氯胺酮衍生物的药物组合物和口服剂型

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年8月13日提交的美国临时申请第63/232,717号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及氯胺酮(ketamine)衍生物的药物组合物和包括所述药物组合物的口服剂型。由药物组合物制备的固体口服剂型在两阶段溶出介质中表现出零阶释放曲线。

背景技术

在美国申请公开第2020/0231540 A1号中公开了在口服施用后在患者的全身循环中提供氯胺酮的氯胺酮衍生物。在摄入后在胃肠道中提供零阶释放曲线的含有氯胺酮衍生物的口服剂型是期望的。

发明内容

根据本发明，药物组合物包括：

(a)式(1)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R

R

其中，

R

R

R

R

n是0至3的整数；

R

R

R

R

(b)控释聚合物；以及

(c)阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。

根据本发明，由根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物制备的口服剂型。

根据本发明，口服剂型包括根据本发明的药物组合物。

根据本发明，试剂盒包括根据本发明的药物组合物或根据本发明的口服剂型。

根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物或根据本发明的口服剂型，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物或根据本发明的口服剂型，其中所述疾病通过抑制NMDA受体来治疗。

根据本发明，根据本发明的药物组合物可以用于制造用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

根据本发明，根据本发明的药物组合物可以用于制造用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病通过抑制NMDA受体来治疗。

附图说明

本领域的技术人员将理解本文描述的附图仅用于说明性目的。所述附图不旨在限制本公开的范围。

图1示出了本公开提供的口服剂型的实施例的溶出曲线。

图2示出了具有和不具有月桂基硫酸钠的口服剂型的实施例的溶出曲线。

图3示出了图1中所示的溶出曲线的回归曲线。

图4A示出了口服施用包括100mg化合物(39)的片剂后的血浆艾氯胺酮(esketamine)浓度-时间曲线。

图4B示出了口服施用包括100mg化合物(39)的片剂后的血浆去甲艾氯胺酮(noresketamine)浓度-时间曲线。

图5是汇总口服施用包括100mg化合物(39)的速释片剂和图4A-4B的改性释放片剂后的艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮药代动力学参数的表。

图6A示出了在第1天口服施用包括100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的片剂后的血浆艾氯胺酮浓度-时间曲线。

图6B示出了在第7天口服施用包括100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的片剂后的血浆艾氯胺酮浓度-时间曲线。

图7A示出了在第1天口服施用包括100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的片剂后的血浆去甲艾氯胺酮浓度-时间曲线。

图7B示出了在第7天口服施用包括100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的片剂后的血浆去甲艾氯胺酮浓度-时间曲线。

具体实施方式

出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指出，否则本公开所提供的实施方案可以采取各种替代性变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作实例中或在另有指示的情况下以外，表达例如本说明书和权利要求中所使用的成分的数量的所有数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可以根据待通过本发明获得的期望性质而改变的近似值。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求书的范围，每个数值参数应至少根据所报告的有效数字的数量并且通过应用普通的舍入技术来解释。

尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值都固有地含有由其相应测试测量结果中存在的标准差必然造成的某些误差。

而且，应当理解，本文所描述的任何数值范围旨在包含纳入其中的所有子范围。例如，“1至10”的范围旨在包含介于(和包含)所叙述的最小值1与所叙述的最大值10之间的所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值。

“控释”药物组合物包含改性释放制剂、延迟释放制剂、延长释放和持续释放制剂。这些制剂旨在在患者口服施用后以期望的速率和/或在期望的时间和/或在胃肠道内的某个或某些位置处从药物组合物释放API。USP将改性释放系统定义为这样一种系统，在所述系统中药物释放的时程或位置或两者被选择以实现常规IR剂型不能实现的治疗有效性或方便性的目的。更具体地，MR固体口服剂型包含延长释放(ER)和延迟释放(DR)产品。DR产品是在除施用之后迅速释放药物之外的时间一次全部释放药物的产品。改性释放制剂可以包含使用肠溶包衣的延迟释放、位点特异性或定时释放(如用于结肠递送)、延长释放(包含例如，能够提供零阶、一阶或双相释放曲线的制剂)和程序释放(如脉动和延迟延长释放)。

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示部分或取代基的连接点。例如，-CONH

“烷基”是指通过从亲本烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的饱和或不饱和、支链或直链的单价烃基。烷基的实例包含甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基和丁-3-炔-1-基。术语“烷基”包含具有任何饱和度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。在预期特定饱和水平的情况下，使用术语链烷基、烯基和炔基。烷基可以是例如C

“烷氧基”是指基团–OR，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是C

“芳烷基”是指无环烷基，其中与碳原子键合的氢原子中的一个氢原子被芳基置换。芳烷基的实例包含苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基和2-萘苯基乙烷-1-基。在预期是特定烷基部分的情况下，使用命名法芳基链烷基、芳基烯基或芳基炔基。芳烷基可以是C

“生物利用度”是指在向患者施用药物或其前药后，药物到达患者的全身循环的速率和量，可以通过评估例如药物的血浆或血液浓度与时间曲线来确定。可用于表征血浆或血液浓度与时间曲线的参数包含曲线下面积(AUC)、达到最大浓度的时间(T

“口服生物利用度”(F％)是指口服施用的药物达到全身循环的级分。口服生物利用度是吸收的级分、逃避肠壁消除的级分和逃避肝消除的级分的乘积；并且影响生物利用度的因素可以被分为生理、物理化学和生物药物因素。

本文所公开的“化合物”和部分包含所公开的式内的任何特定化合物。化合物可以通过化学结构和/或化学名称来鉴定。使用

本文所公开的化合物和部分包含化合物和部分的光学异构体、其外消旋体以及其其它混合物。在此类实施方案中，单一对映异构体或非对映异构体可以通过不对称合成或通过外消旋体的拆分来获得。例如，可通过常规方法实现外消旋体的拆分，如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。另外，化合物包含具有双键的化合物的(Z)-和(E)-形式(或顺式和反式形式)，其为单一几何异构体或其混合物。

化合物和部分也可以以若干互变异构体形式存在，包含烯醇形式、酮形式以及其混合物。因此，本文所描绘的化学结构涵盖所展示化合物的所有可能的互变异构体形式。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包含水合形式存在。某些化合物可以以多种结晶、共结晶或无定形形式存在。化合物包含其药学上可接受的盐，或前述中的任一者的游离酸形式的药学上可接受的溶剂化物，以及前述中的任一者的结晶形式。

“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基。环烷基可以是C

“疾病”是指前述中的任一者的疾病、病症、病状或症状。

如21U.S.C.§321(g)(1)下定义的“药物”意指“(A)官方《美国药典(United StatesPharmacopoeia)》、官方《美国顺势疗法药典(Homeopathic Pharmacopoeia of the UnitedStates)》或官方《国家处方集(National Formulary)》或其中任一者的任何增补所认可的制品；及(B)旨在用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的疾病的制品；以及(C)旨在影响人或其它动物身体的结构或任何功能的制品(食品除外)……”。

“氯胺酮当量”如“mg氯胺酮当量”是指本公开所提供的氯胺酮前药中的氯胺酮的量。可以通过将氯胺酮的分子量(237.7g/mol)乘以氯胺酮前药的分子量以确定对应的氯胺酮前药中的氯胺酮的分数当量，并且将氯胺酮前药的量乘以所述分数当量来确定mg氯胺酮当量。例如，氯胺酮前药乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)的分子量是424.9g/mol，并且氯胺酮的对应的分数当量是0.559(237.7/424.9)。因此，100mg的乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯表示55.9mg当量的氯胺酮。化合物(39)，二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯的分子量是438g/mol，并且100mg的化合物(39)表示54.2mg当量的氯胺酮。

“氯胺酮”是指(S)-氯胺酮、(R)-氯胺酮以及其外消旋混合物。

“去甲氯胺酮”是氯胺酮的主要活性代谢物，并且具有以下结构：

“去甲氯胺酮”是指(S)-异构体、(去甲艾氯胺酮)、(R)-异构体以及其外消旋混合物。

“水合物”是指将水以化学计量比例掺入本文所描述的化合物的晶格中，从而形成加合物。制备水合物的方法包含但不限于，在含有水蒸气的气氛中储存，包含水的剂型，或常规药物处理步骤，例如结晶(即，从水或混合的水性溶剂)、冻干、湿法制粒、水性膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以在暴露于水蒸气或无水材料悬浮在水中时由结晶溶剂化物形成。水合物也可能以多于一种的形式结晶，导致水合物多态性。

“速释”是指在口服施用后小于1小时内，如在口服施用后小于50分钟内、小于40分钟内、小于30分钟内、小于20分钟内或小于10分钟内将基本上所有的药物活性成分释放到患者的胃肠道中的药物组合物。例如，速释剂型可以在口服施用后小于1小时内，如在小于50分钟、小于40分钟、小于30分钟、小于20分钟或小于10分钟内将药物组合物中大于90％、大于95％或大于98％的药物活性成分释放到胃肠道中。速释药物组合物可以适于施用从胃肠道的上部被吸收到全身循环中的药物活性成分。

“代谢中间体”是指通过母体化合物的代谢在体内形成的化合物，并在体内进一步经历反应以释放活性剂。式(1)化合物是氯胺酮的酰氧基烷基衍生物，其在体内代谢以提供对应的代谢中间体。代谢中间体经历亲核环化以释放氯胺酮和一种或多种反应产物。期望反应产物或其代谢物不具有毒性。

粒度分布和平均粒径可以通过激光衍射或通过筛分分析来确定。

“患者”是指哺乳动物，例如人。

“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准或认可的、或者在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且更特别用于人。

“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包含酸加成盐，其由无机酸和母体化合物内的一个或多个可质子化官能团，如伯胺、仲胺或叔胺形成。合适的无机酸的实例包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。盐可以由如以下等有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在母体化合物中存在的一个或多个酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合替代；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和N-甲基葡糖胺等有机碱配位时，可以形成盐。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可以包括一种或多种抗衡离子，如双盐，例如二盐酸盐。

术语“药学上可接受的盐”包含水合物和其它溶剂化物，以及呈结晶或非结晶形式的盐。在公开了特定的药学上可接受的盐的情况下，应当理解，特定的盐(例如，盐酸盐)是盐的实例，并且可以使用本领域的技术人员已知的技术形成其它盐。另外，本领域的技术人员将能够使用本领域通常已知的技术将药学上可接受的盐转化成对应的化合物、游离碱和/或游离酸。

“药学上可接受的媒剂”是指可以与由本公开提供的化合物一起施用于患者并且不破坏其药理活性并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时是无毒的药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载剂或前述中的任一者的组合。

“药物组合物”是指式(1)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的媒剂，通过所述媒剂，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐被施用于患者。药学上可接受的媒剂是本领域已知的。

“禁食的健康受试者的群体”是指两位或更多位受试者，如超过6位受试者。

“C

“C

“T

“AUC0-last”是指从施用时间(0时间)到最后一次可定量浓度的浓度-时间曲线下面积。

“AUC

“AUC

“AUC

“t

如果包含C

如果f2相似系数大于50，则认为两种溶出曲线是等效的。可替代地，如果每个采样时间点处的差异是10％或更小，则溶出曲线是等效的。

“预防(preventing或prevention)”是指降低获得疾病或病症的风险(即，使可以暴露于或易患疾病但还未经历或显示疾病的症状的患者不产生疾病的临床症状中的至少一个临床症状)。在一些实施方案中，“预防(preventing或prevention)”是指通过以预防性方式施用本公开所提供的化合物来减轻疾病的症状。用于预防(preventing或prevention)疾病或病症的治疗剂的应用被称为‘预防(prophylaxis)’。本公开所提供的化合物由于在长时段内的较低的长期副作用而能够提供优越的预防。

