含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用
文献发布时间：2024-04-18 19:58:53
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用。
多巴胺D3受体是G蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺D2和D4受体同属D2样抑制性受体，与DA结合后，通过抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性D3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。D3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。D3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动D3受体起到改善认知的作用。
5-羟色胺2A受体(5-HT2A)受体是G蛋白耦联受体家族成员，是5-HT受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-HT2A受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。
精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺D3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。
D3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请WO2007093540、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1报道了D3受体和5HT
本发明化合物不仅具有强效的D3受体激动活性，而且对5-HT2A抑制活性显著优于Cariprazine，临床预计具有良好的精神分裂症阴性症状等治疗疗效并能显著减低EPS副作用的发生风险。
PCT专利(申请号：PCT/CN2020/124609)和中国专利(申请号：202080006212.4)中公开了一系列四元环类衍生物调节剂的结构，在后续的研发中，为了改善产物的溶解度和稳定性，寻求适合的便于储存、产品长期稳定、生物利用度高的晶体，本发明对上述化合物的盐型及盐的晶型进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2020/124609和CN202080006212.4所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供通式(I)所示化合物或其立体异构体的盐及其晶型，通式(I)结构如下所示：
其中：
R
R
R
或者，R
R
R
或者，R
R
其中，酸式盐中的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
x为0、1、2或3。
n为0、1或2；且
n1为0、1、2或3。
本发明的进一步还涉及所述通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐的晶型。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体进一步如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体进一步如通式(II)所示：
其中：
R
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(II)所示的化合物或其立体异构体进一步如通式(IIa)或通式(IIb)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R
R
或者，R
优选R
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R
或者，R
R
n1为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，通式(II)所述化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型，进一步如通式(III)所示：
其中：
R
优选地，R
更优选地，R
进一步优选地，R
v为0或1。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(III)所示的化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型，进一步如通式(IIIa)或通式(IIIb)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型，选自以下化合物：
在本发明进一步优选的实施方式中，任一通式和任一化合物或其立体异构体的酸式盐，所述酸式盐选自硝酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐；
优选硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐或己二酸盐；
进一步优选盐酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、醋酸盐或硝酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐，其中酸式盐选自硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐或己二酸盐；优选盐酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、 甲磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、富马酸盐、醋酸盐或硝酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，任意通式所示的化合物或其立体异构体的酸式盐，所述酸的个数为0.5～2，优选0.5、1、1.5或2，更优选0.5、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，任意通式所示的化合物或其立体异构体的酸式盐，所述的酸式盐为水合物或无水物，优选无水合物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.5～3，优选0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐，所述酸式盐为盐酸盐，且盐酸的个数为1。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐为晶型，选自盐酸盐晶型、醋酸盐晶型、硝酸盐晶型、草酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、硫酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、1，5-萘二磺酸盐晶型、草酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、马来酸盐晶型、磷酸盐晶型、乙烷磺酸盐晶型、丙二酸盐晶型、富马酸盐晶型、柠檬酸盐晶型、苹果酸盐晶型、马尿酸盐晶型或丁二酸盐晶型；
优选盐酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、硫酸盐晶型、草酸盐晶型、甲磺酸盐晶型、1，5-萘二磺酸盐晶型、醋酸盐晶型、硝酸盐晶型、富马酸盐晶型或氢溴酸盐晶型。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐的晶型，其中酸的个数为0.5～2，优选0.5、1、1.5或2，更优选0.5、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐的晶型，所述的酸式盐为水合物或无水物，优选无水合物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.5～3，优选0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐的晶型，所述酸式盐为盐酸盐，且盐酸的个数为1。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的酸式盐的晶型，所述的酸式盐的晶型为水合物或无水物；优选无水合物；当酸式盐晶型为水合物时，水的个数为0.5～3；优选0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选0.5、1或2；进一步的，水合物中的水为管道水或结晶水或其两者的结合。
在本发明优选的实施方式中，提供一种N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12A)的盐及其盐的晶型，化合物的结构如下：
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物实施例12A的盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在23.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
23.9±0.2°和19.3±0.2°处，
或者，17.7±0.2°和22.8±0.2°处，
或者，18.7±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°处，
或者，17.7±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、23.9±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°和22.8±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、25.8±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、15.1±0.2°、21.0±0.2°和25.8±0.2°处；
更优选的，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°和21.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°和23.4±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°和21.7±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、23.4±0.2°、22.3±0.2°和21.7±0.2°处；
进一步优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、25.4±0.2°、23.4±0.2°、31.9±0.2°、32.7±0.2°、21.7±0.2°、12.4±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、和25.8±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°和17.7±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°和21.0±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、12.4±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°和31.3±0.2°处，
或者，23.9±0.2°、22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，22.8±0.2°、19.3±0.2°、18.7±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、15.1±0.2°、25.8±0.2°、21.0±0.2°、22.3±0.2°、31.3±0.2°、26.6±0.2°和24.7±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
本发明所述化合物的实施例12A盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图2所示，其TGA图谱基本如图3所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在18.4±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在26.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.1±0.2°处具有衍射峰；或者在28.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为18.4±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°和14.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°和13.0±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.9±0.2°和26.4±0.2°处，
或者，18.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，21.1±0.2°和25.1±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°处，
或者，21.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°和25.1±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°处，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、14.2±0.2°、13.0±0.2°和28.0±0.2°处；
更优选的，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、30.2±0.2°和29.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.3±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°和14.2±0.2°处；
进一步优选地，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为18.4±0.2°、14.9±0.2°、26.4±0.2°、25.1±0.2°、17.1±0.2°、21.1±0.2°、28.0±0.2°、14.2±0.2°、13.0±0.2°、23.1±0.2°、7.5±0.2°、19.2±0.2°、28.5±0.2°、20.3±0.2°、29.5±0.2°、30.2±0.2°、8.5±0.2°和35.5±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，盐酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和26.4±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、17.1±0.2°和25.1±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°和8.5±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°和7.5±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、21.1±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°处，
或者，14.9±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、26.4±0.2°、17.1±0.2°、25.1±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°和13.0±0.2°处，
或者，18.4±0.2°、26.4±0.2°、28.0±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、13.0±0.2°、14.2±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、23.1±0.2°和25.3±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
本发明所述化合物的盐酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物实施例12A的对甲苯磺酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.5±0.2°处具有衍射峰；或者在5.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或 者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.9±0.2°处具有衍射峰；或者在32.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°和5.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.7±0.2°和20.1±0.2°处，
或者，18.7±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，20.1±0.2°和18.3±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，18.3±0.2°、20.1±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°和5.3±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、15.1±0.2°和15.9±0.2°处，
或者，19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.1±0.2°和处；
更优选的，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°、15.5±0.2°和21.7±0.2° 中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-8处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处，
例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°和19.5±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°和15.9±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、22.2±0.2°、20.1±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°、11.9±0.2°、19.5±0.2°、15.9±0.2°和32.0±0.2°处；
进一步优选地，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、23.7±0.2°、20.5±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，对甲苯磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和20.1±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、20.1±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°和18.3±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°和15.9±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°和15.1±0.2°处，
或者，20.1±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°和32.0±0.2°处，
或者，18.7±0.2°、19.5±0.2°、5.3±0.2°、21.2±0.2°、18.3±0.2°、11.9±0.2°、15.9±0.2°、15.1±0.2°、32.0±0.2°、22.2±0.2°、25.8±0.2°和15.5±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3
本发明所述化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物实施例12A的对甲苯磺酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在5.0±0.2°处具有衍射峰；或者在11.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在19.1±0.2°处具有衍射峰；或者在23.7±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°和11.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
