OX2R化合物

本申请要求于2018年3月27日提交的第62/648,933号美国临时申请的优先权，出于所有目的将其公开内容通过引用整体并入本文。

本发明描述了用于2型食欲素受体(OX2R)的几种化学上不同类别的非肽类小分子激动剂。食欲素是与睡眠/觉醒控制和体重稳态密切相关的下丘脑神经肽。

US8871794中公开了结构上不同的OX2R激动剂。

本发明提供了OXR2激动剂化合物，以及相关的组合物，其制备方法和使用方法。本发明的方面和实施方案体现在权利要求中。

一方面，本公开内容涉及式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y

W

L

L

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

供选择地，R

R

n为0、1或2。

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Y

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Y

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Y

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，L

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，L

在式(A)的化合物的一个实施方案中，-L

在式(A)的化合物的一个实施方案中，W

在式(A)的化合物的一个实施方案中，W

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

其各自任选地被卤素、-CN、-C

一方面，本公开内容涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Y

Ar

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

供选择地，R

R

n为0、1或2；和

m为0、1或2。

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Ar

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Ar

在式(A)的化合物的一个实施方案中，Ar

在式(A)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，

R

R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(B)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y

W

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

供选择地，R

n为0、1或2。

一方面，本公开内容涉及式(C)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y

W

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n为0、1或2。

一方面，本公开内容涉及式(D)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y

W

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n为0、1或2。

在式(A)或(B)-(D)的化合物的一个实施方案中，其中R

在式(A)或(B)-(D)的化合物的一个实施方案中，R

在式(A)或(B)-(D)的化合物的一个实施方案中，W

在式(A)或(B)-(D)的化合物的一个实施方案中，W

一方面，本公开内容涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，其中R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，R

在式(II)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n为0、1、2、3或4。

在式(III)的化合物的一个实施方案中，R

在式(III)的化合物的一个实施方案中，n为0或1。

在式(III)的化合物的一个实施方案中，R

在式(III)的化合物的一个实施方案中，R

在式(III)的化合物的一个实施方案中，R

在式(III)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

m为0、1、2、3或4。

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，m为0或1。

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R

在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

64.权利要求63所述的化合物，其中R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

在式(V)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

R

R

R

R

p为0、1、2、3或4。

在式(VI)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VI)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VI)的化合物的一个实施方案中，R

一方面，本公开内容涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

L

L

W为亚芳基或杂亚芳基，其各自任选地被一个或多个R

R

R

R

R

R

R

R

n为0、1、2、3、4或5。

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，W为亚苯基，其任选地被一个或两个R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，W为5或6元杂亚芳基，其任选地被一个或两个R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，–W-R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，L

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VII)的化合物的一个实施方案中，n为1，并且R3在L

一方面，本公开内容涉及式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为O或NH，或任选地被-C

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，至少一个R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，至少一个R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，至少一个R

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

R

X为CH

在式(VIII)的化合物的一个实施方案中，

R

R

R

X为CH

一方面，本公开内容涉及药物组合物，其包含式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

一方面，本公开内容涉及治疗患有或诊断有由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是睡眠-觉醒周期障碍、失眠、不安腿综合征、飞行时差反应、睡眠障碍、继发于神经障碍的睡眠障碍、躁狂症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经性疼痛、紧张症、帕金森氏病、图雷特综合征、焦虑症、谵妄、痴呆、超重、肥胖或与超重或肥胖有关的病症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、高脂血症、胆结石、心绞痛、高血压、呼吸急促、心动过速、不孕症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、高血压、心动过速、心律不齐、心绞痛、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合症、腹泻、胃食管反流、创伤后应激障碍、恐慌症、注意力缺陷障碍、认知缺陷或药物滥用，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及用于治疗一种或多种睡眠障碍的方法，包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及在有需要的受试者中促进或增强觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及增加对膳食诱导的体内脂肪积累的抵抗的方法，包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及缩短从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的时间的方法，包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及在有需要的受试者中治疗发作性睡病的方法，包括给予所述受试者有效量的式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本公开内容涉及激动2型食欲素受体(OX2R)的方法，包括使OX2R与式(A)或(I)-(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在激动OX2R的方法的一个实施方案中，接触是在细胞中。

在本文公开的方法中的任一种的一个实施方案中，定期和/或长期给予所述受试者所述化合物。

在本文公开的方法中的任一种的一个实施方案中，口服给予所述受试者所述化合物。

在具体实施方案中，本发明包括表1-14中的化合物、大类和亚类。

在以下另外编号的实施方案中体现了本发明的其他方面和实施方案：

1.式I的OX2R激动剂化合物：

其中：

Ar1和Ar2独立地为任选地取代的C5-C10芳基或杂芳基(具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子)；

Ar1和Ar2独立地为任选地取代的苯基；

Ar1和Ar2独立地为苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地氟化的C1-C4烷基取代，或

Ar1和Ar2为4-甲基苯基；

R1是任选地取代的、任选地含杂原子的，任选地环状的C1-C10烃基或任选地取代的杂原子；

R1为酰胺基、胺基、羟基、烃氧基；

R1为OR、NRR、NHCOR、CONRR，其中每个R独立地为H、任选地氟化的C1-C4烷基等；或

R1为OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRR、NHC(O)R，其中每个R独立地为H、任选地氟化的C1-C4烷基等；

R2与其双键一起为羰基或亚胺基，

R2为O或NR，其中R为H、Me、叔丁氧羰基(Boc)、任选氟化的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基等；或

R2为O或NH或NMe；

R3、R4和R5独立地为H或任选地氟化的C1-C4烷基(例如，Me、Et、CF3、异丙基、环丙基、环丁基)、氰基、硝基、羧基、乙酰基；

每个R6独立地为任选地氟化的C1-C4烷基(例如，Me、Et、CF3、异丙基、环丙基、环丁基)、氰基、硝基、羧基、乙酰基；或

每个R6独立地为卤素、Me、CF3、CN、SMe、叔丁基、OCF3、OMe；

n为0-4的整数；和

Y1和Y2独立地为N或CR，其中R为H或R6；或

其立体异构体、水合物或盐。

2.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2独立地为任选地取代的苯基；

R1为酰胺基、胺基、羟基、烃氧基；和

R2与其双键一起为羰基或亚胺基；

Y1和Y2独立地为N或CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

3.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2独立地为苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地氟化的C1-C4烷基取代；

R1为酰胺基、胺基、羟基、烃氧基；和

R2与其双键一起为羰基或亚胺基；

Y1和Y2独立地为N或CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

4.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2为4-甲基苯基；

R1为OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRR、NHC(O)R，其中每个R独立地为H、任选地氟化的C1-C4烷基；

R2为O或NR，其中R为H、Me、叔丁氧羰基(Boc)、任选氟化的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基；

R3、R4和R5独立地为H或任选地氟化的C1-C4 Me；

Y1和Y2独立地为N或CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

5.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2为4-甲基苯基；

R1为OH、OMe、NHMe、NMe2、NHSO

R2为O或NH或NMe；

R3、R4和R5独立地为H或任选地氟化的C1-C4 Me；

n为0；

Y1和Y2独立地为N或CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

6.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2独立地为4-甲基苯基；

R1为OH、OMe、NHMe、NMe2、NHSO2R16或NHCOR16，其中R16为Me、CF3、OH、OMe、OEt、乙基、苯基、环丙基、异丙基、苄基、NH2、NRR、CONR2(反酰胺)或NHC(O)R(酰胺)；

R2为O或NH；

R3、R4和R5独立地为H或任选氟化的C1-C4 Me；

n为0；

Y1和Y2为N和CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

7.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2独立地为任选地取代的苯基，和

R1为OH、OMe、NHMe、NMe

R1为OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRR、NHC(O)R，其中每个R独立地为H、任选地氟化的C1-C4烷基等；

R2为O、NH或NMe；

R3为H；

R4为H或Me；和

R5为H或Me、

n为0；

Y1和Y2为N和CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

8.实施方案1的化合物，其中：

Ar1和Ar2为4-甲基苯基；

R1为OMe；

R2为O或NH；

R3为H；

R4为H或Me；

R5为H或Me；

n为0；

Y1和Y2为N和CH，或

其立体异构体、水合物或盐。

9.实施方案1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，包括所有组合，其中：

R独立地为H或任选地取代的、任选地含杂原子的，任选地环状的C1-C10烃基或任选地取代的杂原子；

取代基是任选地取代的、任选地含杂原子的，任选地环状的C1-C10烃基或任选地取代的杂原子，

烃基为烷基、烯基、炔基、羰基、硫代羰基、硫代羰基、氰基、肟基或亚胺基；

羰基为酯、羧基、酮、醛、酰胺、酰卤、酸酐或酰亚胺基；和/或

任选地取代的杂原子为卤素、胺基、硝基、亚硝基、腈基、氰酰基、异氰酰基、异氰基、氧代基、羟基、烃氧基、硝酸根、亚硝基氧基、偶氮基、叠氮基、巯基、硫醚基、亚砜基、磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、硫氰酸酯基、磷酸酯基、膦酰基或二羟硼基，或

其立体异构体、水合物或盐。

10.实施方案1的化合物，其包含表1、表2或表3的结构。

11.一种药物组合物，其包含实施方案1-10中任一项的化合物，其立体异构体、水合物或盐，其为促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的有效单位剂量。

12.实施方案11的药物组合物，其与不同的促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的化合物共同配制。

13.实施方案11的药物组合物，其以单位剂量配制，所述单位剂量单独包装在适于顺序使用的多包装中。

14.在确定有需要的细胞中激动2型食欲素受体(OX2R)的方法，包括以下步骤：

使受体与实施方案1-10中任一项的化合物或其立体异构体、水合物或盐或其前药接触；和任选地

检测由此导致的受体的激动或激活。

15.实施方案14的方法，其中：

所述细胞是在受试者中原位的，将所述化合物或其立体异构体、水合物或盐或其前药口服给予所述受试者，并且所述激动或激活是由觉醒增强，或对膳食诱导的体内脂肪积累的抵抗增强，或从全身麻醉或飞行时差反应中的恢复缩短推断的；

所述方法包括定期和长期给予所述受试者所述化合物或其立体异构体、水合物或盐或其前药；

所述方法包括将所述化合物或其立体异构体、水合物或盐或其前药与有效量的促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的不同的化合物一起给予所述受试者；或

