包含依鲁替尼的配制品/组合物

技术领域

本发明涉及一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，特别是依鲁替尼的配制品。本发明还涉及用于制备包含依鲁替尼的此类配制品/组合物的方法，以及在恶性血液病的治疗中使用此类配制品/组合物的方法。

背景技术

依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。

依鲁替尼在靶向B细胞恶性肿瘤中起作用。依鲁替尼阻断刺激恶性B细胞不加控制地生长和分裂的信号。因此在临床试验中针对各种恶性血液病进行了研究，如慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、和多发性骨髓瘤。它在一些区县还得到了针对特定条件的法规性批准。例如，在2013年11月针对套细胞淋巴瘤的治疗，在2014年2月针对慢性淋巴细胞性白血病的治疗，以及在2015年1月针对瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的治疗得到了US FDA的批准。它以商品名

依鲁替尼的结晶形式披露于WO 2013/184572中。依鲁替尼的配制品已在以下文献中描述，例如在WO 2014/004707、US 2014/0336203、WO 2016/022942、WO 2016/141068、WO2016/164404、WO 2017/125423和WO 2017/125424中。依鲁替尼的共晶还披露于例如WO2016/160604和WO 2016/156127中。

依鲁替尼的替代性配制品是所需要和/或希望的，特别是对于小儿群体。在小儿配制品的情况下，存在许多可探寻的可能的替代方案。在悬浮液的情况下，存在许多挑战(包括保质期稳定性)。

发明内容

在一个方面，现在提供了如下药物配制品(旨在形成悬浮液)，其包含：

(i)依鲁替尼，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

和悬浮剂，任选地在药学上可接受的载体的存在下；以及

(ii)至少一种防腐剂，该至少一种防腐剂是苄醇；

以及任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，

该配制品在本文中可以被称为“本发明的配制品”。

本发明的配制品可以是可重构的，即它可以不含药学上可接受的载体(例如，纯水或如本文所定义的另一种合适的载体)，或它可以是已经含有载体(例如，纯水或如本文所定义的另一种合适的载体)的悬浮液产品。因此，在后一种情况下，提供了呈悬浮液的形式的药物配制品，其包含：

(i)依鲁替尼，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

悬浮于药学上可接受的载体中；以及

(ii)至少一种防腐剂，该至少一种防腐剂是苄醇；

以及任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。

因此，本发明涉及多种配制品，这些配制品是含有依鲁替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物的悬浮液，并且其中苄醇是存在的主要防腐剂，并且这些配制品可进一步含有一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。本发明进一步涉及用于制备此类药物配制品的方法。本发明又进一步涉及此类配制品作为药物，例如在如下文所述的疾病的治疗中的用途。本发明还涉及在需要这种治疗的患者中治疗疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的这样一种药物配制品。

本文中指出，苄醇是本发明的配制品中存在的主要防腐剂，本领域技术人员还将其理解为涵盖苄醇的合适的等同物，这些等同物能达到相同的效果，即在防腐方面具有相同或相似的功效、具有相同或相似的稳定性曲线、和/或不与活性成分(依鲁替尼)形成共晶。前述所有都可以在如下文所述的实验中使用的测试中进行测试。例如：可以按照本文所述的PET(防腐功效测试)中所描述来测试充分的防腐，从而在使用以下生物体28天后导致例如大于4的对数减少：巴西曲霉(A.brasiliensis)、白色念珠菌(C.albicans)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、和/或大肠杆菌(E.coli)(例如，具有如在下文的实验中所指出的生物体的初始浓度)；可以按照如实验中的测试中所描述来测试稳定性(在某些条件下1个月、2个月和6个月的稳定性测试)；以及还可以通过也在下文所述的实验中描述的条件下进行观察来测试共晶的形成。