11.8±0.2°和14.9±0.2°处，
或者，5.0±0.2°和15.5±0.2°处，
或者，20.0±0.2°和19.1±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°处，
或者，20.0±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°和15.5±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°和19.1±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°处，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°和23.7±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、20.9±0.2°和23.7±0.2°处；
更优选的，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°、18.4±0.2°和26.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-8处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处，
例如，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°和26.5±0.2°处；
进一步优选地，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°、17.5±0.2°、28.8±0.2°、21.8±0.2°、29.1±0.2°和18.4±0.2° 中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，对甲苯磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°和14.9±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、15.5±0.2°和19.1±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°和28.8±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°和18.8±0.2°处，
或者，11.8±0.2°、20.0±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°处，
或者，111.8±0.2°、5.0±0.2°、20.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、18.8±0.2°、28.8±0.2°和29.1±0.2°处，
或者，5.0±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、11.8±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、19.1±0.2°、23.7±0.2°、20.9±0.2°、20.5±0.2°和17.5±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4
本发明所述化合物实施例12A的对甲苯磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物实施例12A的氢溴酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在25.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在11.3±0.2°处具有衍射峰；或者在17.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；或者在24.4±0.2°处具有衍射峰；或者在28.3±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
25.8±0.2°和18.1±0.2°处，
或者，18.1±0.2°和11.3±0.2°处，
或者，18.1±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°和25.8±0.2°处，
或者，11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°和28.3±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、28.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°处，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、18.1±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、24.4±0.2°和28.3±0.2°处；
更优选的，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-8处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处；
例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°和27.5±0.2°处，
或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、17.8±0.2°、14.0±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，18.1±0.2°、18.7±0.2°和11.3±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°和29.4±0.2°处；
进一步优选地，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°、27.5±0.2°、23.4±0.2°、25.5±0.2°、22.7±0.2°和19.3±0.2°中的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，氢溴酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°和14.6±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、25.8±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°处，
或者，11.3±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、18.1±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，14.0±0.2°、11.3±0.2°、18.1±0.2°、14.6±0.2°、25.8±0.2°、18.7±0.2°、19.3±0.2°、17.8±0.2°、20.8±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，25.8±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、11.3±0.2°、17.8±0.2°、14.6±0.2°、14.0±0.2°、24.4±0.2°、28.3±0.2°、20.8±0.2°和27.5±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
本发明所述化合物的氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物实施例12A的草酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.7±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；或者在20.4±0.2°处具有衍射峰； 或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.0±0.2°处具有衍射峰；或者在11.7±0.2°处具有衍射峰；或者在23.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.2±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°和19.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°和23.4±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
19.7±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，9.1±0.2°和20.4±0.2°处，
或者，25.6±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，25.6±0.2°、20.4±0.2°和9.1±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°和20.4±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和26.0±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和9.1±0.2°处，
或者，25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°和19.7±0.2°处；
更优选的，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为11.7±0.2°、23.9±0.2°、29.1±0.2°、14.2±0.2°、29.4±0.2°、17.3±0.2°和28.3±0.2° 中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°和29.4±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°和23.9±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、14.2±0.2°、11.7±0.2°、29.4±0.2°和23.9±0.2°处；
进一步优选地，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.2±0.2°、19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、9.1±0.2°、18.7±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、23.4±0.2°、11.7±0.2°、23.9±0.2°、14.2±0.2°、29.1±0.2°、29.4±0.2°和17.3±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，草酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°和21.2±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、20.4±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°和14.2±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、25.6±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°处，
或者，19.7±0.2°、9.1±0.2°、25.6±0.2°、21.2±0.2°、20.4±0.2°、18.7±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°和23.4±0.2°处，
或者，9.1±0.2°、21.2±0.2°、11.7±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、26.0±0.2°、29.1±0.2°和29.4±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
本发明所述化合物的草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的硫酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在11.0±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在21.9±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.0±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在27.6±0.2°处具有衍射峰；或者在13.4±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°和17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为14.7±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和27.6±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
17.9±0.2°和21.9±0.2°处，
或者，11.0±0.2°和24.9±0.2°处，
或者，14.7±0.2°和18.9±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°和24.9±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°和18.9±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°和19.6±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°和11.0±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°和19.6±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和14.7±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和23.0±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和19.6±0.2°处；
更优选的，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°、33.6±0.2°和31.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°处，
或者，117.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°和16.0±0.2°处；
进一步优选地，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.7±0.2°、27.6±0.2°、13.4±0.2°、30.1±0.2°、20.8±0.2°、22.5±0.2°、16.0±0.2°和 33.6±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°和21.9±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、24.9±0.2°和18.9±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°和13.4±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°和16.0±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，17.9±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、21.9±0.2°、24.9±0.2°、18.9±0.2°、19.6±0.2°、16.0±0.2°、13.4±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，11.0±0.2°、21.9±0.2°、19.6±0.2°、14.7±0.2°、13.4±0.2°、20.8±0.2°、16.0±0.2°、23.0±0.2°、27.6±0.2°和30.1±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
本发明所述化合物实施例12A的硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在21.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.1±0.2°处具有衍射峰；或者在17.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.1±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°和14.7±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为20.1±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°、13.1±0.2°和23.8±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.7±0.2°和21.4±0.2°处，
或者，21.2±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，13.1±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，13.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°和25.4±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°处，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°和20.1±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、14.7±0.2°和20.61±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.1±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、23.8±0.2°、14.7±0.2°和20.6±0.2°处；
更优选的，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和10.7±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°和26.4±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°和13.7±0.2°处；
进一步优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、14.7±0.2°、20.1±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、20.6±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、26.4±0.2°、19.0±0.2°和21.6±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°和21.4±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、25.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°和17.1±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°和23.8±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和22.5±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、13.1±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°处，