“前药”是指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(尽管不是必须的)是药理学上无活性的，直到转化成母体药物。前药可以通过通常通过官能团将前体部分(promoiety)与药物键合而获得。例如，参考式(1)化合物，酰氧基烷基前体部分通过氯胺酮的酰胺基与药物氯胺酮键合。式(1)化合物是氯胺酮的前药，其可以在患者体内代谢以释放氯胺酮。

“前体部分”是指通过在特定使用条件下可切割的键与药物键合的基团，通常与药物的官能团键合。药物和前体部分之间的键可以通过酶促或非酶促方式切割。在使用条件下，例如在向患者施用后，药物与前体部分之间的键可以被切割以释放母体药物。前体部分的切割可以自发进行，如通过水解反应，或者其可以由另一种药剂催化或诱导，如通过酶、通过光、通过酸或通过物理或环境参数的变化或暴露于物理或环境因素，如温度、pH等的变化。所述药剂可以是使用条件所内源的，如存在于向其施用前药的患者的全身循环中的酶，或者胃的酸性条件，或者所述药剂可以是外源供应的。本公开所提供的酰氧基烷基衍生物是氯胺酮的前药。酰氧基烷基前体部分具有以下结构：例如，对于式(1)化合物，酰氧基烷基前体部分具有以下结构：

其中R

“溶剂化物”是指化合物与化学计量或非化学计量的量的一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域中常用的已知对患者无害的溶剂分子，如水或乙醇。化合物或化合物的部分和溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内力，例如静电力、范德华力或氢键来稳定。术语“水合物”是指一种或多种溶剂分子为水的溶剂化物。制备溶剂化物的方法包含例如，在含有溶剂的气氛中储存，包含溶剂的剂型，或常规的药物处理步骤，例如结晶(即，从溶剂或混合的溶剂)蒸气扩散。在某些情况下，溶剂化物也可以在暴露于溶剂或溶剂中悬浮材料时由其它结晶溶剂化物或水合物形成。溶剂化物可能以多于一种的形式结晶，导致溶剂化物多态性。

“经取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基置换的基团。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、–OH、–CN、–CF

疾病的“治疗(treating或treatment)”是指阻止或改善疾病或疾病或病症的至少一种临床症状，降低患有疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，降低疾病或疾病的至少一种临床症状的发展或降低罹患疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”(“treating”或“treatment”)还指在物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或在两者上抑制疾病，并且指抑制至少一个物理参数或可能对患者可辨别或不可辨别的表现。“治疗”(“treating”或“treatment”)也是指延迟可能暴露于或易患疾病或病症的患者的疾病的发作或延迟其至少一种或多种症状的发作，即使所述患者尚未经历或表现出疾病的症状。

“治疗有效量”是指当施用于患者以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时足以影响疾病或其症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病的严重性和/或疾病或病症的症状、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方医生的判断而变化。在任何给定情况下的适当量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。

“治疗有效剂量”是指提供对患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可能因化合物与化合物以及患者与患者的不同而不同，并且可以取决于多种因素，如患者的病状和递送途径。治疗有效剂量可以根据本领域的技术人员已知的常规药理学程序来确定。

“媒剂”是指与化合物一起施用于患者的稀释剂、赋形剂或载剂。媒剂可以是药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂是本领域已知的。

零阶药物释放动力学是指从剂型中恒定药物释放的过程。恒定释放定义为每单位时间相同量的药物释放。例如，零阶药物释放可以通过方程C＝C

现在参考某些药物组合物、口服剂型和方法。所公开的实施方案并不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在覆盖所有替代方案、修改和等效物。

本公开所提供的药物组合物可以包括颗粒，所述颗粒包括氯胺酮衍生物或其药学上可接受的盐、控释聚合物和阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。

由药物组合物制备的固体口服剂型在模拟胃肠道环境中表现出零阶释放曲线。包含阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂可以增加氯胺酮衍生物在高pH下的溶出速率，并且降低在低pH下的溶出速率。

重度抑郁症(MDD)是最常见的精神障碍之一，影响着全球2.64亿人。抑郁症大幅增加了自杀的风险，自杀是青少年和年轻成人死亡的第二大主要原因。尽管MDD是一种常见病，但其病理生理学是复杂的。MDD的一个公认原因是基于单胺假说，所述假说认为抑郁症患者的突触间隙中具有降低的单胺(如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)浓度。此范式指导了抑郁症的新药疗法的开发和基于单胺的药理学药物类别的开发，包含三环类抗抑郁药(TCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等，并且继续代表着护理标准。然而，大约三分之一的MDD患者对目前的抗抑郁治疗没有应答，并且被认为患有治疗抗性抑郁症(TRD)。

氯胺酮和艾氯胺酮已被证明对治疗重度抑郁症有效。氯胺酮和艾氯胺酮已证明在患有治疗抗性抑郁症的患者中抗抑郁作用迅速起效。这些研究使用了静脉内氯胺酮和鼻内艾氯胺酮，所述鼻内艾氯胺酮于2021年被批准为

口服施用的改性释放片剂制剂中的艾氯胺酮形式可以提高氯胺酮疗法的安全性和耐受性，同时维持抗抑郁作用。艾氯胺酮的控释也将减缓药物的吸收和清除。

本公开所提供的氯胺酮前药是设计用于口服吸收、提高生物利用度和调配成改性释放片剂的艾氯胺酮/前体部分缀合物，其能够释放氯胺酮前药而不产生高Cmax并在大约12小时的持续时间内释放药物。

氯胺酮目前用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、严重抑郁症、双相情感障碍和自杀行为，并且作为抗炎剂。氯胺酮口服生物利用度差。本公开所提供的氯胺酮衍生物是氯胺酮的酰氧基烷基前药。与氯胺酮相比，氯胺酮酰氧基烷基前药表现出增强的氯胺酮口服生物利用度。在氯胺酮前药中，前体部分与酰胺基键合。在患者的全身循环中，酰氧基烷基前体部分被切割以在全身循环中释放氯胺酮。氯胺酮2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己烷-1-酮具有以下结构：

并且(S)-和(R)-异构体两者都具有药理学活性。(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮具有以下结构：

氯胺酮在人体内的口服生物利用度为约20％(％F)。本公开所提供的氯胺酮衍生物表现出氯胺酮的口服生物利用度(％F)大于口服施用的氯胺酮的生物利用度，并且表现出改进的药代动力学曲线。氯胺酮前药可以用于控释和改性释放口服剂型。

口服施用后，氯胺酮衍生物可以在患者的全身循环中提供治疗有效量的氯胺酮。氯胺酮的代谢产物，例如，(S)-去甲氯胺酮(去甲艾氯胺酮)、(R)-去甲氯胺酮(去甲氯胺酮)、(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮和(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮被认为对治疗某些疾病治疗有效。

本公开所提供的化合物是氯胺酮的前药。例如，化合物(39)，二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯包括与N,N-二甲基-L-缬氨酸(DMV)缀合以形成释放艾氯胺酮的前药的艾氯胺酮、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)拮抗剂和全身循环中的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体激活剂。在临床前研究中，化合物(39)似乎被CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4代谢以释放艾氯胺酮。化合物(1)正在被开发用于治疗重度抑郁症和慢性疼痛。口服施用后，将化合物(39)被切割成1摩尔当量的艾氯胺酮、活性部分和DMV。

本公开所提供的化合物(39)和其它氯胺酮前药可以被调配成改性释放口服片剂，以通过与鼻内

在临床前药代动力学研究中，化合物(39)在小鼠、大鼠、狗和猴中表现出快速吸收并转化为艾氯胺酮。表示为AUC的全身暴露的范围为小于或大于化合物(39)、艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮的剂量比例。化合物(39)的临床前药代动力学表明，药物将被口服吸收并迅速释放艾氯胺酮。重复给药后未观察到化合物(39)以及其代谢物的积累。

氯胺酮衍生物可以具有式(1)结构：

或其药学上可接受的盐，其中，

R

R

其中，

R

R

R

R

n可以是0至3的整数；

R

R

R

R

在式(1)化合物中，R

在式(1)化合物中，R

在式(1)化合物中，R

在式(1)化合物中，R

在式(1)化合物中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(2)部分中，R

在式(1)化合物中，R

在式(3)部分中，R

在式(3)部分中，R

在式(3)部分中，R

在式(3)部分中，R

在式(1)化合物中，R

在式(4)部分中，n可以是0、1、2或3。

在式(4)部分中，n可以是0。

在式(4)部分中，n可以是1。

在式(4)部分中，R

在式(4)部分中，R

在式(1)化合物中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

在式(5)部分中，R

式(1)化合物可以是(R)异构体，并且可以具有式(1a)结构：

式(1)化合物可以是(S)异构体，并且可以具有式(1b)结构：

式(1)化合物、式(1a)化合物和式(1b)化合物可以是游离碱。

式(1)化合物、式(1a)化合物和式(1b)化合物可以是药学上可接受的盐。例如，式(1)化合物、式(1a)化合物和式(1b)化合物可以是盐酸盐。

式(1)化合物可以是式(1)化合物的药学上可接受的盐、其水合物或前述中的任一者的溶剂化物。

式(1)化合物可以选自：

乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；

(叔丁氧基羰基)甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(4)；

(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(5)；

2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；

乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；

乙酰基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(8)；

1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙基-1-甲基哌啶-4-甲酸酯(17)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰胺基)乙酰氧基)乙酯(19)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；

2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(24)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(26)；

乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-乙酰胺基乙酰氧基)甲酯(31)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)2-乙酰胺基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(32)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)甲酯(33)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(异丁酰胺基)乙酰氧基)甲酯(34)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰胺基)丙酰基氧基)甲酯(35)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(异丁酰胺基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(36)；

L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(37)；

(S)-甘氨酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(38)；

二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰氧基)甲酯(40)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰氧基)乙酯(41)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰胺基)乙酰氧基)乙酯(42)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(丙酰胺基)乙酰氧基)甲酯(43)；

L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(44)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(丙酰胺基)乙酰氧基)乙酯(45)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰氧基)甲酯(46)；

二甲基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(47)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3-甲基丁酰氧基)甲酯(48)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰氧基)丙酯(49)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰氧基)甲酯(50)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰氧基)-2-甲基丙酯(51)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3-甲基丁酰氧基)乙酯(52)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰氧基)乙酯(53)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基-4-甲基戊酰氧基)乙酯(57)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)2-乙酰胺基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(58)；

2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺基乙酰氧基)乙酯(62)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)乙酯(63)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)乙酯(64)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-((S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰氧基)乙酯(65)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(66)；

1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基-甲基氨基甲酸(2-乙酰胺基乙酰氧基)甲酯(68)；

1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)2-乙酰胺基-3-甲基丁酰氧基)甲酯(69)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)-2-乙酰胺基丙酰基氧基)甲酯(70)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((S)2-乙酰胺基-4-甲基戊酰氧基)甲酯(71)；

1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(72)；

二甲基-L-别异亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(74)；

甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(75)；

二甲基-L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(76)；

二乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(77)；

甲基-L-丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯2,2,2-三氟乙酸(78)；

二丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(79)；

L-亮氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(80)；

异丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(81)；

丙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯氯化氢(82)；

乙基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(83)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(哌啶-4-羧酰氧基)甲酯(86)；

乙酰基-D-脯氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(87)；

乙酰基-L-苯丙氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(88)

乙酰基-L-酪氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(89)；

二甲基-L-缬氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(90)；以及

前述中的任一者的药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以是2-氨基烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯。

式(1)化合物可以选自：

乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)；

2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)；

乙酰基-L-丙氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(7)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酸酰氧基)乙酯(18)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-(异丁酰胺基)乙酰氧基)乙酯(19)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酰氧基)甲酯(22)；

乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙酯(27)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(2-乙酰胺基乙酰氧基)-2-甲基丙酯(28)；