通过参考以下结合所附的实例进行的说明(所有这些形成本披露的一部分)，可以更容易地理解本发明。应理解，本发明不限于本文所描述和/或显示的具体产品、方法、条件或参数，并且本文所使用的术语仅出于通过举例来描述特定实施例的目的且不旨在限制任何所要求保护的发明。类似地，除非另有说明，否则关于可能的作用机制或方式或者改进原因的任何描述仅意在是说明性的，并且本文的发明不受任何此类推荐的作用机制或方式或者改进原因的正确性或不正确性的约束。贯穿全文，应认识到这些描述是指制备和使用本文所述的配制品的特征和方法两者。

当在本文中提及依鲁替尼时，我们是指如上所述的化合物1、或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，例如，如下文所述。此外，依鲁替尼(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)是本发明的配制品中的活性成分，并且以治疗有效量存在。例如，在一方面，在该配制品旨在用于小儿群体的情况下，该配制品中可存在70mg的活性成分依鲁替尼(尽管如果依鲁替尼呈例如盐的形式，质量可能更大)。然而，在一个实施例中，在本发明的方面，使用的依鲁替尼的形式并非盐或溶剂化物形式，而是游离形式。

在一方面，本发明的配制品中的依鲁替尼以其非盐形式使用。在另一方面，在本发明的配制品中使用的依鲁替尼是如在例如国际专利申请WO 2013/184572中所描述和制备的结晶形式A。

在本发明的配制品中，活性药物成分依鲁替尼(或其盐/溶剂化物)能够以合适的治疗有效的量存在。本发明的配制品涵盖悬浮液，并且在这种情况下，优选其含有在药学上可接受的载体存在下可耐受的尽可能多的依鲁替尼(或其盐/溶剂化物)。在一方面，药学上可接受的载体(当存在时)是水溶液，并且在具体的方面，它是水，例如纯水或无菌水。然而，载体可选自以下中的任一种：水(例如，自来水、纯水或无菌水)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等或其混合物；例如，在一个实施例中，载体包含高达90％的水，其余为其他上述载体中的任一种(如乙醇)，并且在另一个实施例中，载体包含至少90％的水(并且其余(高达10％)含有其他上述载体中的一种或多种)。在另一个方面，依鲁替尼的量能够以在1％与20％w/v之间(例如，在约2％与15％w/v之间)的量存在，并且在一个实施例中，它能够以在约3％与10％w/v之间(例如，约7％w/v)存在，并且在涉及配制品为悬浮液的情况下，预期载体(例如，纯水)在w/v比率内，并且在涉及配制品用于重构(例如，粉末)的情况下，w/v比率考虑了打算(或将要)添加的载体(或液体，例如水)的体积。因此，在一个实施例中，依鲁替尼(或其盐/溶剂化物)以在约20mg/ml与150mg/ml之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约30mg/ml与100mg/ml之间、在约60mg/ml与80mg/ml之间，例如约70mg/ml的量存在。

当本文提及比率w/v时，并且当以mg/ml(或mg/ml，在本文中可互换使用)提及量时，应理解，在本发明的配制品是悬浮液的情况下，体积包括载体(例如，纯水)，并且在本发明的配制品用于重构(例如，粉末)的情况下，w/v比率和mg/ml包括打算(或将要)添加的载体(或液体，例如水)。在这些情况下，载体或药学上可接受的载体也可以称为稀释剂。载体可以是水，并且在悬浮液的情况下，优选的是纯水(否则可能影响保质期)，并且在例如用于重构的粉末的情况下，它可以是纯水但也可以是饮用水(例如，自来水)。

