于定量限，质量平衡回收率≥90％，并且在2个连续24小时周期内在合并的排泄物(尿液和粪便)中回收≤1％的总放射性剂量。如果到第9天不满足离院标准，则受试者将留在研究中心，直到满足所有离院标准，最多到第15天，继续收集24小时血液、尿液和粪便，除非申办者和研究者另有约定。研究中心将在受试者离开研究中心后3天(±1天)通过电话联系受试者。

诊断和纳入标准

健康男性受试者，年龄在18至55岁(含)之间，体重指数在18.0至32.0kg/m

受试者在筛选访视时必须满足所有以下标准，除非另有说明：

1.任何种族的男性，年龄在18岁至55岁(含)之间。

2.体重指数在18.0至32.0kg/m

3.如由研究者(或具有医学资质的指定人员)所评估，健康状况良好，通过在筛选和/或登记时以及登记时的体格检查中在病史、12导联ECG、生命体征测量值(坐位和直立)和临床实验室评价(先天性非溶血性高胆红素血症[例如，基于总胆红素和直接胆红素怀疑吉尔伯特综合征]是不可接受的)方面没有临床显著发现来确定。

4.肾功能正常，被定义为使用慢性肾脏疾病流行病学协作组(Chronic KidneyDisease Epidemiology Collaboration)方法计算的筛选和登记时的估计的GFR≥70mL/min/1.73m

5.受试者将同意使用避孕措施。

6.能够理解并愿意签署ICF并遵守研究限制。

7.每天至少有1次排便史。

8.要求受试者从登记开始直到离院后90天不得捐献精子。

如果受试者在筛选访视时满足任何以下标准，则将其排除在研究之外，除非另有说明：

医疗状况

1.如由研究者(或具有医学资质的指定人员)所确定，有任何自身免疫障碍、免疫障碍、代谢障碍、过敏障碍、皮肤病障碍、肝障碍、肾障碍、血液障碍、肺障碍、心血管障碍、胃肠障碍、神经障碍(包括癫痫)、神经肌肉障碍、肌肉骨骼障碍、呼吸障碍、内分泌障碍或精神障碍、癌症(皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌以及在筛选访视前消退或已缓解>5年的癌症除外)的显著病史或临床表现。

2.有长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速、其他复杂室性心律失常的个人或家族史，或猝死的家族史。

3.如由研究者(或具有医学资质的指定人员)所判定，有临床显著心律失常史或当前有临床显著心律失常，包括室性心动过速、室颤、房颤、窦房结功能障碍或临床显著心脏传导阻滞。患有轻微异位(例如，房性期前收缩)的受试者不一定被排除，并且可以与医疗监查员讨论是否纳入。

4.QTcF延长(>450msec)。

5.对任何药物化合物、食物或其他物质严重过敏、不耐受或过敏史，除非得到研究者(或具有医学资质的指定人员)批准。

6.有手术条件或者研究者(或具有医学资质的指定人员)认为可能改变口服施用的药物的吸收、分布、代谢和/或排泄的任何条件(将允许不复杂的阑尾切除术和疝气修复术，禁止胆囊切除术和胃旁路手术)。

7.确认(例如，连续2次测量)收缩BP>140或<90mmHg，舒张BP>90或<50mmHg，并且脉搏率>100或<45次/分钟(bpm)。

8.体位性心动过速(即，站立时>30bpm)或直立性低血压(即，站立时收缩BP下降≥20mmHg或舒张BP下降≥10mmHg)。

9.血清钾>参考范围的正常值上限(5.3mmol/L；ULN)，并且血清钠<参考范围的正常下限(135mmol/L)(重复确认)。

10.天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶或总胆红素值>1.2×ULN。

11.研究者(或具有医学资质的指定人员)认为有意义的超出正常限值(基于实验室正常范围)的任何其他临床实验室值。

12.已知有卟啉症、肌病或活动性肝病史。

13.肝炎检测组套呈阳性和/或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性。

14.筛选或登记时COVID-19检测呈阳性。

既往/伴随疗法

15.在给药前过的30天内施用COVID-19疫苗。

16.使用任何处方药(包括外用药)或非处方药(根据包装说明书，偶尔使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药诸如布洛芬或萘普生除外)；草药补充剂；膳食补充剂；或在给药前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)使用营养物，或到离开研究中心时不愿意停止使用这些药物。经与申办者协商，可以允许使用非处方外用药物。另外，使用5个半衰期超过14天的药物必须在受试者入组前与申办者讨论并获得其批准。

17.在给药前3个月(90天)内使用皮质类固醇(全身或广泛局部使用)。

试验用药品、剂量和施用方式

禁食过夜后，作为胶囊施用单个口服剂量的10mg的含有大约100μCi的[14C]-(R)-化合物1。

受试者参与研究的持续时间

计划的筛选持续时间：大约4周。

计划的研究持续时间(筛选到随访电话)：最多大约7周。

描述、储存、包装和标签

活性药物成分(API；放射性标记)将由申办者(或指定人员)作为共混的热/冷[14C]-(R)-化合物1连同批次/批号和分析证书一起提供。所提供的混合物将经过全面的纯度测试(放射化学和紫外线)，并且要求在放行之前满足所有规格。

每个受试者剂量含有总共10mg含有大100μCi的[14C]-(R)-化合物1(可以作为多个胶囊施用)。在向受试者施用前，完成的药品将由良好生产规范(GMP)质量审核员根据GMP条件放行。

研究治疗施用

每个剂量的[14C]-(R)-化合物1将与240mL室温水一起口服施用。所有受试者将禁食过夜(至少10小时)并在给药前1小时内避免饮水。受试者将避免饮水直到给药后2小时，不包括给药时消耗的水量，并且将禁食直到给药后大约4小时。在研究期间的所有其他时间，受试者可以随意饮水。

受试者将在坐着时按数字顺序给药，并且将在施用[14C]-(R)-化合物1后4小时内不允许仰卧，除非发生AE和/或研究程序所必需。

将在给药后的前4小时期间观察受试者，并在此期间将根据需要将其护送到洗手间。

药代动力学分析

将由放射分析实验室计算总放射性的质量平衡回收率(在尿液、粪便和总排泄物中回收的施用剂量的百分比)。将使用标准非房室方法根据(R)-化合物1和代谢物的各个(非合并)血浆和尿液浓度以及血浆和全血总放射性浓度来确定药代动力学参数。PK参数的全部细节将在本研究的统计分析计划中呈现。

实例2

一项SAD研究，涉及单个口服剂量的(R)-化合物1，最高可达360mg，该剂量被健康受试者良好耐受。没有死亡、严重不良事件(SAE)或剂量限制事件，并且观察到的最大耐受剂量是测试的最高剂量(360mg)。总体而言，施用单个剂量的(R)-化合物1后最常报告的AE是头痛、鼻咽炎、腹泻、乏力、头晕和恶心。

观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，尿液钠和钾水平相应变化。值得注意的是，尽管尿液钠钾比最初有所增加，表明尿液中的钠损失大于钾保留，但该比值到第10天时正常，表明钠排泄与钾吸收之间的平衡恢复。

该比值的变化似乎由与第10天尿液中的钠消除相比第1天尿液中的钠消除更大来介导，因为钾在10天的治疗期过程中似乎没有变化。

在施用(R)-化合物1后观察到血液尿素氮和肌酐的增加，同时肾小球滤过率(GFR)轻微降低(<15％)。血液尿素氮:肌酐比值增加且GFR降低表明(R)-化合物1产生轻度利尿作用。最后，与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者经历了更明显的体重和体重指数下降，这很可能是由于先前提到的轻度利尿作用。到随访时这些值恢复正常。

该SAD研究表明，在口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，达到最大观察浓度(C

单个剂量的(R)-化合物1以剂量依赖性方式降低血浆和尿液醛固酮水平。

口服给药后，直到给药后48小时收集的尿液中平均10.8％(所有剂量组的单个值范围为4.97％至22.5％)的剂量以原形形式((R)-化合物1)回收，而该尿液中平均0.22％(所有剂量组的单个值范围为0.039％至0.599％)的剂量作为活性代谢物回收。

观察到的CLR(范围为278至443mL/h，取决于剂量)小于健康受试者的血浆中未结合级分与GFR的乘积(fu*GFR＝0.26*7200mL/h＝1870mL/h)，表明存在净肾小管重吸收。肾清除率平均占总血浆清除率的15.5％(所有剂量组的尿液中活性代谢物的单个值范围为6.53％至31.8％)。

在口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，通常在0.5至2小时之间观察到达到C

单个口服剂量的高达360mg(R)-化合物1不影响血清电解质(氯、钾、钠和磷酸盐)水平，积极治疗组相对于安慰剂组的受试者没有差异。尿液钠和钠钾比均增加，其中尿液中的钠损失大于钾保留。尿液肌酐没有明显变化。

单个剂量的(R)-化合物1以剂量依赖性方式使血浆和尿液醛固酮水平降低大约85％至90％，在所测试的不同条件(

在健康受试者中测试的不同条件(

实例3

一项双盲、安慰剂对照、多中心研究，评价多个剂量强度的(R)-化合物1在接受1种抗高血压剂的患有未控制的高血压的患者中治疗8周后与安慰剂相比的功效和安全性。

适应症

降低高血压(HTN)患者的收缩压(SBP)。

目标

一个目标是证明至少1个剂量强度的(R)-化合物1在具有较高血清醛固酮水平并且正在接受1种背景抗高血压剂的患有未控制的HTN的患者中治疗8周后(第1部分)在平均坐位SBP相对于基线的变化方面优于安慰剂。

其他目标是在具有较高血清醛固酮水平并且正在接受1种背景抗高血压剂的患有未控制的高血压的个体的研究群体中评价以下参数：

●治疗8周后(第1部分)，与安慰剂相比，每种选定剂量强度的(R)-化合物1的平均坐位舒张压(DBP)相对于基线的变化。

●治疗8周后(第1部分)，与安慰剂相比，每种选定剂量强度的(R)-化合物1的24小时尿液醛固酮和血清醛固酮水平相对于基线的变化；以及

●8周后(第1部分)，与安慰剂相比，每种选定剂量强度的(R)-化合物1实现平均坐位SBP<130mmHg的患者(“应答者”)的百分比。

其他目标是评价以下项：

●24小时尿液醛固酮和血清醛固酮水平从第1部分结束时测量的值到第2部分结束时用(R)-化合物1 2mg剂量强度且不用背景抗高血压剂治疗4周后测量的值的变化

●在第2部分期间，当单独用(R)-化合物1 2mg剂量强度且不用背景抗高血压剂治疗4周时，保持平均坐位SBP<130mmHg的患者(“应答者”)的百分比。

安全性目标

第1部分和第2部分的安全性目标都是评价以下项：

●生命体征、站立血压(BP)和心率、体格检查、心电图(ECG)、体重和临床实验室评估，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●治疗期间出现的不良事件(TEAE)；

●治疗期间出现的严重不良事件(TESAE)；

●导致提前中止研究药物的TEAE；

●治疗期间出现的明显实验室异常；以及

从基线到治疗结束(EOT)(第9次访视)站立SBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

药代动力学-药效动力学目标

第1部分和第2部分的药代动力学(PK)-药效动力学(PD)目标都是使用安全性、PD和/或功效的测量值来评价(R)-化合物1的暴露-响应关系。

纳入标准

患者必须满足所有以下标准才有资格参与本研究：

1.是≥18岁的成年男性和女性患者；

2.正在以最大耐受剂量(MTD)(根据研究者的观点)接受单种背景抗高血压剂的稳定方案至少8周，并且在筛选时将被视为添加第二种抗高血压剂的候选者；

可接受类别的抗高血压剂用作系统性HTN的主要治疗药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、钙通道阻滞剂和利尿剂(盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]或保钾利尿剂除外)。抗心绞痛药硝酸酯(包括硝化甘油、单硝酸异山梨酯和二硝酸异山梨酯)不被认为是抗高血压剂。

未接受最大剂量的可接受抗高血压剂的患者应提供来源文件，解释研究者规定该患者正在接受的剂量是该患者的MTD的理由；

由两种活性剂(即，ACE抑制剂+利尿剂、CCB+ARB等)组成的药物不被认为是单一抗高血压剂。

3.筛选(第1次访视)和第2次访视时的平均坐位SBP≥140mmHg；

如果是糖尿病患者，则平均坐位SBP≥130mmHg的患者可能有资格。

平均坐位SBP被定义为在任何单次临床研究中心访视时3次坐位SBP测量值的平均值。

4.基于第2次访视早上的药丸计数，在导入(Run-In)期期间对抗高血压药物和(R)-化合物1安慰剂的依从性≥70％且≤120％；

5.筛选时血清醛固酮≥7ng/dL；

血清醛固酮≥6ng/dL的使用ACEi或ARB的患者可以入组。

6.如果在筛选(第1次访视)时使用钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，则方案必须在第2次访视之前稳定至少8周并且预计在研究期内保持该剂量；

预计目前未使用SGLT2抑制剂的患者在整个治疗期期间不会开始使用此类药物。

7.同意遵守本研究的避孕和生育限制，如下：

●绝经后的女性患者在筛选时必须在至少1年内没有月经出血，并且年龄>60岁或在筛选时血浆促卵泡激素水平升高(>40mIU/mL)；

●有生育能力(即，排卵、绝经前且未进行手术绝育)的女性患者在筛选(1次访视)和第2次访视时记载的妊娠试验必须呈阴性；

●有生育能力的女性患者必须从第1天到最后一次施用研究药物后30天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)。入组研究的女性患者可接受的避孕方法包括以下项：

○手术绝育(输卵管结扎)；

○在筛选前使用宫内节育器至少12周；

○在筛选前使用激素避孕(口服、埋植、注射、避孕环或贴片)至少12周；或者

○与杀精剂组合使用隔膜。

●男性患者必须同意从第1天到最终剂量的研究药物后90天不得捐献精子。

8.能够并愿意给予参与临床研究的知情同意。

排除标准

满足任何以下标准的患者被排除参与本研究：

1.筛选(第1次访视)或基线(第2次访视)时平均坐位SBP≥180mmHg；

2.筛选时体重指数>50kg/m

3.筛选时上臂围不满足所选BP机的袖带测量标准

4.使用α或β阻滞剂来治疗系统性HTN或另一种原发性病症/适应症(例如，良性前列腺增生、偏头痛、心力衰竭)；

5.不愿意或不能中止作为现有抗高血压方案的一部分的MRA或保钾利尿剂；

6.不愿意中止使用钾补充剂；

7.预计接受或正在接受任何排除性药物(强细胞色素P450 3A诱导剂和/或长期使用非甾体抗炎药[NSAID])；长期使用NSAID的患者愿意在筛选时到研究过程停止使用可被允许参与。

8.已知患有肾动脉狭窄、未控制或未治疗的甲状腺功能亢进、未控制或未治疗的甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、库欣综合征或主动脉缩窄；

原发性醛固酮增多症患者可考虑入组，除非预计他们会在参与研究结束前进行肾上腺切除术。

9.在筛选时使用慢性肾脏疾病流行病学协作组等式计算，记载的估计肾小球滤过率<30mL/min/1.73m

10.在筛选时已知并记载有纽约心脏协会(New York Heart Association)III或IV期慢性心力衰竭；

11.在筛选前6个月内曾患过中风、短暂性脑缺血发作、高血压脑病、急性冠脉综合征或因心力衰竭住院；

12.已知目前患有重度左心室流出道梗阻，诸如由先前的超声心动图诊断的梗阻性肥厚型心肌病和/或重度主动脉瓣膜病；

13.计划进行冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植[CABG])或任何重大外科手术；

14.在筛选前6个月内接受过CABG或其他重大心脏手术(例如，瓣膜置换)、外周动脉旁路手术或PCI；

15.患有慢性永久性心房颤动；

16.在筛选时患有未控制的糖尿病，糖化血红蛋白>10％；

17.在本研究过程中计划进行透析或肾移植；

18.先前接受过实体器官移植和/或细胞移植；

19.已知对(R)-化合物1、同一类药物或其任何赋形剂过敏；

20.患有任何临床相关的医学或外科病症，包括不稳定病症和/或用系统性免疫抑制剂(包括皮质类固醇)治疗的病症，研究者认为这些病症会使患者因参与研究而面临风险；

21.有任何以下项的证据(在筛选时允许进行1次重新测试)：

a.筛选时白细胞计数>15×10

b.筛选(第1次访视)时钠<130mEq/L；

如果研究者选择纠正血清钠水平和/或提出管理病症，则允许在第2次访视前至少1周进行1次重新测试进行筛选。重复血清钠<130mEq/L将取消患者的研究资格。

c.筛选(第1次访视)时钾<3.5mEq/L；

d.筛选(第1次访视)时钾>5mEq/L；

如果研究者选择纠正血清钾水平和/或提出管理病症，则允许在第2次访视前至少1周进行1次重新测试进行筛选。重复血清钾>5mEq/L将取消患者的研究资格。

e.筛选时血红蛋白<10g/dL和/或筛选后2个月内预期开始使用促红细胞生成素刺激剂和/或计划输血；或者

f.筛选时血清天冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶>3×正常值上限范围，对应的总胆红素>2mg/dL。

如果患者有吉尔伯特综合征病史，则筛选时胆红素可为>2mg/dL。

22.筛选时HIV抗体、丙型肝炎病毒RNA或乙型肝炎表面抗原呈阳性；

23.通常每周饮酒≥14次；

1次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)。

24.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；

25.在筛选前30天内参与过涉及任何研究药物的另一项临床研究，或计划在中止研究药物后30天内参与另一项临床研究；

26.在第1天后30天或5个半衰期内(以较大者为准)接受过小分子实验疗法，或在第1天后90天或5个半衰期内(以较大者为准)接受过大分子实验疗法；或者

27.研究者在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后认为因任何其他原因不适合，这些原因可能使患者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

研究设计和持续时间

这是一项2期、随机、多中心研究，以评价多个剂量强度的(R)-化合物1在治疗HTN患者中的功效和安全性。为了考虑参与研究，患者必须患有未控制的HTN(平均坐位SBP≥140mmHg[或如果患有糖尿病，则≥130mmHg])，尽管正在以MTD(根据研究者的观点)接受单种背景抗高血压剂的稳定方案至少8周，并且在筛选时将被视为添加第二种抗高血压剂的候选者。有资格的患者的血清醛固酮必须≥7ng/dL(如果使用ACEi或ARB，则为≥6ng/dL)并且满足所有其他筛选标准。

筛选实验室评价如果异常，可出于资格目的重复一次，然后再排除该患者。在申办者和/或医疗监查员的咨询和批准下，可在最后一次研究访视后不少于5天对筛选失败情况进行重新筛选。

在研究期间，患者将完成8至10次预定访视，包括7至9次临床研究中心访视和1次电话访视。基于研究者的判断，可在研究期间的任何时间安排非预定访视。本研究将由以下时期/访视组成：

●至少4周的筛选期，该筛选期由以下部分组成：

○筛选访视(第1次访视)；

○电话访视，以告知患者研究资格；以及

○随机分组前长达4周的导入期(第2次访视)，以确认患者对其背景抗高血压药物和安慰剂的依从性(参见纳入标准4)。

●2部分治疗期由以下部分组成：

○第1部分：8周的双盲治疗期(第1至8周；第2至6次访视)；以及

○第2部分：4周的治疗期(第9至12周；从第6次访视后当天开始到第9次访视)。

●最后剂量的研究药物后大约2周的安全性随访期(第10次访视)。

在返回筛选资格实验室结果(包括血清醛固酮)后，将通过电话联系患者(电话访视)，以告知他们是否有资格，并且如果有资格，则开始导入期并安排下一次访视：非预定访视或第2次访视。对于研究者选择纠正或管理的筛选时血清钠<130mEq/L和/或血清钾>5mEq/L的患者，允许在第2次访视前至少1周(在非预定访视时)进行1次重新测试(参见排除标准21)。还将指示有资格的患者开始导入期，在该导入期中，他们除了使用背景抗高血压剂之外，还将每天一次(QD)使用安慰剂片剂，直到第2次访视。表现出治疗依从性(参见纳入标准4)并且在第2次访视时继续满足所有纳入标准且不满足任何排除标准的患者将被随机分组并进入第1部分治疗期。

临床研究中心将在第1、5和8次访视时为患者提供24小时尿液收集套件。将指示患者在第2次访视(电话访视期间确认他们有资格后)、第6次访视和第9次访视前最多3天开始收集，冷藏收集的样品，并在该次访视时将整个样品带到临床研究中心。

在双盲第1部分治疗期间(第1至8周；第2至6次访视)，患者将被随机分组(1:1:1:1)到4个治疗组中的1个：0.5mg(R)-化合物1、1mg(R)-化合物1、2mg(R)-化合物1或安慰剂，作为其单种背景抗高血压剂的附加药物。在临床研究中心访视日，患者将在家自行施用早上剂量的背景抗高血压药物，并暂停研究药物。在临床研究中心，完成给药前评估和实验室采样后，患者将自行施用1片研究药物，由研究中心工作人员见证。在临床研究中心访视之间，患者将继续在每天早上大约同一时间自行口服施用1片研究药物QD。将在第8周结束时评价终点。

第2部分治疗期间(第9周至第12周；从第6次访视后当天开始一直到第9次访视)，第1部分结束时的所有应答者(被定义为实现平均坐位SBP<130mmHg)将进入第2部分。他们将接受2mg剂量的(R)-化合物1(本研究中的最大值)，并中止使用他们的单种背景抗高血压剂。在第1部分中接受除了2mg(R)-化合物1之外的任何研究药物的无应答者将进入第2部分，接受2mg剂量的(R)-化合物1，并中止使用他们的单种背景抗高血压剂。决定不参与第2部分或在第1部分中已经接受最大剂量强度(2mg)的(R)-化合物1的无应答者将被视为退出研究药物，并且应在第1部分结束(第6次访视)和2周安全性随访时完成其EOT(第9次访视)程序。

将指示患者将其研究药物和背景抗高血压药物带到所有临床研究中心访视。患者在每次临床研究中心访视前至少2小时内不应运动、吸烟或者食用含咖啡因的饮料或食物。所有临床研究中心访视应在大约同一时间进行(患者内)，并应努力使访视在上午6:00至上午11:00之间进行。

在安全性随访(第10次访视)期间，将评价患者的生命体征、临床实验室评估、不良事件(AE)和伴随用药的使用，包括自研究完成以来的抗高血压治疗方案。

(R)-化合物1的安全性将从知情同意时起开始评估，直到安全性随访期结束。将在治疗期期间按照预先指定的方式对患者进行功效和依从性随访。研究期间分析的PD变量可包括但不限于醛固酮及其前体、皮质醇及其前体、血浆肾素活性(PRA)的测量值以及醛固酮/PRA比值的计算值。研究期间分析的PK变量将包括(R)-化合物1和任何测量的代谢物的血浆浓度。数据安全监察委员会(DSMB)计划定期评价新出现的安全数据并评估有关累积SAE的报告。

剂型和施用途径

(R)-化合物1的剂量强度为0.5mg QD、1mg QD和2mg QD。对于导入期，所有患者将在每天早上大约同一时间自行口服施用1片安慰剂QD。

在治疗期的临床研究中心访视期间(第1部分和第2部分)，完成给药前评估和实验室采样后，患者将在门诊自行施用1片研究药物，由研究中心工作人员见证。在临床研究中心访视之间，患者将继续在每天早上大约同一时间自行口服施用1片研究药物QD。

终点

功效终点是在接受1种背景抗高血压剂的患有未控制的HTN且血清醛固酮水平较高的患者中治疗8周后(第1部分)平均坐位SBP相对于基线的变化。

本研究在与针对终点描述的相同群体中的其他功效终点如下：

●治疗8周后(第1部分)，与安慰剂相比，(R)-化合物1的平均坐位DBP相对于基线的变化；

●治疗8周后(第1部分)，与安慰剂相比，(R)-化合物1的24小时尿液醛固酮和血清醛固酮水平相对于基线的变化；以及

●治疗8周后(第1部分；第1至8周)，与安慰剂相比，用(R)-化合物1实现平均坐位SBP<130mmHg的患者(“应答者”)的百分比。

本研究的其他功效终点如下：

●24小时尿液醛固酮和血清醛固酮水平从第1部分结束时测量的值到第2部分结束时用(R)-化合物1 2mg剂量强度且不用背景抗高血压剂治疗4周后测量的值的变化；以及

●在第2部分期间，当单独用(R)-化合物1 2mg且不用背景抗高血压剂治疗4周时，保持平均坐位SBP<130mmHg的患者(“应答者”)的百分比。

安全性终点

本研究的安全性终点如下：

●生命体征、站立BP和心率、体格检查、ECG、体重和临床实验室评估，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●TEAE；