二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸((2S,3R)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰氧基)甲酯(60)；以及

前述中的任一者的药学上可接受的盐。

本公开所提供的化合物可以具有式(1)结构：

或其药学上可接受的盐，其中，

R

R

其中，

p是1至3的整数；并且

每个R

在其中R

在其中R

在其中R

在其中R

在其中R

在式(6)部分中，p可以是1。

在式(6)部分中，p可以是2。

在式(6)部分中，p可以是3。

在式(6)部分中，每个R

在式(6)部分中，每个R

在式(6)部分中，每个R

在式(6)部分中，每个R

在式(1)化合物中，其中R

烟酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(14)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸1-(异烟酸酰氧基)乙酯(18)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酸酰氧基)甲酯(29)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(4-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(54)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(2-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(55)；

(S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(6-甲基吡啶-3-羧酰氧基)甲酯(56)；

(S)-2-氨基烟酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(61)；

(R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基甲基氨基甲酸(烟酸酰氧基)甲酯(67)；

(R)-2-氨基烟酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(73)；以及

前述中的任一者的药学上可接受的盐。

在其中R

在其中R

在其中R

式(1)化合物可以具有亚属(2A)的结构，其中，

R

R

R

R

R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

在亚属(2A)化合物中，R

式(1)化合物可以具有亚属(4A)的结构，其中，

R

R

n可以是1；并且

R

在亚属(4A)化合物中，R

在亚属(4A)化合物中，R

在亚属(4A)化合物中，R

在亚属(4A)化合物中，R

式(1)化合物可以具有亚属(5A)的结构，其中，

R

R

R

在亚属(5A)化合物中，R

在亚属(5A)化合物中，R

在亚属(5A)化合物中，R

式(1)化合物可以具有亚属(6A)的结构，其中，

R

R

R

在亚属(6A)化合物中，R

在亚属(6A)化合物中，R

在亚属(6A)化合物中，R

在亚属(6A)化合物中，R

式(1)化合物可表现出至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％的氯胺酮口服生物利用度(％F)。式(1)化合物可以提供氯胺酮的口服可用性，例如，5％至90％、10％至80％、15％至70％或20％至60％。

式(1)化合物或其药学上可接受的盐在0.1N盐酸盐溶液中的溶解度可以高于在pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中的溶解度。

氯胺酮衍生物可以包括二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)：

或其药学上可接受的盐。

式(39)氯胺酮衍生物可以是盐酸盐。

式(39)氯胺酮衍生物可以是游离碱。

式(1)化合物可以选自乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)和乙酰甘氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(62)：

/>

或其药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以选自2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(63)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以选自(S)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(22)和(R)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(66)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以选自二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)和二甲基-L-缬氨酸((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(65)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以选自乙酰基-L-亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(57)和乙酰基-L-亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(71)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

式(1)化合物可以选自乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(58)和乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(72)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

合成式(1)氯胺酮衍生物的方法公开于美国申请公开第2020/0231540A1号中，所述美国申请公开通过全文引用的方式并入本文。

未包衣颗粒可以包括式(1)氯胺酮衍生物和颗粒粘合剂。

未包衣颗粒可以包括例如95.0wt％至99.5wt％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，95.5wt％至99.0wt％、96.0wt％至98.5wt％或96.5wt％至98.0wt％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。未包衣颗粒可以包括例如大于95wt％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，如大于96wt％、大于97wt％、大于98wt％或大于99wt％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。

未包衣颗粒可以包括颗粒粘合剂或颗粒粘合剂的组合。

合适的颗粒粘合剂的实例包含聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮卡波姆(carbomer)、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、瓜尔半乳甘露聚糖、乙基纤维素、壳聚糖盐酸盐、糊精、羟丙基淀粉、角豆胶、菊粉、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、右旋糖、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠、淀粉、液体葡萄糖、蔗糖、可压缩糖、玉米蛋白、明胶、聚甲基丙烯酸酯、山梨醇、葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶以及前述中的任一者的组合。

合适的颗粒粘合剂的实例包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或前述中的任一者的组合。

颗粒粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素粘合剂的粘度可以具有例如2.4毫帕-秒至3.6毫帕-秒的粘度、2910取代型、28％至30％的甲氧基含量以及7％至12％的羟丙基含量。颗粒粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素E3。羟丙基甲基纤维素E3的特征在于2910取代型，并且在20℃下在2wt％水溶液中的粘度为3毫帕×秒。羟丙基甲基纤维素E3的实例是

未包衣颗粒可以包括例如0.5wt％至5wt％的颗粒粘合剂、1wt％至4wt％或1.5wt％至3.5wt％的颗粒粘合剂，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。未包衣颗粒可以包括例如小于5wt％的颗粒粘合剂，小于4wt％、小于3wt％、小于2wt％或小于1wt％的颗粒粘合剂，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。

未包衣颗粒可以包括例如97wt％至99wt％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐；以及1wt％至3wt％的颗粒粘合剂，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。

例如，未包衣颗粒可以包括100μm至500μm、150μm至400μm或200μm至300μm的平均平均直径，其中平均平均直径通过激光衍射或通过筛分分析确定。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如35wt％至55wt％的未包衣颗粒，或40wt％至50wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于35wt％的未包衣颗粒、大于40wt％或大于50wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于50wt％的未包衣颗粒、小于45wt％或小于40wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

未包衣颗粒可以包括例如小于1.0wt％的水，小于0.75wt％、小于0.5wt％、小于0.25wt％或小于0.1wt％的水，其中wt％基于颗粒的总重量。未包衣颗粒可以包括例如0.01wt％至1.0wt％的水、0.1wt％至0.75wt％的水或0.1wt％至0.5wt％的水或0.1wt％至0.4wt％的水，其中wt％基于未包衣颗粒的总重量。

未包衣颗粒可以通过例如(a)将成分的干混合物制粒以提供干法制粒；以及(b)将溶剂(例如水、乙醇、异丙醇和/或丙酮)添加到干法制粒中并制粒以提供湿法制粒来制备。

干混合物的干共混可以包括例如，在混合器速度下，例如700rpm至1000rpm，如800rpm至900rpm；以及在切碎机速度下，例如3,000rpm至4,200rpm，如从3,200rpm至4,000rpm或3,400rpm至3,800rpm制粒5分钟至20分钟，如5分钟至15分钟或5分钟至10分钟。

在步骤(a)中获得的干燥混合物可以被湿法制粒。

在湿法制粒期间，水可以以例如0.0025重量％/分钟至0.0075重量％/分钟的速率添加到干混合物中，其中wt％基于干混合物的总重量。湿法制粒可以例如制粒5分钟至20分钟，如5分钟至15分钟或5分钟至10分钟。在湿法制粒期间，混合器速度可以是例如700rpm至1,000rpm，如800rpm至900rpm；并且切碎机速度可以是例如3,000rpm至4,200rpm，如3,200rpm至4,000rpm或3,400rpm至3,800rpm。

过程结束时，湿法制粒可以含有例如3wt％至15wt％的水，如3wt％至12wt％，3wt％至8wt％、3.5wt％至6.5wt％或4wt％的水至6wt％的水，其中wt％基于湿法制粒的总重量。

添加的水量是通过称量掺入到干混合物中/由干混合物消耗的水量来确定的。

在湿法制粒期间，湿法制粒的温度可以维持在例如20℃与25℃之间。

然后可以将湿法制粒湿法聚集以形成光滑且高密度的颗粒。

例如，可以在例如400rpm至700rpm(如500rpm至600rpm)的混合器速度下和例如1,300rpm至2,300rpm(如1,500rpm至2,100rpm)的切碎机速度下进行20分钟至100分钟(如30分钟至90分钟、30分钟至80分钟或30分钟至60分钟)的湿法聚集。

在湿法聚集期间，湿法制粒的温度可以维持住一定温度下，例如，从20℃至25℃，如22℃至25℃。制粒的温度可以通过例如将含有制粒的混合碗浸入温度控制的浴中来维持。

例如，可以在22℃至24℃的温度下，使用混合器速度为525rpm至575rpm以及切碎机速度为1,700rpm至1,900rpm的制粒碗进行20分钟至80分钟，如25分钟至70分钟、30分钟至60分钟或35分钟至55分钟的湿法聚集。

在湿法聚集期间，湿法制粒可以包括例如1wt％至15wt％的水、2wt％至12wt％、4wt％至10wt％或4wt％至8wt％的水，其中wt％基于湿法制粒的总重量。

湿法聚集后，可以对湿法制粒进行干燥。

湿法制粒可以例如在烘箱中或在流化床干燥器中干燥，直到干燥损失(LOD)或卡尔·费歇尔分析(Karl Fischer analysis)小于1.0wt/wt％。

本公开所提供的未包衣颗粒不包括包衣。

本公开所提供的颗粒(称为包衣的颗粒)可以包括一种或多种包衣。

包衣的平均厚度可以例如小于300μm、小于200μm、小于150μm、小于100μm、小于50μm或小于25μm。

包衣的颗粒可以包括例如小于50wt％、小于40wt％的包衣，小于30wt％、小于20wt％或小于10wt％的包衣，其中wt％基于包衣的颗粒的总重量。

含有高度水溶性活性药物成分的剂型可以通过具有包衣而受益，所述包衣通过最小化水进入来降低活性药物成分的释放速率和/或增加活性药物成分的稳定性。

包衣可以包括药学上可接受的聚合物、增塑剂、抗粘剂、着色剂或颜料、助流剂、粘度调节剂或前述中的任一者的组合。

例如，包衣可以包括速释包衣或控释包衣。控释包衣可以包括例如延迟释放包衣、pH释放包衣、持续释放包衣或改性释放包衣。延迟释放药物递送系统被设计为在施用后的指定时间或一定时段内递送药物。

包衣可以包括水溶性包衣，并且可以包含聚合物，如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素以及前述中的任一者的组合。

包衣可以包括水不溶性包衣或防水包衣，以保护剂型在储存期间不吸水。合适的水不溶性或防水包衣的实例可以包含聚合物，例如乙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及前述中的任一者的组合。

包衣可以提供例如时间依赖性释放、pH依赖性释放或持续释放。

可以通过任何合适的方法，如通过将包衣的溶液、悬浮液或分散体喷涂到流化床设备中的颗粒上来将包衣施涂到本公开所提供的颗粒上。

本公开所提供的包衣可以包括控释聚合物或控释聚合物的组合。

合适的控释聚合物的实例包含卡波姆共聚物、虫胶、卡波姆均聚物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)聚合物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、单油酸甘油酯、预胶化改性淀粉、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯分散体、海藻酸钠、预胶化淀粉、黄原胶、海藻酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸/烯丙基蔗糖聚合物、丙烯酸/季戊四醇烯丙基聚合物、丙烯酸/丙烯酸烷基酯/季戊四醇烯丙基共聚物以及前述中的任一者的组合。

控释聚合物可以包括羟丙基甲基纤维素。

本公开所提供的药物组合物可以包括式(1)化合物，其可以呈未包衣颗粒的形式，所述未包衣颗粒包括式(1)化合物和颗粒粘合剂；控释聚合物，如水溶性聚合物；微晶纤维素、表面活性剂和润滑剂。

本公开提供的药物组合物可以包括例如30wt％至60wt％的未包衣颗粒、35wt％至55wt％或40wt％至50wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于30wt％的未包衣颗粒、大于35wt％、大于40wt％、大于45wt％、大于50wt％或大于55wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于60wt％、小于55wt％、小于50wt％、小于45wt％、小于40wt％或小于35wt％的未包衣颗粒，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括控释聚合物或控释聚合物的组合。

控释聚合物可以是水溶性聚合物。

合适的水溶性聚合物的实例包含羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、共聚维酮和泊洛沙姆(poloxamer)。