或者，14.7±0.2°、21.2±0.2°、13.1±0.2°、21.4±0.2°、25.4±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和10.7±0.2°处，
或者，21.2±0.2°、21.4±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、10.7±0.2°、 11.4±0.2°、13.7±0.2°、19.0±0.2和21.6±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
本发明所述化合物的甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示，其DSC图谱基本如图11所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在24.1±0.2°处具有衍射峰；或者在26.0±0.2°处具有衍射峰；或者在10.5±0.2°处具有衍射峰；或者在15.4±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.0±0.2°处具有衍射峰；或者在17.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和18.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其 中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.0±0.2°和22.4±0.2°处，
或者，21.4±0.2°和24.1±0.2°处，
或者，26.0±0.2°和10.5±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°处，
或者，26.0±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°和24.1±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°和10.5±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°处，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°和15.4±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、23.0±0.2°、18.0±0.2°和15.4±0.2°处；
更优选的，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.8±0.2°、25.6±0.2°、25.1±0.2°、17.2±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°和20.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.8±0.2°和19.7±0.2°处；
进一步优选地，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、18.0±0.2°、26.0±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，1,5-萘二磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°和22.4±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、24.1±0.2°和10.5±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°和23.0±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°和15.6±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、26.0±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，18.0±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、22.4±0.2°、24.1±0.2°、10.5±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°和17.8±0.2°处，
或者，21.4±0.2°、22.4±0.2°、15.4±0.2°、15.6±0.2°、23.0±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°和25.1±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
本发明所述化合物的的1,5-萘二磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示，其DSC图谱基本如图13所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.0±0.2°处具有衍射峰；或者在21.6±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在27.5±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°和16.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和23.6±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.3±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，25.7±0.2°和21.6±0.2°处，
或者，19.8±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，19.8±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°和21.6±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°处，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°和27.5±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、23.6±0.2°、14.2±0.2°和27.5±0.2°处；
更优选的，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.2±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、22.6±0.2°、21.0±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°和12.8±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、14.2±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、22.6±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°和14.2±0.2°处；
进一步优选地，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、16.3±0.2°、19.8±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，硝酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°和18.0±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、21.6±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°和12.8±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°和11.9±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、19.8±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°处，
或者，16.3±0.2°、25.7±0.2°、19.8±0.2°、18.0±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°和13.5±0.2°处，
或者，25.7±0.2°、18.0±0.2°、27.5±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、14.2±0.2°、23.6±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10
本发明所述化合物的硝酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示，其DSC图谱基本如图15所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在11.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在13.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.5±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在28.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°和16.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和22.7±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.9±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，11.2±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，13.5±0.2°和13.9±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°处，
或者，13.5±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°和18.7±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°和13.9±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和22.3±0.2°处；
更优选的，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为28.2±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处，
例如，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°和19.3±0.2°处；
进一步优选地，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、16.9±0.2°、13.5±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，醋酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、18.7±0.2°和13.9±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和15.8±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°和24.5±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、13.5±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、20.8±0.2°、18.7±0.2°、13.9±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°和17.9±0.2°处，
或者，11.2±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、22.7±0.2°、28.2±0.2°、17.4±0.2°和21.1±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表11所示。
表11
本发明所述化合物的醋酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示，其DSC图谱基本如图17所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，实施例12A的富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在17.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.6±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°和18.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为16.9±0.2°、20.8±0.2°、 24.3±0.2°、24.7±0.2°和15.8±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处，
例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.6±0.2°和21.7±0.2°处，
或者，17.8±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，16.9±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°和22.7±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、22.3±0.2°、15.8±0.2°和24.3±0.2°处；
更优选的，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.3±0.2°、23.7±0.2°、13.6±0.2°、17.4±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°和19.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者5-6处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处，
例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°处，
或者，118.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°和22.3±0.2°处；
进一步优选地，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、18.6±0.2°、16.9±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、17.4±0.2°和18.3±0.2°的一处或多处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处有衍射峰；
例如，富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°和21.7±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、22.7±0.2°和20.8±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°和13.6±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°和24.7±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、16.9±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°处，
或者，18.6±0.2°、17.8±0.2°、16.9±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、20.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°和15.8±0.2°处，
或者，17.8±0.2°、21.7±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、13.6±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、22.3±0.2°和23.7±0.2°处。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表12所示。
表12
本发明所述化合物的富马酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示，其DSC图谱基本如图19所示。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的游离碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.0～1.5当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、正丁醇、1,4-二氧六环、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正丙醇或叔丁醇中的一种或多种；优选2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮或甲酸乙酯中的一种或多种。
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、 己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸中的一种或多种；优选马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸的一种或多种；更优选盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、草酸或氢溴酸中的一种或多种。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的游离碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.0～1.5当量；
3)将上述溶液加入上述混悬液中，搅拌2小时；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙腈、氯苯、苯、甲苯、正丁醇、异丁醇或3-戊酮；优选乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、醋酸异丙酯中的一种或多种。
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
上述不良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、 甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸中的一种或多种；优选盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、草酸或氢溴酸的一种或多种。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的酸式盐或其晶型晶型的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬，悬浮密度优选为50～200mg/mL；
2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间，温度优选25～50℃，时间优选1天～15天；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88％丙酮、醋酸异丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、叔丁醇或2-丁酮中的一种或多种。
本发明的目的还在于提供一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的以上任一项所述的化合物及其立体异构体的酸式盐或其酸式盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的目的还在于提供以上所述的化合物及其立体异构体的盐或其盐的晶型以及其药物组合物在制备G蛋白耦联受体调节剂，特别地，在制备多巴胺D3受体和5-HT2A受体调节剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供以上所述药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病或病症的药物中的用途；所述的神经系统疾病和/或精神疾病优选精神分裂症、睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状重度抑郁症和狂躁症等疾病。