所述方法包括给予所述受试者单位剂型的所述化合物或其立体异构体、水合物或盐或其前药，并且包括从适于顺序使用的多包装中取出包含该单位剂型的胶囊或片剂的先行步骤。

所公开的口服活性的、可透过血脑屏障的小分子OX2R激动剂为发作性睡病提供了有效的生理激动剂和治疗。

所公开的OX2R激动剂还可用于促进或维持适当的觉醒，并用于治疗伴随白天嗜睡的医学病症，例如夜间失眠和伴有睡眠过度的抑郁症。

所公开的OX2R激动剂还提供了肥胖和相关的代谢综合征的治疗，并且还可以用于促进或加速从全身麻醉中恢复。

在具体实施方案中，所述方法提供了疗法或预防法，其中所述细胞是在受试者中原位的，将所述OX2R激动剂口服给予所述受试者，并且由于产生的生理效应，例如觉醒增强，或对膳食诱导的体内脂肪积累的抵抗增强，或从全身麻醉或飞行时差反应中的恢复缩短，从而推断出该激动或激活。在更具体的实施方案中，该原位方案包括(i)定期和长期给予所述受试者所述OX2R激动剂；(ii)将所述OX2R激动剂与有效量的促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的不同的化合物一起给予所述受试者；或(iii)给予所述受试者单位剂型的所述OX2R激动剂，并且包括从适于顺序使用的多包装中取出包含该单位剂型的胶囊或片剂的先行步骤。

本发明还提供了包含主题OX2R激动剂的药物组合物，其特别地与促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的不同的化合物共同配制，和/或以单独包装在适于顺序使用的多包装中的单位剂量配制。

包含主题OX2R激动剂的药物组合物，包括本文所述的所有实施方案，其与促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的不同的化合物共同配制。

包含主题OX2R激动剂的药物组合物，包括本文所述的所有实施方案，其以单位剂量配制，所述单位剂量单独包装在适于顺序使用的多包装中。

在确定有需要的细胞中激动2型食欲素受体(OX2R)的方法，包括以下步骤：

使受体与所公开的OX2R激动剂或其药学上可接受的盐或其前药接触；和任选地检测由此导致的受体的激动或激活。

本文所述的方法，其中所述细胞是在受试者中原位的，将所述OX2R激动剂口服给予所述受试者，并且由于觉醒增强，或对膳食诱导的体内脂肪积累的抵抗增强，或从全身麻醉或飞行时差反应中的恢复缩短，从而推断出该激动或激活。

本文所述的方法，其包括定期和长期给予所述受试者所述OX2R激动剂。

本文所述的方法，其包括将所述OX2R激动剂与有效量的促进觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的不同的化合物一起给予所述受试者。

本文所述的方法，其包括给予所述受试者单位剂型的OX2R激动剂，并且包括从适于顺序使用的多包装中取出包含该单位剂型的胶囊或片剂的先行步骤。

本发明包括所叙述的具体实施方案的所有组合，就如同每个组合已经被详尽地叙述一样。

图1-55示出了本文公开的化合物的IP累积分析。这些化合物的结构见表1。

图56示出了MKG-25的结构。

图57示出了ARN-245和WW-6-61的IP累积结果。

图58示出了食欲素神经肽系统。

图59示出了高通量筛选分析。

图60示出了使用高通量筛选分析验证报告细胞系。

图61描述了用于筛选新的OXR激动剂的方法。

图62示出了通过高通量筛选分析确定的四个命中的化合物家族。

图63示出了四个命中的化合物在各种分析中的活性。

图64示出了化学型1及其活性的实例。

图65示出了化学型1的化合物的稳定性。

图66示出了化学型1的某些化合物的SAR分析的结果。

图67总结了化学型1的某些化合物的测试活性。

图68和69示出了食欲素受体激动剂及其活性。

图70-74示出了化学型2的化合物。

图75和76示出了化学型4的化合物。

图77-79示出了化学型3的化合物。

图80示出了表达OX

图81示出了初始SAR研究的结果。

图82-86总结了化学型3的SAR结果。

图87-88示出了化学型3的另外的化合物。

图89总结了化学型3的SAR结果。

图90和91示出了由初次HTS确定的另外的化学型。

所有出版物、专利和专利申请，包括其中的任何附图和附录，出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同特别且单独地指定每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的通过引用整体并入。

定义

尽管认为以下术语将被本领域的普通技术人员很好地理解，但是阐明以下定义以便于对当前公开的主题的解释。

贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”应理解为是指接近所叙述的值的那些值。此外，应鉴于本文所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[某值]”或“大于约[某值]”。术语“约”和“大约”可以互换使用。

贯穿本说明书，提供了某些量的数值范围。应该理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有端点的范围，例如55-80、50-75等)。

术语“一种(a)”或“一种(an)”是指该实体中的一种或多种；例如，“食欲素受体激动剂”是指一种或多种食欲素受体激动剂或至少一种食欲素受体激动剂。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。此外，不定冠词“一种(a)”或“一种(an)”在指代“抑制剂”时，并不排除存在一种以上抑制剂的可能性，除非上下文明确要求有一种且仅有一种抑制剂存在。

如本文中所使用的，在本说明书和权利要求书中使用的动词“包括”及其变形以其非限制性意义来使用，意指包括该词之后的项目，但是没有具体提及的项目未排除在外。本发明可以适当地“包括”权利要求中描述的步骤、元件和/或试剂、“由其组成”或“基本上由其组成”。

术语“烷基”是指选自1-18个碳原子(C

术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括-CF

“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的、直链或支链的二价烃链基团，并且具有1至12个碳原子。C

术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键并且具有2-18个碳原子(C

“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C

术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键并且具有2-18或2-12或2-6个碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。除非在说明书中另外特别说明，否则烯基可以任选地被取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有2-12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C

术语“低级烷基”是指1-8个碳原子(C

术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(非芳族)的单环和多环(例如，双环和三环)烃基。环烷基可具有3至20个碳原子，其可以是稠合或桥接的。例如，环烷基可以具有3-12或3-8或3-6个碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以是3-12或3-8或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。双环环烷基的实例包括具有7-12个环原子的那些，所述环原子设置为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的双环，或设置为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环。该环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但是不完全共轭，并且不是芳族的，所述芳族如本文所定义。除非在说明书中另外特别说明，否则环烷基可以任选地被取代。

具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和环烷基可以单独被称为“环烯基”。具有至少一个碳-碳三键的部分不饱和环烷基可以单独被称为“环炔基”。

“烷氧基”是指式-OR

“卤代烷氧基”是指式-OR

术语“芳基”在本文中是指选自以下的基团：5和6元碳环芳环，例如苯基；双环系统，例如7-12元双环系统，其中至少一个环是碳环和芳环，例如选自萘、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和三环系统，例如10-15元三环系统，其中至少一个环是碳环和芳环，例如芴。如本文所使用，双环或三环芳基包括至少一个芳族基团并且包括稠环和桥环。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基可以任选地被取代。

例如，芳基选自与5至7元环烷基或任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子的杂环稠合的5元和6元碳环芳环，条件是当碳环芳环与杂环稠合时，连接点在碳环芳环上；以及当碳环芳环与环烷基稠合时，连接点可以在碳环芳环上或在环烷基上。由取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。通过在相应的单价基团的名称上加上“亚”，来命名具有游离价的单价多环烃基团衍生的二价基团，该单价多环烃基的名称通过从碳原子上除去一个氢原子以“基”结尾。例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不包含杂芳基或不与杂芳基重叠，杂芳基在下文中单独定义。因此，如果一个或多个碳环芳环与杂环芳环稠合，则所得的环系统是杂芳基，而不是本文所定义的芳基。

“亚芳基”是指二价芳基。

术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。

术语“杂芳基”是指选自以下的基团：5至7元芳族单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳；包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的8至12元双环，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环为芳环且至少一个杂原子存在于该芳环中；以及包含1、2、3或4个选自N，O和S的杂原子的11至14元三环，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环为芳环且至少一个杂原子存在于芳环中。如本文所使用，双环或三环杂芳基基团包含至少一个芳族基团并且包括稠环和桥环。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基可以任选地被取代。

例如，杂芳基基团包括与5至7元环烷基环稠合的5至7元杂环芳环。对于其中仅一个环包含至少一个杂原子的这样的稠合双环杂芳基环系统，连接点可以在杂芳环或环烷基环上。

当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方式中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方式中，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。

杂芳基的实例包括但不限于(从分配给优先级1的连接位置编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-噁-2,3-二唑基，1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基，苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。

“杂亚芳基”是指二价杂芳基。

术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4至12元单环、双环和三环的饱和和部分不饱和环的环，该环除了包含1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子之外还包含至少一个碳原子。“杂环”也指代包含至少一个选自N、O和S的杂原子的与5、6和/或7元环烷基、碳环芳环或杂芳环稠合的5至7元杂环，前提是当杂环与碳环芳环或杂芳环稠合时，连接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环上。“杂环”还指代包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，前提是连接点在杂环上。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和)。杂环可以被氧代基取代。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。杂环不是本文定义的杂芳基。除非在说明书中另外特别说明，否则杂环基可以任选地被取代。

杂环的实例包括但不限于(从分配优先级为1的连接位置编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧杂硫杂环庚基、1,4-氧杂氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环庚基、氧氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑啉基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系统，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。

除非说明书中另有说明，否则取代基选自：卤素、-R'、-OR',＝O,＝NR',＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO

优选的取代基选自：卤素、-R'、-OR'、＝O、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO

术语“稠环”在本文中是指多环系统，例如双环或三环系统，其中两个环仅共享两个环原子和一个键。稠环的实例可以包括如上所述的稠合的双环环烷基环，例如具有7至12个排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的双环的环原子的那些；如上所述的稠合双环芳基环，例如7-12元双环芳基环系统，稠合三环芳基环，例如10-15元三环芳基环系统；如上所述的稠合双环杂芳基环，例如8-12元双环杂芳基环，如上所述的稠合三环杂芳基环，例如11-14元三环杂芳基环；和如上所述的稠合双环或三环杂环基环。

化合物可以包含不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外以非对映异构体形式存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。意图包括所有这些可能的立体异构体，其作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。意图包括化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另有具体说明，否则对一种异构体的提及适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，均包括所有可能的异构体。

术语“基本上纯的”是指目标立体异构体包含按重量计不超过35％，例如不超过30％，进一步例如不超过25％，甚至进一步例如不超过20％的任何其他(多种)立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”是指目标立体异构体包含按重量计不超过10％，例如不超过5％，例如不超过1％的任何其他(多种)立体异构体。

当化合物包含烯烃双键时，除非另有说明，否则该双键意在包括E和Z几何异构体。

一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包含羰基-CH

将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术，将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(以下称为分离)至期望的均质度。通常，这样的分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相色谱；体积排除色谱；离子交换色谱；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析色谱；模拟移动床色谱(“SMB”)和制备薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最有可能实现期望分离的技术。

可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶，基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离为其单独的非对映异构体。可以通过与合适的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离。

可以通过使用诸如使用旋光拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物获得单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体(Eliel,E和Wilen,S.Stereochemistryof Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。可以通过任何合适的方法分开和分离本发明的手性化合物的外消旋混合物，包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本纯或富集的立体异构体。参见Wainer,IrvingW.编.Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:MarcelDekker,Inc.,1993。

“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，其选自例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，选自例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如乙酸盐以及与HOOC-(CH

另外，如果化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规制备方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，例如药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以使用各种合成方法而无需过度实验来制备无毒的药学上可接受的加成盐。