水溶性聚合物可以包括羟丙基甲基纤维素或不同羟丙基甲基纤维素聚合物的组合。

羟丙基甲基纤维素控释聚合物可以特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为80毫帕-秒(cP)至120毫帕-秒(布鲁克费尔德；20℃下2％于水中)。

羟丙基甲基纤维素控释聚合物可以特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为2,600毫帕-秒(cP)至5,000毫帕-秒(布鲁克费尔德；20℃下2％于水中)。

羟丙基甲基纤维素聚合物可以选自Methocel

羟丙基甲基纤维素可以包括例如，

50wt％至100wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为2,600毫帕-秒(cP)至5,000毫帕-秒(布鲁克费尔德；20℃下2％于水中)；以及

0wt％至50wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为2,600毫帕-秒(cP)至5,000毫帕-秒(布鲁克费尔德；20℃下2％于水中)；

其中wt％基于羟丙基甲基纤维素的总重量。

羟丙基甲基纤维素可以包括例如，

60wt％至100wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为2,600毫帕-秒(cP)至5,000毫帕-秒(Brookfield；20℃下2％于水中)；以及

0wt％至40wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于：甲氧基含量为22％至24％；25℃下的pH为5至8(2％于水中)；羟丙基含量为7.5％至8.5％；并且粘度为2,600毫帕-秒(cP)至5,000毫帕-秒(Brookfield；20℃下2％于水中)；

其中wt％基于羟丙基甲基纤维素的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如10wt％至60wt％的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，10wt％至50wt％、20wt％至40wt％、22wt％至38wt％、24wt％至36wt％、26wt％至34wt％或28wt％$至32wt％的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于15wt％的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，大于20wt％、大于25wt％、大于30wt％或大于35wt％的水溶性聚合物，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于60wt％的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，小于50wt％、小于35wt％、小于30wt％、小于25wt％或小于20wt％的水溶性聚合物，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括表面活性剂或表面活性剂的组合。

合适的表面活性剂可以在高pH下形成胶束，如在大于pH 4、大于pH 5或大于pH6下。

表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂的实例包含典型的阴离子表面活性剂，其包含肥皂、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、氟化脂肪酸盐、硅酮、脂肪醇硫酸盐、聚氧乙烯脂肪醇醚硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、聚氧乙烯脂肪醇磷酸酯醚、烷基醇酰胺、烷基磺酸乙酰胺、烷基琥珀酸磺酸盐，氨基醇烷基苯磺酸盐、环烷酸盐、烷基苯酚磺酸盐和聚氧乙烯单月桂酸酯。

合适的阴离子表面活性剂的其它实例包含月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸铵、硬脂酸钠、椰油酸钾、肉豆蔻基钠、棕榈基硫酸酯和月桂基磺基琥珀酸二钠。

阴离子表面活性剂可以包括阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。

合适的阴离子硫酸盐/表面活性剂的实例包含月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸铵、棕榈基硫酸酯和月桂基磺基琥珀酸二钠。

阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂可以包括月桂基硫酸钠。

月桂基硫酸钠可以特征在于一定的临界胶束浓度，例如，在20℃下，1.5g/L至3.0g/L，如1.7g/L至2.8g/L或1.9g/L至2.6g/L，其中使用力张力计确定临界胶束浓度。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如5wt％至15wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，7wt％至13wt％或9wt％至11wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于5wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，大于7wt％、大于9wt％、大于11wt％或大于13wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于15wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，小于13wt％、小于11wt％、小于9wt％或小于7wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如30wt％至60wt％的未包衣颗粒、10wt％至60wt％的控释聚合物(如水溶性聚合物)和5wt％至15wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如35wt％至55wt％的未包衣颗粒、15wt％至35wt％的控释聚合物(如水溶性聚合物)和7wt％至13wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如40wt％至50wt％的未包衣颗粒、20wt％至30wt％的控释聚合物(如水溶性聚合物)和9wt％至11wt％的阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物的水含量可以是例如小于3wt％、小于2.5wt％、小于2.0wt％、小于1.5wt％、小于1.0wt％或小于0.5wt％，其中wt％基于药物组合物的总重量。本公开所提供的药物组合物的水含量可以是例如0.1wt％至3wt％、0.1wt％至2wt％或0.1wt％至1.0wt％，其中wt％基于组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括填料或填料的组合。

合适的填料的实例包含微晶纤维素、粉末状纤维素、无水乳糖、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉(maize starch)、玉米淀粉(cornstarch)、山梨醇、蔗糖、可压缩糖、糖果糖、糖球、右旋糖、糊精、葡萄糖、磷酸钙、二元、无水、碳酸钙、麦芽糖，麦芽糖糊精、高岭土、磷酸钙、二元、二水合物、三元磷酸钙、硫酸钙、纤维醋丁酯、乳酸钙、纤维素乙酸酯、硅化微晶纤维素、纤维素乙酸酯、玉米糖浆、预胶化淀粉和玉米淀粉(corn starch)、玉米糖浆、固体、赤藓糖醇、乙基纤维素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、果糖、异麦芽糖，α-乳清蛋白、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚葡萄糖、氯化钠、二甲基硅油、预胶化改性淀粉、淀粉、豌豆、羟丙基豌豆淀粉、淀粉、预胶化羟丙基豌豆、马铃薯淀粉、淀粉、羟丙基马铃薯、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、淀粉、木薯、小麦淀粉、淀粉水解物、氢化、普鲁兰多糖、滑石粉、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、海藻糖、木糖醇以及前述中的任一者的组合。

填料可以包括微晶纤维素。

微晶纤维素的平均粒度可以是例如，80μm至120μm或90μm至110μm，如使用筛分分析或激光衍射确定的。

微晶纤维素可以包括例如

本公开所提供的药物组合物可以包括例如5wt％至35wt％的填料，10wt％至30wt％、10wt％至20wt％、25wt％至35wt％或15wt％至25wt％的填料，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于5wt％的填料，大于10wt％、大于15wt％、大于20wt％、大于25wt％或大于30wt％的填料，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于35wt％的填料，小于30wt％、小于25wt％、小于20wt％或小于15wt％的填料，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括润滑剂或润滑剂的组合。

合适的润滑剂的实例包含硬脂酸镁、硅酸镁、硬脂酸钙月桂基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、山嵛酰聚氧化甘油酯、二山嵛酸甘油酯、月桂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇10-油醚、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯、苯甲酸钾、苯甲酸钠、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、硬脂酸钠、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、硬脂酸锌、山梨醇二油酸酯、山梨醇三油酸酯、滑石以及前述任一者的组合。

润滑剂可以包括硬脂酸镁。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如0.1wt％至3.5wt％的润滑剂，0.2wt％至2.0wt％、0.2wt％至1.0wt％或0.3wt％至0.7wt％的润滑剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如大于0.1wt％的润滑剂，大于0.25wt％、大于0.5wt％或大于1.0wt％的润滑剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的药物组合物可以包括例如小于1.5wt％的润滑剂，小于1.0wt％或小于0.5wt％的润滑剂，其中wt％基于药物组合物的总重量。

本公开所提供的呈制粒形式的药物组合物可以如实例中所描述的制备。

本公开所提供的呈制粒形式的药物组合物的堆积密度可以是例如0.45g/mL至0.51g/mL、0.46g/mL至0.50g/mL或0.47g/mL至0.49g/mL，其中使用堆积密度圆筒来确定堆积密度。

本公开所提供的呈制粒形式的药物组合物的休止角可以是例如35度至45度、36度至44度或38度至42度。

本公开所提供的呈制粒形式的药物组合物的固有流动性值可以是例如7至14、8至13或9至12，其中固有流动性值根据USP<1174>使用Flodex

本公开所提供的药物组合物可以包括稀释剂、崩解剂、助流剂、着色剂、调味剂、甜味剂、释放改性剂或前述中的任一者的组合。

本公开所提供的口服剂型可以包括本公开所提供的药物组合物。合适的口服剂型的实例包含片剂、含片、胶囊、囊剂、溶液和悬浮液。

口服剂型可以包括例如固体口服剂型，如片剂。

口服剂型可以包括例如，未包衣片剂、包衣的片剂、速释包衣的片剂、肠溶包衣的片剂、可分散片剂、改性释放片剂，如缓释片剂、延迟释放片剂或控释片剂、泡腾片剂、含片或舌下片剂。

口服剂型可以提供治疗有效量的式(1)化合物或其代谢物，用于治疗患者的疾病。

本公开所提供的口服剂型可以包括例如1mg氯胺酮当量至100mg氯胺酮当量，如10mg至90mg、20mg至80mg、30mg至70mg或40mg至60mg氯胺酮当量。本公开所提供的口服剂型可以包括例如大于10mg氯胺酮当量，大于20mg、大于40mg、大于60mg或大于80mg氯胺酮当量。本公开所提供的口服剂型可以包括例如小于100mg氯胺酮当量，小于80mg、小于60mg、小于40mg或小于20mg氯胺酮当量。

口服剂型可以包括例如10mg至500mg式(1)化合物，50mg至450mg、100mg至400mg或150mg至350mg式(1)化合物。口服剂型可以包括例如大于10mg式(1)化合物，大于50mg、大于100mg、大于200mg、大于300mg或大于400mg式(1)化合物。

口服剂型可以包括例如1mg至500mg当量氯胺酮，10mg至400mg当量或50mg当量至300mg当量氯胺酮。口服剂型可以包括例如1mg至1,000mg式(1)化合物，20mg至800mg或100mg至600mg式(1)化合物。

固体口服剂型，如片剂可以例如通过在压片机中使用9mm工具、20RPM的压片速度和约28kN的压缩力压缩本公开所提供的药物制粒来制备。

固体口服剂型，如本公开所提供的片剂的硬度可以是例如4kP至10kP、8kP至10kP或8.5kP至9.5kP，其中硬度根据USP<1217>(片剂断裂力)确定。

固体口服剂型，如本公开所提供的片剂的厚度可以是例如5mm至10mm、6mm至9mm或7mm至8mm，其中硬度根据USP<1217>使用径向压缩确定。

固体口服剂型，如本公开所提供的片剂的重量可以是例如245mg至255mg。

固体口服剂型，如本公开所提供的片剂的重量可以例如小于0.2，如约0.1，其中脆碎度是使用离子筛确定的。

本公开所提供的片剂可以包括速释包衣或密封包衣。

速释包衣是指当在USP 2型溶出设备中，在pH为4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨速下进行测试时，例如在小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟、小于5分钟或小于4分钟内完全溶解以释放氯胺酮的包衣。

速释包衣可以包括水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

由本公开所提供的固体口服剂型(如片剂)可以在两阶段溶出介质中在至少6小时、至少8小时或至少10小时内表现出式(1)化合物或其药学上可接受的盐的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率在37℃的温度下确定的，其中，

所述第一阶段包括将固体剂量浸入0.1N盐酸中，持续1小时；并且

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间。

由本公开所提供的固体口服剂型(如片剂)可以特征在于式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放20％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放30％至50％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至80％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

由本公开所提供的固体口服剂型可以特征在于式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放30％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放50％至70％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至90％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放大于90％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

由本公开所提供的固体口服剂型可以特征在于式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放15％至25％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放20％至35％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放50％至60％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放70％至85％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液持续所述持续时间；并且百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

本公开所提供的固体口服剂型(如片剂)可以特征在于式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率在37℃的温度下确定的，其与图1所示的溶出曲线中的任一种溶出曲线生物等效，其中第一阶段包括将口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；第二阶段包括将口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间。