图1为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型A的XRPD图示
图2为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型A的DSC图示
图3为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺 盐酸盐晶型A的TGA图示
图4为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型B的XRPD图示
图5为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图示
图6为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐晶型B的XRPD图示
图7为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺氢溴酸盐晶型A的XRPD图示
图8为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺草酸盐晶型A的XRPD图示
图9为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺硫酸盐晶型A的XRPD图示
图10为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺甲磺酸盐晶型A的XRPD图示
图11为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺甲磺酸盐晶型A的DSC图示
图12为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺1,5-萘二磺酸盐晶型A的XRPD图示
图13为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺1,5-萘二磺酸盐晶型A的DSC图示
图14为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺硝酸盐晶型A的XRPD图示
图15为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺硝酸盐晶型A的DSC图示
图16为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺醋酸盐晶型A的XRPD图示
图17为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺醋酸盐晶型A的DSC图示
图18为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺富马酸盐晶型A的XRPD图示
图19为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺富马酸盐晶型A的DSC图示
图20为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐的DVS图谱
图21为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰 胺自由碱晶型B的XRPD图示
图22为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型B的DSC图示
图23为N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺自由碱晶型B的TGA图示
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“LDA”指二异丙基胺基锂。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化镁。
“HOSu”指N-羟基琥珀酰亚胺。
“EDCl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一 种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
化合物a
3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲
第一步：叔丁基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯
100mL茄形瓶中依次加入3-氧代环丁烷基羧酸(1.5g，13.2mmol)，三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和甲苯(30mL)，在-5℃～0℃下，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(4.0g，14.5mmol)。反应液在0℃下搅拌16小时。在0℃下，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mLx1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mLx1)，有机相经无水硫酸钠干燥。后加入叔丁醇(7.5mL，74.8mmol)到有机相中，反应液加热到100℃搅拌16小时。后反应液旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：20.5％)。
1
第二步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯
50mL茄形瓶中依次加入(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.43mmol) 和甲苯(20mL)，缓慢加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.22g，3.64mmol)。反应液在氮气保护下回流16小时，反应液冷却，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：6/1)纯化得到2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，产率：76.8％)。
1
第三步：2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环亚丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和甲醇(10mL)，在氮气保护下，缓慢加入钯碳(45mg，含10％钯，含50％水)。反应液在氢气(1atm)下搅拌5小时，反应液过滤除去溶剂，旋干，得到粗品2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):244.2[M+H]
第四步：(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(450mg，1.9mmol)和干燥四氢呋喃(10mL)，在0℃和氮气保护下，缓慢加入四氢铝锂(210mg，5.6mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时后，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，直接加入无水硫酸钠干燥，搅拌15分钟。有机相过滤，旋干，得到粗品(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):216.2[M+H]
第五步：4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯
50mL茄形瓶中依次加入(3-(2-羟乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.1mmol)，三乙胺(634mg，6.3mmol)和二氯甲烷(10mL)，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(438mg，2.3mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应液加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx1)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(710mg，产率：84％)。
MS m/z(ESI):370.2[M+H]
第六步：(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
50mL茄形瓶中依次加入4-甲基苯磺酸2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙酯(350mg，0.95mmol)，碳酸钾(392mg，2.84mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(219mg，0.95mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]
第七步：3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.72mmol)和乙酸乙酯(2mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(310mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):328.1[M+H]
第八步：3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(18.4mg，0.17mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(11mg，产率：24％)。
1
MS m/z(ESI):399.2[M+H]
化合物b
1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲
第一步：1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(33mg，0.09mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和N'N-羰基二咪唑(22mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。反应液在室温下搅拌2小时后，原料消失，加入环丙胺(10mg，0.18mmol)，反应液在35℃下搅拌48小时后。溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)脲(12mg，产率：32.2％)。
1
MS m/z(ESI):411.2[M+H]
化合物c
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入1H-吲哚-2-羧酸(30mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]
化合物d
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲
第一步：叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯
50mL茄形瓶中依次加入2-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环丁基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.54mmol)，碳酸钾(224mg，1.62mmol)和乙腈(10mL)，缓慢加入1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪(118mg，0.54mmol)。反应液加入回流过夜。反应液冷却，加入二氯甲烷(20mL)，水洗(30mLx3)，有机相干燥，旋干，得到粗品。粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：50/1)纯化得到(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸叔丁酯(120mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI):416.2[M+H]
第二步：3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐
25mL茄形瓶中依次加入叔-丁基(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷)氨基甲酸酯(120mg，0.29mmol)和乙酸乙酯(1mL)，在0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(6mL，4M)。反应液在室温下搅拌1小时后，旋干除去溶剂，得到粗品盐酸盐(110mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):316.1[M+H]
第三步：3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲
10mL反应瓶中依次加入3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)，三乙胺(71mg，0.70mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入二甲氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)。反应液在室温下搅拌12小时后，旋干除去溶剂，得到粗品。粗品经制备HPLC分离，得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1,1-二甲基脲(17mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):387.2[M+H]
实施例1
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺
参考化合物a第八步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(23mg，白色固体，产率：28.3％)。
1
MS m/z(ESI):436.1[M+H]
实施例2
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺
参考化合物a第八步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲氧基乙酰胺(29mg，白色固体，产率：33％)。
1
MS m/z(ESI):400.1[M+H]
实施例3
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)尼克酰胺(25mg，白色固体，产率：29％)。
1
MS m/z(ESI):433.1[M+H]
实施例4
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(32mg，白色固体，产率：30％)。
MS m/z(ESI):414.1[M+H]
实施例5
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺
参考化合物b得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲氧基吖丁啶-1-甲酰胺(22mg，白色固体，产率：23％)。
1
MS m/z(ESI):441.1[M+H]
实施例6
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入1-羟基环丙烷-1-羧酸(18mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。
1
MS m/z(ESI):412.1[M+H]
实施例6A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
第一步：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲
以中间体1-1为起始原料，参考实施例6反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。
1
MS m/z(ESI):412.1[M+H]
实施例6B
N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺
第一步：N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲
以中间体1-2为起始原料，参考实施例6反应条件得到N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺脲。
MS m/z(ESI):412.1[M+H]
1
实施例7
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入噻唑-2-甲酸(23mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。
1
MS m/z(ESI):439.1[M+H]
实施例7A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺
第一步：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考实施例7反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噻唑-2-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。
1
MS m/z(ESI):439.1[M+H]
实施例8
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(21mg，白色固体，产率：20％)。
1
MS m/z(ESI):428.1[M+H]
实施例9
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺(15mg，白色固体，产率：16％)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]
实施例10
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺(26mg，白色固体，产率：28％)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]
实施例11
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺盐酸盐(40mg，0.11mmol)，三乙胺(44mg，0.44mmol)和环丙磺酰氯(31mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，反应液在室温下搅拌12小时后，溶剂旋干，粗品经制备HPLC分离，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙磺酰胺(15mg，产率：31.6％)
1
MS m/z(ESI):432.0[M+H]
实施例12
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺
第一步：N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺
将3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(50mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入噁唑-2-羧酸(20mg，0.18mmol)，HATU(86mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(13mg，白色固体，产率：21％)。
1
MS m/z(ESI):423.1M+H]
实施例12A和实施例12B
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12A)
N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12B)
实施例12经拆分制备得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12A)与N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(12B)。
手性制备条件：
实施例12A：t
1
MS m/z(ESI):423.1M+H]
实施例12B：t
1
MS m/z(ESI):423.1M+H]
实施例13
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):437.1[M+H]
实施例13A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(13A)(21mg，白色固体，产率：25％).