本文中指出，在本发明的配制品中存在至少一种防腐剂，该至少一种防腐剂是苄醇。因此，也可以存在一种或多种其他防腐剂，例如选自下文的列表。然而，在一个实施例中，本发明的配制品中的防腐剂包含大于25％(例如大于50％(按重量计))的苄醇，并且即使在这种情况下，该配制品也可以含有除苄醇之外的其他防腐剂成分，例如下文所述的其他防腐剂(其条件是，其他防腐剂的总重量百分比不超过75％或50％(视情况而定))。在一方面，本发明的配制品中的防腐剂包含大于70％的苄醇，例如大于90％的苄醇，并且在一方面，该防腐剂基本上由苄醇组成(即，本发明的配制品中的防腐剂是大于99％或约100％的苄醇，具有小于1％的其他防腐剂或基本上无其他防腐剂)。如将在下文解释的，这是因为与其他防腐剂相比，苄醇的存在是出人意料地有利的。悬浮液具有足够的稳定性是非常重要的，并且要实现这一点仍然是一个挑战。然而，使用苄醇作为防腐剂可具有以下相关的优点：(i)本发明的配制品的保质期；(ii)配制品的稳定性(例如，物理稳定性)及其杀微生物活性(例如，通过PET-防腐功效测试测量的)；(iii)副产物的形成减少，例如，悬浮液中不希望的共晶和其他可见杂质或斑点，这可能是由配制品/悬浮液中的颗粒(例如，依鲁替尼颗粒)之间的沉降、或分散不足引起。此类可见杂质或斑点是形成的聚集体的迹象，并因此是不稳定性的迹象。

如本文所述，本发明的配制品含有除苄醇之外的一种或多种其他防腐剂(尽管在一方面，该防腐剂仅是苄醇)，并且在这方面，该防腐剂可包含以下中的一种或多种：抗微生物剂、抗氧化剂、自由基清除剂、氧清除剂和/或螯合剂。例如，抗微生物剂和抗氧化剂可选自由以下组成的组：苯甲酸、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯)、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、肉豆寇基-γ-皮考啉氯(piccolinium chloride)、乙酸苯汞、硫柳汞、山梨酸和丙酸(并且还可以提及丙二醇)。自由基清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯、及其混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮合亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。可提及的其他防腐剂包括乙酸(例如，其可充当抗氧化剂或螯合剂)等。在一方面，其他防腐剂不是氧清除剂，并且在另一个方面，其他防腐剂是抗微生物剂和/或抗氧化剂。在本发明的一个实施例中，本发明的配制品不含除苄醇之外的防腐剂。

例如，防腐剂的量能够以在0.1％与10％w/v之间(例如，在约0.1％与5％w/v之间)的量存在，并且在一个实施例中，它能够以在约0.5％与2％w/v之间(例如，约1％w/v)存在。因此，在一个实施例中，防腐剂以在约1mg/ml与50mg/ml之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约2mg/ml与25mg/ml之间、在约5mg/ml与20mg/ml之间，例如约10mg/ml的量存在。如本文所指出的，本发明的配制品含有防腐剂，该防腐剂是苄醇，并且在一个实施例中，其含有至少约0.1％w/v或至少约1mg/ml的苄醇，并且在另一个实施例中，其含有至少约0.5％w/v或至少约5mg/ml的苄醇。例如，在本文中描述了防腐剂包含大于50％的苄醇的情况下，当存在1％w/v的防腐剂时，这具体地解释为0.5％w/v的苄醇加0.5％w/v的一种或多种其他防腐剂(例如，如上文所提及)。然而，由于已在一方面指出，防腐剂基本上由苄醇组成，那么上文提及的范围专门适用于存在的苄醇的量(例如，在约0.5％与2％w/v之间或在约5mg/ml与20mg/ml之间的苄醇)，并且在这方面，本发明的配制品中基本上不存在其他防腐剂。

如所指出的，本发明的配制品可以是悬浮液。因此，在一方面，本发明的配制品包含另一种赋形剂，该赋形剂是悬浮剂。悬浮剂可以是促进颗粒悬浮或分散和/或减少颗粒在悬浮液内各点处的沉降或堆积(或聚集)的任何物质。悬浮剂还可以增加粘度并促进充分的表面活性(例如，当它还是润湿剂时)。在这方面，悬浮剂可以是以下试剂中的一种或多种：海藻酸盐、纤维素醚、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、卡波姆、卡拉胶、粉末状纤维素、和明胶。可提及的其他悬浮剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)；此类试剂可充当悬浮剂和润湿剂-然而，在其中润湿剂选自HPMC和/或HPC的一个实施例中，悬浮剂是不同的。