本公开所提供的固体口服剂型(如片剂)可以特征在于式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率在37℃的温度下确定的，其与图1所示的溶出曲线中的任一种溶出曲线生物等效，其中第一阶段包括将口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；第二阶段包括将口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如本公开所提供的片剂)后，血浆艾氯胺酮浓度可以与图4A、5、6A和7A中呈现的，并且如表8-11中所总结的药代动力学曲线中的任一个药代动力学曲线生物等效。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如本公开所提供的片剂)后，血浆去甲艾氯胺酮浓度可以与图4B、5、6B和7B中呈现的，并且如表8-11中所总结的药代动力学曲线中的任一个药代动力学曲线生物等效。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如5ng/mL至10ng/mL、6ng/mL至9ng/mL或6.5ng/mL至8.5ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如40ng/mL至80ng/mL、45ng/mL至75ng/mL、50ng/mL至70ng/mL或55ng/mL至65ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如小于11ng/mL、小于9ng/mL、小于7ng/mL或小于5ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如小于100ng/mL、小于80ng/mL或小于60ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Tmax可以是例如2分钟至6分钟、2.5分钟至5.5分钟或3分钟至5分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Tmax可以是例如3分钟至6分钟、3.5分钟至5.5分钟或4分钟至5分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的t1/2可以是例如5分钟至15分钟、6分钟至12分钟、7分钟至11分钟或8分钟至10分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的t1/2可以是例如8分钟至12分钟、8.5分钟至11.5分钟或9分钟至11分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如60小时×纳克/毫升至120小时×纳克/毫升、70小时×纳克/毫升至110小时×纳克/毫升或80小时×纳克/毫升至100小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如大于50小时×纳克/毫升、大于100小时×纳克/毫升、大于150小时×纳克/毫升或大于200小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如850小时×纳克/毫升至1,000小时×纳克/毫升、875小时×纳克/毫升至975小时×纳克/毫升或850小时×纳克/毫升至950小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如大于600小时×纳克/毫升、大于800小时×纳克/毫升、大于1,000小时×纳克/毫升或大于1,200小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-12可以是例如20小时×纳克/毫升至40小时×纳克/毫升、22 38小时×纳克/毫升至38小时×纳克/毫升、24小时×纳克/毫升至36小时×纳克/毫升或26小时×纳克/毫升至34小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-12可以是例如大于20小时×纳克/毫升、大于30小时×纳克/毫升、大于40小时×纳克/毫升或大于50小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-12可以是例如300小时×纳克/毫升至500小时×纳克/毫升、325小时×纳克/毫升至475小时×纳克/毫升、350小时×纳克/毫升至450小时×纳克/毫升或375小时×纳克/毫升至425。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-12可以是例如大于200小时×纳克/毫升、大于300小时×纳克/毫升、大于400小时×纳克/毫升或大于500小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如2至4、2.2至3.8、2.4至3.6或2.6至3.4。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如1.5至3、1.7至2.8、1.9至2.6或2.1至2.4。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如小于4.0、小于3.5、小于3.0或小于2.5。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如小于3.0、小于2.5或小于2.0。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如5ng/mL至35ng/mL、10ng/mL至30ng/mL或15ng/mL至25ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Cmax是例如50ng/mL至300ng/mL、100ng/mL至250ng/mL或100ng/mL至200ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Cmax可以是例如小于50ng/mL、小于40ng/mL、小于35ng/mL、小于30ng/mL、小于25ng/mL、小于20ng/mL或小于15ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Cmax是例如小于350ng/mL、小于300ng/mL、小于250ng/mL、小于200ng/mL、小于150ng/mL、小于100或小于50ng/mL。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的Tmax可以是例如2分钟至5分钟、2.5分钟至5.0分钟或3.0分钟至4.0分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的Tmax可以是例如3分钟至8分钟、3.0分钟至7.0分钟或3.0分钟至5.0分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮浓度的t1/2可以是例如7分钟至11分钟、6分钟至10分钟或7至9分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮浓度的t1/2可以是例如5.0分钟至12.0分钟、6.0分钟至11.0分钟或9.0分钟至11.0分钟。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如50小时×纳克/毫升至300小时×纳克/毫升、100小时×纳克/毫升至250小时×纳克/毫升或150小时×纳克/毫升至200小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如大于50小时×纳克/毫升、大于100小时×纳克/毫升、大于150小时×纳克/毫升、大于200小时×纳克/毫升或大于250小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如500小时×纳克/毫升至3,500小时×纳克/毫升、1,000小时×纳克/毫升至3,000小时×纳克/毫升或1,500小时×纳克/毫升至2,500小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-inf可以是例如大于500小时×纳克/毫升、大于1,000小时×纳克/毫升、大于1,500小时×纳克/毫升、大于2,000小时×纳克/毫升、大于2,500小时×纳克/毫升、大于3,000小时×纳克/毫升或大于3,500小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-12可以是例如20小时×纳克/毫升至300小时×纳克/毫升、50小时×纳克/毫升至200小时×纳克/毫升或100小时×纳克/毫升至150小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮AUC0-12可以是例如大于20小时×纳克/毫升、大于50小时×纳克/毫升、大于100小时×纳克/毫升、大于150小时×纳克/毫升或大于200小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-12可以是例如200小时×纳克/毫升至2,500小时×纳克/毫升、300小时×纳克/毫升至2,000小时×纳克/毫升或500小时×纳克/毫升至1,500小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮AUC0-12可以是例如大于200小时×纳克/毫升、大于500小时×纳克/毫升、大于1,000小时×纳克/毫升、大于1,500小时×纳克/毫升、大于2,000小时×纳克/毫升或大于2,500小时×纳克/毫升。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如1.0至4.0、1.4至3.6、1.8至3.2或2.2至3.0。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如1.0至2.2、1.2至2.0或1.4至1.8。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如小于4.0、小于3.5、小于3.0、小于2.5或小于2。

在向禁食的健康受试者群体口服施用固体口服剂型(如包括100mg至400mg本公开所提供的式(1)化合物的片剂)之后，平均血浆去甲艾氯胺酮Cmax/Cave(0-12h)可以是例如小于2.5、小于2.0或小于1.5。

本公开所提供的口服剂型(如片剂剂型)可以在患者的血液中提供与剂量成比例的量的艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮。

本公开所提供的口服剂型(如片剂剂型)可以在患者的血液中提供与剂量成比例的量的艾氯胺酮，如从10小时×纳克/毫升至1,000小时×纳克/毫升、20小时×纳克/毫升至800小时×纳克/毫升或50小时×纳克/毫升至600小时×纳克/毫升艾氯胺酮。

本公开所提供的口服剂型(如片剂剂型)可以在患者的血液中提供与剂量成比例的量的去甲艾氯胺酮，如从10小时×纳克/毫升至10,000小时×纳克/毫升、50小时×纳克/毫升至8,000小时×纳克/毫升或100小时×纳克/毫升至6,000小时×纳克/毫升去甲艾氯胺酮。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗已知通过氯胺酮治疗或被确定通过氯胺酮治疗的疾病。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗已知或被确定通过氯胺酮和一种或多种另外的治疗剂治疗的疾病。

例如，本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗神经疾病、精神疾病或疼痛。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗神经疾病，如中枢神经系统的神经疾病。

合适的神经疾病的实例包含阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)；肌萎缩性侧索硬化症；背痛；贝尔氏麻痹(Bell's palsy)；脑和脊髓的出生缺陷；脑动脉瘤；脑损伤；脑肿瘤；脑瘫；慢性疲劳综合征；脑震荡；痴呆；颈部和下背部椎间盘疾病；头晕；肌张力障碍；癫痫；格林-巴罗综合征(Guillain-Barrésyndrome)；丛集性头痛；紧张性头痛；偏头痛；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；多发性硬化症；肌营养不良；神经痛；神经纤维瘤病；神经病变；神经肌肉及相关疾病；帕金森氏病(Parkinson's disease)；进行性核上性麻痹；精神病状，如严重抑郁症、强迫症；坐骨神经痛；脊柱侧弯；癫痫发作；带状疱疹；脊髓损伤；脊柱畸形；脊柱病症；脊柱肿瘤；中风；创伤性脑损伤；以及眩晕。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗精神疾病。

合适的精神疾病的实例包含酒精或物质使用障碍；焦虑症，包含广泛性焦虑症、恐慌症、恐惧症和社交焦虑症；成人注意力缺陷/多动障碍；双相情感障碍，包含重度抑郁发作、轻躁狂发作、躁狂发作和混合性说明符(以前的混合性发作)；抑郁症，包含产后抑郁症和季节性情感障碍；进食障碍；强迫症；阿片类药物使用障碍症状；创伤后应激障碍；精神分裂症；解离性障碍；喂食和进食障碍；性和性欲倒错障碍；睡眠和觉醒障碍；儿童精神障碍，包含自闭症谱系障碍，如阿斯伯格障碍(Asperger's disorder)、自闭症和雷特氏障碍(Rett's disorder)、注意力缺陷/多动障碍和自闭症；人格障碍，包含反社会人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖型人格障碍，表演型人格障碍、多重人格障碍、分离性身份识别障碍、自恋型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、分裂型人格障碍(schizoid personality disorder)和分裂病型人格障碍(schizotypal personalitydisorder)；以及其它精神障碍，包含急性应激障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神病性障碍。

精神疾病可以选自酒精滥用障碍、物质滥用障碍、焦虑症、成人注意力缺陷/多动障碍、双相情感障碍、强迫症、阿片类药物使用障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、解离性障碍、喂食和进食障碍、性和性欲倒错障碍、睡眠和觉醒障碍、儿童精神障碍和人格障碍。

精神疾病可以选自情绪障碍、物质滥用障碍和自杀意念。

精神疾病可以是选自以下的情绪障碍：创伤后应激综合征、焦虑症、双相情感障碍和强迫症。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以与已知可用于治疗重度抑郁症的另一种药物一起施用。

已知可用于治疗重度抑郁症的药物的实例包含选择性血清素再摄取抑制剂，如西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)和舍曲林(sertraline)，以及抗抑郁药，如安非他酮(bupropion)、米氮平(mirtazapine)、丙咪嗪(imipramine)和去甲替林(nortriptyline)；依匹哌唑(brexpiprazole)、沃替西汀(brintellix)、布地普仑(budeprion)、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀(duloxetine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、文拉法辛(venlafaxine)、依他普仑、罗米那普仑(luomilnacipran)、氟西汀(fluoxetine)、米那普仑(milnacipran)、米氮平、奈法唑酮(nefazodone)、奥氮平(olanzapine)、强内心百乐明(tranylcypromine)、帕罗西汀(paroxetine)、甲磺酸帕罗西汀(paroxetine mesylate)和曲唑酮(trazodone)。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗疼痛。