1
MS m/z(ESI):437.1[M+H]
实施例13B
N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺
以中间体1-2为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(顺式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺(35B)。
MS m/z(ESI):437.1[M+H]
实施例14
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-3-甲基异噻唑-5-甲酰胺(21mg，白色固体，产率：32％)。
1
MS m/z(ESI):437.0[M+H]
实施例15
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(14mg，白色固体，产率：22％)。
1
MS m/z(ESI):423.0[M+H]
实施例15A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-5-甲酰胺(37A)(白色固体)。
1
MS m/z(ESI):423.2[M+H]
实施例16
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):437.1[M+H]
实施例17
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):423.1[M+H]
实施例17A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)异噻唑-3-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):423.1[M+H]
实施例18
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
参考化合物c得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基 噁唑-4-甲酰胺(白色固体)。
1
MS m/z(ESI):437.1M+H]
实施例18A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):437.1M+H]
实施例19
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺
参考化合物c第一步得到N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺(35mg，白色固体)。
1
MS m/z(ESI):483.1M+H]
实施例19A
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺
以中间体1-1为起始原料，参考化合物c反应条件得到N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺。
1
MS m/z(ESI):483.1M+H]
实施例20
1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲
参考化合物a第八步得到1-环丙基-3-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-甲基脲(43mg，白色固体，产率：33％)。
1
MS m/z(ESI):425.1[M+H]
实施例21
1-氰基-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺
参考化合物c第一步得到1-氰基-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)环丙烷-1-甲酰胺(31mg，白色固体)。
1
MS m/z(ESI):421.1M+H]
实施例22
(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙
酰胺
第一步：(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以1-溴-2,3-二氯苯和(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参考化合物a第一步得到叔-丁基(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg，黄色固体，产率：32.6％)。
MS m/z(ESI):345.1[M+H]
1
第二步：(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪
以(R)-4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔-酯为原料参考化合物a第二步得到(R)-1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基哌嗪(420mg，黄色固体，产率：98.8％)。
MS m/z(ESI):245.1[M+H]
1
第三步：(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺
参考化合物a第六步、第七步得到(R)-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁烷-1-胺(280mg)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H]
第四步：(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
参考实施例4得到(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(18mg)。
1
MS m/z(ESI):428.1[M+H]
实施例23
(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
参考实施例22得到(R)-N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
MS m/z(ESI):441.3[M+H]
实施例24
3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲
以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为原料参考化合物d得到3-(3-(2-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)-1-乙基-1-甲基脲。
1
MS m/z(ESI):401.2[M+H]
实施例25
N-(3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-1,4-重氮基庚环-1-基)乙基)环丁基)呋喃-2-甲酰胺
实施例25的合成参考实施例12。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]
二、生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、放射性配体受体结合实验
测试例1、本发明化合物对多巴胺D3受体结合能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和多巴胺D3受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1实验仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3basic)
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振动筛(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2实验试剂和耗材：
[
Human Dopamine D3 Receptor membrane(PerkinElmer；ES-173-M400UA)
GR 103691(Sigma；162408-66-4)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96 round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亚胺
branched(Sigma；408727)
离心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化镁(Sigma，7786-30-3)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)。
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4,10mm MgCl
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1μL细胞膜及300μL缓冲液，600rpm震荡5min。每孔加入100μL缓冲液与[
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值。根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[
5.实验结果：
本发明中化合物对D3结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC
表13 本发明中化合物对D3结合活性IC
6.实验结论：
本发明化合物与多巴胺受体D3具有良好的亲和力。
测试例2、本发明化合物对5-HT2A受体结合能力的测定1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物和5-HT2A受体的亲和力。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