●TESAE；

●导致提前中止研究药物的TEAE；

●治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●从基线到EOT(第9次访视)站立SBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

安全性分析

安全性群体将是用于安全性分析的群体。将针对在第1部分中收集的记录描述性总结所有安全性终点。将进行额外的安全性终点分析，包括在第2部分中和给药后随访/研究结束收集的记录。

药代动力学分析

(R)-化合物1和任何测量的代谢物的个体血浆浓度数据将按PK群体的访视、时间点和治疗组列出和总结。

对于参与第2部分的患者，(R)-化合物1和任何测量的代谢物的相关参数将按单个患者列出并使用描述性统计以表格形式进行总结。将第2部分中患者的(R)-化合物1和任何测量的代谢物的平均和个体血浆浓度相对于时间点作图。

药效动力学分析

PD群体将是用于PD分析的群体。将描述性总结所有PD变量。

药代动力学-药效动力学分析

如果数据允许，将尝试将血浆浓度和参数与安全性、PD和/或功效的测量值相关联。

配制和包装

(R)-化合物1片剂将以以下剂量强度提供：0.5mg、1mg和2mg。这些片剂将包装在泡罩包装中，以实现研究所需的剂量。(R)-化合物1片剂将含有作为活性成分的(R)-化合物1和非活性成分。

实例4

评价(R)-化合物1用于治疗原发性醛固酮增多症(PA)患者的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究。

适应症

降低原发性醛固酮增多症(PA)患者的血压(BP)

目标

一个目标是在治疗PA患者4周后通过自动化办公室血压监测(AOBPM)证明至少一个剂量强度的(R)-化合物1在坐位收缩压(SBP)相对于基线的平均变化方面优于安慰剂。

其他目标如下：

●在治疗PA患者4周后，通过AOBPM评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的平均坐位舒张压(DBP)相对于基线的变化；

●在治疗PA 4周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<140/90mmHg的患者的百分比；

●在治疗PA 4周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<130/80mmHg的患者的百分比；

●在治疗PA 4周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比实现了以下方面的患者的百分比：

○血浆醛固酮浓度(PAC)<15ng/dL且血浆肾素活性(PRA)≥0.5ng/mL/h；或者

○醛固酮与肾素比(ARR)<30；以及

●在治疗PA患者4周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的钾水平和/或钾补充需求相对于基线的变化。

其他目标如下：

●在治疗PA患者4周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比从基线到治疗结束的药效动力学(PD)变量的浓度变化

●这些变量包括但不限于：PAC、11-脱氧皮质酮、

●PRA、直接肾素浓度、计算的醛固酮与肾素比(ARR)和24小时尿醛固酮、

●钠和钾以及

●评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比从基线到治疗结束的BP降低与醛固酮和肾素水平变化之间的关系。

药代动力学PK/PD目标

药代动力学(PK)-PD目标是使用安全性、PD和/或功效的测量值来评价(R)-化合物1在PA患者中的暴露-响应关系。

纳入标准

满足所有以下标准的患者有资格参与：

1.是≥18岁的成年男性或女性患者；

2.既往诊断为PA或根据研究者的判断疑似诊断为PA；

3.能够在第2次访视(如果适用)开始时洗脱肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节药物，持续至少以下持续时间，然后返回进行第3次访视：

4周：利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)；以及

2周：β阻滞剂、可乐定、甲基多巴、米诺地尔、非甾体抗炎药(NSAID)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和/或二氢吡啶钙通道阻滞剂(CCB)；

患者将从第2次访视开始到治疗结束不再使用所有RAAS调节药物。患者可接受非RAAS调节抗高血压药物(其被定义为利用非二氢吡啶CCB(例如，地尔硫卓、维拉帕米)、肼苯哒嗪或α阻滞剂进行的单一疗法或组合疗法)，而不考虑其洗脱状态，以便在筛选期的剩余时间内维持BP>130/80mmHg且<160/100mmHg并使对PAC和PRA的影响最小化。使用β受体阻滞剂的患者应在洗脱期间由研究者进行适当管理，该管理应包括逐渐向下滴定并观察这些患者的暂停症状(例如，心悸、胸痛等)

4.愿意在使用允许的非RAAS调节抗高血压药物的情况下在筛选期期间保持BP>130/80mmHg且<160/100mmHg，并在双盲治疗期期间保持BP<160/100mmHg；

5.愿意遵守本研究的避孕和生育限制，如下：

●男性受试者必须同意从第1天到最终剂量的研究药物后90天不得捐献精子；

●绝经后妇女在初次给药前必须在至少1年内没有月经出血，并且年龄>60岁或在筛选访视时促卵泡激素(FSH)水平升高(>40mIU/mL)；

●有生育能力(即，排卵、绝经前且未进行手术绝育)的女性患者在筛选和随机分组访视时记载的妊娠试验必须呈阴性；以及

●所有男性患者(除非手术绝育)必须

●从第1天到最后一次施用研究药物后90天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)；

●入组研究的男性患者可接受的避孕方法包括以下项：

○含有杀精剂的避孕套；或者

○在筛选访视前至少26周进行手术绝育(输精管切除术)

●有生育能力的女性患者必须

●从第1天到最后一次施用研究药物后30天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)；

●入组研究的FPCBP可接受的避孕方法包括以下项：

○手术绝育(输卵管结扎)；

○在筛选访视前使用宫内节育器至少12周；

○在筛选访视前使用激素避孕(口服、埋植、注射、避孕环或贴片)至少12周；或者

●与杀精剂组合使用隔膜；以及

6.能够并愿意给予参与研究的知情同意。

排除标准

满足任何以下标准的患者被排除参与本研究：

1.在筛选期期间，通过AOBPM发现出现一次平均坐位SBP>180mmHg或DBP>110mmHg或者连续出现2次平均坐位SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg(如果在第1次访视时记录到这样的BP，则患者将参加临时访视以进行额外的BP测量和纳入/排除标准的重新评估)；

平均坐位BP被定义为在任何1次临床研究中心访视时3次测量值的平均值。如果患者在访视(第1、2、3或4次访视)之前错过了定期安排的抗高血压药物，并且研究者认为患者在其他方面依从其抗高血压方案，则允许在使用药物后≥2小时或在第二天或在重新建立定期安排的抗高血压方案后的晚些时候进行1次BP重新测试。

2.筛选访视时体重指数>40kg/m

3.筛选访视时上臂围<7或>17英寸；

4.在研究过程中先前接受过手术干预或计划接受肾上腺腺瘤或肾上腺癌手术干预、肾上腺切除术、肾神经去神经支配或肾上腺消融术；

可考虑在随机分组前>6个月接受过手术但PAC仍升高(>15ng/dl)并且满足BP和其他资格标准的患者。

5.在筛选访视时或在第4次访视时使用慢性肾脏疾病流行病学等式，记载的估计肾小球滤过率<45mL/min/1.73m

6.在研究过程中计划进行透析或肾移植；

7.已知记载有慢性心力衰竭；

8.在筛选访视前6个月内曾患过中风、短暂性脑缺血发作、高血压脑病、急性冠脉综合征或因心力衰竭住院；

9.已知目前患有重度左心室流出道梗阻，诸如由先前的超声心动图诊断的梗阻性肥厚型心肌病和/或重度主动脉瓣膜病；

10.在研究期间计划进行冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植[CABG])或任何重大外科手术；

11.在筛选访视前6个月内接受过PCI、CABG或其他重大心脏手术(例如，瓣膜置换)或外周动脉旁路手术；

12.患有慢性永久性心房颤动；

13.如由研究者所判定，有临床显著的心律失常史或目前正在经历临床显著的心律失常，包括室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速和室上性心律失常。根据研究者判断，患有轻微异位(例如，房性期前收缩)的患者不一定被排除；

14.先前接受过实体器官移植或细胞移植；

15.预计接受或正在接受任何排除性药物，诸如细胞色素P4503A的强诱导剂、已知会延长QT的药物和/或在第一剂研究药物之前28天或5个半衰期内(以较长者为准)长期使用NSAID或类固醇，直到治疗结束；在筛选时正在使用上述药物且愿意在研究过程中停止使用的患者可被允许参与。

16.已知对任何以下项过敏：

●化合物1或同一类药物；

●卡托普利或同一类药物；或者

●(R)-化合物1、卡托普利或同一类药物中的赋形剂；

17.患有任何临床相关的医学或外科病症(包括不稳定病症和/或需要用系统性免疫抑制剂(包括皮质类固醇)治疗的病症)，研究者认为这些病症会使患者因参与研究而面临风险；

18.在筛选、第4次访视或随机分组访视时有任何以下项的证据：

●白细胞计数>15×10

●血清钾<2.5mEq/L；

如果研究者选择通过补充来纠正血清钾水平并提出管理病症，则血清钾水平低于正常范围的患者可继续参与研究。

●血清钾>5.0mEq/L；

仅适用于第4次访视和随机分组。如果研究者选择纠正血清钾水平和/或提出在患者清除RAAS调节药物时管理病症，则在第1次访视时血清钾水平>5.0mEq/L的患者可继续参与研究。

●血红蛋白<10.0g/dL或筛选访视后2个月内预期开始使用促红细胞生成素刺激剂或计划输血；

●血清天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>3×正常上限(ULN)；或者

●总胆红素>2×ULN，除非由于吉尔伯特综合征；

19.在筛选访视时患有未控制的糖尿病，糖化血红蛋白>9.5％；

20.HIV抗体、丙型肝炎病毒RNA或乙型肝炎表面抗原呈阳性；

21.通常每周饮酒>14次；

1次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)。

22.在筛选访视前30天内参与过涉及任何研究药物的另一项临床研究，或计划在中止研究药物后30天内参与另一项临床研究；

23.在筛选访视后30天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过小分子实验疗法，或在筛选访视后90天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过大分子实验疗法；

24.在筛选访视前4周期间的任何时间上过夜班和/或计划在筛选和/或双盲治疗期间的任何时间开始上夜班；

25.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；或者

26.研究者在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后因任何其他原因认为不适合，这些原因可能使患者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

研究设计和持续时间

这是一项在PA患者中进行的2期、随机、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究，旨在评价所选剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比在治疗4周后的功效和安全性。既往诊断为PA或疑似诊断为PA的成年患者有资格筛选参与研究。

(R)-化合物1的安全性将从知情同意时起开始评估，直到随访期结束。将在整个双盲治疗期中对患者进行功效和依从性随访。研究期间分析的血浆PD变量将包括醛固酮及其相关前体、皮质醇及其相关前体、PRA、直接肾素浓度和计算的ARR的测量值。研究期间分析的PK变量将包括(R)-化合物1和任何另外的代谢物的血浆浓度。

将指示患者将其药物(抗高血压药物[如果适用]和研究药物)和每日纸质日记带到所有临床研究中心访视，以分别评估治疗依从性和审查家庭BP监测。患者在每次临床研究中心访视前至少2小时内不应运动、吸烟或者食用含咖啡因的饮料或食物。所有临床研究中心访视应在上午6:00至上午11:00之间进行，并且如果可能，每次访视应在相同时间进行。

研究访视

患者将在大约7至15周的时间内完成至少10次访视，包括9次门诊访视和1次电话访视。根据研究者在筛选期期间管理BP的判断，可能会进行额外的临时访视。

本研究将由以下3个时期和对应的访视组成：

●大约2至9周的筛选期将包括以下项：

○筛选访视(第1次访视)；

○洗脱访视(第2次访视)；

从第2次访视后开始，患者将在返回进行第3次访视之前至少在以下持续时间内开始洗脱适用的RAAS调节药物：

■4周：利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)；以及

■2周：β阻滞剂、可乐定、甲基多巴、米诺地尔、非甾体抗炎药(NSAID)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和/或二氢吡啶钙通道阻滞剂(CCB)；

患者将从第2次访视开始到治疗结束不再使用所有RAAS调节药物。患者可接受非RAAS调节抗高血压药物(其被定义为利用非二氢吡啶CCB(例如，地尔硫卓、维拉帕米)、肼苯哒嗪或α阻滞剂进行的单一疗法或组合疗法)，而不考虑其洗脱状态，以便在筛选期的剩余时间期间维持BP>130/80mmHg且<160/100mmHg并使对PAC和PRA的影响最小化。使用β受体阻滞剂的患者应在洗脱期间由研究者进行适当管理，该管理应包括逐渐向下滴定并观察这些患者的暂停症状(例如，心悸、胸痛等)。

在第1次访视时未使用RAAS调节药物的患者将不需要完成第2次访视并且可直接进入第3次访视。

○血液检测访视(第3次访视)；以及

○确认性测试访视(第4次访视)；

可根据需要进行额外的临时访视，以便在洗脱RAAS调节药物期间管理BP。

●4周的双盲治疗期(第5至9次访视)；

○进入双盲治疗期的患者必须保持接受其稳定的○非RAAS抗高血压方案(如果适用)，并在整个治疗中保持血压<160/100mmHg；以及

○长达1周的随访期(电话呼叫[第10次访视])。

筛选期

将对在第1次访视时提供书面知情同意的患者进行

纳入/排除标准评估。

在第1次访视时，研究中心工作人员将测量BP；获得用于PAC、PRA和直接肾素浓度测量的血液样品；并进行常规安全性评价。患者将使用每日电子日记在整个筛选期监测对其抗高血压方案(如果适用)的依从性。

从第2次访视开始，患者将被要求洗脱其当前的RAAS调节药物(如果适用)，并将在整个研究参与持续时间内不再使用这些药物。如果患者正在使用利尿剂(包括MRA)，则要求在第3次访视前进行≥4周的洗脱。如果患者正在使用β受体阻滞剂、可乐定、甲基多巴、米诺地尔、NSAID、ACEI、ARB和/或二氢吡啶CCB，则要求在第3次访视之前进行≥2周的洗脱。使用β受体阻滞剂的患者应在洗脱期间由研究者进行适当管理，该管理应包括逐渐向下滴定并观察这些患者的暂停症状(例如，心悸、胸痛等)

患者可接受非RAAS调节抗高血压剂(其被定义为利用非二氢吡啶类CCB(例如，地尔硫卓、维拉帕米)、肼苯哒嗪或α阻滞剂进行的单一疗法或组合疗法)，而不考虑其洗脱状态。患者可选择在研究期期间通过中心药房接受通用非RAAS调节抗高血压药物。在筛选期期间，当引入新的抗高血压剂时，可安排临时访视以检查BP状态。在第2次访视时，将向患者提供家庭BP监测设备，以在整个研究的每天早上和晚上在家监测其BP。

在第1次访视时未使用RAAS调节药物的患者将不需要完成第2次访视(洗脱访视)并且可直接进入第3次访视。

患者将在完成适用的洗脱期后出席第3次访视。在第3次访视时，研究中心工作人员将测量BP，进行常规安全性评价，并获得用于PAC、PRA和直接肾素浓度测量的血液样品。(1)PAC≥15ng/dL且PRA<0.5ng/mL/h或者(2)ARR≥30的患者有资格进入第4次访视。

在第4次访视时，将施用坐位卡托普利激发，作为PA的确认性测试。

患者将在坐下至少1小时(时间0)后接受单个口服剂量的卡托普利50mg。将在施用卡托普利后的时间0以及第1和2小时收集PAC、PRA和皮质醇的血液样品，同时患者在该采样期间继续保持坐着。与时间0相比，第1或2小时PAC抑制<30％和/或坐位卡托普利激发的时间0时后第1或2小时PAC>11ng/dL的患者有资格进行随机分组(第5次访视)。

可能需要延长筛选期的长度，以确保患者在随机分组访视(第5次访视)之前接受稳定的(≥2周)非RAAS抗高血压方案，且BP>130/80mmHg且<160/100mmHg。从第3次访视到第5次访视的时间可以包括在2周稳定BP期内。

在申办者和/或医疗监查员的咨询和批准下，可在最后一次研究访视后不少于5天对接受筛选且不满足研究纳入/排除标准或随机分组标准的患者(即，筛选失败情况)进行重新筛选。可能不会对基于第4次访视时卡托普利激发的结果筛选失败的患者进行重新筛选。

双盲治疗期

在患者使用研究药物之前在第5次访视时获得的测量值将构成“基线”测量值。在临床研究中心施用研究药物之前记录的功效和安全性变量的测量值将构成“给药前”测量值。

适应性设计

在第5次访视时，将有资格的患者以1:1:1随机分组到3个治疗组(2个活性成分[2mg和4mg(R)-化合物1]以及1个安慰剂)中的1个。将按基线PAC(<35ng/dL且≥35ng/dL)对随机分组的患者进行分层。患者将继续接受适用的非RAAS抗高血压方案，并且在双盲治疗期期间必须将血压维持在<160/100mmHg。在每组大约10名随机分组的患者完成4周的双盲治疗期后，将进行临时分析，并且数据审查委员会(DRC)将评价新出现的安全性和功效数据。计划在临时分析期间继续进行研究入组。基于未设盲的安全性和功效评估，DRC可决定扩展当前治疗组中的任一个或两个，继续治疗组中的1个(例如，2mg QD或4mg QD(R)-化合物1)，并且可能继续最多8mg QD(R)-化合物1的一个附加剂量水平。临时分析后，将使用随机分组安排入组患者，该随机分组安排将根据临时分析确定的效力和样本量计算值在各个治疗组(2、3或4个治疗组)之间进行大致相等的分配。

基于正在进行的研究安全性监测，可进行额外的DRC审查，这可能会或可能不会产生正式的未设盲临时分析。DRC职责、权限和程序的详细信息将记录在DRC章程中。在临床研究中心访视之间，将用每日电子日记监测对抗高血压方案(如果适用)和研究药物的依从性。在临床研究中心访视期间，将使用药丸计数来计算对研究药物和抗高血压方案(如果适用)的依从性。

将在第5次访视到第9次访视时收集用于PD分析的给药前血液样品。将在第6次访视和第9次访视时收集用于PK分析的给药前血液样品。将在第9次访视时在研究药物施用后2小时(±5分钟)进行用于PD和PK分析的给药后血液采样。将在第2(在第1次访视时未使用RAAS调节药物的患者将不需要完成24小时尿液样品的收集，因为这些患者将不需要完成第2次访视)、5和9次访视/治疗结束之前24小时内获得用于PD和电解质测量的尿液样品(24小时尿液收集)。功效终点评价将在治疗结束(第9次访视)时进行。

随访期(电话呼叫)

患者将在最后剂量的研究药物后1周±3天接到临床研究中心的电话呼叫，以评估自研究完成以来的不良事件(AE)和伴随用药。

剂型和施用途径

在该研究中待测试的(R)-化合物1剂量为2mg QD、4mg QD和任选的至多8mg QD的一个额外剂量水平。(R)-化合物1将作为2mg片剂提供。安慰剂片剂将与(R)-化合物1片剂无法区分。研究药物将储存在20℃至25℃(68°F至77°F)的受控室温下。与美国药典(USP)参考一致，储存期间允许温度在15℃至30℃之间波动。在运输期间，可允许最高波动至40℃长达1周。向患者施用的预期途径是通过口服递送。为了保持研究的盲性，将指示随机分组的患者每天一次(QD)口服总共4个片剂，包括(R)-化合物1和/或安慰剂片剂。

将在第5次访视和第7次访视时分配研究药物((R)-化合物1或安慰剂)。在第5次访视时，患者将在临床研究中心自行施用第一单个剂量的研究药物。随后剂量的研究药物将由患者在家中在每天早上大约同一时间每天口服一次。在临床研究中心访视日，患者将在预定访视之前在家中使用早上剂量的适用抗高血压药物(包括治疗其他合并症(如果有的话)的药物)，并暂停研究药物。在临床研究中心，完成给药前评估和实验室采样后，患者将自行施用研究药物，由研究中心工作人员见证。

功效终点

功效终点是治疗PA患者4周后通过AOBPM测量的平均坐位SBP相对于基线的变化。

其他功效终点包括以下项：

●治疗PA患者4周后，通过AOBPM得到(R)-化合物1与安慰剂相比的平均坐位DBP相对于基线的变化；

●治疗PA 4周后，(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<140/90mmHg的患者的百分比；

●治疗PA 4周后，(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<130/80mmHg的患者的百分比；以及

●治疗PA 4周后，(R)-化合物1与安慰剂相比实现了以下方面的患者的百分比：

○PAC<15ng/dL且PRA≥0.5ng/mL/h；或者

○ARR<30。

其他终点包括以下项：

●治疗4周后，(R)-化合物1与安慰剂相比的PD标志物(包括但不限于PAC、11-脱氧皮质酮、PRA、直接肾素浓度、计算的ARR和24小时尿液醛固酮、B型利钠肽、钠和钾)从基线到治疗结束的浓度变化；以及

●(R)-化合物1与安慰剂相比从基线到治疗结束的BP降低与醛固酮和肾素水平变化之间的关系。

安全性终点

(R)-化合物1的安全性将从知情同意时起开始评估，直到随访期结束。将描述性总结所有安全性终点。安全性终点将包括以下项：

●在治疗PA患者4周后，(R)-化合物1与安慰剂相比的钾水平和/或钾补充需求相对于基线的变化；

●生命体征(心率、呼吸率、体温)、平均SBP、平均DBP、直立生命体征(站立BP和心率)、体格检查、心电图、体重测量和临床实验室评价，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●治疗期间出现的不良事件(TEAE)；

●治疗期间出现的严重不良事件(SAE)；

●导致提前中止研究药物的TEAE；

●治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●从基线到治疗结束站立SBP和DBP(在施用研究药物之前在临床研究中心测量)的变化。

特别关注的不良事件将包括需要临床干预的以下不良事件：低血压事件、钾实验室值异常和/或钠实验室值异常。

功效分析

功效分析将比较每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂之间从基线(第5次访视)到治疗结束(第9次访视)的平均坐位SBP变化。

将通过协方差模型分析来分析功效终点，其中以治疗组作为因子，并以基线平均坐位SBP和基线血浆醛固酮浓度作为协变量。将估计各剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂之间的成对比较以及其95％置信区间。将基于ITT群体进行功效分析，并使用末次观察结转方法来估算任何缺失的终点值。将利用随机缺失或非随机缺失假设来探索其他插补方法。将对PP群体进行重复终点分析，以测试结果的稳健性。将在功效终点的敏感性分析中使用混合模型重复测量(MMRM)方法。由于本研究的探索性，将不会调整多重性。

将利用类似模型来总结和分析其他连续功效终点。将按定义的应答者的频率和百分比来总结分类功效终点，并用逻辑回归模型进行分析。

将通过用于功效分析的MMRM方法分析平均SBP、平均DBP和钾相对于基线的变化。该分析将包括治疗、访视和治疗-访视相互作用的固定效应以及基线值的协变量。该分析将仅包括观察到的数据(即，不会对缺失数据进行插补)。不会在检验功效终点时对多重性进行调整。

安全性分析

安全性群体将是用于安全性分析的群体。将描述性总结所有安全性终点。

安全性的评估将主要基于AE的频率、临床实验室评估、生命体征和12导联心电图。适当时将总结其他安全性数据。

将使用监管活动医学词典对AE进行编码。将按系统器官分类和优选术语总结TEAE(被定义为在双盲治疗期期间新出现或严重程度恶化的那些AE)。将提供出现SAE的患者和因AE中止研究的患者的列表。

将提供基线、每次访视时按治疗组以及从基线到每次访视的实验室参数、生命体征和其他安全性测量值的变化的总结统计。将按治疗组总结实验室值相对于基线的变化的显著异常发生。将列出体格检查数据。