疼痛的实例包含急性疼痛、成瘾、晚期前列腺癌症、AID相关疼痛、强直性脊柱炎、蛛网膜炎、关节炎、关节纤维化、共济失调性脑瘫、自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫疾病、缺血性坏死、背痛、白塞氏病(Bechet's disease)(综合征)、突破性疼痛、灼口综合症、滑液囊炎、脑常染色体显性动脉病、癌痛、腕管综合征、马尾综合征、中枢疼痛综合征、脑瘫、脑脊液漏、颈椎管狭窄、夏柯-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、慢性疲劳综合征、慢性功能性腹痛、慢性疼痛、慢性胰腺炎、尾骨、肺塌陷(气胸)、补充和替代医学、复杂性局部疼痛综合症、角膜神经病理性疼痛、克罗恩氏病(Crohn's disease)、退行性椎间盘疾病、依赖性(身体)、抑郁症、德尔肯氏病(Dercum's disease)、皮肌炎、糖尿病周围神经病变、肌张力障碍、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征、红斑性肢痛症、背部外科手术失败综合征、纤维肌痛、痛风、生长疼痛、头痛、椎间盘突出、脑积水、肋间神经痛、间质性膀胱炎、肠易激综合征、幼年型皮肌炎、膝盖损伤、腿部疼痛、腰痛-血尿综合征、狼疮、莱姆病(Lyme disease)、髓质海绵肾、感觉异常性股痛、间皮瘤、偏头痛、线粒体病症、多发性硬化症、肌肉骨骼痛、肌筋膜疼痛、肌炎、颈痛、神经病理性疼痛、NSAID、枕神经痛、骨关节炎、佩吉特氏病(Paget's disease)、帕森那特纳综合征(parsonage turner syndrome)、患者权利、盆腔疼痛、周围神经病变、幻肢痛、神经受压、多囊肾病、多肌痛风、多肌炎、卟啉症、疝修补后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、中风后疼痛、开胸术后疼痛综合征、带状疱疹后神经痛(带状疱疹)、脊髓灰质炎后健康国际、脊髓灰质炎后综合征、创伤后应激障碍、原发性侧索硬化症、银屑病性关节炎、阴部神经痛、神经根病、雷诺氏病(Raynaud's disease)、不安腿综合症、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、结节病、舒尔曼氏后凸病(Scheuermann's kyphosis disease)、坐骨神经痛、脊椎侧弯、带状疱疹(shingles或herpes zoster)、镰刀细胞、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、睡眠呼吸暂停、痉挛性斜颈、扩约肌功能不全(sphincter of Oddidysfunction)、脊髓小脑共济失调、脊髓损伤、椎管狭窄、脊髓空洞症、塔洛夫囊肿(Tarlovcysts)、脊髓束带综合征、胸廓出口综合征、TMJ、耐受、横贯性脊髓炎、三叉神经痛、触发点、溃疡性结肠炎、血管疼痛、外阴痛和挥鞭样损伤(whiplash)。

氯胺酮是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂。因此，本公开所提供的在口服施用后将氯胺酮释放到全身循环中的化合物可以可用于治疗氯胺酮和其它NMDA受体拮抗剂可用于治疗的疾病。

NMDA受体拮抗剂已知可用于治疗或被认为可用于治疗例如急性疼痛、急性创伤性疼痛、酒精使用障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、双相抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、慢性疼痛、癌痛、认知症状、皮质扩散性去极化、皮质扩散性抑郁症、暴力/攻击行为、抑郁症、骨折疼痛、头颈癌、头痛、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、顽固性疼痛、重度抑郁症、偏头痛、情绪障碍、神经病理性疼痛、强迫性障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胰腺癌痛、帕金森氏病，围产期抑郁症、术后认知功能障碍、术后疼痛、产后抑郁症、创伤后应激障碍、压疮、精神病样症状、难治性癌痛、雷特氏综合征(Rettsyndrome)、精神分裂症、睡眠呼吸暂停、社交焦虑症、应激障碍、蛛网膜下腔出血、物质使用障碍、自杀、自杀意念、全身性红斑狼疮、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁症和单相抑郁症。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以用于治疗焦虑症、季节性情感障碍、躁狂、双相情感障碍、强迫症、由时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、癫痫发作、恐慌发作、忧郁症、酒精成瘾、药物成瘾、酗酒、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠、精神病性障碍、癫痫、催眠性迷睡、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停综合征、强制性进食障碍、纤维肌痛、压力、肥胖、帕金森氏病、认知障碍、记忆障碍、经前紧张综合征、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏无征状病或与正常或病理性衰老相关的病症。

本公开所提供的药物组合物或口服剂型可以用于治疗疾病病因与NMDA受体相关的疾病。

本公开所提供的药物组合物或口服剂型可以与已知可用于治疗氯胺酮的副作用的药物组合施用于患者。氯胺酮的副作用的实例包含嗜睡、头晕、协调性差、视力模糊、解离性症状、注意力和专注力受损、焦虑和意识模糊。

已知可用于治疗氯胺酮的副作用的药物包含例如，可乐定(clonidine)。

本公开所提供的方法包含在患者的全身循环中提供治疗有效量的氯胺酮，包括施用本公开所提供的药物组合物和口服剂型。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以口服施用。

当口服施用时，与口服施用的氯胺酮的口服生物利用度相比，本公开所提供的药物组合物和口服剂型提供了增强的氯胺酮的口服生物利用度。

在人中，口服施用的(50mg片剂)(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮的口服生物利用度为约18％，其中C

例如，式(1)化合物可表现出至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％的氯胺酮口服生物利用度(％F)。式(1)化合物可以提供氯胺酮的口服可用性，例如，5％至90％、10％至80％、15％至70％或20％至60％。

用于治疗如抑郁症的疾病的单剂量和多剂量的氯胺酮可以在例如每天50mg至300mg的范围内。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以与已知或被认为对用氯胺酮治疗的疾病有效的药剂结合施用。

例如，本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以与其它NMDA受体拮抗剂共同施用，包含例如竞争性拮抗剂，如AP5(APV，R-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、科佩嫩(copene)(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、塞福太(selfotel)和阿斯巴甜(aspartame)；非竞争性通道阻断剂，包含米诺环素(minocycline)、金刚烷胺、阿托西汀(atomoxetine)、AZD6765、胍基丁胺、氯仿、右甲吗南(dextrallorphan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、地非尼丁(diphenidine)、地佐环平(dizocilpine)(MK-801)、乙醇、乙炔丙啶(eticyclidine)、加环利定(gacyclidine)、氯胺酮、镁、美金刚(memantine)、甲基苯丙胺(methoxetamine)、硝胺美金刚胺(nitromemantine)、一氧化二氮、PD-137889、苯环己哌啶(phencyclidine)、咯环利定(rolicyclidine)、替诺环定(tenocyclidine)、甲氧嘧啶(methoxydine)、替来他明(tiletamine)、奈拉美仙(neramexane)、依利罗地(eliprodil)、乙苯噁啶(etoxadrol)、奥沙屈(dexoxadrol)、WMS-2539、NEFA、雷马西米(remacemide)、德芦西明(delucemine)和8A-PDHQ、非竞争性拮抗剂，如阿替加奈(aptiganel)、HU-211、石杉碱A(huperzine A)、伊博格碱(ibogaine)、雷马西米、钩藤碱(rhynchophylline)和加巴喷丁(gabapentin)；甘氨酸拮抗剂，如阿普斯丁尼(apastinel)、NRX-1074、7-氯犬尿酸、4-氯犬尿酸、5,7-二氯犬尿酸、犬尿酸，TK-40、1-氨基环丙烷羧酸、1-苯丙氨酸和氙；或前述中的任一者的组合。

可以选择式(1)化合物的剂量和适当的给药间隔，以维持患者的血液中的氯胺酮化合物的持续治疗有效浓度，并且在某些实施方案中，不超过最小不良浓度。

患者的血液或血浆中的氯胺酮的治疗有效浓度可以小于引起不可接受的不良影响(包含对稳态的不良影响)的量。患者的血液或血浆中的氯胺酮的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持患者的稳态的量。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)化合物之后，治疗有效量的氯胺酮可以维持超过1小时、超过2小时、超过3小时、超过4小时、超过5小时、超过6小时、超过7小时或超过8小时。例如，在施用治疗有效剂量的式(1)化合物之后，治疗有效量的氯胺酮可以维持例如1小时至10小时、2小时至8小时、2小时至6小时或2小时至4小时。

患者的治疗有效血浆氯胺酮浓度可以是例如大于5ng/mL、大于10ng/mL、大于20ng/mL、大于50ng/mL、大于100ng/mL、大于150ng/mL或大于200ng/mL，其中疾病或病状例如是疼痛或抑郁症。

用于治疗例如疼痛或抑郁症的治疗有效血浆氯胺酮浓度的范围可以是1ng/mL至250ng/mL、5ng/mL至200ng/mL、10ng/mL至175ng/mL或50ng/mL至175ng/mL。

用于治疗例如疼痛或抑郁症的治疗有效AUC

用于治疗例如疼痛或抑郁症等疾病的式(1)化合物的剂量可是0.1mg-当量氯胺酮/kg至3mg-当量/kg、0.5mg-当量/kg至2.5mg/kg或1mg-当量/kg至2mg/kg。用于治疗例如疼痛或抑郁症等疾病的式(1)化合物的剂量可以大于0.1mg-当量氯胺酮/kg、大于0.5mg-当量/kg、大于1mg-当量/kg或大于2mg-当量/kg。

用于治疗例如疼痛或抑郁症等疾病的式(1)化合物的剂量的范围可以是10mg-当量氯胺酮至250mg-当量、20mg-当量至200mg-当量或25mg-当量至100mg-当量。

用于治疗例如疼痛或抑郁症等疾病的式(1)化合物的剂量可以大于10mg-当量氯胺酮、大于25mg-当量、大于50mg-当量、大于75mg-当量、大于100mg-当量、大于150mg-当量、大于200mg-当量或大于250mg-当量。

本公开所提供的口服剂型可以以适当的间隔施用适当的持续时间来治疗疾病。

可以确定口服剂型，例如，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。

口服剂型可以施用例如1天至7天、1周至8周或1个月至3个月。

给药间隔和施用的剂量在治疗期间可能会有所不同。

本公开所提供的药物组合物和口服剂型可以包含在试剂盒中，所述试剂盒可以用于将药物组合物或口服剂型施用于患者用于治疗目的。试剂盒可以包含药物组合物或口服剂型，所述药物组合物或口腔剂型包括适于施用于患者的式(1)化合物和用于将所述药物组合物或所述口服剂型施用于所述患者的说明书。用于治疗患者的如精神疾病、神经疾病或疼痛等疾病的试剂盒可以包括本公开所提供的药物组合物或口服剂型、用于施用所述药物组合物或口服剂型的药学上可接受的媒剂、以及用于将所述药物组合物或所述口服剂型施用于患者的说明书。随试剂盒提供的说明书可以打印和/或例如以电子可读介质、录像带、录音带、闪存装置的形式提供，或者可以在互联网网站上发布或以电子通信的形式分发到患者和/或医疗保健提供者。

本发明的方面

本发明由以下方面进一步限定：

方面1.一种药物组合物，其包括：

颗粒，所述颗粒包括式(1)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R

R

其中，

R

R

R

R

n是0至3的整数；

R

R

R

R

控释聚合物；以及

阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)和乙酰甘氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(62)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面3.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(63)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面4.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自(S)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(22)和(R)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(66)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面5.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)和二甲基-L-缬氨酸((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(65)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面6.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(58)和乙酰基-L-亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(71)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面7.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)和乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(72)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面8.根据方面1所述的组合物，其中所述式(1)化合物是二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)或其药学上可接受的盐。

方面9.根据方面1至8中任一项所述的组合物，其中所述式(1)化合物包括盐酸盐。

方面10.根据方面1至8中任一项所述的组合物，其中所述式(1)化合物包括游离碱。

方面11.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在0.1N盐酸盐中的溶解度高于在pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中的溶解度。

方面12.根据方面1至11中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括大于95wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面13.根据方面1至12中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括颗粒粘合剂。

方面14.根据方面13所述的组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或前述中的任一者的组合。

方面15.根据方面13至14中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括0.5wt％至5.0wt％的所述颗粒粘合剂，其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面16.根据方面1至15中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括：

97wt％至99wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐；以及

1wt％至3wt％的颗粒粘合剂，

其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面17.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均平均直径为100μm至500μm。

方面18.根据方面1至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括35wt％至55wt％的所述颗粒，其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面19.根据方面1至18中任一项所述的组合物，其中所述控释聚合物包括卡波姆共聚物、虫胶、卡波姆均聚物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)聚合物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、单油酸甘油酯、预胶化改性淀粉、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯分散体、海藻酸钠、预胶化淀粉、黄原胶、海藻酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸/烯丙基蔗糖聚合物、丙烯酸/季戊四醇烯丙基聚合物、丙烯酸/丙烯酸烷基酯/季戊四醇烯丙基共聚物或前述中的任一者的组合。

方面20.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中所述控释聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

