一种金莲花雾化吸入用溶液制剂及其制备方法

本发明是申请号为201610759643.3，申请日为2016年8月30日，发明名称为“一种金莲花雾化吸入用溶液制剂及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一种金莲花雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，属于制剂学领域。

背景技术

金莲花是毛茛科植物金莲花(Trollius chinensis Bunge)的干燥花，又有旱金莲、金梅草、旱地莲、金芙蓉、金疙瘩各种别名。《本草纲目拾遗》中谓其“味苦，性寒，无毒”，可“治口疮，喉肿，浮热牙宣，耳疼，目痛，明目，解岚瘴”。金莲花属植物共25种，分布于北温带及寒温带高山区域，我国有10余种，分布于东北、华北、西北、西南，夏季开花时采集，药用其花。金莲花主要有效成分为黄酮类化合物，金莲花具有清热解毒之功效，用于扁桃体炎、上呼吸道感染、咽炎。现有的金莲花制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、含片等。因其疗效明确，深受广大医、患双方的欢迎，是一种较好的抗菌抗病毒药物。

由于传统口服剂型，起效较慢，使用量大。不能直接作用于病患部位，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用于病患部位，起效较慢，在一定程度上限制了患者的用药。雾化吸入溶液制剂作为呼吸道或肺部给药制剂，可以直接作用于病患部位，可提高呼吸道或肺部的给药浓度，起效快，且该制剂避免了肝脏的首过效应，减少药物的给药剂量，提高药物生物利用度，并降低药物在其他组织的分布，减少副作用。目前雾化吸入用溶液制剂上市的产品相对较少，主要为进口产品。而金莲花为口服剂型，临床上未见雾化吸入制剂的使用情况。同时在针对上呼吸道感染、扁桃体炎、咽炎等方面，中药有很好的疗效，却因没有适宜的剂型，使其更好的发挥功效。

本发明的目的在于提供一种生物利用度高，直接作用于病灶部位，起效快，更安全有效的金莲花雾化吸入用溶液制剂。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种安全、有效、质量优异的金莲花雾化吸入用溶液制剂；本发明还提供了该制剂的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种金莲花雾化吸入用溶液制剂，包括：

(1)金莲花有效成分；

(2)等渗剂及溶剂；

其中，等渗剂是指无机盐类等渗剂或糖类等渗剂；金莲花雾化吸入用溶液制剂的每个制剂单位中含无机盐类等渗剂的量为0.2-1.0％，或金莲花雾化吸入用溶液制剂的每个制剂单位中含糖类等渗剂的量为1-10％。

金莲花雾化吸入用溶液制剂是这样制备得到的：

金莲花药材450份，加10-15倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到45-60％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到75-90％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24-48h，取上清液，滤过，即得金莲花有效成分溶液；加入适量等渗剂，加注射用水定容至全量，调节pH，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

无机盐类等渗剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种；糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种；优选氯化钠。

雾化吸入溶液的pH值是3.5-8.0；优选pH值是4.0-7.0。

雾化吸入用溶液的日用量是金莲花口服液日用量的0.1-1.0倍；优选雾化吸入用溶液的日用量是金莲花口服液日用量的0.2-0.8倍。

将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

本发明所述的金莲花雾化吸入用溶液制剂具有清热，解毒，利咽之功效，可以用于治疗上呼吸道感染，急性扁桃体炎，咽炎等。

本发明的优点是提供了一种优于金莲花口服液的新剂型，该制剂是指药物溶解于合适介质中，借雾化器以气溶胶形式，经口或鼻吸入递送到呼吸道或肺部，给药直达作用部位，减少了药物在其他组织器官的分布，局部病灶的药物浓度高，较口服给药而言，雾化吸入给药方式的治疗总有效率大幅提高，具有安全有效，生物利用度高、毒副作用小的特点，因而具有明显优势。