“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐给予被认为有需要的受试者。术语“治疗”是指减轻、缓解、延迟、减少、改善或管理受试者中病症的至少一种症状中的一种或多种。术语“治疗”还可以指阻止病症、延迟病症的发作(即该病症临床表现之前的时期)或降低病症发展或恶化的风险中的一种或多种。

“有效量”是指有效“治疗”受试者的疾病或障碍的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐的量，并且其在某种明显的程度上将引起所关注的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应，例如在给予时足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。

术语“至少一个取代基”包括例如1至4个，例如1至3个，还例如1或2个取代基。例如，本文的“至少一个取代基R

主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以单独使用或与至少一种其他治疗剂组合使用用于治疗。在一些实施方案中，化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以与至少一种另外的治疗剂组合使用。本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其他治疗剂一起以单一剂型或作为分开的剂型给予。当作为分开的剂型给予时，可以在给予本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐之前、同时或之后给予至少一种其他治疗剂。

还提供了包含主题化合物及其立体异构体、其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。

包含主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知方式给予，例如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入型药盒(implantedreservoir)给予，但是在任何给定情况下的最合适的途径将取决于活性成分所给予的特定宿主，以及病症的性质和严重性。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并通过本领域熟知的任何方法制备。

主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以以固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂，或以液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、和混悬剂口服给予。本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型，例如分散剂、混悬剂或溶液剂肠胃外给药。也可用于给予本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的其他剂型是用于局部给予的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂，用于眼部给予的眼用溶液或混悬剂制剂，即滴眼剂，用于吸入或鼻内给予的气雾剂喷雾剂或散剂，或者用于直肠或阴道给予的乳膏、软膏、喷雾剂或栓剂。

也可以使用明胶胶囊，其包含本文公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐以及粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可制成持续释放产品，以在一段时间内提供药物的连续释放。压制片剂可以包糖衣或包薄膜衣以掩盖任何令人不悦的味道并保护片剂不受大气影响，或者可以包肠溶衣以在胃肠道中选择性崩解。

口服给予的液体剂型还可以包含至少一种选自着色剂和调味剂的试剂，以增加患者的接受度。

通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液以及诸如丙二醇或聚乙二醇的二元醇可以是肠胃外溶液的合适载体的实例。肠胃外给予的溶液可以包含本文所述的至少一种化合物的水溶性盐，至少一种合适的稳定剂，以及如果需要的话至少一种缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，可以是合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可以用作合适的稳定剂的实例。另外，肠胃外溶液还可以包含至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。

药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂例如环糊精(其可以与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特异性的，更易溶的复合物)可以用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料，例如D&C Yellow#10。合适的药学上可接受的载体在本领域的标准参考文献Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol中描述。

为了通过吸入给予，主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以方便地以气雾喷雾剂形式从加压包装或喷雾器中递送。主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以粉末形式递送，可以将其配制并可以借助于吹入式粉末吸入器装置吸入粉末组合物。一种示例性的用于吸入的递送系统可以是计量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成在至少一种合适的推进剂中的本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的悬浮液或溶液，所述推进剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。

对于眼部给予，可以用适当重量百分比的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐在适当的眼用溶媒中的溶液或悬浮液配制眼用制剂，使得主题化合物及其立体异构体及其至少一种其药学上可接受的盐与眼表面保持接触足够的时间段，以使该化合物穿透角膜和眼内区域。

本文公开的用于给予主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊剂、片剂、肠胃外注射剂和口服混悬剂。

给予的剂量将取决于诸如接受者的年龄、健康状况和体重，疾病的程度，同时治疗的类型(如果有的话)，治疗的频率以及期望效果的性质等因素。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如每天0.1至2000毫克。例如，10-500毫克，每天一次或多次可以有效获得期望的结果。

在一些实施方案中，可以通过将标准两件式硬明胶胶囊各自用例如粉末形式的100毫克的本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充来制备大量的单位胶囊。

在一些实施方案中，可以制备化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、可消化的油诸如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物，并借助于容积泵将其注入明胶中以形成含有100毫克活性成分的明胶软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。

在一些实施方案中，可以通过常规方法制备大量片剂，使得剂量单位包括例如100毫克化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。

在一些实施方案中，适用于通过注射给予的肠胃外组合物可以通过将按1.5％重量的本文公开的化合物和/或其至少对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐在10％体积的丙二醇中搅拌来制备。用注射用水将溶液补充至预期体积并灭菌。

在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服给予。例如，可以使用每5毫升包含100毫克细粒化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨糖醇溶液U.S.P.，和0.025毫升香兰素的水性混悬剂。

当化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐分步或与至少一种其他治疗剂联合给药时，通常可以使用相同的剂型。当药物以物理组合方式给药时，应根据组合药物的相容性选择剂型和给药途径。因此，术语共同给药应理解为包括至少两种药剂同时或顺序给药，或供选择地作为至少两种活性成分的固定剂量组合给药。

本文公开的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分或与至少一种第二活性成分组合给予。

将主题化合物掺入药物组合物或制剂中。该组合物将包含药学上可接受的稀释剂和/或载体，即，具有生理相容性且基本不含致病性杂质的稀释剂或载体。合适的赋形剂或载体以及用于制备可给药组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Co,NJ(1991)的出版物中有更详细的描述。该组合物也可以是本领域已知的控释或持续释放组合物的形式。对于许多应用，给予主题化合物用于早晨/白天给药，晚上为间歇期。

主题化合物本身可以使用，或以其药学上可接受的盐的形式使用，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等。当化合物包含相对酸性的官能团时，可以通过添加纯净的或在合适的惰性溶剂中的期望的碱来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望的酸来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸，甲磺酸等的盐。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。

化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生成。化合物的母体形式在某些物理特性，例如在极性溶剂中的溶解度方面，不同于各种盐的形式，但是另外对于本发明的目的而言，盐等同于化合物的母体形式。

除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易经过化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂共同置于透皮贴剂储库中时，前药可被缓慢转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如，它们可能比母体药物口服生物利用度更高。前药在药物组合物中也可能有比母体药物改善的溶解性。本领域已知各种各样的前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的非限制性实例是作为酯(“前药”)给予本发明的化合物，但其随后代谢水解成羧酸，即活性实体。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合物形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途是等效的，并且意图在本发明的范围内。

某些主题化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体都意图包括在本发明的范围内。

本发明的化合物还可以在一个或多个构成这样的化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，例如氚(

化合物通常以“治疗有效量”给予，即，研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主题化合物的量。术语“治疗有效量”包括当给予时足以预防所处理的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所处理的病症或障碍的一种或多种症状的量。治疗有效量会根据化合物、疾病及其严重程度，以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。

接触通常是通过给予所述受试者有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物来实现的，包括上述各种实施方案。通常调整给药量以达到约0.1至50，优选0.5至10，更优选1至10mg/kg的治疗剂量，但是最佳剂量是化合物特异性的，并且通常凭经验确定每种化合物的最佳剂量。

术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有计算产生期望治疗效果的预定量的活性物质，并与合适的药物赋形剂结合。典型的单位剂型包括液体组合物的预先填充的、预先计量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(约从0.1％至约50％重量，或优选地约为1％至40％重量)，其余是有助于形成期望给药形式的各种溶媒或载体和加工助剂。单位剂量制剂优选为每单位约5、10、25、50、100、250、500或1,000mg。在一个具体的实施方案中，单位剂型包装在适于顺序使用的多包装中，例如包含至少6、9或12个单位剂型的片材的泡罩包装。

主题组合物还可以与不同的化合物共同配制和/或共同给予，所述化合物还促进觉醒、抗肥胖和/或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复。可共同配制的药物的实例包括减肥药，例如奥利司他(Xenical)；发作性睡病药物，例如哌醋甲酯、外消旋苯丙胺、右旋苯丙胺和甲基苯丙胺或莫达非尼1；兴奋剂，例如咖啡因；等等。在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种式(I)至(VIII)或式(A)至(D)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种表I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

与睡眠模式调节的领域一样，开始更好地理解调节能量平衡和进食模式的分子基础。下视丘分泌素(食欲素)和下视丘分泌素受体的发现促进了饮食习惯中涉及的调节途径的阐明。最初，前促下视丘分泌素RNA分子和下视丘分泌素免疫反应性细胞体离散地定位在背外侧下丘脑的一个子区域这一发现，以及假设的下视丘分泌素与黑色素聚集激素(MCH)，即一种有效的促食欲肽的共定位，提示了该系统在控制进食方面的可能作用。(De Lecea等，1998)。此外，集中给予下视丘分泌素-1和-2刺激了啮齿动物的食欲，并且禁食会上调前促下视丘分泌素mRNA(Sakurai等，1998)。然而，最近的实验表明情况更为复杂。首先，所提出的与MCH的初始共定位没有被进一步的研究证实(Broberger等(1998)J.Comp.Neurol.402,460-474)。其次，关于下视丘分泌素对啮齿动物食物消耗的影响程度存在争议(Lubkin等人.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253,241-245；Edwards等人.(1999)J.Endocrinol.160,R7-R12；Ida(1999)Brain Res.821,526-529；Moriguchi等人.(1999)Neurosci.Lett.264,101-104；Sweet(1999)Brain Res.821,535-538)。例如，尽管下视丘分泌素刺激短期食物摄入，但是这些肽不会改变24小时总食物消耗(Ida等人(1999)，同上)。一些作者还提出，下视丘分泌素使食物摄入的昼夜模式发生了变化。对能量代谢的影响似乎比对进食行为的影响更显著(Lubkin等人，(1998)，同上)，并且随着给药的昼夜时间而不同(Ida等人，(1999)，同上)。最近的研究表明，在进食和能量平衡的控制中，下视丘分泌素、含MCH的神经元、神经肽Y、刺鼠基因相关蛋白系统和瘦素之间存在复杂的相互作用(Broberger等人.(1998)，同上；Beck等人.(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258,119-122；Horvath等人.(1999).J.Neurosci.19,1072-1087；Kalra等人.(1999)EndocrineRev.20,68-100；Marsh等人.(1999)Nature Genet.21,119-122；Moriguchi等人.，同上；Yamamoto等人.(1999)Mol.Brain Res.65,14-22)。

本发明描述了2型食欲素受体(OX2R)的几种化学上不同类别的非肽小分子激动剂。食欲素是下丘脑神经肽，与睡眠/觉醒控制和体重稳态密切相关。产生食欲素的神经元仅位于下丘脑外侧区域。这些肽作用于两种称为OX1R和OX2R的G蛋白偶联受体。已经证实，食欲素/OX2R信号传导缺陷会引起人、小鼠和狗的睡眠障碍发作性睡病。发作性睡病是社交减弱障碍，其特征是无法适当维持觉醒(过多的白天嗜睡，睡眠发作)，并且病理侵扰REM睡眠的体征进入觉醒状态(猝倒、睡前幻觉、睡眠麻痹等)。