涡旋混合器(IKA；MS3basic)
电热恒温培养箱(上海一恒；DHP-9032)
微板振动筛(VWR；12620-928)
TopCount(PerkinElmer；NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer；UNIFILTER-96)
2.2实验试剂和耗材：
[
Human Dopamine 5-HT2A Receptor membrane(PerkinElmer)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer；77-16061)
96round deep well plate 1.1mL(Perkin Elmer；P-DW-11-C)
UNIFILTER-96 GF/B filter plate(PerkinElmer；6005174)
聚乙烯亚胺，branched(Sigma；408727)
离心管(BD，352096；352070)
Loading slot(JET BIOFIL；LTT001050)
移液枪头(Axygen；T-300-R-S，T-200-Y-R-S，T-1000-B-R-S)
氯化镁(Sigma，7786-30-3)
氯化钙(Sigma)
Tris-base(Sigma，77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD)
L-Ascorbic acid(Tianjin Guangfu)
3.实验方法：
实验缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4,4mM CaCl
在96孔-试验板中加入5μL待测化合物(0.005nM-100nM，共10个浓度)及100μL缓冲液。每孔中加入1.5μL细胞膜及300μL缓冲液。600rpm震荡5min。每孔中加入100μL缓冲液与[
4.实验数据处理方法：
通过TopCount读取CPM(Counts per minute)值，根据High control(DMSO对照物)和Low control(100nM阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[
5.实验结果：
本发明中化合物对5-HT2A结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC
表14 本发明中化合物对5-HT2A结合能力的IC
6.实验结论：
以上数据显示，本发明化合物对5-HT2A具有良好的亲和力。
二、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量影响的测定1.实验目的：
测量化合物对D3受体的激活作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Perkin Elmer；6007680)
96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)
EnVision(Perkin Elmer)。
2.2试剂：
Fetal Bovine Serum(Gibco，10999141)
Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)
G418(invitrogen；0131-027)
Forskolin(Selleck，S2449)
BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)
IBMX(Sigma；I5879)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1.缓冲液制备：1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX。
完全培养基：Ham's F12K+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+400μg/mLG418。
2.将CHO-D3细胞株培养于37℃，5％CO
3.准备实验buffer:1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX；将化合物用buffer稀释；每孔加入2.5μL的化合物，37℃培养10分钟；用实验缓冲液将forskolin稀释至8μM(8*)；加入2.5μL稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟；冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer将其稀释20倍；加入10μL cAMP-d2至实验孔，然后加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
实验数据处理方法：
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC
X：化合物浓度log值；Y：Activation％
4.实验结果：
表15 化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP含量的EC
5.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达D3受体细胞对cAMP影响实验中显示出良好的激动活性。
测试例2、本发明化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
1.实验目的：
测量化合物对5-HT2A受体的抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
FLIPR(Molecular Devices)。
2.2试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABI℃HEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
TrypLE(ThermoFisher；12604021)。
3.实验方法：
1)缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mM stock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2)细胞培养基：Ham's F-12K+10％胎牛血清+600ug/ml潮霉素B+1*青霉素及链霉素；接种培养基：Ham's F-12K+10％透析血清；Assay buffer：1 x HBSS+20mM HEPES；细胞株：Flp-In-CHO-5HT2A stable pool。
3)细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％CO
4)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mM Probenecid，置于室温待用。
5)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中,200g，RT离心3-5sec，于37℃孵育2hr。
6)DMSO配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6X)。
7)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μL步骤5中的6X化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。
8)用实验缓冲液将5HT稀释至6nΜ(6X)，转移50μL至384孔板(Corning,3657)，置于室温待用。使用FLIPR Tetra加入10ul稀释好的5HT至各实验孔中，读取数值。
4.实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC
5.实验结果：
表16：化合物在稳定表达5-HT2A受体细胞对钙离子流动能力的IC
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达5-HT2A细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制活性。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明实施例化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在1、2、4、8和24小时，采用CO
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.实验结果与分析：
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表17所示：
表17：小鼠药代实验结果
4.实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C
四、大鼠主动逃避实验药效模型
1.实验目的
利用大鼠主动逃避实验药效模型评价化合物的抗精神分裂作用。
2.实验仪器与试剂
2.1仪器：
2.2试剂：
2.3受试化合物
本发明实施例化合物，自制。
3.实验动物：
4.溶媒和化合物配制：
4.1溶媒(0.5％CMC-Na+1％Tween80)
称取一定质量(如1.0g)的CMC-Na于玻璃瓶中，加入一定体积(如200mL)的纯化水，搅拌使其分散均匀，根据溶液体积加入1％(v/v)的Tween80，搅拌过夜得到澄清、均匀的澄清溶液，2-8℃保存备用。
4.2化合物配制：
称取处方量的化合物加入处方体积的0.5％CMC-Na+1％Tween80溶液，给药前配制，2-8℃保存，4天内使用。
化合物溶液配制及给药时均需计算实际样品量，折算公式如下：化合物实际样品量＝理论称样量*纯度/盐系数。
5.实验操作：
动物到达实验设施后，适应一周后开始实验。
5.1药效模型建立：