方面21.根据方面20所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：重均分子量为900,000道尔顿至1,100,000道尔顿，甲氧基含量为20％至24％；在25℃下的pH为5至8；羟丙基含量为7％至12％；在20℃下2％水溶液的粘度为75,000毫帕-秒(cP)至140,000毫帕-秒(cP)。

方面22.根据方面20至21中任一项所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：重均分子量为300,000道尔顿至500,000道尔顿，甲氧基含量为19％至24％；在25℃下的pH为5至8；羟丙基含量为7％至12％；在20℃下2％水溶液的粘度为2,700cP毫帕-秒至5,040cP毫帕-秒。

方面23.根据方面20至22中任一项所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素包括：

50wt％至80wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于重均分子量为900,000道尔顿至1,100,000道尔顿；以及

20wt％至50wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于重均分子量为300,000道尔顿至500,000道尔顿；

其中wt％基于所述羟丙基甲基纤维素的总重量。

方面24.根据方面1至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括10wt％至40wt％的所述控释聚合物，其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面25.根据方面1至24中任一项所述的组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2g/L至3g/L(6.9mmol/L至10.4mmol/L)。

方面26.根据方面1至25中任一项所述的组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂包括月桂基硫酸钠。

方面27.根据方面26所述的组合物，其中所述月桂基硫酸钠的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2.2g/L至2.5g/L。

方面28.根据方面1至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面29.根据方面1至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：

30wt％至60wt％的所述颗粒；

10wt％至40wt％的所述控释聚合物；以及

5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，

其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面30.根据方面1至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括填料。

方面31.根据方面30所述的组合物，其中所述填料包括微晶纤维素。

方面32.根据方面30至31中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括5wt％至35wt％的所述填料，其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面33.根据方面1至32中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括润滑剂。

方面34.根据方面33所述的组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。

方面35.根据方面32至33中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括0.1wt％至1.5wt％的所述润滑剂，其中wt％基于所述组合物的总重量。

方面36.一种口服剂型，其包括根据方面1至35中任一项所述的组合物。

方面37.根据方面36所述的组合物，其中所述口服剂型包括固体口服剂型。

方面38.根据方面36所述的组合物，其中所述口服剂型包括片剂。

方面39.根据方面36至38中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括25mg至400mg的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐。

方面40.根据方面36至39中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型在至少六小时内表现出所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

所述第一阶段包括将所述固体剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；并且

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间。

方面41.根据方面36至40中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放20％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放30％至50％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至80％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面42.根据方面36至40中任一项所述的口服剂型，其中所述固体剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放30％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放50％至70％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至90％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放大于90％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面43.根据方面36至40中任一项所述的口服剂型，其中所述固体剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放15％至25％的所述式(1)化合物

在4小时时释放20％至35％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放50％至60％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放70％至85％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液持续所述持续时间；并且百分比(％)基于所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面44.根据方面36至40中任一项所述的口服剂型，其中所述溶出曲线与图1所示的溶出曲线中的任一个溶出曲线生物等效。

方面45.一种试剂盒，其包括根据方面1至35中任一项所述的药物组合物或根据方面36至44中任一项所述的口服剂型。

方面46.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面1至35中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面47.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面1至35中任一项所述的药物组合物，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

方面48.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面36至44中任一项所述的口服剂型，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面49.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面36至44中任一项所述的口服剂型，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

方面50.一种根据方面1所述的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面51.一种根据方面1至35中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗患者的疾病的药物，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

方面1A.一种药物组合物，其包括：

(a)式(1)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R

R

其中，

R

R

R

R

n是0至3的整数；

R

R

R

R

(b)控释聚合物；以及

(c)阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。

方面2A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)和乙酰甘氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(62)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面3A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(63)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面4A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自(S)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(22)和(R)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(66)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面5A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)和二甲基-L-缬氨酸((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(65)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面6A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(58)和乙酰基-L-亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(71)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面7A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)和乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(72)：

或前述中的任一者的药学上可接受的盐。

方面8A.根据方面1A所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物是二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)或其药学上可接受的盐。

方面9A.根据方面1A至8A中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括盐酸盐。

方面10A.根据方面1A至8A中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括游离碱。

方面11A.根据方面1A至10A中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在0.1N盐酸盐中的溶解度高于在pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中的溶解度。

方面12A.根据方面1A至11A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括颗粒，其中所述颗粒包括大于95wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面13A.根据方面12A所述的药物组合物，其中所述颗粒包括颗粒粘合剂。

方面14A.根据方面13A所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或前述中的任一者的组合。

方面15A.根据方面14A所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。

方面16A.根据方面15A所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于2910取代型，并且在20℃下在2wt％水溶液中的粘度为3毫帕×秒。

方面17A.根据方面13A至16A中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括0.5wt％至5.0wt％的所述颗粒粘合剂，其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面18A.根据方面13A至17A中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括：

97wt％至99wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐；以及

1wt％至3wt％的所述颗粒粘合剂，

其中wt％基于所述颗粒的总重量。

方面19A.根据方面13A至18A中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒的平均直径为100μm至500μm，如通过筛分分析或激光衍射确定的。

方面20A.根据方面13A至19A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括35wt％至55wt％的所述颗粒，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面21A.根据方面1A至20A中任一项所述的药物组合物，其中所述控释聚合物包括卡波姆共聚物、虫胶、卡波姆均聚物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)聚合物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、单油酸甘油酯、预胶化改性淀粉、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯分散体、海藻酸钠、预胶化淀粉、黄原胶、海藻酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸/烯丙基蔗糖聚合物、丙烯酸/季戊四醇烯丙基聚合物、丙烯酸/丙烯酸烷基酯/季戊四醇烯丙基共聚物或前述中的任一者的组合。

方面22A.根据方面1A至20A中任一项所述的药物组合物，其中所述控释聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

方面23A.根据方面22A所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的pH为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度为80毫帕-秒(cP)至120毫帕-秒(cP)。

方面24A.根据方面22A至23A中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的pH为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度(布鲁克费尔德)为2,600cP毫帕-秒至5,000cP毫帕-秒。

方面25A.根据方面22A至24A中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素包括：

50wt％至100wt％的羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的pH为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度为80毫帕-秒(cP)至120毫帕-秒(cP)；以及

0wt％至50wt％的羟丙基甲基纤维素，其特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的pH为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度(布鲁克费尔德)为2,600cP毫帕-秒至5,000cP毫帕-秒；

其中wt％基于所述羟丙基甲基纤维素的总重量。

方面26A.根据方面1A至25A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括10wt％至60wt％的所述控释聚合物，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面27A.根据方面1A至26A中任一项所述的药物组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2g/L至3g/L(6.9mmol/L至10.4mmol/L)。

方面28A.根据方面1A至27A中任一项所述的药物组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂包括月桂基硫酸钠。

方面29A.根据方面28A所述的药物组合物，其中所述月桂基硫酸钠的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2.2g/L至2.5g/L。

方面30A.根据方面1A至29A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面31A.根据方面1A至30A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括填料。

方面32A.根据方面31A所述的药物组合物，其中所述填料包括微晶纤维素。

方面33A.根据方面31A至32A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括5wt％至35wt％的所述填料，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面34A.根据方面1A至33A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括润滑剂。

方面35A.根据方面34A所述的药物组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。

方面36A.根据方面34A至35A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括0.1wt％至1.5wt％的所述润滑剂，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面37A.根据方面1A至36A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：

30wt％至60wt％的所述颗粒；

10wt％至60wt％的所述控释聚合物；以及

5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，

其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面38A.根据方面1A至36A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：

35wt％至55wt％的所述颗粒；

20wt％至40wt％的所述控释聚合物；

10wt％至20wt％的填料；

5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂；以及

0.1wt％至1.0wt％的润滑剂，

其中wt％基于所述药物组合物的总重量。

方面39A.根据方面38A所述的药物组合物，其中，

所述控释聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述填料包括微晶纤维素；

所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂包括月桂基硫酸钠；并且

所述润滑剂包括硬脂酸镁。

方面40A.根据方面1A至39A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括制粒。

方面41A.根据方面1A至39A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括片剂口服剂型。

方面42A.一种口服剂型，其由根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物制备。

方面43A.一种口服剂型，其包括根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物。

方面44A.根据方面43A所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括固体口服剂型。

方面45A.根据方面43A所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括片剂。

方面46A.根据方面42A至45A中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括25mg至400mg的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐。

方面47A.根据方面42A至46A中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括：

35wt％至55wt％的所述式(1)化合物；以及

0.5wt％至1.5wt％的羟丙基甲基纤维素E3；

其中wt％基于所述口服剂型的总重量。

方面48A.根据方面42A至46A中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包括：

35wt％至55wt％的所述式(1)化合物；

0.5wt％至1.5wt％的羟丙基甲基纤维素E3；

20wt％至40wt％的控释聚合物；

10wt％至20wt％的微晶纤维素；

5wt％至15wt％的月桂基硫酸钠；以及

0.1wt％至1.0wt％的硬脂酸镁，

其中wt％基于所述片剂剂型的总重量。

方面49A.根据方面48A所述的口服剂型，其中所述控释聚合物选自羟丙基甲基纤维素K100 Premium LV DC2、羟丙基甲基纤维素K4M Premium DC2或其组合。

方面50A.根据方面46A和49A中任一项所述的口服剂型，其中所述式(1)化合物包括二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)。

方面51A.根据方面46A和49A中任一项所述的口服剂型，其中所述式(1)化合物包括二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)HCl。

方面52A.根据方面45A至51A中任一项所述的口服剂型，其中所述片剂口服剂型表现出所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在六小时的持续时间内在两阶段溶出介质中的零阶释放曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

第一阶段包括将所述片剂剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；并且

第二阶段包括将所述片剂剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间。

方面53A.根据方面52A所述的口服剂型，其中所述片剂口服剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放20％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放30％至50％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至80％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述浸入前所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面54A.根据方面52A所述的口服剂型，其中所述片剂口服剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放30％至40％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放50％至70％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放70％至90％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放大于90％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述浸入前所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面55A.根据方面52A所述的口服剂型，其中所述片剂口服剂型的特征在于所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在两阶段溶出介质中的溶出曲线，如使用USPI溶出设备以100RPM的搅拌速率并在37℃的温度下确定的，其中，

在2小时时释放15％至25％的所述式(1)化合物；

在4小时时释放20％至35％的所述式(1)化合物；

在8小时时释放50％至60％的所述式(1)化合物；

在12小时时释放70％至85％的所述式(1)化合物；

在16小时时释放80％至100％的所述式(1)化合物；

所述第一阶段包括将所述口服剂型浸入0.1N盐酸中，持续1小时；

所述第二阶段包括将所述口服剂型浸入pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，持续所述持续时间；并且

百分比(％)基于所述浸入前所述口服剂型中的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐的总量。

方面56A.根据方面52A所述的口服剂型，其中所述两阶段溶出曲线与图1所示的溶出曲线中的任一个溶出曲线生物等效。

方面57A.根据方面45A至56A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg的式(1)化合物的片剂剂型之后，血浆艾氯胺酮浓度的AUC0-inf是60小时×纳克/毫升至120小时×纳克/毫升；和/或血浆去甲艾氯胺酮浓度的AUC0-inf是850小时×纳克/毫升至1,000小时×纳克/毫升。

方面58A.根据方面45A至57A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，最大血浆艾氯胺酮浓度是5ng/mL至10ng/mL；和/或最大血浆去甲艾氯胺酮浓度是40ng/mL至80ng/mL。

方面59A.根据方面45A至58A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg至400mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，最大血浆艾氯胺酮浓度小于30ng/mL；和/或最大血浆去甲艾氯胺酮浓度小于250ng/mL。