在一方面，可在本发明的配制品中使用的悬浮剂包括卡拉胶、黄原胶(xanthan或xanthan gum，例如，通过革兰氏阴性细菌发酵碳水化合物而产生的任何合适的多糖)、或纤维素醚(例如，通常通过碱性纤维素的醚化而制得的任何合适的纤维素醚)。在一方面，提供了本发明的配制品，其中悬浮剂是纤维素醚，例如微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠(例如，以商品名

在一些实施例中，悬浮剂选自由以下组成的组：天然淀粉、预糊化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素(例如，

可在本发明的配制品中用作悬浮剂的微晶纤维素可以来自任何合适的来源，例如，它可以是硅化的微晶纤维素(SMCC)(如SMCC HD90)(例如，可通过JRS制药公司(JRSPharma)获得的PROSOLV

悬浮剂的量能够以在0.1％与10％w/v之间(例如，在约0.1％与5％w/v之间)的量存在，并且在一个实施例中，它能够以在约0.5％与2％w/v之间(例如，约1.2％w/v)存在。因此，在一个实施例中，悬浮剂以在约1mg/ml与50mg/ml之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约2mg/ml与25mg/ml之间、在约5mg/ml与20mg/ml之间，例如约12mg/ml的量存在。在一个实施例中，悬浮剂是本发明的配制品的必要组分。

本发明的配制品还可以含有其他赋形剂或载体。例如，在一方面，本发明的配制品还可以含有润湿剂或表面活性剂，并且代表性实例包括降低表面张力的那些，如选自以下列表的那些：明胶、酪蛋白、卵磷脂、带负电荷的磷脂的盐或者其酸性形式(如磷脂酰甘油、磷脂酰肌糖、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐，如碱金属盐，例如，它们的钠盐，例如卵的磷脂酰甘油钠，如以商品名Lipoid

在一方面，润湿剂或表面活性剂是水溶性聚合物，例如衍生自纤维素，例如纤维素醚，如羟丙基纤维素(HPC，包括各种市售产品)或羟丙基甲基纤维素(例如，市售产品HPMC2208)。如上所指出的，悬浮剂可以与润湿剂重叠，并且就这方面而言，在一方面，润湿剂(当存在时)不同于表面活性剂。因此，如果悬浮剂和润湿剂都是纤维素醚，则在一个实施例中，它们是不同的纤维素醚(例如，悬浮剂可以是微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠，润湿剂可以是HPMC)。

在一方面，本发明的配制品中存在表面活性剂/润湿剂。此试剂的量能够以在0.05％与10％w/v或0.05％与5％w/v(例如，0.05％与2％w/v)之间，例如0.05％与1％w/v之间的量存在，并且在一个实施例中，它能够以在约0.1％与0.5％w/v之间(例如，约0.25％w/v)存在。因此，在一个实施例中，表面活性剂/润湿剂以在约0.5mg/ml与100mg/ml或0.5mg/ml与50mg/ml(例如，0.5mg/ml与20mg/ml)之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约0.5mg/ml与10mg/ml之间、在约1mg/ml与5mg/ml之间，例如约2.5mg/ml的量存在。在一个实施例中，润湿剂(或表面活性剂)是本发明的配制品的必要组分。

在一个实施例中，本发明的配制品可任选地含有一种或多种缓冲剂和/或pH调节剂。这是因为在本发明的一方面，本发明的配制品的pH优选在约pH 4至pH 8(例如，pH 5至pH 7)的范围内，并且特别是约pH 6。缓冲液或缓冲剂典型地是两种组分(例如，弱酸与其共轭碱或弱碱与其共轭酸)的混合物。例如，在此上下文中，可使用的缓冲液或缓冲剂的组分包括弱酸的盐，并且在一方面，缓冲剂可含有柠檬酸(如柠檬酸.H