已经被工程改造以模拟人类发作性睡病发作者的神经化学状况的转基因小鼠品系，即具有出生后食欲素神经元损失的转基因小鼠品系，表现出发作性睡病/猝倒的所有症状。进一步证明，可以通过遗传(通过转基因)或药理学(通过脑室内注射)提供外源性食欲素而有效治疗这些小鼠的发作性睡病。因此，预期食欲素替代疗法将对人类发作性睡病患者提供类似的有效治疗。

食欲素本身是肽(因此口服失活)并且不可透过血脑屏障；它们不能用作口服活性治疗剂。但是，如果我们能够开发出口服活性的、可透过血脑屏障的小分子OX2R激动剂，那么这种化合物将可用作治疗发作性睡病的药物。

OX2R激动剂的实际用途超出了发作性睡病的治疗范围。由于食欲素已被确立为维持适当觉醒的内源性神经递质，因此食欲素受体激动剂可实现高度“自然”的觉醒形式。因此，这样的激动剂可以用于治疗伴随发作性睡病、日间嗜睡(例如夜间失眠)和伴有睡眠过度的抑郁症的医学病症。

还显示了食欲素/OX2R信号传导充当体重稳态的净负调节剂。因此，OX2R信号传导缺陷会导致小鼠和人类肥胖(发作性睡病除外)，而转基因OX2R过度激活会使小鼠对高脂饮食诱导的肥胖产生抵抗力。此外，脑室内输注先前已知的肽OX2R选择性激动剂同样可防止高脂饮食诱导的小鼠肥胖。因此，口服活性OX2R激动剂也提供肥胖症和相关代谢综合征的治疗。

食欲素缺陷引起小鼠气体麻醉的延迟恢复，这种作用可以被食欲素和食欲素激动剂拮抗。参见，Kelz等人.An essential role for orexins in emergence from generalanesthesia.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105:1309-1314(2008)。因此，主题食欲素激动剂也可用于促进或加速从全身麻醉中恢复。

本发明提供的活性OX2R激动剂还提供了先导化合物，用于开发具有期望药代动力学、生物利用度、无毒性和其他特性的供选择的和更有效的形式。这样的衍生物化合物尤其可以在经过适当的临床试验后用作治疗以下的治疗剂：(1)发作性睡病；(2)伴有日间嗜睡的其他神经病症，例如夜间失眠和伴有睡眠过度的抑郁症，睡眠呼吸暂停，飞行时差反应等；(3)肥胖和代谢综合症；和(4)全身麻醉的不良延长和拖延的作用。

因此，本公开内容涉及一种或多种药剂或一种或多种式(I)至(VIII)或式(A)至(D)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为2型食欲素受体(OX2R)的激动剂的用途。在另一个实施方案中，本公开内容涉及表I的一种或多种药剂或一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为2型食欲素受体(OX2R)的激动剂的用途。作为OX2R的激动剂，可以将本发明的化合物给予患有各种疾病、障碍或医学病症的受试者。

在具体的实施方案中，本发明的方法可以包括治疗患有或被诊断有由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症，其中所述疾病、障碍或医学病症是睡眠-觉醒周期障碍、失眠、不安腿综合征、飞行时差反应、睡眠障碍、继发于神经障碍的睡眠障碍、躁狂症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经性疼痛、紧张症、帕金森氏病、图雷特综合征、焦虑症、谵妄、痴呆、超重、肥胖或与超重或肥胖有关的病症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、高脂血症、胆结石、心绞痛、高血压、呼吸急促、心动过速、不孕症、睡眠呼吸暂停、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、高血压、心动过速、心律不齐、心绞痛、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合症、腹泻、胃食管反流、创伤后应激障碍、恐慌症、注意力缺陷障碍、认知缺陷或药物滥用，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)至(VIII)、式(A)至(D)、表I的任何化合物或其药学上可接受的盐。

在一个具体实施方案中，所述方法可以包括治疗一种或多种睡眠障碍，包括给予所述受试者有效量的任何式(I)至(VIII)、式(A)至(D)、表I的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述方法可以包括在有需要的受试者中促进或增强觉醒、抗肥胖或从全身麻醉或飞行时差反应中恢复，包括给予所述受试者有效量的式(I)至(VIII)、式(A)至(D)或表I的任何化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述方法可以包括增加对膳食诱导的体内脂肪积累的抵抗，包括给予所述受试者有效量的式(I)至(VIII)、式(A)至(D)或表I的任何化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述方法可以包括缩短从全身麻醉或飞行时差反应中恢复的时间，包括给予所述受试者有效量的式(I)至(VIII)、式(A)至(D)或表I的任何化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述方法可以包括在有需要的受试者中治疗发作性睡病，包括给予所述受试者有效量的式(I)至(VIII)、式(A)至(D)或表I的任何化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述方法可以包括激动2型食欲素受体(OX2R)，包括使OX2R与式(I)至(VIII)、式(A)至(D)或表I的任何化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一个具体实施方案中，所述接触是在细胞中。

在另一个具体实施方案中，定期和/或长期给予所述受试者所述化合物。在另一个实施方案中，口服给予所述受试者所述化合物。

实施例

通用合成

本公开内容的化合物可以按照其公开内容通过引用整体并入本文的US 2014/0051700和/或US 8,871,794中描述的方案，和本领域技术人员已知的常见的有机化学合成方案制备。还参见

[1]Allen,John Gordon等人.6substituted 2,3,4,5tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonist.US.10598302，2005年2月18日

[2]Ali,A.等人.Cholesteryl ester transfer proteininhibitors.US.8865707，2014年10月21日

[3]Clive,D.L.J.和Huang,X.J.Org.Chem.2004,69,1872-1879

[4]Schnapperelle,I.等人.Chem.Eur.J.2012,18,1073-1076

[5]Arp,F.O.和Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10482-10483

[6]Qin,C.和Davies,H.M.J.Am.Chem.Soc.2014,136,9792-9796

[7]Tino,J.A.Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormonesecretagogues US.6525203，2003年2月25日

[8]Welch,J.T.和Seper,K.W.J.Org.Chem.53(13),1988,2991-2999

[9]Dixon,D.L.等人.Org.Lett.2013,15,2946–2949

[10]Ueda,H.等人.Org.Lett.2014,16,4194–4197

通过引用将其各自的全部内容并入本文。

通常，主题化合物可以通过2-氨基苯并咪唑(方案1)或其中R6不是氢的环取代的2-氨基苯并咪唑(方案2)的分步烷基化来制备。

方案1.分步烷基化

在第一烷基化中，将2-氨基苯并咪唑的钠盐与烷基氯和苄基氯温和地反应(Joseph,J Med Chem 28:601(1963)；Ogura等，J Med Chem 15:923-926(1972))。第二烷基化在回流的甲苯中在高浓度的条件下进行，仅在咪唑部分的3-位反应(Rehse,等人,ArchPharm(Weinheirn)328:77-80,1995)。产物以氢溴酸盐形式沉淀阻止了额外的烷基化并简化了纯化。

供选择地，如下文所述的关于组合库的制备，所述化合物可以通过以下方法制备，其中树脂结合的4-氟-3-硝基芳烃与具有式W

方案2.其中R

如果R

通过Appel反应将醇转化为溴化物的通用程序(A)

向火焰干燥的烧瓶中加入芳基甲醇(1.0当量)，无水DCM(1.94mL/mmol)和CBr

合成2-氨基-3-芳基丙酸乙酯的通用程序(B)

在0℃下在氩气下向包含t-BuOK(1.10当量)和无水DMF(2.5mL/mmol)的火焰干燥的烧瓶中加入2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(1.05当量)。10min后，加入芳基甲基溴(1.0当量)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌10min，允许升温至4℃并在4℃下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢倒入水中，用DCM萃取。合并的有机层经Na

通过1-氟-2-硝基苯和2-氨基-3-芳基丙酸乙酯之间的SNAr反应合成2-((2-硝基苯基)氨基)-3-芳基丙酸乙酯的通用程序(C)

向2-氨基-3-芳基丙酸乙酯(1.0当量)和DMF(3mL/mmol)的混合物中加入1-氟-2-硝基苯(1.05当量)和NaHCO

合成2-((2-氨基苯基)氨基)-3-芳基丙-1-醇的通用程序(D)

在0℃下向火焰干燥的烧瓶中加入氢化锂铝(2.0当量)和无水THF(7mL/mmol)，接着在氩气下加入2-((2-硝基苯基)氨基)-3-芳基丙酸乙酯(1.0当量)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h，在0℃下滴加1N KOH溶液以淬灭反应。加入KOH溶液后，将混合物在0℃下再搅拌15min，浓缩减压以蒸发大部分的THF。然后将残留物与水混合，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na

向烧瓶中加入上述混合物，甲醇(8mL/mmol)和Pd/C(10％在活性炭上)。将反应烧瓶用隔膜密封，在用真空泵除去空气后，将氢气球安装在隔膜上。然后将反应混悬液在室温下搅拌18h，通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(1:19CH

通过环化和烷基化合成2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-芳基丙-1-醇的通用程序(E)

向2-((2-氨基苯基)氨基)-3-芳基丙-1-醇(1.0当量)的MeOH(4.5mL/mmol)溶液中加入溴化氰(3M的DCM溶液，1.2当量)。将所得的溶液在室温下搅拌，反应时间范围为2h到12h(直到TLC指示2-((2-氨基苯基)氨基)-3-芳基丙-1-醇完全消耗掉)，蒸发溶剂后，用饱和NaHCO

向装有回流冷凝管和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-芳基丙-1-醇(1.0当量)、2-丁酮(12mL/mmol)和芳基甲基溴(1.2当量)。所得的混合物在75℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

由甲氧基吡啶前体去甲基化合成吡啶酮类似物的通用程序(F)

向装有回流冷凝管和搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中加入甲氧基吡啶类似物(1.0当量)、无水CH

通过(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯和酰氯之间的反应合成Boc保护的酰胺类似物的通用程序(G)

向包含(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的烧瓶中顺序加入DCM(14mL/mmol)、Et

在无水DCM中使用TFA对Boc保护的酰胺类似物进行Boc脱保护的通用程序(H)

向Boc保护的酰胺类似物(1.0当量)在无水DCM(40mL/mmol)中的溶液中加入TFA(80当量)。将所得的溶液在室温下搅拌3h–6h，倒入2N K

通过(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基氨基甲酸叔丁酯和羧酸之间的EDC酰胺偶联反应合成Boc保护的酰胺类似物的通用程序(I)

向烧瓶中加入(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、羧酸(1.1当量)、DMAP(0.3当量)(或HOBt(1.5当量))、EDC盐酸盐(1.2当量)和DCM(20mL/mmol)[或如果使用HOBt则为DMF(2.5mL/mmol)]。将所得的溶液在室温下搅拌24h，用DCM(140mL/mmol)稀释，用盐水(140mL/mmol)和饱和NaHCO

通过(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯和磺酰氯之间的反应合成Boc保护的磺酰胺类似物的通用程序(J)