5.1.1动物放入穿梭箱，适应5秒后开始给予10秒的声音和光照刺激；
5.1.2如果动物在10秒声音和光照刺激下躲避至另一侧，则不会进行电击，记录为主动逃避(avoids)，单次训练结束；
5.1.3如果10秒声音和光照刺激结束后，动物未移动至另一侧，则给予电击，电流强度为0.6mA，持续时间为10秒，电击持续的10秒内若动物逃至另一侧，电击停止，记录为被动逃避(escapes)，单次训练结束；
5.1.4如果动物在电击的10秒内一直未躲避，则电击停止，记录为逃避失败(escape failures)，单次训练结束；
5.1.5每只动物每天训练30次，训练结束后，放回笼中，共训练6天。
5.2 Baseline测试及分组
化合物筛选测试的前一天，需要进行baseline测试，测试流程同5.1.1～5.1.3，baseline测试次数为20次，主动逃避次数达到16次(80％)的动物根据主动逃避次数进行分组，每组10只；第一组口服给予溶媒，其余组按照实验设计给予相应的受试化合物。
5.3化合物筛选测试
测试开始前一小时给药，给药方式为口服，5mL/kg；
测试流程同5.1.1～5.1.4，测试次数为20次。
6.数据处理
软件采集以下数据用于数据分析：
动物的主动逃避次数(avoids)；
动物逃避失败的次数(escape failures)；
动物被动逃避的潜伏期(escape latency)；
所有计量资料均以均数±标准误(Mean±SEM)表示，采用Graphpad 6统计软件中作检验分析，差异的显著性以p﹤0.05被认为有显著性差异。
7.实验结果
表18
8.实验结论
以上数据可知，本发明实施例化合物在大鼠主动逃避实验药效模型中表现出较好的作用，表示其具有抗精神分裂症的作用。
三、化合物的盐及盐的晶型研究
本领域普通技术人员所熟知的是，上述实施例化合物被证明具有显著抑制D3/5HT2A结合的药理药效活性时，其药学上可接受的盐往往会具有同样的药理药效活性。在此基础上，发明人进一步研究了相应化合物的盐型及晶型理化性质，但下述具体盐型或晶型的制备与表征并不代表对本发明保护范围范围的限定，本领域普通技术人员可以以本发明为基础，通过常规的成盐或析晶手段获得本发明化合物更多的盐型和晶体，这些盐型和晶体均为本发明所保护的方案。具体如下：1.实验仪器
1.1物理化学检测仪器的一些参数
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
1.2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1.5mL/min
柱温：40℃
检测波长：251nm
进样体积：5.0μL
运行时间：15min
稀释剂：DMSO
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
2.化合物盐型的研究
2.1化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12A)的盐型研究
2.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，检测哪些反离子酸可以与化合物成盐。
2.1.2实验步骤：
1)仪器：
2)操作程序
采用挥发法成盐型
称取游离碱10mg，加200μL四氢呋喃，室温条件下分别加入不同的反离子酸，将溶剂挥发至干。若反应过程中产生固体，则将悬浮液离心，所得固体置于50℃真空干燥；若挥发法盐型筛选实验中得到的产物为油状物或凝胶，则向其中加入200μL的乙酸乙酯，室温条件下搅拌4小时，将得到的悬浮液离心，去除上清液取固体50℃真空干燥。结果如下表19所示：
表19
挥发法和悬浮法制备盐型
称取游离碱10mg，加200μL丙酮，室温条件下分别加入不同的反离子酸，将溶剂挥发至干。若有固体则50℃真空干燥过夜；若挥发法盐型筛选实验中得到的产物为油状物或凝胶，则向其中加入200μL的其他溶剂，室温条件下搅拌4小时，将得到的悬浮液离心，去除上清液取固体50℃真空干燥过夜。结果如下表20所示：
表20
悬浮反应结晶法进行盐型研究
称取10mg游离碱化合物，加入100μL有机溶剂至悬浮状态，室温条件下按照1：1.2摩尔比加入相应的酸，搅拌反应4d，离心，取固体50℃真空干燥。结果如下表21所示：
表21
2.1.3盐的稳定性研究
称取N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的盐酸盐和对甲苯磺酸盐1mg左右，分别在光照(5000lux)、高温(60℃)、高湿(92.5％RH)、高温高湿(50℃75％RH)条件下放置5天、10天后加稀释剂DMSO配制成含盐浓度约为1mg/mL的溶液，
采用色谱峰面积归一化法，计算有关物质变化。HPLC有关物质测定方法如下表所示：稳定性结果见下表。
稳定性结果见下表22和表23：
表22 对甲苯磺酸盐的稳定性实验结果
表23 盐酸盐的稳定性实验结果
稳定性结果表明，N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐在高温、光照、高湿、高温高湿实验条件下稳定性良好，杂质无显著增长，对甲苯磺酸盐在高温、高湿及高温高湿条件下杂质无明显变化。
2.1.4盐的引湿性研究
药物的引湿性是指在一定温度湿度下该药物吸收水分能力或程度的特性。实验采用动态水分吸附仪(DVS)来表征药物在不同湿度条件下的吸收水分能力。仪器参数详见下表。
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐的引湿性测试结果如图20所示。
实验结果表明：N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑 -2-甲酰胺的盐酸盐略有引湿性。
2.1.5盐酸盐在不同介质中的溶解度
称量1.0mg的化合物到2mL的玻璃瓶中，然后分别加入1mL的溶解介质中，置于电热恒温震荡水槽上振荡过夜，温度设为37℃，24小时后将样品溶液用0.45μm混合水纤滤膜过滤后取续滤液，用HPLC测试其含量，HPLC检测方法参见“稳定性研究条件”。
盐酸盐在不同缓冲溶液介质中的溶解度如下表24所示。
表24 盐酸盐和游离碱在不同pH缓冲液中的溶解度
结果表明，N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐的溶解度存在pH依赖性，在酸性条件下溶解性更好，在中性或碱性条件下溶解较差，几乎不溶；成盐后在水中溶解度较游离碱有较大提高。
3.化合物盐的晶型研究
3.1化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12A)盐的晶型研究
3.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐的晶型。
3.1.2实验步骤：
1)仪器和设备
2)游离碱晶型B的制备
化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺经柱层析(流动相：DCM/MeOH＝10:1)，冻干后得到晶型B。经检测分析，其有如下如图21所示的XRPD图、如图22所示的DSC图及如图23所示的TGA图。
3)盐的晶型研究
I、挥发法
称取228mg游离碱晶型B，加四氢呋喃溶剂18mL，溶清，分别取1mL置玻璃瓶中，加入不同的反离子酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)，然后室温敞口挥发溶剂，无定型或成油的，各加200μL乙酸乙酯打浆。结果如下表25所示：
表25
II、以不同溶剂溶析或混悬成盐结晶
1)称取10mg游离碱晶型B，加甲醇溶剂200μL，分别加入反离子酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)25℃进行反应，结果如下表26所示：
表26
2)称取85mg游离碱晶型B，加入乙酸乙酯至溶清，加入不同的反离子酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)25℃进行反应，结果如下表27所示：
表27
3.1.3实验结果
化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺用不同结晶方法，得到有晶型的盐为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、硝酸盐、醋酸盐和富马酸盐。各自命名为盐酸盐晶型A、盐酸盐晶型B、对甲苯磺酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型B、氢溴酸盐晶型A、草酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、1,5-萘二磺酸盐晶型A、硝酸盐晶型A、醋酸盐晶型A和富马酸盐晶型A。
3.2化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺(实施例12A)的盐的多晶筛选
3.2.1实验目的：
根据盐型筛选的结果，选择合适的结晶方法，筛选盐的不同晶型。
3.2.2实验步骤：
1)仪器和设备
2)操作程序
I、盐酸晶型的制备
盐酸晶型A的制备：
称取300mg游离碱晶型B，加入6mL甲醇，50℃加热搅拌溶清，向体系中缓慢加入851μL1.0M盐酸的甲醇溶液，加酸的同时析出大量白色固体，过滤后真空干燥，得到盐酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的DSC图及如图3所示的TGA图。
盐酸晶型B的制备：
称取300mg游离碱晶型B，加入4mL乙酸乙酯，升温至50℃，按1：1.2的摩尔向其中加入6mol/L的盐酸乙醇溶液，析出白色固体，冷却至室温搅拌1小时后过滤，固体在50℃条件真空干燥过夜后，测定固体的PXRD，得到盐酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图4所示的XRPD图。
II、对甲苯磺酸盐晶型的制备
对甲苯磺酸盐晶型A的制备
称取228mg游离碱晶型B，加四氢呋喃溶剂18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向体系中缓慢加入36μL1.0M对甲苯磺酸的甲醇溶液，然后室温敞口挥发溶剂，得到对甲苯磺酸盐晶型A。经检测分析，其有如图5所示的XRPD图。对甲苯磺酸盐晶型B的制备