在一方面，本发明的配制品中存在的缓冲液(或缓冲剂)的总量为在0.05％与2％w/v之间(例如，在约0.05％与1％w/v之间)的量，并且在一个实施例中，它能够以在约0.1％与0.5％w/v之间(例如，约0.2％w/v)存在。因此，在一个实施例中，缓冲剂以在约0.5mg/ml与20mg/ml之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约0.5mg/ml与10mg/ml之间、在约1mg/ml与5mg/ml之间，例如约2mg/ml的量存在(或在约2mmol/ml与150mmol/ml之间，例如在5mmol/ml与30mmol/ml之间，如约15mmol/ml；由此当使用柠檬酸水合物和Na

在一方面，本发明的配制品可任选地含有甜味剂。甜味剂如天然或人工甜味剂或其组合可包括在本文所述的配制品中。在一个实施例中，天然甜味剂是蔗糖(包括粗糖、砂糖、红糖、糖粉(confectioner's sugar)、以及分离砂糖(turbinado sugar))、果糖、蜂蜜、水果糖、高果糖玉米糖浆、玉米糖浆、糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解物、乳糖醇或麦芽糖醇)、异麦芽酮糖醇(osmalt)、右旋糖、转化糖、龙舌兰糖浆(agave nectar)、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、枫糖、枣糖、糖蜜、甜菊提取物、塔格糖、海藻糖、或其任何组合。另一个实施例，人工甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、纽甜、爱德万甜(advantame)、或安赛蜜(acesulfame potassium)。在仍另一个实施例中，甜味剂是三氯蔗糖。

当本发明的配制品中存在甜味剂时，则存在的总量为在0.01％与1％w/v之间(例如，在约0.05％与0.5％w/v之间)的量，并且在一个实施例中，它能够以在约0.05％与0.2％w/v之间(例如，约0.1％w/v)存在。因此，在一个实施例中，甜味剂以在约0.1mg/ml与10mg/ml之间的量存在，在另一个实施例中，其以在约0.5mg/ml与5mg/ml之间、在约0.5mg/ml与2mg/ml之间，例如约1mg/ml的量存在。

本发明的配制品的每种组分的量可以按如下指定的具体比例：

依鲁替尼-70mg/ml

苄醇防腐剂-10mg/ml

悬浮剂-12mg/ml

润湿剂-2.5mg/ml

缓冲液-2.1mg/ml

甜味剂-1mg/ml

pH调节剂(例如，NaOH和/或HCl)，适量，添加至pH 6.0±0.1

药物载体-纯水，适量，添加至1ml

本发明的配制品是悬浮液，并因此具有药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体在一方面是纯水。配制品的组分的量在本文中表示为相对于(w/v)1ml的载体(纯水)。因此，可以使用预定体积的悬浮液以便施用某一剂量。在这方面，悬浮液可以更稀或更浓。当悬浮液更稀时，活性成分的相对量(w/v)可能发生变化，使得这些相对量减半，例如，2ml纯水中可存在70mg依鲁替尼，或1ml纯水中存在35mg依鲁替尼。在这种情况下，还可以相应地调节其余组分，但优选它们保持不变，即对于任何其余组分(如果存在/当存在时)如苄醇、悬浮剂、润湿剂、缓冲液、甜味剂和pH调节剂，当相对于1ml的载体(例如，纯水)测量时，本文提及的关于本发明的配制品的那些量(以mg/ml或w/v计)也适用于此(例如，10mg/ml苄醇/ml载体等)。在每ml存在35mg API(依鲁替尼)的此类情况下，如果希望70mg剂量，则预定体积的悬浮液将为2ml(假定每ml存在35mg依鲁替尼，等)。悬浮液也可以更浓，在这种情况下，API(依鲁替尼)的相对量可能发生变化，使得这些相对量加倍，例如，140mg依鲁替尼/1ml纯水，在这种情况下，如果剂量为70mg，则预定体积将为0.5ml。当悬浮液更浓时，还可以再次相应地调节其余组分，但优选它们保持不变，即对于任何其余组分(如果存在/当存在时)如苄醇、悬浮剂、润湿剂、缓冲液、甜味剂和pH调节剂，当相对于1ml的载体(例如，纯水)测量时，本文提及的关于本发明的配制品的那些量(以mg/ml或w/v计)也适用于此。因此，本发明的配制品或悬浮液可以更稀或能浓，并且因此将相应地调节配制品/悬浮液的预定体积。在这方面，可以相对于存在的API(依鲁替尼)调节本发明的配制品，依鲁替尼在1ml的载体中的范围可以在7mg/ml至700mg/ml或在本文提及的任何其他范围内(例如，20-200mg/ml等)。