本发明制备的溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，而且本发明制备的溶液制剂是专为雾化吸入用患者设计，与雾化器配套使用，使用过程便捷，与金莲花口服液相比，给药途径不同，使用剂量减少，安全性提高。同时可避免口服给药所需经过肝的首过效应，给患者造成的损伤，增加患者的顺应性，对于不方便口服给药的儿童是一种很好的给药途径。

以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果：

门诊诊断上呼吸道感染的患者150例，年龄14～60岁，病程小于7天，临床表现为不同程度的发热、咳嗽。按照就诊的先后顺序把年龄相近的患儿分为观察组1、观察组2和对照组，每组50例，三组患者在性别、年龄及病情方面具有可比性，且治疗效果易比较。

观察组1给与实施例1的金莲花雾化吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，观察组2给与实施例2的金莲花雾化吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，对照组给与金莲花口服液(颈复康药业集团有限公司)进行口服治疗。三组的疗程为3天。

疗效标准：(1)显效：无咳或仅有轻微咳嗽，无发热，咽部充血消退；(2)有效：治疗3天以上临床症状及咽部体征明显好转；(3)无效：治疗3天后，临床症状及咽部体征无好转或加重，发热无缓解。具体见下表：

表三组患者治疗上呼吸道感染疗效比较[n(％)]

由此表可以看出，观察组1、观察组2和对照组对上呼吸道感染均有治疗作用，其中观察组2的治疗效果显著优于对照组(P＜0.05)。

同样，观察组2在治疗扁桃体炎、上呼吸道感染、咽炎等的效果也明显优于金莲花口服液。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。

实施例1

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材90g，加10倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到45％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到75％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

氯化钙 8g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入8g氯化钙，加注射用水至1000ml，调节pH值至5.0，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例2

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材225g，加12倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到50％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到80％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏36h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

氯化钠 4g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入4g氯化钠，加注射用水至1000ml，用氢氧化钠调节pH值至6.0，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例3

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材315g，加15倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到55％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到85％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏36h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

氯化镁 2g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入2g氯化镁，加注射用水至1000ml，调节pH值至7.0，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例4

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材360g，加11倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到60％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到90％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏40h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

葡萄糖 30g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入30g葡萄糖，加注射用水至1000ml，调节pH值至3.5，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例5

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材135g，加13倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到50％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到75％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏45h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

甘露醇 50g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入50g甘露醇，加注射用水至1000ml，调节pH值至4.5，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例6

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材45g，加11倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到50％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到80％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏48h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

果糖 10g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入10g果糖，加注射用水至1000ml，调节pH值至5.5，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例7

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材450g，加15倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到60％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到90％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏36h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

果糖 70g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入70g果糖，加注射用水至1000ml，调节pH值至4.0，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例8

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材180g，加12倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到55％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到85％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

氯化钠 6g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入6g氯化钠，加注射用水至1000ml，调节pH值至6.5，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例9

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材270g，加13倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到50％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到80％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏30h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

氯化钙 10g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入10g氯化钙，加注射用水至1000ml，调节pH值至7.5，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用空气压缩雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。

实施例10

(1)金莲花有效成分的制备：

金莲花药材405g，加14倍量水，煎煮3次，每次1.5h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇使醇浓度达到45％，将醇沉液冷藏36h,取上清液，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量，加入适量水搅匀，烧沸后冷藏24h,取上清液并浓缩至适量,再次加入乙醇使醇浓度量达到85％，将醇沉液冷藏36h，取上清液，放至室温后，加活性碳搅拌吸附30min，过滤，回收乙醇至无醇味，浓缩至适量,加入适量水搅匀，烧沸后冷藏42h，取上清液，滤过，加注射用水至980ml，即得金莲花有效成分溶液；

(2)金莲花雾化吸入用溶液的制备：

金莲花有效成分溶液 980ml

葡萄糖 100g

注射用水加至 1000ml

按处方量量取所需的金莲花有效成分溶液，加入100葡萄糖，加注射用水至1000ml，调节pH值至8.0，超滤，无菌灌封，即得本发明的溶液制剂。

将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器雾化后，以雾化形式直接吸入呼吸系统。