将(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)溶解于DCM(5mL/mmol)，加入DIPEA(3.0当量)。将溶液冷却至0℃，加入磺酰氯(1.2eq)。允许溶液升温至环境温度过夜。完成后，用饱和NaHCO

使用HCl的1,4-二氧六环溶液对Boc保护的磺酰胺或酰胺类似物进行Boc脱保护的通用程序(K)

将Boc保护的磺酰胺类似物(1.0当量)溶解于4M HCl/1,4-二氧六环(5.1mL/mmol)中。将混合物在环境温度下搅拌3.5h，期间产生白色沉淀。完成后，在空气流下浓缩反应，在真空下干燥，用Et

硝基化合物合成的通用程序(L)

在室温下，在二甲基甲酰胺中混合氟-硝基-吡啶(氟-硝基-苯)(1当量)，氨基醇(醚，酯)(1当量)，例如(S)-2-氨基-3-(对甲苯基)丙-1-醇，和碳酸钾(过量)。将反应在室温下搅拌过夜。过滤并除去溶剂后，残留物经快速色谱纯化，使用20-30％己烷的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。得到二胺化合物，例如(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇，为黄色固体或油状物。

供选择地，向胺(1当量)，例如(S)-2-氨基-N-甲基-3-(对甲苯基)丙酰胺的DMF溶液中加入1-氟-2-硝基苯(1当量)和碳酸钾(2当量)，将混合物在80℃下搅拌过夜。过滤后，减压浓缩滤液，使用50％己烷的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂纯化残留物，得到产物，例如(S)-N-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰胺，为黄色固体。

供选择地，向胺(1当量)的DCM溶液中加入三乙胺(3当量)，接着加入Boc保护的氨基酸(1.3当量)和BOP试剂(1.3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物经快速色谱纯化，使用40％己烷的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到产物，为黄色固体。

从硝基化合物合成二胺化合物的通用程序(M)

在室温下，在甲醇(乙腈)中混合硝基化合物，例如(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇，和钯碳(或雷尼镍)。将混合物在室温下搅拌3-48小时直到黄色消失。过滤除去钯碳(或雷尼镍)后，除去溶剂，将二胺粗产物如(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇不经纯化用于下一步。

用4-甲基苄基溴合成二胺化合物的通用程序(N)

在室温下，在二甲基甲酰胺中混合取代的苯胺(1当量)如(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇、4-甲基苄基溴(1当量)和碳酸钾(1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，接着过滤以滤除碳酸钾。除去溶剂后，残留物经快速色谱纯化，使用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到二胺化合物如(S)-2-((3-((4-甲基苄基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。

用仲溴化物合成二胺化合物的通用程序(O)

在室温下，在二甲基甲酰胺中混合取代的苯胺(1当量)如(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮，仲溴化物(1当量)如1-(1-溴乙基)-4-甲基苯，和碳酸钾(1当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜，接着过滤以滤除碳酸钾。除去溶剂后，残留物经快速色谱纯化，使用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到二胺化合物，例如(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。

从二胺化合物到终产物的通用程序(P)

在室温下，向二胺底物如(S)-N1-(1-甲基-3-苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(1当量)的甲醇(5mL)溶液中加入溴化氰(4当量，3M的二氯甲烷溶液)。将混合物在室温下搅拌4-48小时。反应完成后，减压除去溶剂，剩下的固体与饱和NaHCO

(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇。根据Allen,J.G.等人描述的方法制备该化合物

2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶。(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇反应(程序A)生成标题产物，为无色液体(73％)。

2-(溴甲基)吡啶。吡啶-2-基甲醇反应(程序A)生成标题产物，为栗色凝胶(>95％)。

4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶。(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇反应(程序A)生成标题产物，为无色液体(70％)。

2-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯。2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶反应(程序B)生成标题产物(86％)。

2-氨基-3-(对甲苯基)丙酸乙酯。4-甲基苄基溴反应(程序B)生成标题产物(95％)。

2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯。2-(溴甲基)吡啶反应(程序B)生成标题产物(25％)。

2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯。4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶反应(程序B)生成标题产物(61％)。

苯基丙氨酸乙酯。苄基溴反应(程序B)生成标题产物(>98％)。

3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯。2-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯反应(程序C)生成标题产物(32％)。

3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯。2-氨基-3-(对甲苯基)丙酸乙酯反应(程序C)生成标题产物(44％)。

2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯。2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯反应(程序C)生成标题产物(32％)。

3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯。2-氨基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯反应(程序C)生成标题产物(10％)。

(2-硝基苯基)苯基丙氨酸乙酯。苯基丙氨酸乙酯反应(程序C)生成标题产物(39％)。

2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇。3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯反应(程序D)生成标题产物(两步68％)。

2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸乙酯反应(程序D)生成标题产物(两步35％)。

2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-醇。2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯反应(程序D)生成标题产物(两步53％)。

2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-醇。3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯反应(程序D)生成标题产物(两步60％)。

2-((2-氨基苯基)氨基)-3-苯基丙-1-醇。(2-硝基苯基)苯基丙氨酸乙酯(程序D)反应生成标题产物(两步78％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(ARN-17)。

向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇(0.1g，0.50mmol)、2-丁酮(10mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.111g，0.60mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(ARN-28)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇(0.1g，0.50mmol)、2-丁酮(10mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.111g，0.60mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

3-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(ARN-37)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入3-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(0.08g，0.26mmol)、2-丁酮(6mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.058g，0.31mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

(1R,2R)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基丙-1,3-二醇(ARN-85)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入(1R,2R)-2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基丙-1,3-二醇(0.10g，0.35mmol)、2-丁酮(6mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.085g，0.45mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

(1S,2S)-2-(3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基丙-1,3-二醇(ARN-99)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入(1S,2S)-2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-苯基丙-1,3-二醇(0.20g，0.7mmol)、2-丁酮(10mL)和2-(溴甲基)-5-氯苯并[d]噁唑(0.23g，0.9mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

(1R,2R)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-甲氧基-1-苯基丙-1-醇(ARN-199)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入(1R,2R)-2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-甲氧基-1-苯基丙-1-醇(0.08g，0.27mmol)、2-丁酮(6mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.086g，0.35mmol)。将所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇。2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇反应(程序E)生成标题产物。环化后，得到中间体2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇，为深棕色凝胶(72％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步75％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步69％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步60％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-苯基丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-苯基丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步63％)。

2-(2-亚氨基-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶烷基化(程序E)，生成标题产物，为棕色凝胶(两步91％)。

2-(3-苄基-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物，为棕色凝胶(两步84％)。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(对甲苯基)丁-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-4-(对甲苯基)丁-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物，为棕色凝胶(两步>95％)。

2-(2-亚氨基-5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步77％)。

2-(3-(3,5-二甲基苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。

将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用3.5-二甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步94％)，为棕色凝胶。

2-(2-亚氨基-3-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶烷基化(程序E)，生成标题产物(两步93％)，为棕色凝胶。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-苯基乙醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-2-苯基乙醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步91％)，为棕色凝胶。

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(对甲苯基)乙醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步46％)，为棕色凝胶。

2-(2-亚氨基-3-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶烷基化(程序E)，生成标题产物(两步79％)，为棕色泡沫状物。

2-(2-亚氨基-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶烷基化(程序E)，生成标题产物(两步79％)，为棕色泡沫状物。

2-(3-(3,5-二甲基苄基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(对甲苯基)乙醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙-1-醇环化，接着使用1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯烷基化(程序E)，生成标题产物(两步76％)，为棕色泡沫状物。

2-(2-亚氨基-3-(噻吩-3-基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用3-(溴甲基)噻吩烷基化(程序E)，生成标题产物(两步81％)，为棕色泡沫状物。

2-(2-亚氨基-3-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃烷基化(程序E)生成标题产物(两步42％)，为棕色泡沫状物。

1-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚胺。将N

(R)-2-羟基-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。将(R)-N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基乙酰胺环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步76％)。[α]

(S)-2-羟基-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。将(S)-N-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基乙酰胺环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步50％)。[α]

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-醇反应(程序F)生成标题产物，为棕色泡沫状物(0.0451g，>95％)。

4-((3-(1-羟基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。2-(2-亚氨基-3-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇反应(程序F)生成标题产物，为红色粉末(77％)。

6-((3-(1-羟基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。2-(2-亚氨基-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇反应(程序F)生成标题产物，为浅棕色粉末(70％)。

(1-(1-苯甲酰氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。

(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与苯甲酰氯反应(程序G)生成标题产物(88％)，为白色泡沫状物。

(1-(1-(环丙烷甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与环丙烷甲酰氯反应(程序G)生成标题产物(54％)，为白色泡沫状物。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-苯基乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-苯基乙酰氯反应(程序G)生成标题产物(30％)，为白色泡沫状物。

(1-(1-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(4-甲氧基苯基)乙酰氯反应(程序G)生成标题产物(54％)，为白色凝胶。

1-(1-((E)-丁-2-烯酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与巴豆酰氯(90％反式)反应(程序G)生成标题产物(71％)，为白色凝胶，含有少量的顺式产物。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)丙酰胺。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-丙酰氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(63％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)苯甲酰胺。(1-(1-苯甲酰氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(93％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)环丙烷甲酰胺。(1-(1-(环丙烷甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(94％)，为黄色凝胶。

2,2,2-三氟-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(84％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-苯基乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-苯基乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(与(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-苯基乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的合成合并，两步20％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)甲酰胺。(1-(1-甲酰氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(>95％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。(1-(1-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(与(1-(1-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的合成合并，两步53％)，为黄色凝胶。

(E)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)丁-2-烯酰胺。1-(1-((E)-丁-2-烯酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物(与1-(1-((E)-丁-2-烯酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的合成合并，两步57％)，为黄色凝胶。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(吡啶-4-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(与(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(吡啶-4-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的合成合并，两步63％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(与(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯的合成合并，两步61％)。

2-(4-氨基苯基)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。1-(1-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色泡沫状物(90％)。

2-(2-氨基苯基)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。1-(1-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色泡沫状物(80％)。

2-(3-氨基苯基)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。1-(1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色泡沫状物(95％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为白色凝胶(93％)。

2-氨基-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。(1-(1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(51％)。

4-羟基-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)丁酰胺。(1-(1-(4-羟基丁酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色泡沫状物(>95％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(嘧啶-2-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为白色泡沫状物(77％)。

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)丙烯酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-(3,3,3-三氟丙酰氨基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(76％)。[α]

(S)-2-氟-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。(S)-(1-(1-(2-氟乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(84％)。[α]

(S)-3-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-1,1-二甲基脲。(S)-(1-(1-(3,3-二甲基脲基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(60％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)呋喃-2-甲酰胺。(S)-(1-(1-(呋喃-2-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(72％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-6-甲基吡啶甲酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(6-甲基吡啶甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(81％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-3-甲基吡啶甲酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(3-甲基吡啶甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(73％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)哒嗪-3-甲酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(哒嗪-3-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(82％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)异噁唑-5-甲酰胺。(S)-(1-(1-(异噁唑-5-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(70％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(5-甲基异噁唑-4-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(78％)。[α]