方面60A.根据方面45A至59A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg至400mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，艾氯胺酮的Cmax/Cave(0h-24h)比率是2至4，其中Cmax是最大血浆艾氯胺酮浓度；并且Cave(0h-24h)是口服施用所述片剂剂型后0小时至24小时的平均血浆艾氯胺酮浓度。

方面61A.根据方面45A至60A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg至400mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，艾氯胺酮的Cmax/Cave(0h-24h)比率是2.5至3.5，其中Cmax是最大血浆艾氯胺酮浓度；并且Cave(0h-24h)是口服施用所述片剂剂型后0小时至24小时的平均血浆艾氯胺酮浓度。

方面62A.根据方面45A至61A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg至400mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，去甲艾氯胺酮的Cmax/Cave(0h-24h)比率是1至3，其中Cmax是最大血浆去甲艾氯胺酮浓度；并且Cave(0h-24h)是口服施用所述片剂剂型后0小时至24小时的平均血浆去甲艾氯胺酮浓度。

方面63A.根据方面45A至62A中任一项所述的口服剂型，其中在向禁食的健康受试者的群体口服施用包括100mg至400mg的式(1)化合物的片剂口服剂型之后，去甲艾氯胺酮的Cmax/Cave(0h-24h)比率是1.5至2.5，其中Cmax是最大血浆去甲艾氯胺酮浓度；并且Cave(0h-24h)是口服施用所述片剂剂型后0小时至24小时的血浆去甲艾氯胺酮浓度。

方面64A.根据方面52A至63A中任一项所述的口服剂型，其中所述式(1)化合物包括二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)。

方面65A.根据方面52A至63A中任一项所述的口服剂型，其中所述式(1)化合物包括二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)HCl。

方面66A.一种试剂盒，其包括根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物或根据方面42A至65A中任一项所述的口服剂型。

方面67A.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物或根据方面42A至65A中任一项所述的口服剂型，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面68A.根据方面67A所述的方法，其中所述疾病是抑郁症。

方面69A.根据方面68A所述的方法，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、心境恶劣、持续性抑郁症、双相情感障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、围产期抑郁症、经前焦虑障碍、情境性抑郁症、非典型抑郁症、治疗抗性抑郁症、内源性抑郁症、循环性心境障碍以及破坏性情绪失调障碍。

方面70A.根据方面68A所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症。

方面71A.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

方面72A.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面42A至65A中任一项所述的口服剂型，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面73A.根据方面72A所述的方法，其中所述疾病是抑郁症。

方面74A.根据方面73A所述的方法，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、心境恶劣、持续性抑郁症、双相情感障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、围产期抑郁症、经前焦虑障碍、情境性抑郁症、非典型抑郁症、治疗抗性抑郁症、内源性抑郁症、循环性心境障碍以及破坏性情绪失调障碍。

方面75A.根据方面73A所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症。

方面76A.一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据方面42A至65A中任一项所述的口服剂型，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

方面77A.一种根据方面1至41中任一项所述的药物组合物的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。

方面78.根据方面77A所述的用途，其中所述疾病是抑郁症。

方面79A.根据方面78所述的用途，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、心境恶劣、持续性抑郁症、双相情感障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、围产期抑郁症、经前焦虑障碍、情境性抑郁症、非典型抑郁症、治疗抗性抑郁症、内源性抑郁症、循环性心境障碍以及破坏性情绪失调障碍。

方面80A.根据方面78A所述的用途，其中所述抑郁症是重度抑郁症。

方面81A.一种根据方面1A至41A中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗患者的疾病的药物，其中通过抑制NMDA受体来治疗所述疾病。

实施例

以下实施例详细描述了本公开所提供的药物组合物和本公开所提供的口服剂型。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。

在实施例中，氯胺酮衍生物化合物(39)被调配为盐酸盐。

本申请中所公开的药代动力学参数是使用

实施例1

制粒

为了制备制粒，使用GMX

表1.制粒特性。

1

将干材料添加到GMX碗中，并且以870RPM的叶轮速度混合1分钟。将雾化水以1.0克/分钟添加到GMX碗中，同时以850RPM的叶轮速度和3600rpm的切碎机速度混合。在560rpm下的水添加之间，将材料湿法聚集5分钟，并且40℃、LOD 0.2％下烘箱干燥约14小时。

当通过30目筛网筛分时，研磨的颗粒的平均粒径为约250μm。表2中示出了研磨的制粒的特性。

表2.制粒特性。

实施例2

含有月桂基硫酸钠的药物组合物

如实施例3所描述的制备具有和不具有月桂基硫酸钠的药物组合物，并且如实施例4所描述的制备片剂。表3中提供了片剂的成分。

表3.药物组合物成分。

1

2

3

4

5

示出含月桂基硫酸钠片剂随时间释放的化合物(39)的量的两阶段溶出曲线在图2中示出。过渡线指示当溶出介质从0.1N HCl变为50mM pH为4.5的乙酸盐缓冲液时的时间。

如实施例5中所描述的获得两阶段溶出曲线。

如图2所示，月桂基硫酸钠降低了化合物(39)在酸阶段中的溶解度。在pH 4.5下，溶出速率大致与月桂基硫酸钠的量无关，这表明月桂基硫酸钠与化合物(39)之间没有离子相互作用。

实施例3

药物组合物

表4中示出了药物组合物的实施例的成分。

表4.药物组合物成分。

1

2

3

4

5

6

通过首先使制粒和月桂基硫酸钠通过35目筛网来制备药物组合物。将筛选的材料、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素添加到250mL的罐中，并且连接到V型共混器上。将制剂共混5分钟。添加通过35目筛网的硬脂酸镁，并且将制剂共混另外1分钟以提供药物组合物。

实施例4

口服剂型

使用配备有9mm圆形工具的Piccola B/D压片机，通过用1700PSI的压缩力压制实施例2的药物组合物来手工制备口服片剂，以提供平均硬度为约8kP至10kP的口服片剂。

口服片剂的重量为约250mg，并且厚度为约4.1mm。

实施例5

口服剂型的溶出曲线

使用两阶段溶出设备来测量片剂的溶出曲线。

在第一阶段中，将片剂浸入0.1N HCl(溶出介质)中，持续1小时。

然后在通过添加具有适当pH的100mM乙酸盐缓冲液采样1小时后立即将溶出介质装入到pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中，并且持续18小时。表5中示出了溶出设备的条件。

表5.溶出设备条件。

图1中示出了使用药物组合物(A)、(B)和(C)制备的片剂的化合物(39)随时间释放的量的溶出曲线。

实施例6

改性释放剂型

通过首先制备化合物(39)和羟丙基甲基纤维素E3(

表6.改性释放制剂的成分。

1

2

3

4

5

6

7

不是化合物(39)和HPMC E3构成颗粒。共混的制剂的平均粒径为约45μm至110μm，如使用筛分分析或激光衍射确定的。表7中示出了共混的制剂的某些特性。

表7.共混的制剂的特性。

使用堆积密度圆筒来确定堆积密度。

根据USP<1174>确定休止角。

根据USP<1174>使用Flodex

使用配备有9mm工具的Piccola B/D压片机、20RPM的压片速度、28kN的压缩力来制备片剂。片剂的平均重量为251mg，平均硬度为6.3kP至6.5kP，平均厚度为3.63mm至3.75，并且脆碎度为0.1％。

根据USP<1217>使用径向压缩确定硬度。

使用声波筛确定脆碎度。

改性释放片剂中的每一种改性释放片剂含有43wt％或107.75mg化合物(39)，相当于58.3mg当量的艾氯胺酮。

图1中示出了片剂的两阶段溶出曲线。

使用USP 1溶出设备获得片剂的两阶段溶出曲线。首先将片剂添加到500mL 0.1N盐酸溶液中，并且在37℃下以100RPM搅拌1小时。在0小时、0.5小时和1小时抽取样品(1mL)。然后用1,000mL的50mM pH为4.5的乙酸盐缓冲溶液代替酸溶液，并且在37℃下以100RPM搅拌片剂至多24小时。在1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时和24小时抽取样品(1mL)。以一定间隔抽取溶液样品，并且使用高压液相色谱法质谱法测量化合物(39)的浓度。

如图1所示，MR1片剂的特征在于相对中等释放速率，MR2片剂的特征在于快释放速率，并且MR3片剂的特征在于慢速释放速率。

如图3所示，溶出曲线表现出零阶释放曲线。

实施例7

氯胺酮/药代动力学

确定口服施用改性释放片剂后氯胺酮的药代动力学。

每个研究部分的参与者被要求禁食至少10小时过夜(允许清澈液体)，并且在研究药物施用前的第1天随机分组。给药后禁食4小时。在给药前和给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、42小时和48小时收集用于药代动力学测量的血样。

使用经验证的液相色谱法质谱法确定化合物(39)、艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮的血浆浓度。

第一项研究是对速释(IR)和改良释放(MR)原型制剂中单次100mg口服剂量的化合物(39)进行开放标签、连续、交叉评估。十二(12)位健康参与者每隔一天(给药之间48小时)在早上接受1个剂量(IR胶囊或三片MR1、MR2和MR3中的一个)。12位参与者被随机分配到四个制剂测试序列(ABCD、BCDA、CDAB、DABC)中的一个制剂测试序列。参与者在第1天、第3天、第5天和第7天早上给药，持续总共4个给药日。

在口服施用包括100mg化合物(39)的改性释放片剂后，艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮的药代动力学曲线分别在图4A和图4B中示出。图5中汇总了药代动力学参数。

在第二项研究中，将5个队列的8位参与者各自随机分组，其中6位参与者接受一定剂量的化合物(39)，并且2位参与者接受安慰剂。活性参与者接受三种改性释放片剂中的一种改性释放片剂中的100mg至400mg化合物(39)的递增口服剂量。

将含有100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的改性释放片剂(MR1片剂剂型)施用于6位禁食的健康受试者，每天一次，持续七(7)天。

在第一天期间施用包括100mg、200mg、300mg或400mg化合物(39)的改性释放片剂后，平均(+/-SEM)血浆艾氯胺酮浓度的药代动力学曲线在图6A中示出，并且研究的第7天期间在图6B中示出。

在第一天期间施用包括200mg化合物(39)的改性释放片剂后，平均(+/-SEM)血浆去甲艾氯胺酮浓度的药代动力学曲线在图7A中示出，并且研究的第7天期间在图7B中示出。

表8-11中提供了图6A-7B所示的血浆艾氯胺酮和血浆去甲艾氯胺酮浓度-时间曲线的药代动力学参数。

表8.MR1片剂剂型的中的100mg剂量的化合物(39)的PK参数的汇总。

表9.MR1片剂剂型的中的200mg剂量的化合物(39)的PK参数的汇总。

表10.MR1片剂剂型的中的300mg剂量的化合物(39)的PK参数的汇总。

表11.MR1片剂剂型的中的400mg剂量的化合物(39)的PK参数的汇总。

对受试者口服施用片剂剂型后的不良事件进行监测。鼻内施用艾氯胺酮时观察到的常见不良事件包含镇静、解离、血压升高和认知障碍。表12中示出了在口服施用IR、MR1、MR2和MR3片剂中的100mg化合物(39)后观察到的不良事件的数量。不良事件的数量与较高的Cmax和速释片剂相关。

表12.100mg化合物(39)剂型的总不良事件和平均药代动力学参数。

表13中比较了口服施用等摩尔剂量的化合物(39)和艾氯胺酮后艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮的某些药代动力学参数。

表13.口服施用等摩尔剂量的化合物(39)和艾氯胺酮后艾氯胺酮和去甲艾氯胺酮的药代动力学参数。

1

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最后，应该注意存在实施本文中公开的实施例的替代方式。因此，本发明实施例被认为是说明性的而不是限制性的，并且权利要求不限于本文给出的细节，而是可以在所述权利要求的范围和等同物内进行修改。