药代动力学分析

(R)-化合物1和任何测量的代谢物的个体血浆浓度数据将按访视、时间点和治疗组列出和总结。

药效动力学分析

将描述性总结所有PD变量。

药代动力学/药效动力学分析

将尝试将血浆浓度数据与安全性、PD和/或功效的测量值相关联。

治疗组

在研究开始时，将有资格的患者以1:1:1随机分组到3个治疗组中的1个：

●2mg(R)-化合物1；

●4mg(R)-化合物1；或者

●匹配的安慰剂。

在每组大约10名随机分组患者完成4周的双盲治疗期后，DRC将评价新出现的安全性和功效数据，并且可决定扩展当前治疗组中的任一个或两个，继续治疗组中的1个(例如，2mg或4mg(R)-化合物1)，或者在有或没有先前治疗组中的1个的情况下添加不超过8mg(R)-化合物1的治疗组。

药物供应

(R)-化合物1将作为2mg片剂提供。(R)-化合物1片剂将含有活性成分和非活性成分。

药代动力学评估

将在研究药物给药前15分钟内收集给药前PK样品。将在研究药物给药后大约2小时±5分钟收集给药后样品。将记录每个PK样品的实际收集日期和时间。

将在双盲治疗期的第6次访视和第9次访视时在研究药物给药前收集用于测量给药前浓度的样品。将在第9次访视时在研究药物给药后收集峰值(R)-化合物1水平处或附近的给药后血浆浓度的样品。如果需要与安全性和耐受性数据进行比较，则还可根据研究者、DRC和/或申办者的决定在发生SAE、导致退出的AE或任何其他安全性事件时收集另外的PK样品。

将使用经过验证的液相色谱质谱方法对样品进行分析，以测量(R)-化合物1和任何测量的代谢物的血浆浓度。分析将由梅德佩斯生物分析实验室有限责任公司(MedpaceBioanalytical Laboratories,LLC)进行。

药效动力学评估

筛选期

将在第1、2、3和4次访视期间进行PD采样。在第3次访视时(1)PAC≥15ng/dL且PRA<0.5ng/mL/h或者(2)ARR≥30的患者有资格进入第4次访视。在第4次访视时，作为坐位卡托普利激发的一部分，将在施用卡托普利后的时间0以及第1和2小时抽取PAC、PRA和皮质醇的血液样品，同时患者在该采样期间继续保持坐着。与时间0相比，第1或2小时PAC抑制<30％和/或第1或2小时PAC>11ng/dL的患者有资格进行随机分组(第5次访视)。

实例5

评价(R)-化合物1用于治疗患有未控制的高血压和慢性肾脏疾病(CKD)的患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究。

适应症

治疗患有未控制的高血压和慢性肾脏疾病(CKD)的患者的高血压。

目标

本研究的一个目标是评价在患有未控制的高血压和CKD的患者中在第26周(R)-化合物1与安慰剂相比在收缩压(SBP)方面的治疗效果。

本研究的其他目标是：

●评价在第26周不同剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比在SBP方面的治疗效果

●确定通过给药策略治疗26周后实现SBP<130mmHg的患者的百分比；

●评价在治疗26周后每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂相比的尿液白蛋白-肌酐比(UACR)相对于基线的变化；

●评价在第26周每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂相比通过AOBPM测量的舒张压(DBP)相对于基线的变化；

●评价在治疗26周后估计肾小球滤过率(eGFR)相对于基线的变化；

●评价在治疗患有高血压和CKD的患者26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的药效动力学(PD)变量相对于基线的变化

●评价在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的UACR变化与醛固酮和肾素水平变化之间的关系；

●评价在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的UACR变化与血压(BP)变化之间的关系；

●评价在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的eGFR变化与BP变化之间的关系

安全性目标

本研究的安全性目标包括：

●评价生命体征、站立BP和心率、体格检查、心电图、体重测量和临床实验室评价，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析。

●评价治疗期间出现的不良事件(TEAE)；

●评价治疗期间出现的感兴趣的不良事件(AEOI)；

●评价导致提前中止研究药物的TEAE；

●评价治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●评价从基线到治疗结束(第11次访视)站立SBP和DBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

PK-PD目标

本研究的药代动力学(PK)-PD目标是使用安全性、PD和/或功效的测量值来评价(R)-化合物1在患有未控制的高血压和CKD患者中的暴露-响应关系。

纳入标准

满足所有以下标准的患者有资格参与本研究：

●是≥18岁的成年男性或女性患者；

●筛选(第1次访视)和第2次访视时的平均坐位SBP≥140mmHg；

如果是糖尿病患者，则平均坐位SBP≥130mmHg的患者可能有资格。

平均坐位SBP被定义为在任何单次临床研究中心访视时3次坐位SBP测量值的平均值。

●既往诊断为轻度至重度CKD，被定义为在第1次访视时因糖尿病肾病和/或高血压性肾硬化导致的eGFR(基于CKD-EPI等式)为25至75mL/min/1.73m

所有其他类型的CKD和已知的重叠肾脏疾病被排除。为了确保中度和重度肾损伤的患者将被代表，eGFR≥60的患者数量的上限将为45(占总群体的大约15％)。

●基于在筛选期期间连续多天早上收集的首次尿液，3次测量中至少2次的UACR≥200mg/g(≥22.6mg/mmol)；

●基于研究者判断，目前正在以最大耐受日剂量使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，在第1次访视前持续>4周；

预计目前在筛选(第1次访视)时未使用ACEi或ARB的患者在整个研究期期间不会开始使用此类药物。

●如果在筛选(第1次访视)时使用钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，则方案必须在第1次访视之前稳定至少8周并且预计在研究期内保持稳定剂量；

预计目前在筛选(第1次访视)时未使用SGLT2抑制剂的患者在整个研究期期间不会开始使用此类药物。

●愿意遵守本研究的避孕和生育限制，如下：

有生育能力(即，排卵、绝经前且未进行手术绝育)的女性患者在第1次访视和随机分组访视(第3次访视)时记载的妊娠试验必须呈阴性；以及

有生育能力的女性患者必须从第1天到最后一次施用研究药物后30天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)。

入组研究的有生育能力的女性患者可接受的避孕方法包括以下项：

手术绝育(输卵管结扎)；

在第1次访视前使用宫内节育器至少12周；

在第1次访视前使用激素避孕(口服、埋植、注射、避孕环或贴片)至少12周；或者

与杀精剂组合使用隔膜。

绝经后妇女在初次给药前必须在至少1年内没有月经出血，并且年龄>60岁或在第1次访视时促卵泡激素水平升高(>40mIU/mL)；

●能够并愿意给予参与研究的知情同意。

●在2至4周的导入期后，所有患者必须确认BP和UACR测量值仍满足资格标准。

排除标准

满足任何以下标准的患者被排除参与本研究：

●有1型糖尿病诊断记录；

●不愿意或不能中止作为现有抗高血压方案的一部分的盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)或保钾利尿剂；

使用MRA或保钾利尿剂(例如，氨苯蝶啶、阿米洛利等)作为抗高血压剂的患者必须愿意中止该药剂才有研究资格。可中止保钾利尿剂并用非保钾利尿剂代替。所有继续接受抗高血压剂(包括非保钾利尿剂)的稳定方案至少六周的患者有资格进入单盲导入期。

●在筛选期期间，出现一次平均坐位SBP>180mmHg或DBP>110mmHg(如果在筛选期期间记录到这样的BP，则患者可参加临时访视以进行额外的BP测量和纳入/排除标准的重新评估)；

平均坐位BP被定义为在任何1次临床研究中心访视时3次测量值的平均值。如果患者在访视(第1或2次访视)之前错过了定期安排的抗高血压药物，则允许在使用药物后≥2小时、在第二天或在重新建立定期安排的抗高血压方案后的晚些时候进行1次BP重新测试。

●第1次访视时体重指数(BMI)>45kg/m

●记载的双侧临床相关肾动脉狭窄≥70％；

●在筛选期前12周内因急性肾损伤/急性肾衰竭进行透析，或者在研究过程中计划进行透析或肾移植；

●已知记载有慢性心力衰竭纽约心脏协会III或IV类和/或在第1次访视后6个月内因心力衰竭住院；

●在第1次访视后6个月内曾患过中风、短暂性脑缺血发作、高血压脑病、急性冠脉综合征或因心力衰竭住院；

●已知目前患有重度左心室流出道梗阻，诸如由先前的超声心动图或其他成像研究诊断的梗阻性肥厚型心肌病和/或重度主动脉瓣膜病；

●在研究期间计划进行冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植[CABG])或任何重大外科手术；

●在第1次访视后6个月内接受过PCI、CABG或其他重大心脏手术(例如，瓣膜置换)或外周动脉旁路手术；

●先前接受过实体器官移植或细胞移植；

●预计接受或正在接受任何排除性药物，诸如细胞色素P450 3A的强诱导剂、长期使用非甾体抗炎药、螺内酯/依普利酮和/或长期使用类固醇；

●已知对任何以下项过敏：

(R)-化合物1或同一类药物；或者

(R)-化合物1或同一类药物中的赋形剂。

●在第1次访视后6个月内接受过用于治疗CKD的免疫疗法，或预计在参与研究期间接受用于治疗CKD的免疫疗法；

●患有任何临床相关的医学或外科病症(包括不稳定病症和/或需要定期输血或用系统性免疫抑制剂(包括皮质类固醇)治疗的病症)，研究者认为这些病症会使患者因参与研究而面临风险；

●在第1次访视或随机分组访视时有任何以下项的证据(允许进行1次重新测试)：

●白细胞计数>15×10

血清钾<3.5mEq/L；

如果研究者选择通过补充来纠正血清钾水平并提出管理病症，则血清钾水平低于正常范围的患者可继续参与研究。

血清钾>5.0mEq/L；

血清钠<130mEq/L；

血红蛋白<8.5g/dL；

血清天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>3×正常上限(ULN)；或者

总胆红素>2×ULN，除非由于吉尔伯特综合征。

●在第1次访视时患有未控制的糖尿病，糖化血红蛋白>10.5％。

●HIV抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒RNA呈阳性；

●通常每周饮酒>14次；

1次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)。

●在第1次访视前30天内参与过涉及任何研究药物的另一项临床研究，或计划在中止研究药物后30天内参与另一项临床研究；

●在第1次访视后30天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过小分子实验疗法进行疾病干预，或在第1次访视后90天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过大分子实验疗法；

如果在筛选期期间施用疫苗接种(包括针对冠状病毒病2019(COVID-19)的那些)，则将不会被排除。

●在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；或者

●研究者在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后因任何其他原因认为不适合，这些原因可能使患者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

研究设计

这是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究，以评价(R)-化合物1用于治疗患有未控制的高血压和CKD的患者的高血压的功效和安全性。

(R)-化合物1的安全性将从随机分组时起开始评估，直到随访期结束。将在整个双盲治疗期中对患者进行功效和依从性随访。研究期间分析的血浆、血清和尿液PD变量将包括肾功能和醛固酮及其相关前体的测量值。研究期间分析的PK变量将包括(R)-化合物1和任何另外的代谢物的血浆浓度。

将指示患者在随机分组后将其研究药物带到所有临床研究中心访视，以评估治疗依从性。

研究访视

患者将在大约8个月的时间内完成至少10次访视。

本研究将由以下3个时期和对应的访视组成：

●长达4周的筛选期(第1和2次访视)，包括2周的导入期(从第2次访视开始直到第3次访视)；

●26周的双盲治疗期(第3至9次访视)；以及

●2周的随访期(第10次访视)。

包括2周的导入期的筛选期

将对在第1次访视时提供书面知情同意的患者进行纳入/排除标准评估。

在第1次访视时，研究中心工作人员将测量BP和生命体征，获得用于eGFR和PD标志物评估的血液样品，并进行常规安全性评价和试纸尿分析预筛选，以排除蛋白尿呈阴性的患者。将向患者提供在第2次访视(第-21至-7天)之前连续2天和该访视的早上通过在其家中收集早上首次排尿而获得尿液的材料。第2次访视前至少4天，研究中心工作人员将拨打提醒电话指示患者在接下来的连续3个早上获得样品。将收集第三个样品，使得收集和第2次访视的日期相同。

在第2次访视时，患者将收集的尿液样品带到临床研究中心，并且研究中心工作人员将样品送到中心实验室进行UACR测定。研究中心工作人员将评估纳入/排除标准，测量BP，获得生命体征并评估伴随用药。将向患者提供从第-1天早上开始收集24小时尿液的材料和说明。在第-3天(±1天)，研究中心工作人员将拨打电话提醒患者获得24小时尿液，使得完成24小时时期和第3次访视(随机分组访视)的日期相同。

在申办者和/或医疗监查员的咨询和批准下，可在最后一次研究访视后不少于5天对同意参与研究但不满足研究纳入/排除标准的患者(即，筛选失败情况)进行重新筛选。

在第2次访视时，将向患者提供2周的单盲(R)-化合物1安慰剂导入药物供应和关于生活方式管理的说明、有关补水的提醒以及他们将继续其背景抗高血压药物和(如果相关)SGLT2抑制剂的期望。

在返回UACR的筛选资格实验室结果后，将通过电话联系患者，以告知他们是否有资格，并且如果有资格，则开始每天使用一次研究药物并安排下一次访视(第3次访视)。

双盲治疗期

在第3次访视(随机分组访视)时，将确认SBP和UACR的纳入标准。将保持有资格的患者以1:1:1随机分组到3个治疗组(化合物1 0.5mg片剂、(R)-化合物1 1mg片剂和(R)-化合物1安慰剂片剂)中的1个。将按SGLT2抑制剂使用、基线SBP(≤155mmHg或>155mmHg)和CKD类别(eGFR≤45mL/min/1.73m

可在随机分组当天后的前8周内向上滴定(R)-化合物1剂量水平。在第2周(第4次访视)，将测量血压，并将抽取血液样品用于血清电解质测量。如果基于第2周抽取的样品，患者未达到SBP<130mmHg目标并且未经历高钾血症或低钠血症，则可在第4周(第5次访视)向上滴定剂量。

在第8周(第6次访视)，将测量血压，并将抽取血液样品用于血清电解质测量。如果基于第4周抽取的样品，患者未达到SBP<130mmHg目标并且未经历高钾血症或低钠血症，则可在第8周向上滴定剂量。第8周后不允许进一步滴定剂量。本研究不允许向下滴定。

对于UACR测量，基线被定义为在第2次访视时返回的3个样品的几何平均值。对于BP测量，基线被定义为在第3次访视时在随机分组之前获取的3次测量的平均值。在施用第一剂量的双盲研究药物之前记录的功效和安全性变量的测量值将构成给药前测量值。

在临床研究中心访视期间，将使用药丸计数来计算对研究药物给药的依从性。将在第3次访视到第9次访视时收集用于PD的给药前血液样品。将在第7次访视和第9次访视时收集用于PK分析的给药前血液样品。将在给药前大约15分钟内收集PD和PK血液样品。

将在第3次访视(基线)、第7次访视(第16周)、第9次访视(第26周)和第10次访视(第28周，最后剂量后2周)之前24小时内获得用于PD和电解质测量的尿液样品(24小时尿液收集)。

将在第5、6、8、9和10次访视之前连续2天和这些访视的早上通过收集早上首次排尿而获得用于UACR的尿液样品。关键功效终点评价将在治疗结束访视(第9次访视)时进行。

剂量和施用

(R)-化合物1片剂(活性或安慰剂)将在泡罩包装中提供。安慰剂片剂将与(R)-化合物1片剂无法区分。每天将自行口服施用两个片剂。

将允许患者在施用研究药物的早上正常饮食。在随机分组访视(第3次访视)时，患者将接受指定剂量强度的(R)-化合物1片剂或匹配的安慰剂片剂。患者将在临床研究中心自行施用第一剂量的两片研究药物。随后剂量的研究药物将由患者在家中在每天早上大约同一时间每天口服一次(QD)。在临床研究中心访视日，患者将在家中使用其预定早上剂量的ACEi、ARB和SGLT2抑制剂(如果适用)，并在下一次访视的早上保持其研究药物的剂量。患者必须在所有访视时将其研究药物以及背景ACEi或ARB药物带到临床研究中心。在临床研究中心，完成给药前评估和实验室采样后，患者将自行施用研究药物，由研究中心工作人员见证。

终点

一个功效终点是(R)-化合物1与安慰剂相比从基线到第26周的平均坐位SBP的变化。将通过坐位自动化诊室血压监测(AOBPM)来测量SBP。

本研究的其他终点是：

●在第26周不同剂量组的(R)-化合物1与安慰剂相比在SBP相对于基线的变化，分级顺序为≥2mg，2mg，1mg，0.5mg和4mg；

●通过给药策略治疗26周后实现SBP<130mmHg的患者的百分比；

●在治疗26周后每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂相比的尿液白蛋白-肌酐比(UACR)相对于基线的变化的百分比；

●在第26周每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂相比通过AOBPM测量的舒张压(DBP)相对于基线的变化；

●在治疗26周后估计肾小球滤过率(eGFR)相对于基线的变化；

●在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的药效动力学(PD)变量相对于基线的变化，这些变量包括但不限于以下项：

血清和/或血浆参数：电解质、血浆醛固酮浓度(PAC)、11-脱氧皮质酮、B型利钠肽(BNP)、血浆肾素活性(PRA)、直接肾素浓度、血管紧张素原和血管紧张素II；或者

24小时尿液参数：电解质、醛固酮、肾素、肾损伤分子-1(KIM-1)、胱抑素C、生长分化因子-15(GDF-15)、中性粒细胞-明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、转化生长因子β(TGF-β)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)。

●在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的UACR变化与醛固酮和肾素水平变化的百分比之间的关系；

●治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的UACR变化与血压(BP)变化之间的关系；

●在治疗26周后每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的eGFR变化与BP变化之间的关系。

本研究的药代动力学(PK)-PD目标是使用安全性、PD和/或功效的测量值来评价(R)-化合物1在患有未控制的高血压和CKD患者中的暴露-响应关系。

安全性终点是

●生命体征、站立BP和心率、体格检查、心电图、体重测量和临床实验室评价(包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析)的变化。

●治疗期间出现的不良事件(TEAE)；

●治疗期间出现的感兴趣的不良事件(AEOI)

●导致提前中止研究药物的TEAE；

●治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●站立SBP和DBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

(R)-化合物1的安全性将从随机分组时起开始评估，直到随访期结束。安全性终点将包括以下项：

●与安慰剂相比，每个剂量强度的(R)-化合物1之间的钾水平从基线到第26周的变化；

●生命体征(心率、呼吸率和体温)、平均SBP、平均DBP、直立生命体征(站立BP和心率)、体格检查、心电图(ECG)、体重测量和临床实验室评价，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●治疗期间出现的不良事件(TEAE)的发生率；

●治疗期间出现的SAE的发生率；

●导致提前中止研究药物的TEAE的发生率；

●治疗期间出现的明显实验室异常的发生率；以及

●从基线到第26周站立SBP和DBP(在施用研究药物之前在临床研究中心测量)的变化。

特别关注的AE将包括以下项：需要临床干预的低血压事件、需要临床干预的异常钾实验室值和需要临床干预的异常钠实验室值。

功效分析

功效分析将比较(R)-化合物1和安慰剂从基线到第26周的平均坐位SBP变化。将使用重复测量的混合模型(MMRM)来进行该分析。该分析将包括治疗、访视和治疗-访视相互作用的固定效应以及基线值的协变量。将生成第26周的治疗差异的估计值，并评估当在双侧显著性水平为0.05下比较安慰剂与每个给药策略时该估计值是否显著不同。将提供每个治疗组以及每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂组的成对比较的最小二乘平均值、标准误差和双侧95％置信区间(CI)。

将使用多种插补方法来插补缺失数据。将使用Rubin方法来合并结果。将在SAP中提供模型和插补的完整细节。

功效分析将比较每个剂量的(R)-化合物1与安慰剂之间从基线(第3次访视)到治疗结束(第9次访视)的SBP、DBP和UACR变化。将使用对数转换的UACR值，以基线对数转换的UACR作为协变量，通过协方差分析来计算UACR的百分比变化。将使用重复测量的混合模型来进行该分析。该分析将包括治疗、访视和治疗-访视相互作用的固定效应以及基线值的协变量。受限最大似然估计方法将与非结构化协方差矩阵一起使用。将提供每个治疗组以及每个给药策略的(R)-化合物1与安慰剂组的成对比较的最小二乘平均值、标准误差和双侧95％ CI。将根据用于研究的效力和样本量计算值使用Dunnett检验来对多重比较进行调整。将使用多种插补方法来插补缺失数据。将使用Rubin方法来合并结果。将在SAP中提供模型和插补的完整细节。

将使用类似模型来分析eGFR和PD变量。将使用逻辑回归分析来分析二元终点，以治疗组、基线BP、基线DBP和基线eGFR为模型协变量。不会在检验功效终点时对多重性进行调整。

安全性分析

安全性群体将是用于安全性分析的群体。将描述性总结所有安全性终点。

安全性的评估将主要基于AE的频率、临床实验室评估、生命体征和12导联ECG。适当时将总结其他安全性数据。

将使用监管活动医学词典对AE进行编码。将按系统器官分类和优选术语总结TEAE(被定义为在双盲治疗期期间新出现或严重程度恶化的那些AE)。将提供出现SAE、特别关注的AE的患者和因AE中止研究的患者的列表。

将提供基线、每次访视时按治疗策略组以及从基线到每次访视的实验室参数、生命体征和其他安全性测量值的变化的总结统计。将按治疗组总结实验室值相对于基线的变化的显著异常发生。将列出体格检查数据。

肾损伤患者的临床研究

与将入组本试验的研究受试者特别相关的是研究(R)-化合物1在具有不同程度肾损伤的个体中的药代动力学。在具有肾损伤的个体中施用单个10mg剂量后，(R)-化合物1及其初级代谢物的PK曲线在定性和定量上与在健康受试者中测量的结果相似。中度至重度肾损伤组中(R)-化合物1的血浆PK参数的成对比较证实，与对照组相比，各组之间缺乏显著效果，C

肾损伤研究的结果表明，单个10mg剂量的(R)-化合物1被具有不同程度肾功能(范围从肾功能正常到接受血液透析的末期疾病)的受试者良好耐受。一名患有末期疾病的受试者经历了无关SAE代谢性脑病变和中度无关不良事件(AE)震颤。一名对照受试者经历了轻度AE腹泻，研究者认为与研究药物相关。实验室数值(包括钾)、ECG或生命体征没有临床显著的变化。本研究的PK数据证明，与对照受试者(肾功能正常或轻度肾损伤；eGFR≥60mL/min)相比，在中度或重度肾损伤(估计肾小球滤过率[eGFR]为15至59mL/min)的个体中没有显著的全身暴露增加或肾清除率降低。同样，观察到在患有末期肾脏疾病(eGFR<15mL/min或接受血液透析)的受试者中没有显著的(R)-化合物1血浆暴露增加；然而，这些受试者没有产生足够的尿液来评估该群体中肾清除率的差异。对于肾损伤患者，没有必要对(R)-化合物1进行剂量调整。

肾损伤研究的结果证明，当向具有不同程度肾功能的个体(包括具有中度至重度肾损伤或肾衰竭(接受血液透析)的个体)施用时，(R)-化合物1的耐受性良好。总体而言，没有死亡，1名(3.0％)受试者经历了SAE，并且没有受试者由于TEAE而中止。总体而言，2名(6.1％)受试者总共经历了3个TEAE：对照组中的1名(10.0％)受试者在施用(R)-化合物1后经历了TEAE轻度腹泻，其被认为与研究药物相关；(R)-中度至重度肾损伤组中没有受试者经历TEAE；并且肾衰竭组中的1名(8.3％)受试者在施用(R)-化合物1后经历了2个TEAE中度震颤和重度代谢性脑病变(记录为SAE)，其被认为与研究药物无关。该SAE被认为继发于伴随用药。因此，随着肾功能下降，AE的发生率或严重程度没有明显增加。实验室参数没有AE、趋势或临床上有意义的变化。在生命体征、体格检查或12导联ECG中没有观察到AE或临床显著的变化。

肾损伤研究的结果证明，(R)-化合物1在每个肾功能组中的血浆浓度-时间曲线在定性上彼此相似。

基于成对比较，肾损伤对(R)-化合物1的PK没有显著影响，并且观察到在估计的GFR与PK参数之间没有强烈或非线性关系。(R)-化合物1的初级代谢物的发现类似于母体的发现，在各组中没有观察到临床上有意义的差异。对照组以及中度至重度肾损伤组的肾排泄的剂量百分比为大约12％。肾衰竭组的尿产生不足导致该组的肾排泄可忽略不计。基于该研究的结果，在肾受损个体中对(R)-化合物1进行剂量调整被认为是不必要的。