尽管本文描述了w/v(通常与相对于载体的体积(例如，纯水的体积)的组分的重量有关)，但是还应理解，还可以相对于本文描述的配制品/悬浮液的每种组分(相对于彼此)的相对重量来描述本文所述的本发明。在此类情况下，药学上可接受的载体(例如，纯水)能够以按组分重量计的体积范围存在，例如，其可以是1ml/70mg依鲁替尼(如本文中的具体实施例所述)，但同样地其可以是任何其他可行的稀释，例如，在1ml/10mg依鲁替尼与1ml/210mg依鲁替尼之间(例如，在1ml/35mg依鲁替尼与1ml/140mg依鲁替尼之间)。在此类情况下，本发明的配制品/悬浮液的所有其他组分的量也将相应地调节。例如，在一方面，提供了本发明的配制品，其中并且与70mg依鲁替尼相比，这些组分(相对于彼此)的相对量(w/w)如下：

苄醇防腐剂5-15mg；

悬浮剂6-18mg；

任选地，润湿剂，例如，1-5mg；

任选地，缓冲液，例如，1-3mg；

任选地，甜味剂，例如，0.2-2mg；以及

任选地，pH调节剂(适量)

并且其中药学上可接受的载体(例如，纯水)以如本文所述的预定量(例如，在1ml/10mg依鲁替尼与1ml/210mg依鲁替尼之间，如约1ml/70mg依鲁替尼)存在。在这些情况下，悬浮剂、润湿剂、缓冲液、甜味剂和pH调节剂可以是在本发明的方面中本文所述的那些中的任一种(例如，具体的那些)。在这方面，以下配制品是本发明的一方面，其中与70mg依鲁替尼相比，这些组分的相对量(w/w)如下：

苄醇防腐剂8-12mg；

微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如，

任选地，羟丙基甲基纤维素(HPMC)2-3mg；

任选地，柠檬酸.H

任选地，三氯蔗糖0.5-1.5mg；

以及任选地，NaOH和/或HCl(适量)，以调节pH

并且其中，如上所指出的，药学上可接受的载体(例如，纯水)以如本文所述的预定量(例如，在1ml/10mg依鲁替尼与1ml/210mg依鲁替尼之间，如约1ml/70mg依鲁替尼)存在。

如本文所述，本发明的配制品含有药物载体如纯水。因此，将以悬浮液的体积施用剂量。在本文所述的情况下，如果剂量是70mg依鲁替尼，则载体(例如，纯水)的量是1ml。如本文所指出的，悬浮液可以更稀或更浓，但是在任何情况下，某一剂量所需的悬浮液的体积将是预定的。

在本发明的另外的方面，基于药物载体为1ml纯水，本发明的配制品的组分可以是以下比例中的任一种：

依鲁替尼20-200mg/ml；苄醇防腐剂2.5-25mg/ml；悬浮剂2-24mg/ml；任选地，润湿剂，例如，0.5-10mg/ml；任选地，缓冲液，例如，0.5-10mg/ml；任选地，甜味剂，例如，0.1-5mg/ml；以及任选地，pH调节剂(适量)；