(S)-1,1-二氟-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)甲磺酰胺。(S)-(1-(1-((二氟甲基)磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(91％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺。(S)-(1-(1-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(67％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酰胺。(S)-(1-(1-(2-(1H-吡咯-1-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(53％)。[α]

(S)-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)烟酰胺。(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(烟酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序H)生成标题产物，为黄色凝胶(51％)。[α]

1-(1-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯

(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(90％)。

1-(1-(2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(84％)。

1-(1-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(85％)。

(1-(1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与(叔丁氧羰基)甘氨酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(95％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(甲基氨基)乙酰胺。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与(2-((2-(2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序I)生成标题产物，为黄色凝胶(>95％)。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(2-(嘧啶-2-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(嘧啶-2-基)乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(83％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-(3,3,3-三氟丙酰氨基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与3,3,3-三氟丙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(73％)。

(S)-(1-(1-(2-氟乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-氟乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(80％)。

(S)-(1-(1-(呋喃-2-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与呋喃-2-羧酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色凝胶(67％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(6-甲基吡啶甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与6-甲基吡啶甲酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(78％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(3-甲基吡啶甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与3-甲基吡啶甲酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(85％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(哒嗪-3-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与哒嗪-3-羧酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(56％)。

(S)-(1-(1-(异噁唑-5-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与异噁唑-5-羧酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色凝胶(85％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(5-甲基异噁唑-4-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与5-甲基异噁唑-4-羧酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色泡沫状物(79％)。

(S)-(1-(1-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与1,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸反应(程序I)生成标题产物，为白色泡沫状物(80％)。

(S)-(1-(1-(2-(1H-吡咯-1-基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-(1H-吡咯-1-基)乙酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色凝胶(76％)。

(S)-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(烟酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(S)-(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与烟酸反应(程序I)生成标题产物，为黄色凝胶(53％)。

(1-(1-(乙基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。

(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与乙磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(71％)，为白色固体(46％)。

(1-(1-(环丙烷磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与环丙磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(46％)，为白色固体。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(苯基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与苯磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(62％)，为黄色泡沫状物。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(甲基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与甲磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(34％)。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与2-丙磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(29％)。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-((苯基甲基)磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与苯基甲磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(64％)。

(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-((三氟甲基)磺酰胺基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯。(1-(1-氨基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯与三氟甲磺酰氯反应(程序J)生成标题产物(29％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙磺酰胺

(1-(1-(乙基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物，为类白色固体(94％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)环丙烷磺酰胺。(1-(1-(环丙烷磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物，为类白色固体(97％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)苯磺酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(苯基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物，为黄色固体(61％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)甲磺酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(甲基磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(89％)。

(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基甲酸甲酯。(1-(1-((甲氧基羰基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(81％)。

(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基甲酸乙酯。(1-(1-((乙氧羰基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(92％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)丙烷-2-磺酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-((1-甲基乙基)磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(88％)。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-1-苯基甲磺酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-((苯基甲基)磺酰胺基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(95％)。

1,1,1-三氟-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)甲磺酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-((三氟甲基)磺酰胺基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(22％)。

1-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)脲。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-脲基丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(73％)。

(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基甲酸。(2-(2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基甲酸反应(程序K)生成标题产物(93％)，为旋转异构体的混合物。

N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-(对甲苯基)乙酰胺。(1-(4-甲基苄基)-3-(1-(对甲苯基)-3-(2-(对甲苯基)乙酰氨基)丙-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(84％)。

2-羟基-N-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。(1-(1-(2-羟基乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚基)氨基甲酸叔丁酯反应(程序K)生成标题产物(50％)。

(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇

2-氟-3-硝基吡啶与(S)-2-氨基-3-(对甲苯基)丙-1-醇反应生成产物，为黄色固体(50％)。

(S)-N-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-硝基吡啶-2-胺。2-氟-3-硝基吡啶与(S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-胺反应生成产物，为黄色固体(48％)。

(S)-N-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-2-硝基吡啶-3-胺。2-硝基-3-氟吡啶与(S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-胺反应生成产物，为黄色固体(37％)。

(S)-3-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈。2-氟-3-硝基吡啶与(S)-3-(2-氨基-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈反应生成产物，为黄色固体(81％)。

(S)-N-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙烯酰胺。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-N-甲基-3-(对甲苯基)丙酰胺反应生成产物，为黄色固体(36％)。

(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(59％)。

(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(80％)。

(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(36％)。

(S)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(46％)。

(S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。1-氟-2-硝基苯与(S)-2-氨基-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(40％)。

(S)-1-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。1-氟-2-硝基苯与(S)-1-(2-氨基-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯反应生成产物，为黄色固体(64％)。

(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。2-氟-3-硝基吡啶与(S)-2-氨基-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为黄色固体(76％)。

(S)-1-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。2-氟-3-硝基吡啶与(S)-1-(2-氨基-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈反应生成产物，为黄色固体(73％)。

(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸酯反应生成产物，为黄色固体(83％)。

(S)-1-吗啉基-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与吗啉反应生成产物，为黄色固体(68％)。

(S)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与4-羟基哌啶盐酸盐反应生成产物，为黄色固体(86％)。

(S)-6-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐反应生成产物，为黄色固体(73％)。

(S)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐反应生成产物，为黄色固体(39％)。

(S)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与3-羟基氮杂环丁烷、HCl反应生成产物，为黄色固体(40％)。

(S)-1-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸与氮杂环丁烷-3-腈、HCl反应生成产物，为黄色固体(45％)。

(S)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。0℃下，向(S)-1-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(1当量)的THF溶液中加入硼氢化锂(1当量)。将混合物缓慢回温至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取三次后，浓缩合并的有机相，经快速色谱纯化，使用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到产物，为黄色固体(57％)。

(S)-1-(叔丁基)3-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯。室温下，在干燥的DCM中混合醇(1当量)、羧酸(1当量)、EDC HCl(1.1当量)和DMAP(1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残留物经快速色谱纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到产物，为黄色固体(76％)。

(S)-2-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。在0℃下，向醇(1当量)、邻苯二甲酰亚胺(2当量)和三苯基膦(2当量)的溶液中滴加DIAD(2当量)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。除去溶剂后，纯化残留物，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到产物，为黄色固体(84％)。

(S)-N2-(3-硝基吡啶-2-基)-3-(对甲苯基)丙烷-1,2-二胺。在0℃下，将肼(10当量)滴加到起始原料(1当量)的甲醇溶液中。将混合物升温至室温并搅拌3小时。除去溶剂后，纯化残留物，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到产物，为黄色固体(60％)。

(S)-2-羟基-N-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。向酸(1当量)的二氯甲烷溶液中加入HATU(1.1当量)，接着加入胺(1当量)和DIPEA(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，使用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化残留物，得到产物，为黄色固体(87％)。

(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙烷。在室温下，向起始原料的二氯甲烷溶液中加入Dess-Marti高碘烷(2当量)。将溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化残留物，得到产物，为黄色固体(69％)。

(S)-N1-甲基-N2-(3-硝基吡啶-2-基)-3-(对甲苯基)丙烷-1,2-二胺。在室温下，向醛(1当量)的溶液中加入甲胺(1当量，乙醇溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，使用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化残留物，得到产物，为黄色固体(40％)。

(S)-2-羟基-N-甲基-N-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺。向酸(1当量)的二氯甲烷溶液中加入HATU(1.1当量)，接着加入胺(1当量)和DIPEA(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，使用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化残留物。得到产物，为黄色固体(61％)。

(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇

(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)吡啶-2,3-二胺。(S)-N-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-硝基吡啶-2-胺与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-N3-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)吡啶-2,3-二胺。(S)-N-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-2-硝基吡啶-3-胺与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-N-甲基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺。(S)-N-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙烯酰胺与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-1-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。甲基(S)-1-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸酯与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-3-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)1-(叔丁基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯。(S)-1-(叔丁基)3-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-硝基苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-吗啉基-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-109)。(S)-1-吗啉基-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-120)。(S)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-6-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。(S)-6-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯与雷尼镍反应生成产物，为棕色固体。

(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基乙酰胺。(S)-2-羟基-N-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺。(S)-2-羟基-N-甲基-N-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺与钯碳反应生成产物为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-1-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-1-(2-((2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-1-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-1-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-3-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈。(S)-3-(2-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈与钯碳反应生成产物，为棕色固体。

(S)-2-((3-((4-甲基苄基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇

(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(50％)。

(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(4-甲基苄基)吡啶-2,3-二胺。(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)吡啶-2,3-二胺与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(8％)。

(S)-N3-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)吡啶-2,3-二胺。(S)-N3-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)吡啶-2,3-二胺与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(12％)。

(S)-N-甲基-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙烯酰胺。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-N-甲基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(17％)。

(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(41％)。

(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(23％)。

(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(29％)。

(S)-1-(2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。(S)-1-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(40％)。

(S)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(38％)。

(S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(52％)。

(S)-1-(叔丁基)3-(2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯。(S)-3-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)1-(叔丁基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(47％)。

(S,E)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与(E)-1-(4-溴丁-1-烯-1-基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(4％)。

(S,E)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与(E)-1-(4-溴丁-1-烯-1-基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(6％)。

(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与4-甲基苄基溴反应生成产物，为棕色固体(44％)。

(2S)-2-((2-((环丙基(对甲苯基)甲基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。室温下，在甲苯中混合(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(1.2g，4.69mmol，1当量)、环丙基(对甲苯基)甲醇(0.91g，5.63mmol，1.2当量)、pTSA(0.36g，1.88mmol，0.4当量)和硫酸镁(1.7g，14.07mmol，3当量)。将混合物回流3小时。滤除硫酸镁后，减压除去溶剂，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物，得到产物，为棕色固体(13％)。

(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮

(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(18％)。

(2S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(11％)。

(2S)-1-吗啉基-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-吗啉基-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(26％)。

(2S)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(29％)。

N2-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(1-(对甲苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺。(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)吡啶-2,3-二胺与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(10％)。

(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(18％)。

(2S)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(26％)。

6-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。(S)-6-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(20％)。

2-羟基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺。(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基乙酰胺与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(17％)。

2-羟基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺。(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基乙酰胺与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(17％)。

2-羟基-N-甲基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺。(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(8％)。

2-羟基-N-甲基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺。(S)-N-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(8％)。

(2S)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(58％)。

(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(13％)。

(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(13％)。

(2S)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮。(S)-2-((2-氨基苯基)氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(23％)。

1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-1-(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(27％)。

1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-1-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(7％)。

1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。(S)-1-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(7％)。

(2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇。(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(11％)。

(2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇。(S)-2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(9％)。

3-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙氧基)丙腈。(S)-3-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(8％)。

3-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙氧基)丙腈。(S)-3-(2-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈与1-(1-溴乙基)-4-甲基苯反应生成产物，为棕色固体(8％)。

(S)-2-(2-亚氨基-1-(4-甲基苄基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(WZ-I-30-3)