药物供应

配制和包装

(R)-化合物1将在泡罩包装中作为0.5mg、1mg和2mg片剂提供。(R)-化合物1片剂将含有活性成分和非活性成分。

实例6

一项随机、双盲研究，以评价在健康受试者中多个口服剂量后(R)-化合物1的安全性、药代动力学和药效动力学

研究目标

本研究的目标包括：

●评估在正常和低盐条件下每天口服给药一次持续10天后(R)-化合物1的安全性和耐受性；

●表征在正常和低盐条件下每天口服给药一次持续10天后(R)-化合物1的药代动力学(PK)；以及

●表征在正常和低盐条件下每天口服给药一次持续10天后(R)-化合物1的药效动力学(PD)效应。

方法

这是一项随机、双盲研究，以评估多个口服剂量的(R)-化合物1在向健康成年受试者施用时的安全性、耐受性、PK和PD。该研究由5个队列组成，每个队列最多12名受试者。如下将受试者以3:1的比例随机分组到(R)-化合物1或安慰剂，每天一次，持续10天：

●队列1：2.5mg(R)-化合物1或匹配的安慰剂(在9名接受(R)-化合物1的受试者和3名接受安慰剂的受试者中为低盐饮食)；

●队列2：5.0mg(R)-化合物1或匹配的安慰剂(在9名接受(R)-化合物1的受试者和3名接受安慰剂的受试者中为低盐饮食)；

●队列3：1.5mg(R)-化合物1或匹配的安慰剂(在9名接受(R)-化合物1的受试者和3名接受安慰剂的受试者中为正常盐饮食)；

●队列4：2.5mg(R)-化合物1或匹配的安慰剂(在6名接受(R)-化合物1的受试者和2名接受安慰剂的受试者中为正常盐饮食)；以及

●队列5：0.5mg(R)-化合物1或匹配的安慰剂(在9名接受(R)-化合物1的受试者和3名接受安慰剂的受试者中为正常盐饮食)。

同时向队列1和2给药，在队列2的第一剂量与队列1的第一剂量之间至少有5天的延迟。同时向队列3至5给药。

对于每名受试者，该研究由以下部分组成：

●长达28天的筛选期；

●5天的住院导入期，在此期间受试者坚持受控的标准化饮食并接受基线PD评估；

●15天的住院治疗期，在此期间受试者每天一次接受(R)-化合物1或安慰剂，持续10天，同时遵守受控的标准化饮食，随后在另外5天内进行PK和PD采样；以及

●离开临床单位后3天(1天)的随访。

●在第1天和第10天进行皮质醇刺激测试(仅队列1和2)和站立醛固酮评估(所有队列)。在第1天给药前和给药后24小时内的规定时间点以及在第10天给药前和给药后120小时内的规定时间点获得用于PK和PD的系列血液样品。另外，在第8天和第9天给药前收集用于PK的血液样品。从第1天给药前开始的24小时内以及从第10天给药前开始的120小时内收集用于PK和PD测量的尿液。

受试者在最终剂量的(R)-化合物1或安慰剂后5天完成离院程序后离开门诊，并在离开门诊后3天(1天)返回门诊进行随访，以收集PK样品并捕获不良事件(AE)和伴随用药。

在整个研究中基于AE、体格检查、体重测量、心电图(ECG)、直立生命体征评估和临床实验室评价来评估安全性。为了彻底评估(R)-化合物1对QT间期的任何潜在作用，还在第1天和第10天给药前大约1小时开始进行连续ECG记录，并在给药后持续大约24小时。

对于具有临床显著的异常实验室结果、未解决的治疗期间出现的不良事件(TEAE)、需要随访实验室和审查的重度不良事件(SAE)以及临床显著的AE的受试者，可能需要非预定程序或访视和/或额外的随访。

纳入标准

基于筛选和登记结果满足所有以下标准的受试者有资格参与本研究：

1.年龄在18至55岁(含)之间的健康受试者，基于病史和精神病史、体格检查、ECG、直立生命体征和常规实验室测试(血液化学、血液学、凝血和尿分析)，健康状态良好；

2.体重指数(BMI)在18至30kg/m

3.在筛选访视前至少6个月未使用含尼古丁产品的非吸烟者；

4.女性伴侣有生育能力的男性受试者必须同意从第1天到最终剂量的研究药物后90天使用2种医学上接受的高效节育方法；

5.男性受试者必须同意从第1天到施用最终剂量的研究药物后90天不得捐献精子；

6.具有男性伴侣的女性受试者必须已接受手术绝育(子宫切除术和/或双侧卵巢切除术)、处于绝经后状态至少1年(卵泡刺激素在绝经后范围内)或已同意从第-14天直到最终剂量的研究药物后60天使用2种医学上接受的高效节育方法。

7.能够理解并愿意遵守研究程序和限制(包括对临床单位的限制以及对体力活动、娱乐药物或酒精的使用和药物的限制)，并且能够根据机构和监管指南提供书面知情同意。

排除标准

基于筛选和登记结果(或皮质醇刺激试验[队列1和2]或皮质醇水平[队列3至5]的第-4天结果)满足任何以下标准的受试者被排除参与本研究：

1.积极参与实验疗法研究；在第1天后30天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过小分子实验疗法；或在第1天后90天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过大分子实验疗法；

2.有长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速或其他复杂室性心律失常的个人或家族史，或猝死的家族史；

3.如由研究者所判定，有临床显著的心律失常史或目前患有临床显著的心律失常，包括室性心动过速、室颤或房颤。患有轻微异位(例如，房性期前收缩)的受试者不一定被排除；

4.基于一式三份ECG的平均值，QTcF延长(>450msec)；

5.基于≥3次BP测量的平均值，坐位BP高于150/90mmHg或低于90/50mmHg；

6.基于≥3次BP测量的平均值，静息心率高于100次/分钟(bpm)或低于50bpm，有窦房结功能障碍或临床显著的心脏传导阻滞；

7.体温高于37.6℃(99.68°F，经口测量)，并且呼吸率<12且>20次呼吸/分钟；

8.体位性心动过速(即，站立时>30bpm)或直立性低血压(即，当人采取站立姿势时，收缩压[SBP]下降≥20mmHg或舒张压下降≥10mmHg)；

9.血清钾>参考范围的正常值上限(ULN)，并且血清钠<参考范围的正常下限；

10.天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶值>1.2ULN；

11.HIV抗体、丙型肝炎病毒抗体或乙型肝炎表面抗原呈阳性；

12.研究者认为有意义的超出正常限值(基于实验室正常范围)的任何其他临床实验室值；

13.对于队列1和2，基于第-4天早上进行的试验的结果，进行异常皮质醇刺激试验(<13.5μg/100mL)。对于队列3至5，基于第-4天早上进行的试验的结果，具有异常皮质醇水平(<5μg/dL)；

14.已知有卟啉症、肌病或活动性肝病史；

15.有任何临床显著的免疫疾病、血液疾病、肾疾病、内分泌疾病、肺疾病、胃肠疾病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病、肝疾病、精神疾病、神经疾病或过敏疾病(包括临床显著的过敏或多种药物过敏)的证据或病史；有手术条件；癌症(皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌以及在筛选访视前消退或已缓解>5年的癌症除外)；或者研究者认为可能混淆研究程序或结果、影响受试者安全性或者干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件(允许阑尾切除术，禁止胆囊切除术)；

16.使用任何处方药(包括外用药)或非处方药(根据包装说明书，偶尔使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药[NSAID]诸如布洛芬或萘普生除外)；草药补充剂；膳食补充剂；或在第一剂研究药物之前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)使用营养物，或直到随访不愿意停止使用这些药物。经与申办者协商，可能允许使用非处方外用药物。另外，5个半衰期超过14天的药物必须在受试者入组前与申办者讨论并获得其批准；

17.在给药前3个月内使用皮质类固醇(全身或广泛局部)；

18.药物或酒精测试结果呈阳性，或者在第一剂研究药物前2年内有酗酒或药物滥用史，如由精神障碍诊断与统计手册第4版：DSM-IV所定义；

19.通常每周饮酒≥14次。1次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)；

20.在过去2年内有非法使用药物史或证据；

21.在第一剂研究药物前30天内捐献或丢失≥400mL血液或者捐献血液制品；

22.在登记后4周内接受过外科手术或在研究期期间计划进行选择性手术；

23.在登记前4周内患有任何疾病，除非研究者认为无临床意义；

24.已知对研究药物((R)-化合物1或安慰剂)的任何成分过敏。有任何严重过敏反应史(包括药物、食物、昆虫叮咬、环境过敏原)；

25.已知对ACTH刺激测试产品不耐受；

26.静脉通路不足；

27.目前正在接受减肥药物治疗或先前接受过减肥手术(例如，胃旁路手术)；

28.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；或者

29.研究者在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后因任何其他原因认为不适合，这些原因可能使受试者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

治疗持续时间：

对于每名受试者，研究参与持续长达56天。用(R)-化合物1或安慰剂治疗持续10天(每天给药一次)。

研究产品和比较物信息：

向研究受试者给药(R)-化合物1(口服饮用溶液)或匹配的安慰剂。所施用的(R)-化合物1的剂量为2.5和5.0mg(低盐饮食)以及1.5、2.5和0.5mg(正常盐饮食)。

药代动力学：

在第一剂量的(R)-化合物1后确定(R)-化合物1及其初级代谢物的以下血浆PK参数，如数据所允许：

●第1天的最大观察血浆浓度(C

●达到C

●从时间0到给药后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0-24h)。

第10天在最终剂量的(R)-化合物1后确定(R)-化合物1及其初级代谢物的以下血浆PK参数，如数据所允许：

●第10天的最大观察血浆浓度(C

●达到C

●给药间隔(即，tau)内的AUC(AUC

●从时间0到最后可量化血浆浓度(C最后)时间的AUC(AUC

●从时间0到无穷时间的AUC(AUC

●外推的AUC、外推的AUC百分比，计算为100(AUC

●表观一级终末消除速率常数(λz)；

●终末相消除半衰期(t1/2)，计算为ln(2)/λz；

●表观血浆清除率(CLss/F)，计算为剂量/AUC

●表观分布容积(Vss/F)，计算为剂量/[λz AUC

稳态累积比报告如下：

●基于首次给药和末次给药后的最大观察血浆浓度(C

●基于首次给药和末次给药后的AUC的累积比(RAUC)，计算为AUC

在首次给药后确定(R)-化合物1及其初级代谢物的以下尿液PK参数：

●第1天尿液中排泄的药物的累积量(Ae，D1)；

●第1天肾排泄的剂量分数(Fe，D1)，计算为100Ae，D1/剂量(仅对于化合物1)；以及

●第1天的肾清除率(CLR，D1)，计算为Ae，D1/AUC0-24h。

在末次给药后确定(R)-化合物1及其初级代谢物的以下尿液PK参数：

●第10天尿液中排泄的药物的累积量(Ae，D10)；

●第10天肾排泄的剂量分数(Fe，D10)，计算为100Ae，D10/剂量(仅对于(R)-化合物1)；以及

●第10天的肾清除率(CLR，D10)，计算为Ae，D10/AUC

●药效动力学：

●血浆PD测量值包括以下项的浓度：

●醛固酮及其前体18-羟基皮质酮、皮质酮和11-脱氧皮质酮。

●皮质醇(游离和总计)及其前体11-脱氧皮质醇；

●血浆肾素活性(PRA)；以及

●促肾上腺皮质激素(ACTH)。

●血浆电解质测量值包括以下项的浓度：

○钠；

○氯化物；以及

○钾。

对于分析，适当时使用非房室方法来计算以下时间段(如果可能)的醛固酮和皮质醇(游离和总计)以及所有前体参数的AUC值：

●从时间0到给药后4小时的PD效应-时间曲线下面积(AUC0-4h)；

●从时间给药后4小时到给药后12小时的PD效应-时间曲线下面积(AUC4-12h)；

●从时间0到给药后12小时的PD效应-时间曲线下面积(AUC0-12h)；以及

●从时间0到给药后24小时的PD效应-时间曲线下面积(AUC0-24h)。

在AUC计算中使用线性梯形/线性插值方法。在AUC计算中使用标称时间点。

尿液PD测量值包括以下项的浓度：

●醛固酮；

●皮质醇(游离和总计)；以及

●四氢醛固酮。

对于分析，将尿液PD浓度转化为总分析物量：总量(单位)＝浓度(单位/体积)

●尿液体积

(尿液体积可使用1mg＝1mL由收集的尿液质量转换而来)。尿液电解质测量值包括以下项的浓度：

●钠；

●氯化物；

●钾；

●肌酐；以及

●磷。

对于分析，还计算了尿液钠钾比。

安全性：

在整个研究中基于AE、体格检查、体重测量、ECG、生命体征(包括直立)评估和临床实验室评价来评估安全性。为了彻底评估(R)-化合物1对QT间期的任何潜在作用，还在第1天和第10天给药前大约1小时开始进行连续ECG记录，并在给药后持续大约24小时。如果进行心脏动力学分析，则将在与PK样品配对的预定义时间点提取12导联ECG。

结果总结

MAD研究的结果表明，多个递增剂量的(R)-化合物1(最多5mg QD，持续10天)在低盐条件(2.5和5mg的(R)-化合物1)和正常盐条件(0.5、1.5和2.5mg的(R)-化合物1)下也被健康受试者良好耐受。特别地，没有死亡、SAE或导致退出的治疗期间出现的不良事件(TEAE)，并且心电图(ECG，包括通过Fridericia公式校正的QT间期[QTcF]没有有意义的变化)或生命体征没有临床显著的变化。施用多剂量的(R)-化合物1后最常见的TEAE是头痛、体位性头晕和头晕。随着时间的推移，在安全性实验室测试结果中没有观察到临床显著的变化。来自MAD研究的PK数据表明，与单个剂量后观察到的相比，在稳态下(R)-化合物1的暴露(如基于C

药代动力学：

来自MAD研究的药代动力学结果表明，与单个剂量后观察到的相比，在稳态下(R)-化合物1的暴露(如基于C

口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，通常在给药后4小时内观察到峰值浓度(治疗组的达到最大观察血浆浓度的中位时间[T

在稳态下，暴露通常是单个剂量后的约2至2.5倍(治疗组的平均RC

平均而言，大约7％(治疗组的范围为6.3％至10.8％)的(R)-化合物1剂量在尿液中以原形形式回收。

(R)-化合物1的初级代谢物在初始剂量的(R)-化合物1后随时间缓慢形成(治疗组的中位T

药效动力学：

在初始剂量的(R)-化合物1后观察到对醛固酮合成的明显抑制，并且这种抑制在正常盐饮食和低盐饮食条件下都持续整个10天的给药期；然而，0.5mg(R)-化合物1的效果与安慰剂的效果相似。

排除受试者提前终止研究药物后的测量值。AUC0-12h＝从时间0到给药后12小时的药效动力学效应-时间曲线下面积；LS＝最小二乘。

在存在和不存在Cortrosyn激发的情况下都观察到≥1.5mg的剂量的(R)-化合物1对醛固酮的作用，与基线相比，通常观察到平均AUC0-12h降低大约70％至85％。临时醛固酮前体18-羟基皮质酮和皮质酮的水平表现出逐步变化，表明细胞色素P450 11B2抑制对醛固酮合成途径具有渐进影响。

特别地，18-羟基皮质酮(醛固酮的直接前体)的水平一般与基线相当或相对于基线降低，但程度小于观察到的醛固酮降低程度。位于醛固酮更上游的皮质酮的水平以明显的剂量依赖性方式增加。最后，与基线相比，11-脱氧皮质酮(初始醛固酮前体)的水平显示出给药前值适度(约2至3倍)增加，其中变化在低盐饮食条件下最明显，其中受试者还经历了皮质醇刺激试验。

(R)-化合物1对皮质醇(总计或游离)或11-脱氧皮质醇没有明显的作用，包括在存在Cortrosyn激发的情况下(其发生在低盐饮食治疗组)。与皮质醇的平均时间过程和AUC数据的观察结果一致，(R)-化合物1对于对Cortrosyn激发的响应没有明显的影响，经(R)-化合物1治疗的受试者的第1天和第10天响应与他们在基线处的响应和接受安慰剂的受试者的响应相似。

队列1和2中的低盐饮食条件导致ACTH增加。与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的增加稍微更明显。然而，在正常盐饮食条件下施用(R)-化合物1后，(R)-化合物1导致ACTH明显剂量依赖性降低。

坐位生命体征或剂量相关趋势没有临床显著的变化。与总体合并安慰剂组相比，总体(R)-化合物1治疗组的坐位BP轻微降低，尽管没有明显的剂量依赖性。观察到药物诱导的直立BP轻度降低和直立心率中度增加的轻微趋势。如针对坐位生命体征所观察到的，直立测量值的这些趋势并不始终是剂量依赖性的。然而，在5mg(R)-化合物1剂量水平下观察到对心率的影响最明显。与所有治疗组(化合物1和安慰剂)中的基线相比，在第10天当从仰卧姿势移动到站立姿势时BP的变化较小。

然而，与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的降低一般更大，特别是对于收缩压(SBP)。同样，与接受安慰剂的受试者相比，在接受(R)-化合物1的受试者中，在从仰卧姿势移动到站立姿势后1分钟观察到的心率增加更明显。尽管没有明确且一致的剂量相关趋势，但通常在5mg(R)-化合物1剂量水平下注意到1分钟站立心率变化的最明显。

观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，正如对醛固酮水平降低所预期那样。尿液钠和尿钾值对应于在血浆中观察到的变化。特别地，在第一剂量的(R)-化合物1后的第1天，钠:钾比增加，其中尿液中钠损失大于钾保留。然而，该作用在第10天减弱，表明钠排泄与钾吸收之间的平衡恢复。钠:钾比值的变化似乎由与第10天尿液中的钠消除相比第1天尿液中的钠消除更大来介导，因为钾在10天的治疗期过程中似乎没有变化。

血液尿素氮、肌酐和血液尿素氮:肌酐比轻度增加。还观察到肾小球滤过率轻度降低(<15％)。血液尿素氮:肌酐比增加且肾小球滤过率降低表明(R)-化合物1产生轻度利尿作用。

在低盐饮食和正常盐饮食条件下，所有组(包括安慰剂组)在治疗期期间的平均体重和BMI均相对于基线轻微降低。然而，与接受安慰剂的受试者(在合并安慰剂组中分别为-0.02kg和-0.016kg/m

在(R)-化合物1治疗组中观察到的降低中没有明显的剂量依赖性。这些值一般在随访时恢复到基线。

安全性：

用(R)-化合物1治疗是安全的并且耐受性良好。没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且随着剂量的增加，AE的发生率或严重程度没有明显增加。TEAE最常见的系统器官分类是神经系统障碍。所有TEAE的严重程度均为轻度，除了1例室性心动过速中度TEAE外。在接受(R)-化合物1的受试者中，4名(9.5％)受试者经历了头痛，3名(7.1％)受试者经历了体位性头晕(体位性头晕的首选术语)，并且2名(4.8％)受试者经历了头晕。一般来讲，在研究期间，实验室参数相对于基线没有临床上有意义的变化；然而，存在孤立的钠和钾值异常，这可能是由于方案规定的膳食钠需求量和(R)-化合物1的影响共同造成的。在研究期间，体格检查结果没有临床上有意义的变化或12导联ECG结果没有临床上有意义的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

结论：

每天一次施用(R)-化合物1持续10天是安全的并且被健康受试者良好耐受。(R)-化合物1被快速吸收并且表现出较长的t1/2，有利于每天一次给药，在所研究的剂量范围内暴露可预测地增加。在稳态下(R)-化合物1的累积通常是单个剂量后的约2至2.5倍。

用(R)-化合物1治疗在正常盐饮食和低盐饮食条件下均产生对醛固酮合成的明显、持续、选择性和总体剂量依赖性抑制，而不影响皮质醇或11-脱氧皮质醇水平。与施用(R)-化合物1相关的醛固酮合酶的抑制产生了预期的醛固酮前体变化，观察到皮质酮和11-脱氧皮质酮增加，而18-羟基皮质酮保持相当或降低。

与安慰剂相比，(R)-化合物1的BP没有临床上显著的变化。

尽管处于血压正常状态，但与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的SBP轻微降低，特别是在站立时。与安慰剂相比，施用(R)-化合物1后，站立时的心率增加也更大。

观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，尿液钠和钾水平相应变化。在施用(R)-化合物1后还观察到血液尿素氮:肌酐比轻度增加且肾小球滤过率轻度降低。

在随机分组的受试者中，总体(R)-化合物1治疗组中的41名(97.6％)受试者和总体合并安慰剂治疗组中的13名(92.9％)受试者完成了研究。总体(R)-化合物1治疗组中有1名(2.4％)受试者(受试者001-082)提前退出了研究。该受试者接受2.5mg(R)-化合物1与正常盐饮食，并且在稳态被破坏后由于医师决定而退出，等待重复实验室测试结果。总体合并安慰剂治疗组中有1名(7.1％)受试者(受试者001-101)提前退出了研究。该受试者接受安慰剂与正常盐饮食，并且退出的原因是受试者退出(受试者不想继续参与)。

(R)-化合物1的单剂量和稳态血浆药代动力学

口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，通常在给药后4小时内观察到峰值浓度。浓度以明显的双相方式从峰值下降。在第10天的给药间隔内(R)-化合物1的血浆浓度-时间曲线在定性上与在第1天观察到的曲线相似。

图4显示了PK群体在线性标度上在第一剂量的(R)-化合物1后24小时内(第1天)所有(R)-化合物1治疗组按治疗的平均(SD)血浆(R)-化合物1浓度与时间的图。

(R)-化合物1的单剂量(第1天)和稳态(第10天)血浆药代动力学参数在表1中总结。平均(％CV)药代动力学参数在表2和3中总结。

表1.(R)-化合物1的单剂量(第1天)和稳态(第10天)血浆药代动力学参数的总结-药代动力学可评价群体

表2.下表2的(R)-化合物1的平均(％CV)药代动力学参数。

表3.单个口服剂量后且在稳态(正常和/或低盐条件)下(R)-化合物1的平均(％CV)药代动力学参数

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正常盐和低盐饮食治疗组按治疗的平均醛固酮血浆浓度随时间变化的图在图5和6中示出并且在表4和5中总结。

表4.第-1天到第10天的血浆醛固酮浓度和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

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表5.从基线(第-1天)到第1天和第10天的尿醛固酮和四氢醛固酮百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

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正常盐和低盐饮食治疗组按治疗的血浆11-脱氧皮质酮浓度随时间的变化在表6至9中示出。

表6.第-1天到第10天的血浆11-脱氧皮质酮浓度和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

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表7.第-1天到第10天的给药前血浆皮质酮和18-羟基皮质酮浓度和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

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表8.第-1天到第10天的给药前血浆皮质酮和18-羟基皮质酮浓度和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)(续)

表9.第-1天到第10天的血浆总皮质醇浓度和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

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表10呈现了PD群体按治疗组的随时间而变化的平均给药前血浆ACTH浓度，以及从第1天到第10天给药前浓度的变化和百分比变化。低盐饮食条件导致ACTH增加。与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的增加稍微更明显。然而，在正常盐条件下施用(R)-化合物1后，(R)-化合物1导致ACTH明显剂量依赖性降低。

表10.第1天到第10天的给药前血浆促肾上腺皮质激素浓度以及变化和百分比变化—药效动力学群体(不包括离群值受试者)

药代动力学和药效动力学结论

(R)-化合物1被快速吸收并且表现出较长的t1/2，有利于每天一次给药，在所研究的剂量范围内暴露可预测地在t1/2增加。在稳态下(R)-化合物1的累积通常是约2至2.5倍。

用(R)-化合物1治疗在正常盐饮食和低盐饮食条件下均产生对醛固酮合成的明显、持续、选择性和总体剂量依赖性抑制，而不影响皮质醇或11-脱氧皮质醇水平。与施用(R)-化合物1相关的醛固酮合酶的抑制产生了预期的醛固酮前体变化，观察到皮质酮和11-脱氧皮质酮增加，而18-羟基皮质酮保持相当或降低。