称取85mg游离碱晶型B，加乙酸乙酯溶剂3mL，溶清，向体系中缓慢加入240μL1.0M对甲苯磺酸的甲醇溶液，加酸的同时析出大量白色固体，过滤后真空干燥，得到对甲苯磺酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图6所示的XRPD图。
III、氢溴酸盐晶型A的制备
称取228mg游离碱晶型B，加四氢呋喃溶剂18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向体系中缓慢加入36μL1.0M氢溴酸的甲醇溶液，然后室温敞口挥发溶剂，得到油状或凝胶状物，加入200μL乙酸乙酯打浆4h后析出固体，离心后真空干燥，得到氢溴酸盐晶型A。经检测分析，其有如图7所示的XRPD图。
IV、草酸盐晶型A的制备
称取228mg游离碱晶型B，加四氢呋喃溶剂18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向体系中缓慢加入36μL1.0M草酸的甲醇溶液，然后室温敞口挥发溶剂，得到油状或凝胶状物，加入200μL乙酸乙酯打浆4h后析出固体，离心后真空干燥，得到草酸盐晶型A。经检测分析，其有如图8所示的XRPD图。
V、硫酸盐晶型A的制备
称取228mg游离碱晶型B，加四氢呋喃溶剂18mL，溶清，取1mL置玻璃瓶中，向体系中缓慢加入36μL 1.0M硫酸的甲醇溶液，然后室温敞口挥发溶剂，得到油状或凝胶状物，加入200μL乙酸乙酯打浆4h后析出固体，离心后真空干燥，得到硫酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图9所示的XRPD图。
VI、甲磺酸盐晶型A的制备
称取250mg游离碱晶型B，加入5mL丙酮，室温条件下溶液澄清。取200μL 溶液至2mL样品瓶中，并按照碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比加入28.3μL的1M甲磺酸乙醇溶液，所得澄清溶液室温敞口挥发溶剂，得到凝胶，向其中加200μL乙酸乙酯溶清，继续挥发溶剂，将得到的油状物加入100μL甲醇，50℃条件下溶解，并向其中加入400μL异丙醚。所得固体室温真空干燥48h。经检测分析，其有如图10所示的XRPD图和如图11所示的DSC图谱。
VII、1,5-萘二磺酸盐晶型A的制备
称取250mg游离碱晶型B，加入5mL丙酮，室温条件下溶液澄清。取200μL溶液至2mL样品瓶中，室温下加入226μL的0.125M 1,5-萘二磺酸盐乙醇溶液，将得到的悬浮液搅拌1h后过滤，所得固体室温真空干燥48h后得到1,5-萘二磺酸盐晶型A。经检测分析，其有如图12所示的XRPD图和如图13所示的DSC图谱。
VIII、硝酸盐晶型A的制备
称取250mg游离碱晶型B，加入5mL丙酮，室温条件下溶液澄清。取200μL溶液至2mL样品瓶中，并按照碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比加入28.3μL的1M硝酸乙醇溶液，所得澄清溶液室温敞口挥发溶剂，得到凝胶，向其中加200μL乙酸乙酯溶清，继续挥发溶剂，将得到的油状物加入100μL甲醇，50℃条件下溶解，并向其中加入400μL异丙醚。所得固体室温真空干燥48h。经检测分析，其有如图14所示的XRPD图和如图15所示的DSC图谱。
IX、醋酸盐晶型A的制备
称取10mg游离碱晶型B，加入100μL异丙醇或异丙醚至悬浮状态，室温条件下按照1：1.2摩尔比加入1M醋酸甲醇溶液28.3μL，搅拌反应4d，离心，取固体50℃真空干燥。经检测分析，其有如图16所示的XRPD图和如图17所示的DSC图谱。
X、富马酸盐晶型A的制备
称取10mg游离碱晶型B，加入100μL异丙醚至悬浮状态，室温条件下按照1：1.2摩尔比加入0.25M富马酸乙醇溶液28.3μL，搅拌反应4d，离心，取固体50℃真空干燥。经检测分析，其有如图18所示的XRPD图和如图19所示的DSC图谱。
4.固体稳定性实验
4.1实验目的：
考察化合物N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺的盐晶型在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下的物理化学稳定性，为晶型筛选与化合物晶型贮存提供依据。
4.2实验方案：
取不同盐晶型约1mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高 湿50℃75％RH条件下，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
4.3实验结果：
1)N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐的晶型的物理化学稳定性结果如下表28所示：
表28
4.4实验结论：
稳定性结果表明，不同盐的晶型稳定性不同，盐酸盐晶型A在各个条件下均稳定，无显著性杂质增加；对甲苯磺酸盐晶型B在光照条件下，单杂增加显著，其它条件下均较稳定。
4.5压力转晶试验
取盐酸盐晶型A适量，调整压片机至最大压力，压制成片后进行PXRD表征，结果表明受压力前后晶型A未发生转晶。
4.6研磨粉碎转晶试验
取盐酸盐晶型A适量，置研钵中研磨5min后进行PXRD表征，结果表明研磨前后晶型A未发生转晶。
5引湿性实验
5.1实验目的
考察N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型A在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物晶型筛选与贮存提供依据。
5.2实验方案：
将化合物盐酸盐晶型A置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
5.3实验结果：
5.3.1化合物盐酸盐晶型A的引湿性。
盐酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.509％；经0-95％相对湿度条件下 吸湿与解吸湿循环2次，盐酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
5.4实验结论：
盐酸盐晶型A略有引湿性，但在潮湿环境下晶型稳定。
6.晶型热力学稳定实验
6.1实验目的：
通过多晶筛选及晶型竞争性试验，找到热力学比较稳定的盐晶型。
6.2实验方案：
选择有一定溶解度的有机溶剂，将N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型A悬浮于溶剂体系中，分别室温和50℃搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后，测定固体的XRPD，并与原料化合物盐的XRPD比较。
6.3实验结果：
盐酸盐晶型A打浆之后的结果如表29所示：
表29
6.4实验结论：
盐酸盐晶型A通过不同溶剂进行打浆后晶型未发生改变，因此盐酸盐晶型A为热力学稳定的晶型。
7.盐型定量
7.1实验目的：
通过HPLC-ELSD试验，对盐型中结合酸个数进行定量。
7.2实验方案：
称取适量NaCl，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成不同浓度的系列线性溶液；称取不同批次N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐晶型A适量，用稀释剂乙腈-水(50：50)分别配制成含盐酸盐2mg/mL的溶液。
取上述溶液过滤线性溶液及盐酸盐样品，过滤后进HPLC-ELSD，ELSD方法如下表所示：
7.3实验结果：按外标法计算盐酸盐中盐酸的含量，盐酸盐定量结果见表30
表30
8.大鼠药代动力学研究
8.1实验目的：
通过动物PK研究，比较N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺游离碱晶型B与盐酸盐晶型A的大鼠药代参数。
8.2实验仪器和试剂：
8.2.1仪器：
8.2.2试剂：
8.3.实验动物：
8.4受试化合物：
N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺游离碱晶型B和盐酸盐晶型A。
8.5实验方案：
将游离碱晶型B与盐酸盐晶型A，用含0.5％的HPMC(羟丙基甲基纤维素)K4M的水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行三只大鼠，给药剂量为游离碱晶型B：30mg/kg，盐酸盐晶型A：30mg/kg、100mg/kg，化合物的量全部折算成相同游离碱的量。
8.6实验结果：
游离碱晶型B和盐酸盐晶型A的大鼠PK实验结果如表31所示：
表31 游离碱和盐酸盐晶型A大鼠药代参数
8.7实验结论：
表中数据可知，盐酸盐晶型A与其游离碱晶型B相比，在大鼠体内的体内暴露量有所提高，且在100mg/kg与30mg/kg剂量下，在大鼠体内的暴露量成剂量关系。
9.盐酸盐30天的晶型稳定性研究
检测N-(反式-3-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环丁基)噁唑-2-甲酰胺盐酸盐在60℃(闭口)、40℃&RH75％(敞口)、25℃/RH92.5％(敞口)以及光照(5000±500Lux)4个条件下30天的稳定性，为药品的制剂生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。
称取盐酸盐晶型A 2mg左右，分别在光照(5000lux)、高温(60℃)、高湿(92.5％RH)、高温高湿(40℃&75％RH)条件下放置30天。加入稀释剂80％甲醇溶液配制成含盐酸盐约为0.5mg/mL的溶液，超声30min使其溶清，取1mL过滤测HPLC，HPLC分析方法见“2.3.4”，按照峰面积归一化法计算有关物质含量，结果见下表32。
表32 盐酸盐稳定性实验条件下30天的HPLC数据
根据HPLC和PXRD结果，盐酸盐晶型A在30天内未发生晶型变化，杂质也未明显增加，表明盐酸盐晶型A30天的稳定性良好。