(S)-2-((3-((4-甲基苄基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(50％)。

(S)-3-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚胺(WZ-I-81)。(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(4-甲基苄基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(45％)。

(S)-1-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚胺(WZ-I-89)。(S)-N2-(1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(4-甲基苄基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成产物(40％)。

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺(WZ-I-236)。(S)-N-甲基-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙烯酰胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(25％)。

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-I-243)。(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(68％)。

(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-I-244)。(S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(63％)。

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-I-249)。(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(69％)。

(S)-1-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(WZ-I-283)。(S)-1-(2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(59％)。

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-I-298)。(S)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(65％)。

(S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-I-300)。(S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮反应生成产物，为类白色固体(73％)。

(S)-1-(叔丁基)3-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯(WZ-I-310)。(S)-1-(叔丁基)3-(2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(67％)。

(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-92)。(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮和溴化氰反应生成产物，为类白色固体(42％)。

(2S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-93)。(2S)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮和溴化氰反应生成产物，为类白色固体(43％)。

(S,E)-1-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-98)。(S,E)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(55％)。HRMS(ESI-TOF)C33H37ClN4O2[M+H]+：计算值557.2678，实测值557.2674。

(S,E)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-104)。(S,E)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((4-(对甲苯基)丁-3-烯-1-基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(47％)。HRMS(ESI-TOF)C31H34N4O[M+H]+：计算值479.2805，实测值479.2806。

(2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-吗啉基-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-124)。(2S)-1-吗啉基-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(43％)。

(2S)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-129)。(2S)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(71％)。

3-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚胺(WZ-II-149)。N2-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(1-(对甲苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(75％)。

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-150)。(S)-2-((2-((4-甲基苄基)氨基)苯基)氨基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(88％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-151)。(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(78％)。

(2S)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-174)。(2S)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(94％)。

2-羟基-N-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺(WZ-II-186)。2-羟基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(18％)。

2-羟基-N-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙基)乙酰胺(WZ-II-187)。2-羟基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(18％)。

2-羟基-N-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙基)-N-甲基乙酰胺(WZ-II-205)。2-羟基-N-甲基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺与溴化氰反应生成产物，为棕色油状物(10％)。HRMS(ESI-TOF)C28H33N5O2[M+H]+：计算值472.2713，实测值472.2711。

2-羟基-N-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙基)-N-甲基乙酰胺(WZ-II-206)。2-羟基-N-甲基-N-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙基)乙酰胺与溴化氰反应生成产物，为棕色油状物(10％)。HRMS(ESI-TOF)C28H33N5O2[M+H]+：计算值472.2713，实测值472.2707。

(2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-207)。(2S)-1-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(59％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-208-1)。(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(24％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-209-1)。(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(26％)。

(2S)-1-(3-(溴甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-208-2)。(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(9％)。

(2S)-1-(3-(溴甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-209-2)。(2S)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(8％)。

(2S)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-229)。(2S)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙-1-酮与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(74％)。

1-((2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈(WZ-II-230)。1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((2-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)苯基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与溴化氰反应生成产物，为类白色固体(64％)。

3-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚胺(WZ-II-231)。N2-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(1-(对甲苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(76％)。

1-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈(WZ-II-252)。1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(58％)。

1-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈(WZ-II-253)。1-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-腈与溴化氰反应生成产物，为棕色固体(64％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(WZ-II-269)。溴化氰与(2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇反应生成产物，为棕色油状物(55％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(WZ-II-270)。溴化氰与(2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙-1-醇反应生成产物，为棕色油状物(48％)。

3-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈(WZ-III-10)。溴化氰与3-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙氧基)丙腈反应生成产物，为棕色油状物。

3-((2S)-2-(2-亚氨基-1-(1-(对甲苯基)乙基)-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)丙氧基)丙腈(WZ-III-11)。溴化氰与3-((2S)-3-(对甲苯基)-2-((3-((1-(对甲苯基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)丙氧基)丙腈反应生成产物，为棕色油状物。

氮杂环丁烷-3-羧酸(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙酯(WZ-II-2)。在室温下，将HCl的二氧六环溶液(4M)加到(S)-1-(叔丁基)3-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙基)氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯中。将混合物搅拌1小时。除去溶剂后，使用5％-20％MeOH的二氯甲烷溶液为洗脱剂经快速色谱纯化残留物。得到产物，为类白色固体(87％)。HRMS(ESI-TOF)C29H32N4O2[M+H]+：计算值469.2598，实测值469.2641。[α]

(2S)-1-(3-(氨基甲基)-3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-184-1)。在室温下，将HCl的二氧六环溶液(4M)加到6-((2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯中。将混合物搅拌1小时。除去溶剂后，使用5％-20％MeOH的二氯甲烷溶液为洗脱剂经快速色谱纯化残留物。得到产物，为类白色固体(10％)。

(2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(对甲苯基)丙-1-酮(WZ-II-184-2)。室温下，将HCl的二氧六环溶液(4M)加到6-((2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-(对甲苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯中。将混合物搅拌1小时。除去溶剂后，使用5％-20％MeOH的二氯甲烷溶液为洗脱剂经快速色谱纯化残留物。得到产物，为类白色固体(65％)。

1-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-3-(1-(对甲苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(WZ-II-264)。室温下，向N2-((S)-1-甲氧基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-N3-(1-(对甲苯基)乙基)吡啶-2,3-二胺(78mg，0.2mmol，1当量))溶液中加入三乙胺(0.069ml，0.5mmol，2.5当量)，接着加入三光气(24mg，0.08mmol，0.4当量)。将反应在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相三次。浓缩合并的有机相，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经柱纯化。得到产物，为浅黄色油状物(86％)。

(S)-1-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-163)。(S)-N1-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺与溴化氰反应生成产物，为粘性油状物(78％)。

(1S,2S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-甲氧基-1-苯基丙-1-醇(ARN-212)：(1S,2S)-3-甲氧基-2-(2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-1-苯基丙-1-醇与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)。[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-223)。(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)苯-1,2-二胺与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率80％)；[α]

(S)-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-237)：(S)-N1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.26g，0.64mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(65％)；[α]

(S)-1-(3,4-二甲基苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-238)：(S)-N1-(3,4-二甲基苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.24g，0.64mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率71％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-243)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.15g，0.48mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率60％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-255)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(噻吩-3-基甲基)苯-1,2-二胺(0.08g，0.22mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(50％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-256,568,574)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.15g，0.40mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(喹啉-8-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-260)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(喹啉-8-基甲基)苯-1,2-二胺(0.11g，0.27mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)；[α]

(S)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-265)：(S)-N1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.11g，0.28mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(78％)；[α]

(S)-1-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-269)：(S)-N1-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.10g，0.22mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(75％)；[α]

(S)-1-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-279)：(S)-N1-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.30g，0.62mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(78％)；[α]

(S)-1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-284)：(S)-N1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.22g，0.51mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(83％)；[α]

(S)-1-((3-(2-氯苯基)异恶唑-5-基)甲基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-288)：(S)-N1-((3-(2-氯苯基)异恶唑-5-基)甲基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.20g，0.43mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(75％)；[α]

(S)-1-(4-氯苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-303)：(S)-N1-(4-氯苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.13g，0.34mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(3,4,5-三氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-306)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(3,4,5-三氟苄基)苯-1,2-二胺(0.11g，0.28mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(76％)；[α]

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-307)：(S)-N1-(3,4-二氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-311)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,2-二胺(0.18g，0.42mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(89％)；[α]

(S)-1-(4-氯-3-氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-312)：(S)-N1-(4-氯-3-氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.19g，0.46mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(87％)；[α]

(S)-1-(3,4-二氯苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-313)：(S)-N1-(3,4-二氯苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.08g，0.18mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(74％)；[α]

(S)-4-((2-亚氨基-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(ARN-316)：(S)-4-((2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基氨基)苯基氨基)甲基)苯甲腈(0.15g，0.39mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)；[α]

(S)-1-(4-溴-3-氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-317)：(S)-N1-(4-溴-3-氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.11g。0.24mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(82％)；[α]

(S)-2-溴-4-((2-亚氨基-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(ARN-320)：(S)-2-溴-4-((2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基氨基)苯基氨基)甲基)苯甲腈(0.20g，0.43mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(70％)；[α]

(S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-321)：(S)-N1-(3-溴-4-氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.11g，0.24)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(83％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-(甲硫基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-328)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-(甲硫基)苄基)苯-1,2-二胺(0.13g，0.32mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(70％)；

(S)-1-(4-叔丁基苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-333)：(S)-N1-(4-叔丁基苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.23g，0.55mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(72％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-337)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-3-((2-亚氨基-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(ARN-338)：(S)-3-((2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基氨基)苯基氨基)甲基)苯甲腈(0.13g，0.34)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(85％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-344)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,2-二胺甲苯基丙烷(0.29g，0.68mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(R)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-苯基丙-1-醇(ARN-350)：(R)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-苯基丙-1-醇(0.10g，0.30mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(85％)；

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-353)非对映异构体的混合物：(S)-N1-(3,4-二氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-1-(3-氯-4-氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-362)：(S)-N1-(3-氯-4-氟苄基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.15g，0.36mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(75％)；[α]

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-366)：(S)-N1-(4-甲基苄基)-N2-(1-(4-甲基苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.24g，0.52mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(74％)；[α]

(R)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-374)：(R)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.24g，0.66mmol)与溴化氰生成产物，为白色固体(产率80％)；[α]

(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(1-(4-(甲硫基)苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-375)：(R)-N1-(4-甲基苄基)-N2-(1-(4-(甲硫基)苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.24g，0.48mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(70％)；[α]

(R)-1-(4-甲基苄基)-3-(1-(4-甲基苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-376)：(R)-N1-(4-甲基苄基)-N2-(1-(4-甲基苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.25g，0.54mmol)与溴化氰生成产物，为白色固体(73％)；[α]

N-(1-(4-甲基苄基)-3-(1-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚基)甲胺型(ARN-387)：白色固体(产率76％)；[α]

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-388、525、557)：(S)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.20g，0.55)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(90％)；[α]

(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-392)：(S)-N1-(1-(3-氯-4-氟苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.10g，0.20mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-1-(1-乙氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-409)：(S)-N1-(1-乙氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率80％)；[α]

(S)-1-(4-甲基苄基)-3-(1-丙氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-414)：(S)-N1-(4-甲基苄基)-N2-(1-丙氧基-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.42mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-422)：(S)-N1-(1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率68％)；[α]

(S)-1-(1-(4-异丙基苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-424)：(S)-N1-(1-(4-异丙基苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.10g，0.20mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；

1-(2-甲氧基丙基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺型分子(ARN-441)：粘性油状物(51％)；

(S)-2-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙氧基)-N,N-二甲基乙胺(ARN-452)：(S)-N1-(1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.40g，0.93mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(68％)；[α]

3-(2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙氧基)丙酸(S)-甲酯(ARN-460)：3-(2-(2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙氧基)丙酸(S)-甲酯(0.17g,0.38mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(62％)；[α]