与安慰剂相比，(R)-化合物1的BP没有临床上显著的变化。

与对醛固酮合酶抑制剂所预期的一致，观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，尿液钠和钾水平相应变化。在施用(R)-化合物1后还观察到血液尿素氮:肌酐比轻度增加且肾小球滤过率轻度降低。

不良事件的简要总结

没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止。总共有11名(26.2％)接受(R)-化合物1的受试者和3名(21.4％)接受安慰剂的受试者经历了TEAE。几乎所有TEAE的严重程度均为轻度，其中1名在低盐饮食条件下接受安慰剂的受试者经历了中度TEAE(室性心动过速)。没有受试者经历重度TEAE。

总体而言，6名(14.3％)接受(R)-化合物1的受试者和3名(21.4％)接受安慰剂的受试者经历了研究者认为与研究药物相关的TEAE。几乎所有研究药物相关的TEAE的严重程度均为轻度，其中1名在低盐饮食条件下接受安慰剂的受试者经历了中度研究药物相关的TEAE(室性心动过速)。没有受试者经历重度研究药物相关的TEAE。

表11提供了安全性群体在发作时按治疗划分的AE的概述。

表11.发作时按治疗划分的不良事件的总体总结-安全性群体

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TEAE最常见的SOC是神经系统障碍。在接受(R)-化合物1的受试者中，4名(9.5％)受试者经历了头痛(2.5mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组、5.0mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组和0.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组中各有1名[11.1％]受试者，以及2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组中有1名[16.7％]受试者)；3名(7.1％)受试者经历了体位性头晕(体位性头晕的PT术语)(2.5mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组中有1名[11.1％]受试者和2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组中有2名[33.3％]受试者)；并且2名(4.8％)受试者经历了头晕(5.0mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组中有1名[11.1％]受试者和2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组中有1名[16.7％]受试者)。

接受(R)-化合物1的受试者所经历的所有其他TEAE各自由1名受试者经历：先兆晕厥(2.5mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组)、眼部刺激(2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组)、腹痛(5.0mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组)、便秘(1.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组)、病毒感染(2.5mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组)、鼻炎(2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组)、背痛(5.0mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组)、焦虑(2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组)、咽干(2.5mg(R)-化合物1正常盐饮食治疗组)和发音困难(5.0mg(R)-化合物1低盐饮食治疗组)。

在接受安慰剂的受试者中，1名(12.5％)受试者(正常盐饮食)经历了心悸，1名(16.7％)受试者(低盐饮食)经历了室性心动过速，并且1名(16.7％)受试者(低盐饮食)经历了恶心。

安全性

用(R)-化合物1治疗是安全的并且耐受性良好。没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且随着剂量的增加，AE的发生率或严重程度没有明显增加。大多数TEAE的严重程度为轻度。在研究期间，实验室参数相对于基线没有临床上有意义的变化，并且体格检查结果没有临床上有意义的变化或12导联ECG结果没有临床上有意义的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

讨论

该研究以递增方式进行，并进行临时数据审查，以确保随着剂量水平增加的受试者安全性，并且所研究的剂量水平旨在表征(R)-化合物1在有意义的剂量范围内的安全性、PK和PD。给药的持续时间旨在实现稳态PK和PD效应。最初2个队列中的受试者接受低盐饮食，以便刺激醛固酮水平并能够评价可能遵循低盐饮食的潜在患者的安全性。这些队列中的受试者还经历了ACTH激发，这会增加醛固酮和皮质醇水平，从而允许评价(R)-化合物1对醛固酮合酶的特异性。随后的相同或较低剂量队列(队列3至5)接受正常盐饮食。

每天一次施用(R)-化合物1持续10天是安全的并且被健康受试者良好耐受。没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且随着剂量的增加，AE的发生率或严重程度没有明显增加。TEAE最常见的SOC是神经系统障碍。在接受(R)-化合物1的受试者中，4名(9.5％)受试者经历了头痛，3名(7.1％)受试者经历了体位性头晕(体位性头晕的PT)，并且2名(4.8％)受试者经历了头晕。所有TEAE的严重程度均为轻度，除了在总体合并安慰剂组中在低盐饮食条件下接受安慰剂的1名(7.1％)受试者，其经历了被认为与研究药物相关的室性心动过速的中度TEAE。一般来讲，在研究期间，实验室参数相对于基线没有临床上有意义的变化；然而，存在孤立的钠和钾值异常，这可能是由于方案规定的膳食钠需求量和(R)-化合物1的影响共同造成的。在研究期间，体格检查结果没有临床上有意义的变化或12导联ECG结果没有临床上有意义的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

与先前SAD研究的发现一致，(R)-化合物1的水平在所研究的剂量范围内以明显与剂量成比例的方式随剂量增加而增加。口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，通常在给药后4小时内观察到峰值浓度。暴露以明显的双相方式从峰值缓慢下降，其中平均t1/2较长，在大约26至31小时的范围内，并且在稳态下，暴露为1/2，通常是单个剂量后的约2至2.5倍。平均而言，大约7％(治疗组的范围为6.3％至10.8％)的(R)-化合物1剂量在尿液中以原形形式回收。(R)-化合物1-M((R)-化合物1的初级代谢物)的水平随剂量增加而增加，并且在稳态下基于C

该研究的PD结果证实了(R)-化合物1在低盐饮食和正常盐饮食条件下以>0.5mg的剂量明显降低醛固酮水平的能力，其中与基线相比和与安慰剂相比，(R)-化合物1诱导血浆醛固酮水平的剂量依赖性减弱。这些效果在初始剂量后很明显，并且在整个10天的给药期中持续。在存在和不存在Cortrosyn激发的情况下都观察到≥1.5mg的剂量的(R)-化合物1对醛固酮的作用，与基线相比，通常观察到平均AUC0-12h降低大约70％至85％。临时醛固酮前体18-羟基皮质酮和皮质酮的水平表现出逐步变化，表明CYP11B2抑制对醛固酮合成途径具有渐进影响。特别地，18-羟基皮质酮(醛固酮的直接前体)的水平一般与基线相当或相对于基线降低，但程度小于观察到的醛固酮降低程度。位于醛固酮更上游的皮质酮的水平以明显的剂量依赖性方式增加。最后，与基线相比，11-脱氧皮质酮(初始醛固酮前体)的水平显示出给药前值适度增加，其中变化在低盐饮食条件下最明显，其中受试者还经历了皮质醇刺激试验。然而，与先前针对另一种醛固酮合酶抑制剂(LCI1699)观察到的情况(其中给药前11-脱氧皮质酮水平增加高达10倍)相比，给药前11脱氧皮质酮水平的增加程度很小(2至3倍)。

该研究的结果表明，对醛固酮合酶的选择性通过重复给药得以维持，因为皮质醇和11-脱氧皮质醇(仅由CYP11B1介导)的水平保持不受(R)-化合物1影响，表明即使在存在ACTH刺激的情况下，(R)-化合物1对这些类固醇也没有不期望的影响。

低盐饮食条件(队列1和2)导致ACTH增加。与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的增加稍微更明显。然而，在正常盐饮食条件下施用(R)-化合物1后，(R)-化合物1导致ACTH明显剂量依赖性降低。相反，用LCI1699观察到的醛固酮减少始终与ACTH的相应增加相关。

相关实验室测量以及体重和BMI的变化与在存在醛固酮合酶抑制剂的情况下预期的一致。观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，尿液钠和钾水平相应变化。值得注意的是，尽管尿液钠钾比最初有所增加，表明尿液中的钠损失大于钾保留，但该比值到第10天时正常，表明钠排泄与钾吸收之间的平衡恢复。钠:钾比值的变化似乎由与第10天尿液中的钠消除相比第1天尿液中的钠消除更大来介导，因为钾在10天的治疗期过程中似乎没有变化。

与其他RAAS调节剂的观察结果一致，在施用(R)-化合物1后也观察到血液尿素氮和肌酐的增加，同时肾小球滤过率轻微降低(<15％)。血液尿素氮:肌酐比值增加且肾小球滤过率降低表明(R)-化合物1产生轻度利尿作用。最后，与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者经历了更明显的体重和BMI下降，这很可能是由于先前提到的轻度利尿作用。这些值一般在随访时恢复到基线。

尽管该研究是在不太可能检测到BP的显著变化的健康受试者中进行的，但是该研究的结果确实显示出与安慰剂相比，在施用(R)-化合物1后，有研究药物诱导的坐位BP和直立BP轻度降低的一些轻微趋势，尽管(R)-化合物1相关的变化没有明显的剂量依赖性。此外，与所有治疗组((R)-化合物1和安慰剂)中的基线相比，在第10天当从仰卧姿势移动到站立姿势时BP的变化较小。然而，与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者的降低一般更大，特别是对于SBP。同样，与接受安慰剂的受试者相比，在接受(R)-化合物1的受试者中，在从仰卧姿势移动到站立姿势后1分钟观察到的心率增加更明显。尽管没有明确且一致的剂量相关趋势，但通常在5mg(R)-化合物1剂量水平下注意到1分钟站立心率变化的最明显。

总之，当前研究的结果表明，(R)-化合物1仍然代表着一种用于醛固酮升高对健康有负面影响的有前景的每天一次治疗方法。该分子已表现持有利的安全性能、期望且可预测的PK属性以及PD特征，表明每天>0.5mg的剂量对预期患者群体具有潜在的有益作用。

药代动力学

(R)-化合物1的单剂量和多剂量血浆药代动力学。在1期研究中，已经在健康受试者中表征了(R)-化合物1的单剂量和多剂量PK曲线。图7描绘了在施用单个口服剂量的在1mg至360mg范围内(在低盐条件下)和稳态下在0.5mg至5mg范围内(在低盐和/或正常盐条件下)的(R)-化合物1后(R)-化合物1的平均血浆浓度与时间的曲线。口服施用后，(R)-化合物1被快速吸收，在给药后3小时内观察到峰值浓度(范围0.5至4小时)。(R)-化合物1浓度以明显的双相方式从峰值下降，平均t1/2较长，在大约26至31小时的范围内。

绝对生物利用度

IV施用3mg剂量后(R)-化合物1的血浆浓度与时间曲线在图8中呈现。在3mg下确定(R)-化合物1的绝对生物利用度为97.9％。

在施用单个5mg剂量的每种制剂后评估旨在用于未来临床研究的片剂制剂与在SAD和MAD中施用的(R)-化合物1的口服溶液相比的相对生物利用度。施用口服溶液和片剂制剂后的平均(+SD[标准偏差])血浆浓度-时间曲线在图9中呈现。

施用口服溶液和片剂制剂后(R)-化合物1的平均(SD)PK参数在表12中呈现。

表12.(R)-化合物1口服溶液和片剂的药代动力学参数的总结和分析

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醛固酮和前体

Cortrosyn激发下的单剂量

与第-1天基线相比和与安慰剂相比，(R)-化合物1诱导了血浆醛固酮水平的剂量依赖性减弱，在10mg剂量水平下达到最大效果(与第-1天相比降低大约85％至90％)。在Cortrosyn激发后读数(时间间隔为0至4小时)和站立醛固酮峰值(时间间隔为4至12小时)上都观察到这种效果(参见图10)。

注意：将低于定量限的血浆醛固酮水平设定为定量下限值(5pg/mL)以允许进一步计算。

在第-1天和第1天在给药后1小时进行Cortrosyn激发，并在0至3小时的时间间隔诱导血浆醛固酮峰值。

在第-1天和第1天在给药后6小时，要求受试者站立30分钟，这在4至12小时的时间间隔诱导血浆醛固酮峰值。

血浆醛固酮水平的降低与在第1天开始并在第2天保持恒定的醛固酮和四氢-醛固酮尿液排泄的剂量依赖性降低相关。在10mg剂量下还实现了醛固酮尿液排泄变化接近最大效果。

醛固酮的前体保持不变，直到剂量≥90mg，此时11-DOC(醛固酮和皮质醇的前体)开始增加，而皮质酮水平保持不变，表明在远高于预期治疗范围的剂量下，该途径受到部分抑制。

图11和图12分别显示了PD群体的正常盐饮食和低盐饮食治疗组按治疗的平均11-脱氧皮质酮浓度随时间变化的图。与正常盐饮食和低盐饮食治疗组以及在存在和不存在Cortrosyn刺激的情况下的第-1天相比，用(R)-化合物1治疗在第10天使得11-脱氧皮质酮增加。

队列1在导入期期间的膳食钠和钾限值分别为50至60mEq Na

多剂量

在施用多剂量的(R)-化合物1≤5mg后，与安慰剂相比，第1天或第10天的皮质醇或11-脱氧皮质醇水平没有明显差异。这些发现在存在Cortrosyn激发(在低盐治疗组中发生)和不存在该激发(正常盐组)时是一致的(表13)。

表13.血浆皮质醇和11-脱氧皮质醇AUC0-12相对于基线的估计百分比变化的分析

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与皮质醇的AUC数据的观察结果一致，(R)-化合物1对于对Cortrosyn激发的响应没有明显的影响，经(R)-化合物1治疗的受试者的第1天和第10天响应与他们在基线处的响应和接受安慰剂的受试者的响应相似。

(R)-化合物1在人类中的安全性

少数受试者报告了AE，并且发生率不是剂量依赖性的(表14)。没有注意到严重AE、SAE、因AE导致的退出或死亡。总体而言，剂量水平最常报告的AE是头痛、鼻咽炎、腹泻和恶心；然而，>1名受试者在任何剂量水平下报告的唯一事件是牙痛(安慰剂有2名受试者[12.5％])、鼻咽炎(安慰剂有2名受试者[12.5％])和头痛(180mg有2名受试者[33.3％])。大多数AE被认为与研究药物无关。报告了两个中度胃肠炎事件(180mg和安慰剂)，并且所有其他AE的强度均为轻度。

表14.不良事件的概述：第1部分

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报告了孤立的明显异常安全性实验室值，但没有明显的剂量依赖性模式。没有报告与明显异常安全性实验室值相关的AE。在所有剂量水平(包括安慰剂)下都观察到血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、尿渗透压和尿比重平均降低，但没有明显的剂量依赖性。

随着时间的推移，ECG参数、生命体征或眼部评估没有观察到临床显著或剂量依赖的变化。与安慰剂相比，活性治疗组观察到短暂的BW降低，但没有剂量依赖性。

AE的发生率没有剂量相关的增加(表15)。没有报告严重AE、SAE、因AE导致的退出或死亡。与任何口服剂量相比，更大比例的受试者(75％)在3mg IV剂量期间报告了AE(在低盐饮食期间在3mg下以及在低盐和正常盐饮食期间在10mg下的比例最大为66.7％)。总体而言，最常报告的AE是鼻咽炎、乏力和头晕。>1名受试者在任何剂量水平和任一盐饮食下报告的AE是乏力(10mg低盐饮食中有2名受试者[33.3％]，安慰剂低盐饮食中有2名受试者[33.3％])、鼻咽炎(3mg IV中有3名受试者[37.5％]，10mg低盐饮食中有2名受试者[33.3％])、头晕(3mg低盐饮食中有2名受试者[33.3％])和牙龈疼痛(10mg低盐饮食中有2名受试者[33.3％])。在正常盐饮食条件下接受10mg(R)-化合物1的受试者报告的唯一1个AE(头晕)被认为与研究药物相关。一例尾骨骨折和一例脑震荡(均针对接受IV剂量的受试者报告)的强度为中度，并且所有其他AE的强度为轻度。

表15.不良事件的概述：第2部分

随着时间的推移，在安全性实验室测试结果中没有观察到临床显著或剂量依赖的变化。报告了孤立的明显异常安全性实验室值，但没有明显的剂量依赖性模式。在低盐饮食期间在所有剂量水平(除了安慰剂)下都观察到血红蛋白、血细胞比容和红细胞计数平均增加。在每个剂量水平下，正常盐饮食期间的增加大于低盐饮食条件期间的增加。与3mg口服剂量相比，3mg IV剂量的增加较小(在低盐和正常盐饮食条件下)。在低盐饮食条件下在所有剂量水平(除了1和3mg)下都观察到平均尿渗透压和尿比重降低。

没有观察到ECG参数或生命体征随时间或在剂量水平之间的变化有临床相关趋势。从第1天直到第4天，包括安慰剂在内的所有剂量水平的平均BW均相对于基线降低，并在随访时恢复正常。降低不是剂量依赖性的；然而，与活性治疗组的正常盐饮食相比，在低盐饮食期间注意到更大的降低。

QD施用10天的(R)-化合物1在低盐条件(2.5mg和5mg的(R)-化合物1)和正常盐条件(0.5、1.5和2.5mg的(R)-化合物1)下被健康受试者良好耐受。没有死亡、SAE或导致退出的TEAE。施用多剂量的(R)-化合物1后最常见的TEAE是头痛(4名受试者)、体位性头晕(3名受试者)和头晕(2名受试者)。安慰剂组中的TEAE包括恶心(1名受试者)、非持续性室性心动过速(1名受试者)和心悸(1名受试者)。施用(R)-化合物1后的所有AE在性质上都是轻度的。

在接受(R)-化合物1的受试者中AE的总体发生率与接受安慰剂的受试者中的发生率相当，并且随着剂量的增加，AE的发生率或相关性没有增加的一致趋势(表16)。

表16.多个口服剂量的(R)-化合物1后不良事件的概述

随着时间的推移，在安全性实验室测试结果中没有观察到临床显著的变化。报告了孤立的明显异常安全性实验室值，这可能是由于方案规定的膳食钠需求量和(R)-化合物1的影响共同造成的，但没有明显的剂量依赖性模式。观察到血浆钠水平轻度剂量依赖性降低且血浆钾水平升高，尿液钠和钾水平相应变化。值得注意的是，尽管尿液钠钾比最初有所增加，表明尿液中的钠损失大于钾保留，但该比值到第10天时正常，表明钠排泄与钾吸收之间的平衡恢复。该比值的变化似乎由与第10天尿液中的钠消除相比第1天尿液中的钠消除更大来介导，因为钾在10天的治疗期过程中似乎没有变化。

与其他RAAS调节剂的观察结果一致，在施用(R)-化合物1后也观察到血液尿素氮和肌酐的增加，同时肾小球滤过率轻微降低(<15％)。血液尿素氮:肌酐比值增加且肾小球滤过率降低表明(R)-化合物1产生轻度利尿作用。最后，与接受安慰剂的受试者相比，接受(R)-化合物1的受试者经历了更明显的体重和体重指数(BMI)下降，这很可能是由于先前提到的轻度利尿作用。到随访时这些值恢复正常。

没有临床相关的ECG发现，包括QTcF没有有意义的变化。生命体征也没有临床相关的变化。然而，有药物诱导的坐位和直立BP轻度降低以及直立心率中度增加的一些轻微趋势。这些趋势并不始终是剂量依赖性的，尽管在5mg剂量水平下观察到对心率的影响最明显。

在治疗期期间，在所有剂量水平(包括安慰剂)中，平均BW和体重指数均相对于基线轻微降低(≤2kg或<0.65kg/m

实例7

安慰剂对照的2期研究将评价多个剂量强度的(R)-化合物1在治疗接受稳定背景高血压方案的rHTN患者中的功效和安全性。将通过SBP、DBP、PK和PD参数相对于基线的变化来分析功效。将从知情同意时起开始监测AE，直到随访期结束。所有患者将从SB-RI期(第3次访视)时到治疗访视结束(第11次访视)通过中心药房接受其背景抗高血压药物，除非另有要求。

研究目的

部分A

目的：在治疗rHTN患者12周后证明至少一个剂量强度的(R)-化合物1在坐位SBP相对于基线的平均变化方面优于安慰剂。

其他目的

●在治疗rHTN患者12周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的平均坐位DBP相对于基线的变化；以及

●在治疗rHTN 12周后，评价每种选定剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<130/80mmHg的患者的百分比。

●评价生命体征、站立BP和心率、体格检查、心电图、体重测量和临床实验室评价，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●评价TEAE；

●评价导致提前中止研究药物的TEAE

●评价治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●评价从基线到治疗结束(第11次访视)站立SBP和DBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

PK-PD目标是使用安全性、PD和/或功效的测量值来评价(R)-化合物1的暴露-响应关系(药代动力学-药效动力学)。

部分B

部分B是表征(R)-化合物1在rHTN患者中的PK并获得支持部分A的PK-PD目标的附加数据的子研究。

研究描述

(i)研究设计的总结

这是一项2期、2部分、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究，以评价在治疗rHTN患者12周后多个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的功效和安全性。

rHTN患者将被定义为正在接受≥3种抗高血压剂(这些抗高血压剂中的1种是利尿剂)的稳定方案，其中平均坐位BP≥130/80mmHg。

(R)-化合物1的安全性将从知情同意时起开始评估，直到随访期结束。将在整个双盲治疗期中对患者进行功效和依从性随访。研究期间分析的PD变量可包括但不限于醛固酮及其前体、皮质醇及其前体、PRA的测量值以及ARR和UACR的计算值。研究期间分析的PK变量将包括(R)-化合物1和任何测量的代谢物的血浆浓度。

患者在每次临床研究中心访视前至少2小时内不应运动、吸烟或者食用含咖啡因的饮料或食物。所有临床研究中心访视应在上午6:00至11:00之间进行。

部分A

部分A是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组、剂量范围研究，以评价在治疗rHTN患者12周后多个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比的功效和安全性。

(i)适应性设计

在双盲治疗期间，将有资格的患者以1:1:1随机分组到3个治疗组(2个活性成分[1mg和2mg(R)-化合物1]以及1个安慰剂)中的1个。在每组大约前25名随机分组的患者达到大约4周的研究药物给药后，将评价出现的数据并报告累积SAE。基于评估，待研究的下一个剂量水平为0.05mg QD。研究中的患者入组将不会在第一次审查期间停止。

部分A将使用随机分组计划入组患者，以允许在研究结束时治疗组之间的分布大致相等。

(ii)研究访视

研究的部分A将由4个时期组成：

●长达8周的筛选期(筛选访视[第1次访视]和第1次电话呼叫[第2次访视])；

●2周的SB-RI期(第3次访视)；

●12周的双盲治疗期(第4至11次访视)；以及

●长达1周的随访期(第2次电话呼叫[第12次访视])。

患者将在大约6个月的时间内完成总共至少12次访视，包括10次门诊访视和2次电话访视。

(iii)筛选期(第1和2次访视)

患者将在筛选访视(第1次访视)时提供知情同意，并接受纳入/排除标准评估。

使用MRA或保钾利尿剂(例如，氨苯蝶啶、阿米洛利等)作为抗高血压剂的患者必须愿意中止该药剂才有研究资格。必须中止保钾利尿剂并用非保钾利尿剂代替。如果MRA是第四种抗高血压剂，则不需要开始使用替代药物。如果MRA是第三种抗高血压剂，则必须开始使用替代药物。所有继续接受≥3种抗高血压剂(包括非保钾利尿剂)的稳定方案至少两周的患者将有资格进入SB-RI期。将通过第1次电话呼叫(第2次访视)联系有资格的患者，以告知研究资格并安排其SB-RI期。

如果使用MRA作为抗高血压方案的一部分，则患者在筛选时的平均坐位BP可能<130/80mmHg；然而，在中止MRA(使用或不使用替代药物)后的SB-RI期(第3次访视)，平均坐位BP必须为≥130/80mmHg才有研究资格。

筛选实验室评价如果异常，可出于资格目的重复一次，然后再排除该患者。可在最后一次研究访视后不少于5天对接受筛选且不满足研究纳入/排除标准或随机分组标准的患者(即，筛选失败情况)进行重新筛选。

(iv)SB-RI期(第3次访视)

SB-RI期将持续大约2周(±2天)。该时期的目标是确定药物依从性是否是患者未达到目标BP的一个因素。

所有患者将从第3次访视到第11次访视通过中心药房接受其背景抗高血压药物，除非另有要求。临床研究中心将在第2次访视时或在第3次访视前的至少1周向中心药房发送背景抗高血压药物的处方。这些药物将直接递送到临床研究中心。将在第3次访视时分配背景抗高血压药物和研究药物(单盲安慰剂)。

(v)双盲治疗期(第4至11次访视)

