一种丙泊酚中/长链注射乳剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及药品生产制造领域，具体的说是一种丙泊酚中/长链注射乳剂及其生产方法。

背景技术

丙泊酚，化学名为2,6二异丙基苯酚，是一种新型烷基苯类静脉麻醉剂，它可用于快速诱导麻醉或维持麻醉，诱导麻醉快速而平稳，还可作为手术和诊断过程中的镇静作用。

1995年，德国贝朗公司(B.BraunMelsungenAG,Melsungen,Germany)生产的一种新型中/长链含1％丙泊酚脂肪乳剂在欧洲和日本被应用于临床，它的油相由50％中链甘油三酸酯(MCT)和50％LCT组成，研究表明LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳剂并不会改变丙泊酚的体内药动学过程和药效，但明显地减少注射疼痛地发生率，改善了病人的顺应性。处方中未加入任何的稳定剂，在有效期24个月内中血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、杂质Ⅰ(4,4-二(2,6-二异丙基苯酚))、杂质Ⅱ(2,6－二异丙基－1,4－苯醌)和总杂有明显增加趋势，药物不良反应也会明显增多。

发明内容

现为了解决上述技术问题，本发明提出了一种丙泊酚中/长链注射乳剂及其生产方法。本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种丙泊酚中/长链注射乳剂，每100ml该注射乳剂中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄榄油3-7g，中链甘油三酸酯3-7g，蛋黄卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氢氧化钠2-5g，其余为注射用水。

一种丙泊酚中/长链注射乳剂的生产方法，包括以下步骤：

第一步：对生产设备进行抽真空，并充入氮气；

第二步：水相制备，将甘油与配置量三分之二的注射用水混合循环，温度控制再20至80摄氏度，再加入2mol/L氢氧化钠溶液进行循环制成水相；

第三步：油相制备，将精制橄榄油和中链甘油三酸酯混合并加热至20至80摄氏度，同时在氮气流的保护下加入蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚药物并进行混合10-20分钟，直至完全溶解制备成油相，最后降温至20至70摄氏度，且冷却温度比加热温度低；

第四步：初乳制备，将水相和油相混合，形成初乳液，初乳液温度控制为20至80摄氏度，同时将PH值调节至6.0至9.5之间；

第五步：均化，进行多次高压均化，其中最后一次均化后的乳液经热交换器冷却至20至50摄氏度，其余均为20至80摄氏度，且温度高于最后一次均化后的冷却温度，最后向均化完成的乳液充入一定的氮气进行保护；

第六步：将乳液灌装，灭菌。

第五步中均化进行7次，均化压力为10至70Mpa。

对第7次均化后乳液的PH值、乳粒直径进行检测，若PH值未达到标准则加入适量2mol/L氢氧化钠溶液。

均化后乳液的PH值调节为6.0至8.5，大于1微米的乳粒不得过3％。

本发明的有益效果是：本发明将传统注射乳剂中的大豆油替换为精制橄榄油，精制橄榄油中许多不饱和酸增加丙泊酚抗氧化性，使注射乳剂中杂质无明显增加趋势，大大增加药物稳定性；将传统注射乳剂中油酸由1ml中含0.4mg～0.8mg调整为0.1-0.4mg，防止过量的使用油酸或油酸钠发生溶血的可能性。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1为利用本发明制造的注射乳剂的24个月考察数据；

图2为发明实施例1试验结果；

图3为发明实施例2试验结果；

图4为发明实施例3试验结果。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面将结合实施例中的附图，对本发明进行更清楚、更完整的阐述，当然所描述的实施例只是本发明的一部分而非全部，基于本实施例，本领域技术人员在不付出创造性劳动性的前提下所获得的其他的实施例，均在本发明的保护范围内。

一种丙泊酚中/长链注射乳剂，每100ml该注射乳剂中含丙泊酚0.7-1.2g，精制橄榄油3-7g，中链甘油三酸酯3-7g，蛋黄卵磷脂0.8-1.2g，甘油1.85-2.65g，油酸0.006-0.02g，氢氧化钠2-5g，其余为注射用水。

一种丙泊酚中/长链注射乳剂的生产方法，包括以下步骤：

第一步：启动真空泵，抽真空，依次打开油罐、初乳罐、配制罐1#、2#及贮液罐的真空阀，关闭真空阀，充氮，维持罐内压力为一定值。

第二步：水相制备，打开注射用水阀向甘油配制罐中注入配制量2/3的注射用水，然后向罐中加入已称量复核好的甘油并开启甘油泵，开启冷却水降温，水温控制20-80℃；

第三步：油相制备，a.当油罐内压力一定值时，打开进料阀门加入的精制橄榄油和中链甘油三酯；

b.加热精制橄榄油和中链甘油三酯至20-80℃，加入复核好的蛋黄卵磷脂、丙泊酚、油酸，混合10-20分钟，直至完全溶解，开启冷却水降温至20至70摄氏度，且冷却温度比加热温度低，制备成油相；

第四步：初乳制备，a.将水相、油相混合送至初乳罐，全部送入初乳罐后，用少许注射用水清洗油罐送至初乳罐；

b.向初乳罐加入注射用水至所要求的重量，均匀制成初乳液，初乳液温度控制在20-80℃，调节pH至6.0-9.5；

第五步：均化，a.打开1#罐至1#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至2#罐。

b.均化后的乳液经热交换器冷却至20-80℃。

c.当配制罐1#中乳液全部送入配制罐2#后，调节均化机压力至10Mpa至70MPa，将乳液送至1#罐。

d.如此反复，均化共进行7次，第7次均化时取样检查pH值(6.0至8.5)、乳粒(大于1μm的乳粒不得过3％)，最后一次乳液要冷却至20至50摄氏度，将均化出的乳液直接送入贮液罐，待乳液全部送完后，向贮液罐内充入氮气；冷却至20至50摄氏度减少成品的有关物质，有利于成品的质量提高。

第六步：乳液罐装，灭菌，输液瓶经精洗后送至灌装间，药液经0.22μm滤器过滤后灌装，加盖轧盖；

将灌装轧盖后的产品，送入水浴灭菌柜，在121℃下灭菌，F0值≥12，即得注射乳剂。

如图1所示，为按照本发明进行制备的注射乳剂，经过长期稳定性24个月考察数据，由图中数据可得血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和总杂等关键考察项目无明显增加趋势，且药物稳定性强；

如图2所示，为本发明的实施例1，本发明将大豆油替换为精制橄榄油后的对比试验，有图2中信息可得分别用大豆油和精制橄榄油按照处方及工艺制成丙泊酚中/长链注射乳剂，大豆油做的制剂中的有关物质虽然也在标准范围内，但有关物质的指标明细高于精制橄榄油做的制剂水平；

如图3所示，为本发明的实施例2，根据本发明方法制成的丙泊酚中/长链注射乳剂在不同PH值下大于5um乳粒含量对比；由图3中数据可知PH值在6.0以上试验，大于5um的乳粒均好于9.5时，根据产品的PH值范围(6.0-8.5)，在pH10.0时，最终产品的pH会超过8.5，所以在初乳时设计PH值为6.0-9.5。；

如图4所示，为本发明的实施例3，根据本发明方法制成的丙泊酚中/长链注射乳剂在不同压力下大乳粒含量对比；由图4中数据可知均质压力在5-10MPa及70-80MPa条件下的大于5um的乳粒分别为0.0275％及0.0372％明显差于10-70MPa，所以本品在制剂时将压力定为10-70MPa。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。