(S)-1-(1-(3,5-双(三氟甲基)苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-485)：(S)-N1-(1-(3,5-双(三氟甲基)苄氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.31g，0.56mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率65％)；[α]

(S)-1-(1-(3-甲氧基丙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-496)：(S)-N1-(1-(3-甲氧基丙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.20g，0.46mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率83％)；[α]

(S)-2-(2-亚氨基-7-甲基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-524)：(S)-2-(2-甲基-6-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.35g，0.94mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率80％)；[α]

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-528)：(S)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)-4-(三氟甲基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.30g，0.70mmol)溴化氰生成产物，为白色固体(71％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-531)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(0.25g，0.55mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率74％)；[α]

(S)-2-(7-氟-2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-535)：(S)-2-(2-氟-6-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.30g，0.79mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率70％)；

(S)-4-氟-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-541)：(S)-3-氟-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N1-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.24g，0.59mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(68％)；

(S)-2-(2-亚氨基-5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-545)：(S)-2-(4-甲基-2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.15g，0.42)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率80％)；[α]

(S)-N-(1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-5-甲基-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚基)甲胺(ARN-547)：白色固体(68％)；[α]

(S)-N-(1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚基)甲胺，结构未确定(ARN-567)：粘性油状物(67％)；[α]

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-572)：(S)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)-5-(三氟甲基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.30g，0.70mmol)与溴化氰生成产物，为白色(80％)；[α]

(S)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-575)：粘性油状物(68％)；[α]

(S)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-586)：(S)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-4-甲基-N1-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.20g，0.50mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(83％)；

(S)-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-589)(S)-2-(2-(4-甲基苄基氨基)-4-(三氟甲基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.17g，0.40mmol)与溴化氰生成产物，为白色固体(80％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-592)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(0.15g,0.34mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率78％)；[α]

(S)-2-(2-亚氨基-4-甲基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-603)：(S)-2-(3-甲基-2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.20g，0.53mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(68％)；[α]

(S)-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-4-甲基-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-608)：(S)-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-甲基-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.20g,0.50mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(76％)；[α]

(S)-2-(5-氯-2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(ARN-626)：(S)-2-(4-氯-2-(4-甲基苄基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙-1-醇(0.20g,0.50mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(74％)。

(S)-5-氯-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-629)：(S)-4-氯-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.20g，0.49mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(75％)；

(S)-5-溴-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-632)：(S)-4-溴-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.13g，0.30mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(68％)；[α]

(S)-5,6-二氯-1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-642)：(S)-4,5-二氯-N1-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N2-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.13g，0.30mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(68％)；[α]

(S)-5-溴-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-643)：(S)-4-溴-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-N1-(4-甲基苄基)苯-1,2-二胺(0.15g,0.36mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；[α]

(S)-1-(4-甲基苄基)-3-(1-(甲硫基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-757)：(S)-N1-(4-甲基苄基)-N2-(1-(甲硫基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.45)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(产率68％)；[α]

(S,Z)-2-(2-(甲氧基甲基亚氨基)-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙-1-醇(结构未确定)(ARN-795)：粘性油状物(80％)；[α]

1-(环丙基(对甲苯基)甲基)-3-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺(ARN-805)：N1-(环丙基(对甲苯基)甲基)-N2-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.05g，0.11mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(71％)；

1-(环丙基(对甲苯基)甲基)-3-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-亚胺DM混合物(ARN-826)：N1-(环丙基(对甲苯基)甲基)-N2-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)苯-1,2-二胺(0.05g，0.12mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(70％)；

2-((2S)-2-(2-亚氨基-3-(1-对甲苯基乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙氧基)乙醇(ARN-846)：粘性油状物(90％)；

乙酸(2S)-2-(3-(环丙基(对甲苯基)甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙酯(ARN-851)：乙酸(2S)-2-(2-(环丙基(对甲苯基)甲基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙酯(0.20g，0.45mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(74％)；

环丙烷羧酸(2S)-2-(3-(环丙基(对甲苯基)甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙酯盐(ARN-855)：环丙烷羧酸(2S)-2-(2-(环丙基(对甲苯基)甲基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙酯(0.13g，0.28mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(65％)；

1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(2S)-2-(3-(环丙基(对甲苯基)甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙酯(ARN-857)：1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(2S)-2-(2-(环丙基(对甲苯基)甲基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙酯(0.15g，0.36mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(80％)；

1-乙酰基氮杂环丁烷-3-羧酸(2S)-2-(3-(环丙基(对甲苯基)甲基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-对甲苯基丙酯(ARN-861)：1-乙酰基氮杂环丁烷-3-羧酸(2S)-2-(2-(环丙基(对甲苯基)甲基氨基)苯基氨基)-3-对甲苯基丙酯(0.20g，0.38mmol)与溴化氰生成产物，为粘性油状物(74％)；

(2-((S)-1-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-对甲苯基乙基)-4,5-二氢恶唑-5-基)甲醇非对映异构体的混合物(ARN-909)(产率90％)；

3-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(1-对甲苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-亚胺DM-1(ARN-931)N2-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N3-(1-对甲苯基乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成浅黄色固体(46％)；[α]

3-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(1-对甲苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-亚胺DM-2(ARN-932)N2-((S)-1-(甲氧基甲氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N3-(1-对甲苯基乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成粘性油状物(47％)；[α]

3-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(1-对甲苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-亚胺DM-1(ARN-946)。N2-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N3-(1-对甲苯基乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应生成浅黄色固体(64％)；[α]

3-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-1-(1-对甲苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-亚胺DM-2(ARN-947)。N2-((S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-对甲苯基丙-2-基)-N3-(1-对甲苯基乙基)吡啶-2,3-二胺与溴化氰反应成浅黄色粘性化合物(51％)；[α]

1-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-3-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5b]吡啶-2(3H)-亚胺(ARN-956)：向N3-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-N2-(1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)吡啶-2,3-二胺(0.200g，0.49mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入溴化氰(3M的CH

N3-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基)-N2-((S)-1-甲氧基-3-对甲苯基丙-2-基)吡啶-2,3-二胺(ARN-952)：将N

其他实施例

3-(3-羟基-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(ARN-19)

向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(0.80g，0.20mmol)、无水乙腈(5mL)、NaI(0.12g，0.80mmol)和Me

5-(3-羟基-2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(ARN-29)。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(0.80g，0.20mmol)、无水乙腈(5mL)、NaI(0.12g，0.80mmol)和Me

3-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-苯基丙-1-醇氢溴酸盐。向3-((2-氨基苯基)氨基)-2-苯基丙-1-醇(0.0440g，0.18mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入溴化氰(3M的DCM溶液，0.10mL，0.30mmol)。所得的溶液在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂后，残留物与饱和NaHCO

向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入上述3-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-苯基丙-1-醇中间体，2-丁酮(7mL)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(0.0412g，0.22mmol)。所得的混合物在75℃下搅拌8h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

2-(3-(1-羟基-3-(对甲苯基)丙-2-基)-2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮氢溴酸盐。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(0.0470g，0.17mmol)、2-丁酮(7mL)和2-溴-1-(对甲苯基乙-1-酮(0.0500g，0.23mmol)。所得的混合物在75℃下搅拌15h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的2-丁酮后，用Et

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苯乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-(对甲苯基)丁-1-醇。向2-((2-氨基苯基)氨基)-4-(对甲苯基)丁-1-醇(0.2091g，0.77mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入溴化氰(3M的DCM溶液，0.31mL，0.93mmol)。所得的溶液在室温下搅拌19h，蒸发溶剂后，残留物与饱和NaHCO

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苯乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。向装有回流冷凝器和搅拌棒的烧瓶中加入2-(2-亚氨基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇(0.0566g，0.20mmol)、3-己酮(4mL)和1-(2-溴乙基)-4-甲基苯(0.0641g，0.32mmol)。所得的混合物在120℃下搅拌27h，然后冷却至室温。减压蒸发大部分的3-己酮后，用Et

2-(2-亚氨基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-胺。向(2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.0748g，0.21mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入溴化氰(3M的DCM溶液，0.09mL，0.27mmol)。所得的溶液在室温下搅拌3.5h，蒸发溶剂后，残留物与饱和NaHCO

2-(2-亚氨基-6-甲基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。将2-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇环化，接着使用4-甲基苄基溴烷基化(程序E)，生成标题产物(两步68％)。

2-(2-亚氨基-6-甲氧基-3-(4-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(对甲苯基)丙-1-醇。在0℃下，向火焰干燥的烧瓶中加入氢化铝锂(0.0932g，2.45mmol)和无水THF(8mL)，接着在氩气下加入2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸乙酯(0.4244g，1.19mmol)的无水THF(4mL)溶液。所得的反应混合物在0℃下搅拌80min，在0℃下滴加1N KOH溶液(12mL)以淬灭反应，同时加入THF(12mL)。加入KOH溶液后，将混合物在室温下再搅拌30min，减压浓缩蒸发大部分的THF。然后残留物与水(60mL)混合，用EtOAc(3x60mL)萃取。合并的有机层经Na

其他合成方案

使用Lipofectamine 3000(ThermoFisher)将稳定表达OX2R的HEK293细胞用Gqα构建体(每10cm培养皿6.4ug)转染。转染后24小时，将细胞以每孔30,000个细胞接种在聚赖氨酸包被的96孔板上的无肌醇DMEM+5％FCS(含5uCi/ml Myo-[2-3H]肌醇)(Perkin Elmer)中。将板在8％CO2组织培养箱中以37℃O/N孵育。在含有10mM氯化锂的HBSS中连续稀释激动剂。除去培养基后，将激动剂溶液添加到细胞中(100ul/孔)，并在8％CO2培养箱中于37℃下孵育45分钟。去除激动剂溶液，将细胞在冰上用10mM甲酸(40ul/孔)裂解30分钟。将SPA聚赖氨酸YSI珠(Perkin Elmer，目录号RPNQ0010)添加到孔中，并在振荡器上混合30分钟，然后在Microbeta闪烁计数器上读数。阳性对照曲线适用于所有筛选：食欲素B和Yanagisawa(J.Med.Chem.2015)激动剂。

表1.SAR：等级评定(由于毒性忽略所有分析的100uM数据点)

+增加超过1μM；不饱和；

++EC

+++EC

++++EC

在测试结果图中ww4-126是J.Med.Chem.2015,58,7931–7937中的化合物26。

表2：新类似物

表3.

表4：系列3

表5：系列3A

表6：醚系列

表6：醚系列B

表7：系列2

表8：系列2B

表9：酰胺(羟乙酰胺)系列

表10：酰胺(羟乙酰胺)系列B

表11：系列1

表12：系列1B

表13：反酰胺系列

表14：系列S

本文的实例仅通过说明的方式而不是限制的方式提供。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本相似结果的各种非关键参数。

应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅出于说明性目的，并且本领域技术人员在其教导下会联想到各种修改或改变，并且该修改或改变将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。