随机分组(第4次访视)时功效和安全性变量的测量值将构成“基线”测量值。在临床研究中心施用研究药物之前记录的功效和安全性变量的测量值将构成“给药前”测量值。

在SB-RI期间对每种抗高血压药物和研究药物的依从性(基于药丸计数)≥70％且≤120％并且基线平均坐位BP≥130/80mmHg的患者将继续随机分组资格程序。

将有资格的患者以1:1:1随机分组到3个治疗组(2个活性成分[1mg和2mg(R)-化合物1]以及1个安慰剂)中的1个。在每组大约前25名随机分组的患者达到大约4周的研究药物给药后，评价出现的数据并报告累积SAE。基于评估，待研究的下一个剂量水平将为0.05mgQD。在审查之后，部分A将使用随机分组计划入组患者，以允许在研究结束时治疗组之间的分布大致相等。

研究药物((R)-化合物1或安慰剂)分配可在第4次访视开始和第11次访视之前的任何时间进行。临床研究中心将在第4次访视时向中心药房发送背景抗高血压药物的处方，并且将在第5次访视或第6次访视时分配这些药物。预计患者的背景抗高血压方案在治疗期间保持不变，并且不进行滴定。在临床研究中心访视日，患者将在家自行施用早上剂量的背景高血压药物，并暂停研究药物。在临床研究中心，完成给药前评估和实验室采样后，患者将自行施用早上剂量的研究药物，由研究中心工作人员见证。在临床研究中心访视之间，患者将继续在每天早上大约同一时间口服其研究药物QD。主要终点评价将在治疗结束(第11次访视)时进行。

将在第4、7、8和11次访视时收集用于PD分析的给药前血液样品。将在第8次访视和第11次访视时收集用于PK分析的给药前血液样品。将在整个双盲治疗期中监测安全性和依从性。

将在第4次访视给药前24小时以及第11次访视/EOT给药前24小时开始收集尿液用于PD和电解质测量。

(vi)随访期(第2次电话呼叫，第12次访视)

患者将在最后剂量的研究药物后1周±3天进行2次电话呼叫(第12次访视)，以评估不良事件(AE)和伴随用药，包括自研究完成以来的背景抗高血压方案。

研究访视将遵循程序时间表。参见表17A和17B。

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部分B

在参加部分A的先前访视和程序后，预计大约10-15％的患者在治疗结束(第11次访视)时参与任选的部分B子研究。

参与部分B的患者将在第11次访视时在相对于研究药物施用处于禁食状态8小时来到临床研究中心，并将在研究药物施用后保持禁食状态4小时。在禁食12小时期间，患者将不能进食或饮用水以外的其他东西。将在第11次访视时在以下时间点进行额外的给药后PK采样：1、2、3、4、6和8小时。允许有±5分钟的窗口来收集给药后PK样品。

患者的选择和退出

参与部分A的患者的所有纳入、排除和随机分组标准均适用于参与部分B的患者。将没有新患者入组部分B，并且没有额外的参与部分B的标准。

(i)纳入标准

满足以下所有标准的患者将有资格参与：

1.是≥18岁的成年男性和女性患者；

2.在筛选时正在以MTD(基于研究者判断)接受≥3种抗高血压剂的稳定方案，其中1种是利尿剂-使用MRA或保钾利尿剂(例如，氨苯蝶啶、阿米洛利等)作为抗高血压剂的患者必须愿意中止该药剂才有研究资格。必须中止保钾利尿剂并用非保钾利尿剂代替。如果MRA是第四种抗高血压剂，则不需要开始使用替代药物。如果MRA是第三种抗高血压剂，则必须开始使用替代药物。所有继续接受≥3种抗高血压剂(包括非保钾利尿剂)的稳定方案至少两周的患者将有资格进入SB-RI期；

抗心绞痛药硝酸酯(包括硝化甘油、单硝酸异山梨酯和二硝酸异山梨酯)不被认为是抗高血压剂；

3.平均坐位BP≥130/80mmHg-平均坐位BP被定义为在任何单次临床研究中心访视时3次坐位BP测量值的平均值。如果使用MRA作为抗高血压方案的一部分，则患者在筛选时的平均坐位BP可能<130/80mmHg；然而，在中止MRA(使用或不使用替代药物)后的第3次访视，平均坐位BP必须为≥130/80mmHg；

4.同意遵守本研究的避孕和生育限制，如下：

●男性受试者必须同意从第1天到最终剂量的研究药物后90天不得捐献精子；

●绝经后妇女必须在至少1年内没有月经出血，并且年龄>60岁或在筛选时血浆促卵泡激素(FSH)水平升高(>40mIU/mL)；

●有生育能力(即，排卵、绝经前且未进行手术绝育)的女性患者在筛选和随机分组时记载的妊娠试验必须呈阴性；

●所有男性患者(除非手术绝育)必须从第1天到最后一次施用研究药物后90天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)；

入组研究的男性患者可接受的避孕方法包括以下项：

○含有杀精剂的避孕套；或者

○在筛选前至少26周进行手术绝育(输精管切除术)；以及

●有生育能力的女性患者必须从第1天到最后一次施用研究药物后30天使用高效的避孕方法(即，失败率<1％)；

入组研究的女性患者可接受的避孕方法包括以下项：

○手术绝育(输卵管结扎)；

○在筛选前使用宫内节育器至少12周；

○在筛选前使用激素避孕(口服、埋植、注射、避孕环或贴片)至少12周；或者

○与杀精剂组合使用隔膜；以及

5.能够并愿意给予参与临床研究的知情同意。

(ii)排除标准

满足任何以下标准的患者将被排除参与本研究：

1.平均坐位SBP≥180mmHg或DBP≥110mmHg。平均坐位BP被定义为在任何单次临床研究中心访视时3次坐位BP测量值的平均值。如果患者在访视(第1、3或4次访视)前未使用定期安排的抗高血压药物，则允许在使用药物后2天内进行1次BP重新测试。

2.筛选时体重指数(BMI)>45kg/m

3.筛选时上臂围<7或>17英寸；

4.在筛选前4周期间的任何时间上过夜班；

5.正在使用β阻滞剂治疗除系统性高血压以外的任何主要适应症(例如，偏头痛)；

6.不愿意或不能中止作为现有抗高血压方案的一部分的MRA或保钾利尿剂；

7.不愿意中止使用钾补充剂；

8.预计接受或正在接受任何排除性药物(强细胞色素P450 3A诱导剂和/或长期使用非甾体抗炎药[NSAID])-在筛选时长期使用NSAID且愿意在研究过程中停止使用的患者被允许参与；

9.已知高血压的继发原因(例如，肾动脉狭窄、未控制或未治疗的甲状腺功能亢进、未控制或未治疗的甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、库欣综合征或主动脉缩窄)，阻塞性睡眠呼吸暂停除外；原发性醛固酮增多症患者可以考虑入组，除非预计他们会在参与研究结束前进行肾上腺切除术。

10.在筛选时使用慢性肾脏疾病流行病学协作组等式，记载的估计肾小球滤过率<45mL/min/1.73m

11.在筛选时已知并记载有纽约心脏协会III或IV期慢性心力衰竭；

12.在筛选前6个月内曾患过中风、短暂性脑缺血发作、高血压脑病、急性冠脉综合征或因心力衰竭住院；

13.已知目前患有重度左心室流出道梗阻，诸如由先前的超声心动图诊断的梗阻性肥厚型心肌病和/或重度主动脉瓣膜病；

14.计划进行冠状动脉血运重建(PCI或CABG)或任何重大外科手术；

15.在筛选前6个月内接受过CABG或其他重大心脏手术(例如，瓣膜置换)、外周动脉旁路手术或PCI；

16.患有慢性永久性心房颤动；

17.在筛选时患有未控制的糖尿病，HbA1c>9.5％；

18.在本研究过程中计划进行透析或肾移植；

19.先前接受过实体器官移植和/或细胞移植；

20.已知对(R)-化合物1或同一类药物或其任何赋形剂过敏；

21.患有任何临床相关的医学或外科病症(包括患有不稳定病症和/或用系统性免疫抑制剂(包括皮质类固醇)治疗的病症的患者)，这些病症会使患者因参与研究而面临风险；

22.在筛选时或在SB-RI期开始时有以下项的证据(允许进行1次重新测试)：

●白细胞计数>15×10

●钾<3.5mEq/L；

●钾>5.0mEq/L；

●血红蛋白<10.0g/dL和/或筛选后2个月内预期开始使用促红细胞生成素刺激剂和/或计划输血；或者

●血清天冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶>3×正常值上限范围，对应的胆红素>2mg/dL，除非患者有吉尔伯特综合征病史；

23.HIV抗体、HCV RNA或HBsAg呈阳性；

24.通常每周饮酒≥14次。一次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)；

25.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；

26.在筛选前30天内参与过涉及任何研究药物的另一项临床研究，或计划在中止研究药物后30天内参与另一项临床研究；

27.在第1天后30天或5个半衰期内(以较大者为准)接受过小分子实验疗法，或在第1天后90天或5个半衰期内(以较大者为准)接受过大分子实验疗法；或者

28.在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后，因任何其他原因被认为不适合，这些原因可能使患者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

(iii)随机分组标准

患者在随机分组(第4次访视)时必须满足所有以下标准：

1.继续满足所有纳入/排除标准；

2.在随机分组前至少4周内，由≥3种抗高血压药物组成的背景疗法没有变化；

3.基于随机分组早上的药丸计数，在SB-RI期期间对每种抗高血压药物和安慰剂的依从性≥70％且≤120％；以及

4.在随机分组时，平均(3次测量的平均值)坐位BP≥130/80mmHg。

(iv)退出标准

患者将因任何以下原因中止参与本临床研究：

●患者因任何原因撤回同意或要求中止研究；

●在双盲治疗期期间，患者在2个单独时机的平均坐位BP>175/105mmHg；

●患者出现使患者面临重大风险和/或不允许患者遵守方案的要求的任何医学病症或情况；

●患者发生任何SAE、临床显著AE、重度实验室异常、并发疾病或指示继续参与不符合患者最佳利益的其他医学病症；

●患者要求使用禁止伴随用药；

●患者未能遵守方案要求或研究相关程序；

●患者怀孕；或者

●研究终止。

如果患者由于上述标准或任何其他原因提前退出研究，则将要求他们接受提前终止程序，并且研究中心工作人员应尽一切努力完成针对治疗结束(第11次访视)安排的整套评估。必须记载患者退出的原因。患者在提前终止后仍应参加研究访视以进行安全性监测。

暂停给药标准

本临床研究中患者的给药可因任何以下原因暂停。

●被认为与研究药物相关的任何SAE，包括死亡；

●随机分组后已接受一个或多个剂量的研究药物的患者因安全性相关原因退出；

●≥2名患者发生被认为严重程度为重度的研究药物相关AE；

●≥4名患者发生被认为具有中等强度(严重程度)的来自单一系统器官分类的研究药物相关AE；或者

●钾≥6mEq/L；患者应停止研究药物给药并立即到临床研究中心进行重复检测。注意：该标准仅适用于暂停给药的个体受试者。在医疗监查员的咨询和批准下，患者可重新开始使用研究药物。

当发生以下事件时，应尽快报告：

●患者有低钠血症证据(钠浓度<130mmol/L，并在通知后72小时内重复确认)或SBP≤90mmHg，症状与体位性低血压一致；该标准仅适用于暂停给药的个体受试者。其他入组的受试者不需要暂停给药。批准后，患者可重新开始使用研究药物。

研究治疗

(i)治疗组

将有资格的患者以1:1:1的比例随机分组到以下组中的一个：

●1mg(R)-化合物1；

●2mg(R)-化合物1；或者

●安慰剂。

待研究的下一个剂量水平将为0.5mg QD。在审查之后，部分A将使用随机分组计划入组患者，以允许在研究结束时以下治疗组之间的分布大致相等。

●1mg(R)-化合物1；

●2mg(R)-化合物1；

●0.5mg(R)-化合物1；

●安慰剂。

(ii)单盲导入期

将在SB-RI期期间施用与(R)-化合物1片剂无法区分的安慰剂片剂，以确定药物依从性是否是未实现目标BP的患者的因素。将与正在进行的稳定抗高血压方案一起包括单盲安慰剂。

(iii)随机分组和双盲治疗期

将满足所有资格标准的患者以1:1:1的比例随机分组到部分A的3个治疗组(2个活性[1mg和2mg(R)-化合物1]和1个安慰剂)中的1个。在每组大约前25名随机分组的患者在双盲治疗期期间达到大约4周的研究药物给药后，将评价出现的数据并报告在研究期间收集的累积SAE。基于评估，待研究的(R)-化合物1的下一个剂量水平将为0.5mg QD。

部分A将使用随机分组计划入组患者，以允许在研究结束时治疗组之间的分布大致相等。

将根据患者的基线SBP(<145或≥145mmHg)和基线肾小球滤过率(<60或≥60mL/min/1.73m

随机分组后，将以双盲方式分配研究药物。将隐藏随机分组信息，直到研究结束，除了涉及需要揭盲治疗分配的患者的紧急情况外。

(iv)(R)-化合物1供应

配制

(R)-化合物1片剂将以以下强度提供：0.5mg、1mg和2mg。这些片剂将包装在泡罩包装中，以实现研究所需的剂量。(R)-化合物1片剂将含有作为活性成分的研究药物以及作为非活性成分的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

匹配的安慰剂片剂将不含活性成分和相同的非活性成分。

研究药物施用

将允许患者在施用研究药物的每个早上正常饮食。在门诊访视日，患者将在家自行施用早上剂量的背景高血压药物，并暂停早上剂量的研究药物。完成给药前评估和实验室采样后，患者将在门诊自行施用早上剂量的研究药物，由研究中心工作人员见证。

参与部分B的患者将在第11次访视时在相对于研究药物施用处于禁食状态8小时来到临床研究中心，并将在研究药物施用后保持禁食状态4小时。在禁食12小时期间，患者将不能进食或饮用水以外的其他东西。

治疗依从性

在所有门诊访视期间，患者将在门诊自行施用早上剂量的研究药物，由研究中心工作人员见证。

对于所有方案规定的剂量，当患者不在临床研究中心时，患者将在家自行施用研究药物并继续使用其背景抗高血压药物。

排除药物和/或程序

在研究期间不允许使用以下研究药物、处方药物或非处方药物：

●强CYP3A诱导剂，诸如表18中的那些。

●用于系统性高血压以外的任何主要适应症的β阻滞剂；

●MRA；

●长期使用NSAID；

在筛选时长期使用NSAID且愿意在研究过程中停止使用的患者可被允许参与

●保钾利尿剂；和/或

●钾补充剂。

研究程序

(i)知情同意

在进行任何方案特定程序之前，将从所有患者获得书面同意。

在第11次访视时参与任选的部分B子研究的患者将首先参加部分A的先前访视和程序。

提供参与任选的部分B子研究的书面知情同意的患者将在第11次访视时在相对于研究药物施用处于禁食状态8小时来到临床研究中心，并将在研究药物施用后保持禁食状态4小时。在禁食12小时期间，患者将不能进食或饮用水以外的其他东西。将在第11次访视时在以下时间点进行给药后PK血液采样：1、2、3、4、6和8小时。允许有±5分钟的窗口来收集给药后PK样品。

在一些情况下，可能不需要收集特定的个体PK样品(包括但不限于在给药后8小时收集样品)。

(ii)提前终止访视和退出程序

完成研究的患者的治疗结束为第11次访视。对于完成前退出研究的患者，将在提前终止访视时进行所有第11次访视程序。

功效评估

(i)主要功效终点

主要功效终点是治疗rHTN患者12周后平均坐位SBP相对于基线的变化。

(ii)次要功效终点

次要功效终点包括以下项：

●治疗rHTN患者12周后，(R)-化合物1与安慰剂相比的平均坐位DBP相对于基线的变化；以及

●治疗rHTN 12周后，(R)-化合物1与安慰剂相比实现坐位BP反应<130/80mmHg的患者的百分比。

药代动力学、药效动力学和药物基因组学评估

(i)药代动力学评估

部分A

将在第8和11次访视时如表17所示在给药前收集用于PK分析的血液样品。在发生SAE、导致退出的AE或任何其他安全性事件的情况下，也可收集另外的PK样品。应在给药前大约15分钟内收集PK样品。

将使用经过验证的液相色谱质谱方法对样品进行分析，以测量(R)-化合物1和任何测量的代谢物的血浆浓度。

部分B

将记录第11次访视当天在临床研究中心使用研究药物的日期和时间。还将记录每个给药后PK样品的实际收集日期和时间。

任选的部分B子研究中的患者将在第11次访视的以下时间点进行额外的给药后PK采样：1、2、3、4、6和8小时。允许有±5分钟的窗口来收集给药后PK样品。

将使用来自治疗结束访视(第11次访视)的浓度数据来确定(R)-化合物1和任何测量的代谢物的以下血浆PK参数，如数据所允许：

●C

●T

●从时间0到最后测量的血浆浓度的时间的AUC。

(ii)药效动力学评估

将在第4、7、8和11次访视时如表17所示在给药前收集用于PD分析的血液样品。将在第4和11次访视之前24小时内如表17所示获得来自24小时尿液收集的尿液样品。

血浆PD变量可包括但不限于以下项：

●醛固酮及其前体(18-羟基皮质酮、皮质酮和11-脱氧皮质酮)；

●PRA；以及

●皮质醇(总计)及其前体11-脱氧皮质醇。

如果注意到总皮质醇发生变化，则将对游离皮质醇进行测量。

将在PD分析中使用血浆电解质水平(作为标准安全性化学组套的一部分收集，参见表19)。

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还将在第4次和第11次访视之前从24小时尿液收集物中评估尿液醛固酮和尿液电解质水平。尿液电解质水平可以包括但不限于尿液钠和钾(参见表18)。

将在早上患者起床大约2小时并坐下5至15分钟后在临床研究中心收集PD样品。适当时将使用经过验证的方法对样品进行分析。

(iii)药物基因组学评估

可在随机分组后的任何时间收集单个任选的药物基因组血液样品。药物基因组学样品可用于遗传研究以探究施用(R)-化合物1后PK、PD和/或安全性数据的响应变异性和/或差异的根本原因。

将在同意过程中给予患者参与药物基因组学评估的选项。对于提供参与任选的药物基因组学评估的书面知情同意的患者，将在随机分组后的任何时间收集血液样品。患者可在研究期间的任何时间撤回参与药物基因组学评估的同意，而不撤回参与研究的同意。

安全性评估

(i)安全性终点

(R)-化合物1的安全性将从知情同意时起开始评估，直到随访期结束。将描述性总结所有安全性终点。

安全性终点将包括以下项：

●生命体征、站立BP和心率、体格检查、心电图、体重测量和临床实验室评价，包括标准安全性化学组套、血液学、凝血和尿分析；

●TEAE；

●治疗期间出现的SAE；

●导致提前中止研究药物的TEAE；

●治疗期间出现的明显实验室异常；以及

●从基线到治疗结束(第11次访视)平均站立SBP和DBP(在临床研究中心给药前测量)的变化。

(ii)不良事件

AE被定义为在临床研究中发生在施用药品的患者身上的任何不良医疗事件，这些事件不一定与该治疗有因果关系。因此，AE可以是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和/或非预期体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否与研究药物有关。将记录所有AE，包括观察到或自愿提出的问题、抱怨或症状。临床研究中心将记录在首次随机分组研究药物施用访视(第4次访视)或第11次访视(EOT)开始和/或结束的AE的事件时间(小时、分钟)。

将从知情同意时起开始监测并记录包括临床实验室测试变量在内的AE，直到随访期结束。应指示患者报告他们经历的任何AE，无论他们是否认为该事件是由研究药物引起的。在筛选开始时，应在每次访视时进行AE评估。

在任何可能的情况下，应鉴定特定疾病或综合征，而不是个体相关的体征和症状。然而，如果观察到或报告的体征或症状不被认为是特定疾病或综合征的组成部分，则应记录下来。另外，应将导致需要医学或外科程序(例如，手术、内窥镜检查、拔牙或输血)的病症记录为AE，而不是程序本身。

应将在筛选时已存在的任何医学病症记录为病史并且不应报告为AE，除非在基线时呈现的医学病症或体征或症状在研究期间的任何时间在严重程度、频率或严重性方面改变。在这种情况下，应将其报告为AE。

应将在研究期间检测到或在筛选时存在并且在研究期间显著恶化的临床显著的异常实验室或其他检查(例如，ECG)发现报告为AE，如下所述。将对临床研究期间发生的临床显著异常实验室值进行随访，直到重复测试恢复正常、稳定或不再具有临床显著性。不应将被确定为错误的异常测试结果报告为AE。如任何以下项适用，则应将实验室异常或其他异常临床发现(例如，ECG异常)报告为AE：

●如果因异常需要干预；或者

●如果因异常需要对研究药物采取措施

不良药物反应

对与任何剂量相关的研究药物的所有有害和非预期响应均应被认为是不良药物反应。对研究药物的“响应”意味着研究药物与AE之间的因果关系至少具有合理的可能性，即不能排除这种关系。

意外不良药物反应

意外不良药物反应被定义为不良反应，其性质或严重程度与适用产品信息不一致。

不良事件的评估

每个AE的严重度(强度)将被评估为轻度、中度或重度，并且还将使用类别“是”或“否”根据其与研究药物的潜在关系对每个AE进行分类。

严重程度的评估

轻度-容易忍受且一般不干扰正常日常活动的事件。中度-不适程度足以干扰正常日常活动的事件。重度-无法工作或进行正常日常活动的事件。

因果关系评估

将根据以下定义评估AE与研究药物施用的关系：

否(不相关、不太可能相关)-研究药物施用与AE发生或恶化之间的时间过程排除了因果关系，并且怀疑有其他原因(伴随药物、疗法、并发症等)。

是(可能、很可能或明确相关)-研究药物施用与AE发生或恶化之间的时间过程与因果关系一致，并且无法确定其他原因(伴随药物、疗法、并发症等)。

该定义意味着事件与研究药物之间的因果关系具有合理的可能性。这意味着有事实(证据)或论据表明存在因果关系。

还应考虑以下因素：

●研究药物施用的时间顺序。事件应在给予研究药物后发生。应在事件的临床环境中评价从研究药物暴露到事件的时间长度。

●基础疾病、伴随疾病、并发疾病。应在所治疗的疾病和患者可能患有的任何其他疾病的自然病史和病程的环境中评价每个报告。

●伴随药物。应当检查患者正在使用的其他药物或患者接受的治疗，以确定它们中的任何一种是否可能被识别为引起所讨论的事件。

●对于这类研究药物的已知响应模式。临床和/或临床前数据可指示特定响应是否可能是类效应。

●暴露于身体和/或精神压力。暴露于压力可能诱导接受者发生不良变化，并为事件提供合乎逻辑且更好的解释。

●研究药物的药理学和PK。应考虑研究药物的已知药理学特性(吸收、分布、代谢和排泄)。

特别关注的不良事件

在患者参与本研究的整个过程中，将监测每名患者的预先定义的特别关注的不良事件(AESI)的临床和实验室证据。

将详细评估关于AESI的任何附加信息。

对于本研究，AESI包括以下项：

●需要临床干预的低血压事件；

●需要临床干预的钠水平；或者

●需要临床干预的钾水平。

必须记录AESI。

(iii)严重不良事件

如果AE或不良反应导致任何以下结局，则其被视为严重：

●死亡；

●危及生命的AE。如果AE或不良反应的发生使患者面临

●需要住院或延长现有住院；

至少停留1个晚上的任何入院将被认为是住院。根据这一标准，未入院的急诊室或紧急护理访视将不会被记录为SAE，针对在签署知情同意前安排或计划的手术的住院或者对相对于基线没有恶化的现有病症的选择性治疗也不会被记录为SAE。然而，应将在选择性手术期间发生的意外并发症和/或延长住院记录为AE并评估严重性。因社会或情境原因(即，无处住宿、住得太远而无法到医院就诊、暂息护理)入院将不会被认为是住院；

●持续或严重的残疾/无行为能力或进行正常生活功能的能力受到严重破坏；

●先天性异常/出生缺陷；或者

●重要医疗事件。当基于适当的医学判断，不满足任何上述标准的重要医疗事件可能会危及患者并且可能需要医疗或手术干预来防止上面列出的结果中的1种时，这些重要医疗事件可被认为是SAE。此类医疗事件的实例包括需要在急诊室或在家进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、血液恶液质或不会导致住院的抽搐或者产生药物依赖性。

(iv)过量报告

过量是指每次施用或累积(无意或故意)给予的研究药物的量的施用超过根据方案的最大推荐剂量。

在药物责任存在差异的情况下，只有在明确患者使用了额外剂量或怀疑患者使用了额外剂量时，才会确定过量。

(v)钾水平的安全监督和管理

将在整个研究中系统地监测血清钾水平。将在每次访视时如表17所示在中心实验室测量钾。应针对患者的急性管理根据需要完成钾水平的非预定评估(例如，由于中心实验室钾升高、临床病症发生急性变化、疑似脱水等进行随访)。

对于血清钾≥5.5mEq/L且<6mEq/L，患者应立即到临床研究中心进行重复检测，但可继续研究药物给药。

对于血清钾≥6mEq/L，患者应暂停研究药物给药并立即到临床研究中心进行重复检测。

(vi)临床实验室评价

将获得标准安全性化学组套、血液学和凝血的血液样品，并如表17所示进行评估。将如表17所示获得PD样品并进行评估。将如表17所示获得PK样品并进行评估。分析物的完整列表参见表18。

将如表17所示对有生育能力的女性患者进行血清或POC妊娠试验。

将如表17所示获得尿液样品(包括24小时尿液收集的样品)，并根据完整尿分析机构指南在中心实验室进行评估。

用于药物基因组学评估的血液样品将在辛辛那提儿童医院医疗中心(CincinnatiChildren's Hospital Medical Center)储存和分析。

筛选实验室评价如果异常，可出于资格目的重复一次。

(vii)生命体征和血压测量

生命体征将包括心率、呼吸率和体温。直立生命体征将包括站立BP和站立心率。将在访视时如表17所示使用以下标准化程序测量生命体征和BP：

●患者在评估生命体征和AOBPM之前30分钟不应运动、吸烟或者食用含咖啡因的饮料或食物；

●在将施用研究药物的访视时，将在给药前评估生命体征和BP；

●应在ECG记录之前获得生命体征和BP测量值；以及

●对于通过AOBPM测量BP，建议采用以下另外的标准化程序：

○患者应在检查室坐下至少5分钟，背部被支撑，双脚平放在地板上，并且测量臂被支撑，使得压力计袖带的中点位于心脏水平；

○将向每个临床研究中心提供指定的AOBPM设备，并且必须将其用于所有与研究相关的测量；

○应使用尺寸适当的袖带，气囊位于臂动脉上方正中；

○应记录用于测量的袖带尺寸和手臂；

○应使用筛选时平均BP值较高的手臂用于筛选和随后的BP测量；

○应在一天中与获得筛选测量值大致相同的时间获得所有BP测量值。

○应在每次临床研究中心访视时使用同一臂和AOBPM设备获得3次坐位BP测量值(每次测量间隔1至2分钟)。平均坐位BP被定义为在任何单次临床研究中心访视时3次坐位BP测量值的平均值；

○如果最低和最高SBP测量值相差>15mmHg，则应进行额外读取；以及

○一旦已经确定坐位BP，就将要求患者站立，并且将根据需要在60秒后获得单次站立BP和心率测量值。

(viii)心电图

将在第1、4和11次访视时如表17所示进行标准12导联ECG。将在患者以仰卧姿势休息至少10分钟后进行ECG。将打印12导联ECG并对其进行解读。必须评价在随机分组、治疗结束和提前终止访视时收集的所有ECG是否存在异常。将测量标准ECG参数，并将记录以下ECG参数：

●QRS间期；

●心率；

●RR间期；

●QT间期；以及

●QTc(QTcF)。

相对于基线心电图具有临床意义的变化包括但不限于：

●QTcF≥450msec(男性)；

●QTcF≥470msec(女性)；

●QTcF相对于基线增加>60msec；或者

●QTcF相对于基线增加≥6％。

新发作发现包括但不限于以下项：

●二度房室(AV)传导阻滞(Mobitz II)；

●三度AV传导阻滞(完全性心脏传导阻滞)；

●急性心肌梗塞；

●新的左束支传导阻滞；

●重度心动过缓(心室率≤40bpm)；

●室上性心动过速(心室率≥150bpm)；

●尖端扭转型室性心动过速；

●室性心动过速(≥3次搏动，而不管速率)；

●室颤；或者

●房颤/心房扑动(心室率≥150bpm)。

(ix)体格检查

全面体格检查将包括整体外观、皮肤、头部、眼睛、耳朵、口腔、口咽、颈部、心脏、肺、腹部、四肢和神经肌肉系统的评估，并将在第1次和第11次访视时进行，如表17所示。

有限体格检查将至少包括整体外观、皮肤、心脏、肺和腹部，并将在其他临床研究中心访视时进行。

(x)身高和体重

将在表17所示的访视时测量体重。第1次访视时测量的身高将用于计算后续访视时的BMI。将在患者脱鞋的情况下测量身高。将在患者脱鞋的情况下并在患者排空膀胱后测量体重。

统计信息

(i)分析群体

意向治疗群体(ITT)：

改良意向治疗群体(mITT)：

符合方案群体(PP)：

安全性群体：

药代动力学群体

药效动力学群体：

(ii)统计方法

所有研究收集的数据将按治疗组使用描述性统计、图表和/或原始数据列表进行总结。连续变量的描述性统计将包括患者数量(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。分类变量的分析将包括频率和百分比。

功效分析

PP群体将是用于功效分析的主要群体。还将使用ITT群体和mITT群体作为支持性分析来分析功效。

主要功效分析将比较每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂之间从基线(第4次访视)到治疗结束(第11次访视)的平均坐位SBP变化。将使用重复测量的混合模型来进行该分析。该分析将包括治疗、访视和治疗-访视相互作用的固定效应以及基线值的协变量。受限最大似然估计方法将与非结构化协方差矩阵一起使用。将提供每个治疗组以及每个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂组的成对比较的最小二乘平均值、标准误差和双侧95％置信区间。为了保护主要终点的总体α水平，将按顺序进行假设检验。第一比较将在双侧α＝0.05水平下在最高活性剂量组与安慰剂之间进行；如果显著，则将在双侧α＝0.05水平下将下一个最高活性剂量组与安慰剂进行比较。假设检验将以这种逐步向下的方式进行，直到比较不显著。那时，所有剩余的序贯检验将被认为不显著。

将使用多种插补方法来插补缺失数据。将使用Rubin方法来合并结果。

将使用类似模型来分析DBP和PD变量。将使用逻辑回归分析来分析二元终点，以治疗组、基线SBP和基线DBP为模型协变量。不会在检验次要功效终点时对多重性进行调整。

安全性分析：

药代动力学分析

(R)-化合物1和任何测量的代谢物的个体血浆浓度数据将按PK群体的访视、时间点和治疗组列出和总结。

对于参与本研究的部分B的患者，(R)-化合物1和任何测量的代谢物的相关参数将按单个患者列出并针对活性治疗按治疗总结。将部分B中患者的(R)-化合物1和任何测量的代谢物的平均和个体血浆浓度按方案相对于时间点作图。

药效动力学分析：

药代动力学-药效动力学分析：

临时分析：

(iii)样本量确定

部分A

至少308名可评价患者(即，每个治疗组77名患者)的样本量将提供>80％的效力，以在以0.05的双侧显著性水平下检测用3个剂量强度的(R)-化合物1与安慰剂相比治疗12周后5mmHg的平均坐位SBP差异(SD＝11mmHg)。

确定本研究的样本量，以便为上述主要功效终点的分析提供足够效力。因此，假设退出率为大约13％，本研究计划入组大约348名患者(即，每个治疗组87名患者)。

将根据患者的基线SBP(<145或≥145mmHg)和基线肾小球滤过率(<60或≥60mL/min/1.73m

部分B

预计大约10-15％的患者将参与本任选子研究。根据经验选择样本量，以支持所陈述的目标，无需正式统计考虑。所提出的样本量被认为足以表征rHTN患者中(R)-化合物1的PK。

实例8

研究目标：

本研究的目标如下：

●评估化合物1对速释二甲双胍的药代动力学(PK)的影响；以及

●评估与单独施用二甲双胍相比共同施用化合物1和二甲双胍的安全性和耐受性。

方法：

这是一项随机、开放标签、两期、交叉、1期研究，以评估化合物1对二甲双胍的PK的影响以及与单独的二甲双胍相比化合物1和二甲双胍的共同施用的安全性和耐受性。最多32名受试者入组研究，目的是至少24名受试者将完成两个治疗期。在治疗期1的第1天，将受试者随机分配到以下2个治疗顺序(AB或BA)中的1个：

●治疗A：单个1000mg剂量的速释二甲双胍；以及

●治疗B：与10mg剂量的化合物1共同施用的单个1000mg剂量的速释二甲双胍。

注意：在单个10mg剂量的化合物1后2小时施用二甲双胍。

在每个治疗期的第1天早上向受试者施用研究药物。

对于每名受试者，该研究由以下部分组成：

●长达26天的筛选期；

●两个4天的住院期(从登记到完成治疗)，每个住院期由单个剂量的研究药物(单独或与化合物1共同施用的二甲双胍)组成，随后3天进行PK采样；以及

●完成治疗期2后3天(±1天)进行电话随访。

每个治疗期的研究药物施用之间至少有10天的洗脱期。受试者在每个治疗期在给药前一天被限制登记，直到在每个治疗期收集最终PK样品。

在整个研究中基于不良事件(AE)、体格检查、体重测量、心电图(ECG)、生命体征评估(坐位和直立)和临床实验室评价来评估安全性。

对于具有临床显著的异常实验室结果、未解决的治疗期间出现的AE(TEAE)、需要随访实验室和审查的重度AE(SAE)以及临床显著的AE的受试者，可能需要非预定程序或访视和/或额外的随访。

治疗持续时间：

有两个4天的住院期(从登记到完成治疗)，每个住院期由单个剂量的研究药物(单独或与化合物1共同施用的二甲双胍)组成。每个治疗期的研究药物施用之间至少有10天的洗脱期。

受试者数量：

计划：计划最多32名受试者

筛选：筛选51名受试者

随机分组：随机分组27名受试者

完成：26名受试者完成

中止：1名受试者中止研究

诊断和主要纳入标准：

本研究的群体包括年龄在18至55岁(含)之间的健康受试者，其体重指数(BMI)在18至30kg/m

研究产品和比较物信息：

化合物1作为5mg口服片剂提供。速释二甲双胍作为500mg口服片剂从商业供应商获得。

评价标准：

药代动力学

确定化合物1及其初级代谢物(化合物1-代谢物)的以下血浆PK参数：

●最大观察血浆浓度(C

●达到C

●由血浆浓度与时间曲线的半对数图计算的表观一级终末消除速率常数(λ

●从时间0到24小时的浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC

●从时间0到72小时的AUC；

●从时间0到无穷时间的AUC(AUC

●外推的AUC

确定二甲双胍的以下血浆PK参数：

●C

●T

●λ

●AUC

●AUC

●AUC

●AUC

●终末相消除半衰期，计算为ln(2)/λ

确定二甲双胍的以下尿液PK参数：

●尿液中排泄的二甲双胍的累积量(尿液中排泄的药物的累积量[Ae])；

●肾清除率，计算为Ae/AUC；以及

●肾排泄的剂量的分数，计算为100×Ae/剂量。

安全性

进行了以下安全性评估：

●AE和SAE；

●临床实验室测试评估；

●生命体征，包括心率、血压(BP)(当指示时，包括直立BP)、呼吸率和体温；

●12导联ECG；

●体格检查；以及

●身高、体重和BMI。

统计方法：

分析群体

安全性群体由接受任何研究药物(化合物1或二甲双胍)的所有随机化受试者组成。

PK群体包括接受任何研究药物(化合物1或二甲双胍)并且具有化合物1、二甲双胍或任何测量的代谢物的至少1个可量化给药后血浆浓度的所有受试者。

PK可评价群体包括接受任何研究药物(化合物1或二甲双胍)并且具有足够的血浆浓度数据来表征化合物1、二甲双胍或任何测量的代谢物的至少1个PK参数的所有受试者。

药代动力学分析

化合物1、其初级代谢物(化合物1-代谢物)和二甲双胍的血浆浓度按个体受试者列出并使用PK可评价群体的描述性统计按治疗总结。将化合物1、化合物1-代谢物和二甲双胍血浆浓度按治疗(平均值和单个)相对于时间点作图。将平均浓度相对于标称采样时间作图，而将单个浓度相对于实际采样时间作图。

二甲双胍的尿液浓度按个体受试者列出并使用PK可评价群体的描述性统计按治疗总结。还呈现了按时间点和治疗(单个和平均值)的Ae图。

适当时使用非房室方法来确定血浆和尿液PK参数。按个体受试者列出参数并使用PK群体的描述性统计按治疗进行总结。

使用混合模型分析二甲双胍的PK参数的对数变换，该混合模型包括顺序、治疗组和周期项作为固定效应，以及嵌套在顺序中的受试者作为随机效应。

PK参数分析基于PK群体。

安全性

在整个研究过程中基于安全性群体进行安全性分析。通过评估AE、体格检查、ECG、体重测量、生命体征评估(坐位和直立)和临床实验室评价来评价安全性。

按每种治疗的监管活动医学词典系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)并总体总结TEAE。

安全性人群用于所有安全性分析。针对每个部分呈现以下AE总结：

●按治疗和总体情况划分的TEAE的总体总结，并按AE最大严重程度进行细分；

●按SOC划分的TEAE，以及按治疗划分的PT；

●按SOC、PT划分的TEAE，以及按治疗划分的与研究药物或二甲双胍的关系；

●按SOC、PT划分的TEAE，以及按治疗划分的最大严重程度；以及

●按SOC、PT、最大严重程度划分的TEAE，以及按治疗划分的与研究药物的关系。

为SAE、导致死亡的AE和导致研究中止的AE准备了单独的列表。

适当时，在每个收集时间点按治疗组描述性总结安全性实验室值和相对于基线的变化。针对临床实验室结果提供了描述超出正常范围偏移的偏移表。所有安全性实验室数据均在数据列表中提供。

列出了妊娠试验结果、药物和酒精试验结果以及病毒血清学结果。

在每个收集时间点按治疗组描述性总结生命体征；连续ECG参数；身高、体重和BMI值以及相对于基线的变化。列出了所有数据。

按治疗组在每个收集时间点总结按身体系统划分的体格检查结果并列出结果。

结果总结：

药代动力学

在存在和不存在化合物1的情况下，二甲双胍的血浆浓度-时间过程曲线几乎相同。参见图13和14。

治疗B：治疗A的二甲双胍血浆C

与没有观察到的化合物1的作用一致，二甲双胍的尿液排泄在存在和不存在化合物1的情况下在定性和定量上相似。

安全性：

本研究的安全性结果表明，当单独施用或在单个10mg剂量的化合物1后2小时施用时，二甲双胍的耐受性良好。没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且与单独施用二甲双胍相比，当共同施用二甲双胍和化合物1时，AE的发生率没有显著增加。受试者经历的所有TEAE的严重程度均为轻度。最常见的TEAE与胃肠相关，正如对使用单个高剂量的二甲双胍所预期那样。实验室参数或体格检查结果没有趋势或临床上有意义的变化。观察到生命体征或12导联ECG结果没有临床显著的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

结论：

当单独施用或在化合物1的剂量后2小时施用时，二甲双胍的耐受性良好。当与单独施用二甲双胍相比时，化合物1不会导致二甲双胍血浆浓度增加或二甲双胍肾清除率降低。基于本研究的结果，当与化合物1共同施用二甲双胍时，二甲双胍的剂量调整被认为是不必要的。

这是一项随机、开放标签、两期、交叉、1期研究，以评估化合物1对二甲双胍的PK的影响以及与单独的二甲双胍相比化合物1和二甲双胍的共同施用的安全性和耐受性。最多32名受试者入组研究，目的是至少24名受试者将完成两个治疗期。在治疗期1的第1天，将受试者随机分配到以下2个治疗顺序(AB或BA)中的1个：

●治疗A：单个1000mg剂量的速释二甲双胍；以及

●治疗B：与10mg剂量的化合物1共同施用的单个1000mg剂量的速释二甲双胍。

注意：在单个10mg剂量的化合物1后2小时施用二甲双胍。

在每个治疗期的第1天早上向受试者施用研究药物。

对于每名受试者，该研究由以下部分组成：

●长达26天的筛选期；

●两个4天的住院期(从登记到完成治疗)，每个住院期由单个剂量的研究药物(单独或与化合物1共同施用的二甲双胍)组成，随后3天进行PK采样；以及

●完成治疗期2后3天(±1天)进行电话随访。

每个治疗期的研究药物施用之间至少有10天的洗脱期。受试者在每个治疗期在给药前一天被限制登记，直到在每个治疗期收集最终PK样品。

在整个研究中基于AE、体格检查、体重测量、ECG、生命体征评估(坐位和直立)和临床实验室评价来评估安全性。

对于具有临床显著的异常实验室结果、未解决的TEAE、需要随访实验室和审查的SAE以及临床显著的AE的受试者，可能需要非预定程序或访视和/或额外的随访。

研究群体的选择

纳入标准

基于筛选和登记结果(治疗期1)满足所有以下标准的受试者有资格参与本研究：

1.筛选时年龄在18至55岁(含)之间的健康受试者；

2.体重指数(BMI)在18至30kg/m

3.基于病史/手术史和精神病史、体格检查、ECG、生命体征(坐位和直立)和常规实验室测试(血清化学、血液学和尿分析)，健康状态良好；

4.肾功能正常，被定义为在筛选时和第-1天的估计肾小球滤过率≥85mL/min/1.73m

5.在筛选前至少6个月未使用含尼古丁产品(即，香烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖或电子香烟)的非吸烟者；

6.女性伴侣有生育能力的男性受试者必须同意从第1天到施用最终剂量的研究药物后90天使用2种医学上接受的高效节育方法(根据临床研究方案[附录16.1.1]的第5.6.2节)；

7.男性受试者必须同意从第1天到施用最终剂量的研究药物后90天不得捐献精子；

8.具有男性伴侣的女性受试者必须已接受手术绝育(子宫切除术和/或双侧卵巢切除术)、处于绝经后状态至少1年(卵泡刺激素在绝经后范围内)或已同意从第-14天直到施用最终剂量的研究药物后60天使用2种医学上接受的高效节育方法(根据临床研究方案[附录16.1.1]的第5.6.2节)；以及

9.能够理解并愿意遵守研究程序和限制(包括对研究中心、禁食和膳食要求的限制以及对体力活动、娱乐药物或酒精的使用和药物的限制)，并且根据机构和监管指南提供书面知情同意。

排除标准

基于筛选和登记结果满足任何以下标准的受试者被排除参与本研究：

1.积极参与实验疗法研究；在第一剂研究药物后30天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过化合物1以外的小分子实验疗法；或在第一剂研究药物后90天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过大分子实验疗法；

2.有长QT综合征、尖端扭转型室性心动过速、其他复杂室性心律失常的个人或家族史，或猝死的家族史；

3.如由研究者所判定，有临床显著心律失常史或当前有临床显著心律失常，包括室性心动过速、室颤、房颤、窦房结功能障碍或临床显著心脏传导阻滞。患有轻微异位(例如，房性期前收缩)的受试者不一定被排除；

4.QTcF延长(>450msec)；

5.坐位收缩压(BP)>140mmHg和/或舒张BP>90mmHg或收缩BP<90mmHg和/或舒张BP<50mmHg；

6.静息心率>100或<50bpm；

7.经口测量的体温>37.6℃(99.68°F)，或呼吸率<12或>20次呼吸/分钟；

8.体位性心动过速(即，站立时>30bpm)或直立性低血压(即，站立时收缩BP下降≥20mmHg或舒张BP下降≥10mmHg)；

9.血清钾>参考范围的正常值上限(ULN)，并且血清钠<参考范围的正常下限；

10.天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶或总胆红素值>1.2×ULN；

11.人类免疫缺陷病毒抗体、丙型肝炎病毒抗体、乙型肝炎表面抗原或SARS-CoV-2RNA呈阳性；

12.研究者认为有意义的超出正常限值(基于实验室正常范围)的任何其他临床实验室值；

13.已知有卟啉症、肌病或活动性肝病史；

14.有任何临床显著的免疫疾病、血液疾病、肾疾病、内分泌疾病、肺疾病、胃肠疾病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病、肝疾病、精神疾病、神经疾病或过敏疾病(包括临床显著的过敏或多种药物过敏)的证据或病史；有手术条件；癌症(皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌以及在筛选前已消退或已缓解>5年的癌症除外)；或者研究者认为可能混淆研究程序或结果、影响受试者安全性或者干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何条件(允许阑尾切除术，禁止胆囊切除术)；

15.有急性或慢性代谢性酸中毒(包括糖尿病酮症酸中毒)的证据或病史；

16.有任何既往乳酸性酸中毒发作；

17.在第一剂研究药物之前14天内进行造影剂过放射学扫描；

18.使用任何处方药(包括外用药)或非处方药(根据包装说明书，偶尔使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药诸如布洛芬或萘普生除外)；草药补充剂；膳食补充剂；或在第一剂研究药物之前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)使用营养物，或到离开研究中心时不愿意停止使用这些药物；

注意：经与申办者协商，可能允许使用非处方外用药物。另外，使用5个半衰期超过14天的药物必须在受试者入组前与申办者讨论并获得其批准。

19.在第一剂研究药物之前3个月(90天)内使用皮质类固醇(全身或广泛局部使用)；

20.在筛选或登记时药物或酒精测试结果呈阳性，或者在第一剂研究药物前2年内有酗酒或药物滥用史，如由精神障碍诊断与统计手册第4版所定义；

21.通常每周饮酒≥14次；

注意：1次饮酒相当于1/2品脱的啤酒(285mL)、1杯烈酒(25mL)或1杯葡萄酒(125mL)。

22.在过去2年内有非法使用药物史或证据；

23.在登记前4周内接受过外科手术(轻微整容手术或轻微牙科手术除外)或在治疗期期间计划进行选择性手术；

24.在登记前4周内患有任何疾病，除非研究者认为无临床意义；

25.已知对化合物1或二甲双胍的任何成分过敏；

26.有任何严重过敏反应史(包括药物、食物、昆虫叮咬或环境过敏原)；

27.静脉通路不足；

28.目前正在接受减肥药物治疗或先前接受过减肥手术(例如，胃旁路手术)；

29.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕；或者

30.研究者在审查病史和精神病史、体格检查和实验室评价后因任何其他原因认为不适合，这些原因可能使受试者在参与期间面临更大的风险或干扰对研究结果的解释。

从疗法或评估中移除受试者

患者可能因任何以下原因中止参与本研究：

●受试者因任何原因撤回同意或要求中止研究；

●出现使受试者面临重大风险和/或不允许受试者遵守方案的要求的任何医学病症或情况；

●发生任何SAE、临床显著AE、重度实验室异常、并发疾病或向研究者指示继续参与不符合受试者最佳利益的其他医学病症；

●妊娠；

●要是使用禁止伴随用药(与申办者协商后)；

●受试者未能遵守方案要求或研究相关程序；或者

●申办者或监管机构终止研究。

治疗

所施用的治疗

每名受试者在研究期间接受每种治疗一次。将所有受试者随机分组一次，以在每个时期接受以下项中的1种：

●治疗A：单个1000mg剂量的速释二甲双胍；或者

●治疗B：与10mg剂量的化合物1共同施用的单个1000mg剂量的速释二甲双胍。

注意：在单个10mg剂量的化合物1后2小时施用二甲双胍。

研究产品的身份

化合物1片剂以5mg的强度提供并包装在高密度聚乙烯瓶中。化合物1片剂含有作为活性成分的研究药物以及作为非活性成分的无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

速释二甲双胍(500mg)从商业供应商获得。

将受试者分配到治疗组的方法

根据预先生成的随机分组方案在治疗期1的第1天将受试者随机分配到2个治疗顺序(AB或BA)中的1个。

研究中的剂量选择

来自先前完成的SAD和MAD研究的数据表明，预计在预期患者群体中化合物1的治疗剂量≤10mg。非临床评估的结果表明，化合物1是肾转运蛋白MATE-1和MATE2-K的抑制剂(以非时间依赖性方式)。因此，与关于药物-药物相互作用评估的食品与药物管理局(FDA)指南一致，在本研究中评估单个10mg剂量的化合物1以最大限度地发挥检测相互作用的潜力。参见USDepartment ofHealth and Human Services[美国卫生与公众服务部],Foodand Drug Administration[食品与药物管理局],Center for Drug Evaluation andResearch(CDER)[药物评价与研究中心]。Clinical drug interaction studies-Cytochrome P450 enzyme and transporter-mediated drug interactions-Guidancefor industry[临床药物相互作用研究-细胞色素P450酶和转运蛋白介导的药物相互作用-行业指南]。2020年1月。

二甲双胍被批准以高达2550mg/天的剂量使用，其中速释二甲双胍的个体剂量通常不超过1000mg。参见Glucophage(盐酸二甲双胍)[包装说明书]，Princeton,NJ[新泽西州普林斯顿]，Bristol-Myers Squibb Company[百时美施贵宝公司]，2018年5月。因此，在本研究中使用剂量为1000mg的速释二甲双胍以最大限度地发挥检测相互作用的潜力。

考虑到所陈述的纳入/排除标准和规定的安全性监测，这些提出的单剂量的安全性和耐受性被认为对于向参与本研究的健康受试者施用是可接受的。

每名受试者的剂量选择和时机

每名受试者在研究期间接受每种治疗一次。所有研究药物均在上午8:00(±2小时)给药。对于治疗B，在二甲双胍的剂量之前2小时(±2分钟)施用化合物1的剂量，以允许有足够的时间用于化合物1的组织分布，以便使检测相互作用的可能性最大化。将要求受试者在每个治疗期中在施用二甲双胍之前禁食(被定义为不进食水以外的食物或饮料)最少10小时，然后在每次施用二甲双胍之后继续禁食最少4小时。在施用化合物1和/或二甲双胍之前长达1小时和之后1小时开始允许随意饮水。每个剂量与大约240mL水一起施用。

设盲

这是一项开放标签研究，并且不需要设盲程序。

既往和伴随疗法

排除和限制用药和/或程序

受试者在第一剂研究药物前14天或5个半衰期内(以较长者为准)不得使用以下药物，直到离开研究中心：

●任何处方药，包括外用药；

●非处方药(根据包装说明书，偶尔使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药诸如布洛芬或萘普生除外)；

●草药补充剂；

●膳食补充剂；或者

●营养物。

经与申办者协商，可能允许使用非处方外用药物。另外，使用5个半衰期超过14天的药物(上面列出的那些除外)必须在受试者入组前与申办者讨论并获得其批准。

受试者在第一剂研究药物之前3个月(90天)内不得使用皮质类固醇(全身或广泛局部)。

在第一剂研究药物之前14天内接受造影剂放射学扫描的受试者被排除。在登记后4周内完成外科手术的受试者(轻微整容手术或轻微牙科手术除外)或在治疗期期间计划进行选择性手术的受试者被排除。

目前正在接受减肥药物治疗或先前接受过减肥手术(例如，胃旁路手术)的受试者被排除。

以下受试者被排除：积极参与实验疗法研究，在第一剂研究药物后30天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过化合物1以外的小分子实验疗法，或在第一剂研究药物后90天或5个半衰期内(以较长者为准)接受过大分子实验疗法。

避孕

要求有生殖潜力的受试者使用2种医学上接受的高效节育形式。

对于女性伴侣有生育能力的男性受试者，必须在施用最终剂量的研究药物后第1天至第90天使用医学上接受的高效节育方法，并且这些方法包括以下项：

●含有杀精剂的乳胶避孕套；

●伴侣使用含有阴道内杀精剂的隔膜；

●伴侣使用含有杀精剂的宫颈帽；

●伴侣使用留置宫内节育器(激素性或非激素性)；

●伴侣使用植入式避孕药具；或者

●伴侣使用口服避孕药。

对于具有男性伴侣的女性受试者，必须在施用最终剂量的研究药物后第-14天直到第60天使用医学上接受的高效节育方法，并且这些方法包括以下项：

●含有阴道内杀精剂的隔膜；

●含有杀精剂的宫颈帽；

●非激素性留置宫内节育器(在筛选访视前使用至少12周)；或者

●伴侣使用含有杀精剂的乳胶避孕套。

膳食和生活方式考虑

将要求受试者在每个治疗期中在施用二甲双胍之前禁食(被定义为不进食水以外的食物或饮料)最少10小时，然后在每次施用二甲双胍之后继续禁食最少4小时。在施用化合物1和/或二甲双胍之前长达1小时和之后1小时开始允许随意饮水。

受试者必须戒酒；含咖啡因和/或黄嘌呤的产品(即，咖啡、茶、巧克力和含咖啡因的苏打水、可乐、能量饮料等)；葡萄柚和葡萄柚产品；杨桃和杨桃产品；塞利维亚橙；柑橘酱；蔓越莓汁；大蒜；炭烤肉/烤肉；西兰花、布鲁塞尔芽菜；圣约翰草或者可以抑制或诱导CYP或药物转运蛋白或影响凝血的任何食物；以及从施用第一剂研究药物前1周到治疗期2离院的维生素水。

在第一剂研究药物前5天到治疗期2离院，受试者必须避免接触性运动和剧烈运动。

既往和伴随用药使用的记载

将从第一剂研究药物前28天到随访电话所使用的所有药物或补充剂记录在受试者的图表和对应的eCRF中。

测量的适当性

本研究中的PK和安全性测量被广泛使用并且被认为是可靠、准确和相关的。

药代动力学终点

确定化合物1及其初级代谢物(化合物1-代谢物)的以下血浆PK参数：

●C

●T

●由血浆浓度与时间曲线的半对数图计算的表观一级终末消除速率常数(λ

●从时间0到24小时的AUC(AUC

●从时间0到72小时的AUC；

●从时间0到无穷时间的AUC(AUC

●外推的AUC

确定二甲双胍的以下血浆PK参数：

●C

●T

●λ

●AUC

●AUC

●AUC

●AUC

●t

确定二甲双胍的以下尿液PK参数：

●尿液中排泄的二甲双胍的累积量(尿液中排泄的药物的累积量[Ae])；

●肾清除率，计算为Ae/AUC；以及

●肾排泄的剂量的分数(Fe)，计算为100×Ae/剂量。

安全性终点

进行了以下安全性评估：

●AE和SAE；

●临床实验室测试评估；

●生命体征，包括心率、BP(当指示时，包括直立BP)、呼吸率和体温；

●12导联ECG；

●体格检查；以及

●身高、体重和BMI。

人口统计学和基线特征

利用安全性群体的描述性统计或受试者的计数和百分比按照治疗顺序并总体列出并总结以下人口统计学和基线特征，并且如果所有其他分析群体与安全性群体不同，则针对他们重复这些特征：

●年龄(岁)；

●性别；

●生育能力；F

●族群(西班牙裔或拉丁裔、非西班牙裔或拉丁裔、未报告、未知)；

●种族(亚洲人、美洲印第安人或阿拉斯加土著、黑人或非裔美国人、土著夏威夷人或其他太平洋岛民、白人、其他)；

●身高(cm)；

●体重(kg)；以及

●BMI(kg/m

病史和手术史

在筛选时收集病史/手术史。在治疗期1的登记时重新评价病史以确认资格，并将任何新的体征/症状报告为更新的病史。使用MedDRA(版本23.1)将病史报告术语编码为SOC和PT。针对安全性群体按照治疗顺序并总体总结并列出按SOC和PT划分的病史。

既往和伴随用药

使用WHO药物词典(版本2020年9月G B3)对既往和伴随用药进行编码。记录从第一剂研究药物前28天到随访电话所使用的所有药物或补充剂。既往用药被定义为在第一剂研究药物之前使用的那些药物(处方药和非处方药)。研究期间在第一剂量时和第一剂量后使用的药物被定义为伴随用药。

按照ATC分类、PT和治疗组列出并总结安全性群体的所有既往和伴随用药。

研究药物暴露和依从性

按治疗组列出安全性群体中所有受试者的研究药物施用数据。

药代动力学分析

药代动力学样品收集

收集血液和尿液样品以评价PK。所有PK时间点均是相对于二甲双胍施用的时间而言的。然而，应注意，对于化合物1，二甲双胍给药后PK采样的总持续时间比对应的二甲双胍PK采样长2小时。记录每个PK样品的实际收集日期和时间并将其用于计算相对于相关研究药物(化合物1或二甲双胍)的实际采样间隔，这些实际采样间隔用于PK计算。

在施用化合物1或二甲双胍之前立即收集的样品以及-0.5小时样品可能提前最多10分钟收集。允许有以下窗口来收集其他PK血液样品：±1分钟，用于在-1.5小时至-1小时(含)之间收集样品以及在二甲双胍施用后0.5小时到6小时收集样品；±2分钟，用于在二甲双胍施用后>6小时且≤16小时收集样品；以及±5分钟，用于在二甲双胍施用后>16小时收集样品。

在采样时间窗口之外的实际采样时间进行了逐案审查，并且所有采样时间都包含在单个和平均时间过程概况和参数中。

处理缺失或低于定量下限数据

对于PK浓度数据，如果实际采样时间缺失但已测量有效浓度值，则标记该浓度值，并使用预定时间点计算PK参数。

在每个周期的给药前值缺失的情况下，将缺失组分假定为0。对于其他情况，未计算缺失数据。

对于每个治疗组的单个浓度和PK参数计算，应用以下规则：

●如果在第一可测量浓度之前出现1次或多次低于定量下限(BLQ)值，则将它们指定为值0；以及

●如果BLQ值出现在曲线中的可测量浓度之间或最后可测量浓度之后，则以如下方式处理BLQ：

○对于所有截短的AUC或来自AUC

○对于终末相λ

对于每个时期的浓度总结和平均浓度图制图，采用以下规则：

●仅当每个治疗组的至少一半受试者在任何单独时间点具有有效值(即，可定量且不缺失)时，才计算该时间点的平均浓度；

●在由于不满足上述标准而未计算平均值的情况下，将该值设定为缺失；以及

●BLQ值设定为0。

药代动力学浓度数据

化合物1、其初级代谢物(化合物1-代谢物)和二甲双胍的血浆浓度按个体受试者列出并使用PK可评价群体的描述性统计按治疗总结。将化合物1、化合物1-代谢物和二甲双胍血浆浓度按治疗(平均值和单个)相对于时间点作图。将平均浓度相对于标称采样时间作图，而将单个浓度相对于实际采样时间作图。

二甲双胍的尿液浓度按个体受试者列出并使用PK可评价群体的描述性统计按治疗总结。还呈现了按时间点和治疗(单个和平均值)的Ae图。

药代动力学参数

适当时使用非房室方法来确定血浆和尿液PK参数。有关PK参数的列表，参见第0节。

实际收集时间用于PK参数计算。在所有AUC值的计算中使用线性对数梯形法(相当于WinNonlin中的线性向上/对数向下选项)。为了估计表观一级终末消除常数λz，使用至少3个数据点进行对数标度上的浓度与时间的线性回归。选择均匀加权进行回归分析以估计λ

1.终末消除相不是线性的(因为它以半对数标度出现)；

2.终末消除速率常数指示正斜率(λ

3.T

4.调整后的回归系数小于0.8；或者

5.AUC

列出了这些λz值和λz衍生的参数，但从统计分析中排除。

对于在浓度-时间曲线中没有表现出可接受的终末对数-线性相的情况，没有报告λz、AUC0-inf、AUC％extrap或t1/2的值。

对于在PK曲线中具有2个或更少可检测浓度的受试者，没有计算PK参数。

按个体受试者列出参数并使用PK群体的描述性统计按治疗进行总结。

无药物-药物相互作用效应边界评价

使用混合模型分析二甲双胍的PK参数的对数变换，该混合模型包括顺序、治疗组和周期项作为固定效应，以及嵌套在顺序中的受试者作为随机效应。针对单独施用二甲双胍和与化合物1共同施用二甲双胍后的C

PK参数分析基于PK群体。

不良事件

AE被定义为在施用药品的临床研究受试者中发生的任何不良医疗事件，这些事件不一定与该治疗有因果关系。因此，AE可能是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和/或非预期体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否与研究药物有关。

使用MedDRA(版本23.1)对AE进行编码。

研究者将每个AE的严重程度(强度)评估为轻度、中度或重度。

将AE与研究药物施用的关系评估为：否(无关、不相关或不太可能相关)或是(可能、很可能或明确相关)。

治疗期间出现的不良事件

TEAE被定义为出现的在研究之前不存在的AE，或在本研究中第一剂量的任何药物后严重程度恶化的AE。按每种治疗的MedDRA SOC和PT并总体总结TEAE。将经历TEAE的受试者的数量和百分比以及TEAE的数量制成表格。针对给定MedDRA PT报告超过1个AE的受试者仅使用最严重的事件对该术语进行一次计数。报告SOC内超过1类事件的受试者仅对该SOC进行一次计数。安全性人群用于所有安全性分析。针对每个部分呈现以下AE总结：

●按治疗和总体情况划分的TEAE的总体总结，并按AE最大严重程度进行细分；

●按SOC划分的TEAE，以及按治疗划分的PT；

●按SOC、PT划分的TEAE，以及按治疗划分的与研究药物或二甲双胍的关系；

●按SOC、PT划分的TEAE，以及按治疗划分的最大严重程度；以及

●按SOC、PT、最大严重程度划分的TEAE，以及按治疗划分的与研究药物的关系。

同样，如果可能，类似地总结SAE。

为SAE、导致死亡的AE和导致研究中止的AE准备了单独的列表。

改变

所做的改变总结如下：

●澄清接受1个或更多个剂量的化合物1或二甲双胍的受试者不旨在被替换；

●澄清两个治疗期均需要在登记前一天进行第-2天程序(SARS-CoV-2检测)；

●增加用于在治疗B中施用化合物1的±2分钟窗口；

●对PK样品的收集作出以下添加和澄清：

○在-2小时、-1.5小时、-1小时、0.5小时、14小时和22小时收集另外的样品；

○注意，所有PK时间点均是相对于二甲双胍施用的时间而言的；以及

○添加窗口以允许在施用化合物1和/或二甲双胍之前立即收集PK样品以及提前最多10分钟收集-0.5小时样品。

●对于治疗A，在第1天施用二甲双胍之前和在第2天早上收集24小时PK收集物之前添加生命体征(包括直立生命体征)，并且对于治疗B，在第1天施用化合物1之前和在第2天早上收集22小时PK收集物之前添加生命体征；

●对于治疗B，在施用化合物1之前添加ECG；以及

●对程序时间表进行修订和更新，以反映对临床研究方案作出的更新并提供额外的澄清。

研究受试者

受试者的处置

表20按安全性群体的治疗顺序总结了的受试者处置。

将总共27名受试者随机分组为2个治疗顺序中的1个：AB(14名受试者)或BA(13名受试者)。在随机分组的受试者中，26名受试者完成了两个治疗期。

一名受试者因家庭紧急情况而撤回同意。

表20.按治疗顺序划分的受试者处置-安全性群体

人口统计学和其他基线特征

表21总结了安全性群体的人口统计学和基线特征。

受试者的平均年龄为大约37岁，并且平均BMI为大约26kg/m

表21.人口统计学和基线特征-安全性群体

/>

药代动力学结果

药代动力学分析

有关化合物1和二甲双胍在人血浆样品以及二甲双胍在人尿液样品中的生物分析报告，参见附录16.1.13。

在存在和不存在化合物1的情况下二甲双胍的血浆药代动力学

图5显示了PK群体在线性和半对数标度上按治疗在给药后24小时内的平均(±SD)血浆二甲双胍浓度的图。

在存在和不存在化合物1的情况下，二甲双胍的血浆浓度-时间过程曲线几乎相同。

表22总结了PK可评价群体的二甲双胍的血浆PK参数。

二甲双胍的血浆PK参数与基于速释二甲双胍的包装说明书预期的一致。参见Glucophage(盐酸二甲双胍)[包装说明书]，Princeton,NJ[新泽西州普林斯顿]，Bristol-Myers Squibb Company[百时美施贵宝公司]，2018年5月。

表22.二甲双胍的血浆PK参数的总结-PK可评价群体

表23总结了PK可评价群体的二甲双胍的血浆PK参数的分析。

治疗B：治疗A的C

表23.二甲双胍的血浆PK参数的分析-PK可评价群体

在存在和不存在化合物1的情况下二甲双胍的尿液药代动力学

图16和图17分别显示了PK群体在线性标度上在给药后24和72小时内按治疗的二甲双胍的平均(±SD)Ae的图。

与基于速释二甲双胍的包装说明书预期的一致，大约30％的二甲双胍剂量在尿液中排泄，并且大部分排泄发生在给药后的前24小时期间。参见Glucophage(盐酸二甲双胍)[包装说明书]，Princeton,NJ[新泽西州普林斯顿]，Bristol-Myers Squibb Company[百时美施贵宝公司]，2018年5月。二甲双胍的累积尿液排泄的图在存在和不存在化合物1的情况下在定性和定量上相似。尽管个体内和个体间存在一些差异，但在个体基础上没有一致的趋势表明化合物1减少二甲双胍的尿液排泄。

表24总结了PK可评价群体的二甲双胍的Fe。

在二甲双胍给药前2小时施用化合物1没有导致二甲双胍肾清除率降低。

表24.二甲双胍的尿液PK参数的总结-PK可评价群体

化合物1的血浆药代动力学

图18显示了PK群体在线性和半对数标度上按治疗在给药后24小时内的平均(±SD)血浆化合物1浓度的图。

表25总结了PK可评价群体的化合物1的血浆PK参数。

化合物1的血浆PK参数与在先前研究中观察到的那些一致。

表25.化合物1的血浆PK参数的总结-PK可评价群体

药代动力学结论

治疗B：治疗A的二甲双胍血浆的C

与血浆中的发现一致，二甲双胍的累积尿液排泄的图在存在和不存在化合物1的情况下在定性和定量上相似，表明化合物1没有导致二甲双胍肾清除率降低。

不良事件

不良事件的简要总结

没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止。总体而言，7名受试者总共经历了15个TEAE：5名(19.2％)受试者在单独施用二甲双胍(治疗A)后经历了总共6个TEAE，并且6名(22.2％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后经历了总共9个TEAE。四名受试者在两种治疗后经历了TEAE。受试者经历的所有TEAE的严重程度均为轻度，并且没有受试者经历中度或重度TEAE。参见表26。

表26.TEAE的概述-安全性群体

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不良事件的分析

所有不良事件

表27

TEAE最常见的SOC是胃肠道障碍。总共5名(18.5％)受试者经历了腹泻：3名(11.5％)受试者单独施用二甲双胍(治疗A)后，以及4名(14.8％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后。两名受试者在两种治疗后经历了腹泻。一名(3.7％)受试者在两种治疗后经历了上腹部疼痛，1名(3.7％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后经历了肠胃气胀，并且1名(3.7％)受试者在单独施用二甲双胍(治疗A)后经历了恶心。

受试者所经历的所有其他TEAE各自由1名受试者经历：体位性头晕、先兆晕厥、血管穿刺部位疼痛和一级烧伤。

表27.按系统器官分类和首选术语分类的TEAE-安全性群体

药物相关不良事件

表28按SOC和PT总结了安全性群体的二甲双胍相关TEAE。

总体而言，6名(22.2％)受试者经历了被认为与二甲双胍相关的TEAE：4名(15.4％)受试者单独施用二甲双胍(治疗A)后，以及6名(22.2％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后。四名受试者在两种治疗后经历了二甲双胍相关TEAE。总共有6名(22.2％)受试者经历了胃肠道障碍，这是二甲双胍相关TEAE最常见的SOC(正如对使用单个高剂量二甲双胍所预期那样)。五名(18.5％)受试者经历了腹泻：3名(11.5％)受试者单独施用二甲双胍(治疗A)后，以及4名(14.8％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后。两名受试者在两种治疗后经历了腹泻。一名(3.7％)受试者在两种治疗后经历了上腹部疼痛，1名(3.7％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后经历了肠胃气胀，并且1名(3.7％)受试者在单独施用二甲双胍(治疗A)后经历了恶心。一名(3.7％)受试者在共同施用二甲双胍和化合物1(治疗B)后还经历了体位性头晕的神经系统障碍。

表28.按系统器官分类和首选术语划分的二甲双胍相关TEAE-安全性群体

没有受试者经历任何化合物1相关TEAE。

安全性结论

没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且与单独施用二甲双胍相比，当共同施用二甲双胍和化合物1时，AE的发生率没有显著增加。受试者经历的所有TEAE的严重程度均为轻度。最常见的TEAE与胃肠相关，正如对使用单个高剂量的二甲双胍所预期那样。实验室参数或体格检查结果没有趋势或临床上有意义的变化。观察到生命体征或12导联ECG结果没有临床显著的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

本研究的安全性结果表明，当单独施用或在单个10mg剂量的化合物1后2小时施用时，二甲双胍的耐受性良好。没有死亡、SAE或因TEAE导致的中止，并且与单独施用二甲双胍相比，当共同施用二甲双胍和化合物1时，AE的发生率没有显著增加。受试者经历的所有TEAE的严重程度均为轻度。最常见的TEAE与胃肠相关，正如对使用单个高剂量的二甲双胍所预期那样。实验室参数或体格检查结果没有趋势或临床上有意义的变化。观察到生命体征或12导联ECG结果没有临床显著的变化，包括QTcF没有有意义的变化。

总体结论

当单独施用或在化合物1的剂量后2小时施用时，二甲双胍的耐受性良好。当与单独施用二甲双胍相比时，化合物1不会导致二甲双胍血浆浓度增加或二甲双胍肾清除率降低。基于本研究的结果，当与化合物1共同施用二甲双胍时，二甲双胍的剂量调整被认为是不必要的。

方面

方面1.一种治疗平均坐位血压≥130/80mmHg的人类的高血压或原发性醛固酮增多症的方法，该方法包括向该人类施用0.5至10mg/天的(R)-化合物1：

方面2.如方面1所述的方法，其中在施用该(R)-化合物1之前，该人类正在接受稳定背景高血压方案。

方面3.如方面2所述的方法，其中该稳定背景高血压方案包含≥3种抗高血压剂。

方面4.如方面3所述的方法，其中这些抗高血压剂中的一种是利尿剂。

方面5.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗4周后坐位收缩压(SBP)相对于基线平均降低。

方面6.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗12周后坐位收缩压(SBP)相对于基线平均降低。

方面7.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗4周后坐位舒张压(DBP)相对于基线平均降低。

方面8.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗12周后坐位舒张压(DBP)相对于基线平均降低。

方面9.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗4周后坐位血压(BP)<130/80mmHg。

方面10.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用导致在治疗12周后坐位血压(BP)<130/80mmHg。

方面11.如前述方面中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约0.5mg/天的(R)-化合物1。

方面12.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约1mg/天的(R)-化合物1。

方面13.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约2mg/天的(R)-化合物1。

方面14.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约3mg/天的(R)-化合物1。

方面15.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约4mg/天的(R)-化合物1。

方面16.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约5mg/天的(R)-化合物1。

方面17.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约6mg/天的(R)-化合物1。

方面18.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约7mg/天的(R)-化合物1。

方面19.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约8mg/天的(R)-化合物1。

方面20.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约9mg/天的(R)-化合物1。

方面21.如方面1至10中任一项所述的方法，该方法包括向该人类施用约10mg/天的(R)-化合物1。

方面22.如前述方面中任一项所述的方法，其中以单个剂量向该人类施用(R)-化合物1的量。

方面23.如前述方面中任一项所述的方法，其中以分次剂量例如以两个剂量、三个剂量或四个剂量向该人类施用(R)-化合物1的量。

方面24.如前述方面中任一项所述的方法，其中在该人类处于禁食状态时施用该(R)-化合物。

方面25.如前述方面中任一项所述的方法，其中该(R)-化合物1的施用不会在该人类中导致临床显著的不良事件。

方面26.如前述方面中任一项所述的方法，其中该人类为至少18岁。

方面27.如前述方面中任一项所述的方法，其中治疗高血压。

方面28.如前述方面中任一项所述的方法，其中治疗原发性醛固酮增多症。

方面29.一种药物组合物，该药物组合物包含约0.5至约10mg的(R)-化合物1和药学上可接受的赋形剂。