依鲁替尼40-100mg/ml；苄醇防腐剂5-15mg/ml；悬浮剂6-18mg/ml；任选地，润湿剂，例如，1-5mg/ml；任选地，缓冲液，例如，1-3mg/ml；任选地，甜味剂，例如，0.2-2mg/ml；以及任选地，pH调节剂(适量)；或

依鲁替尼60-80mg/ml；苄醇防腐剂8-12mg/ml；悬浮剂10-14mg/ml；任选地，润湿剂，例如，2-3mg/ml；任选地，缓冲液，例如，1.5-2.5mg/ml；任选地，甜味剂，例如，0.5-1.5mg/ml；以及任选地，pH调节剂(适量)。

在某些实施例中，本发明的配制品将具有指定的组分(例如，如上文本发明的方面中所述)，例如：

悬浮剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如，如以商品名

润湿剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)；

缓冲液是柠檬酸.H

甜味剂是三氯蔗糖；和/或

pH调节剂是NaOH和HCl。

并且因此，在本发明的具体的方面，包括以下本发明的配制品：

依鲁替尼60-80mg/ml；

苄醇防腐剂8-12mg/ml；

微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如，

任选地，羟丙基甲基纤维素(HPMC)2-3mg/ml；

任选地，柠檬酸.H

任选地，三氯蔗糖0.5-1.5mg/ml；

以及任选地，NaOH和/或HCl(适量)，以调节pH。

在一个实施例中，本发明的配制品还含有润湿剂(例如HPMC；例如以本文所述的量)。在一个实施例中，配制品还含有缓冲液(例如，柠檬酸.H

本文中指出，本发明的关键方面是存在苄醇作为防腐剂。这是因为，如本文(包括在实例和所进行的测试中)所述，苄醇是最合适的防腐剂。例如，没有异常地观察到与API(依鲁替尼)的共结晶。

本发明的配制品/悬浮液是粒度分布(PSD)保持在一定阈值内的那些。鉴于PSD随时间的推移并在一定的应激条件(例如，温度和其他不同的储存条件)下保持在一定阈值内，本发明的配制品/悬浮液相比于其他配制品/悬浮液还可能是有利的。

在一个实施例中，在用于制备本文所述的悬浮液的方法中使用合适的搅拌，以确保API(依鲁替尼)均匀分散在整个药学上可接受的载体(例如，纯水)中。所谓均匀分散，是指例如在振荡(或轻微振荡)后(如果不振荡，悬浮液可能具有凝胶状质地)，API颗粒(即依鲁替尼颗粒)分散或散开/分布在整个悬浮液的载体(例如，水)中。这导致载体(例如，水)的任何等同部分均含有大致等量的API(依鲁替尼)颗粒(按重量计)，这里我们是指在±25％的偏差以内，优选±15％，并且尤其是±10％(或更少，例如在±5％以内)。因此，如果将700mg依鲁替尼分散在10ml水中，则每部分2.5ml的水(当散开时)应含有约175mg的依鲁替尼，但可能偏差为±25％(即±43.75mg)，优选±15％(即±26.25mg)，并且尤其是±10％(即±17.5mg)-最优选偏差将为±5％(即±8.75mg)。因此，悬浮液物理上基本均匀或同一的处于其放置的整个载体(例如，水介质)中(经过必要的分散时间后；见上文，例如通过搅拌)。可能的情况是，水/mg活性成分的体积越大，在分散方面的偏差可能就越小。

本发明的配制品还可以具有活性成分(API)，即依鲁替尼，其具有一定的粒度并且存在一定的粒度分布(PSD)。例如，在一个实施例中，d

另外，在本发明的上下文中，在某些实施例中：

-d

-d

-d

如本文所用，术语d

在本发明的上下文中，本文所述的本发明的配制品(例如，悬浮液)可以具有粒度分布(PSD)保持最佳的优点，因此不影响产品的质量。

应当理解，在本文所述的配制品(例如，悬浮液)中使用的添加剂(赋形剂/稀释剂等)之间存在重叠，因为给定的添加剂通常由本领域不同从业者进行不同地分类，或通常用于几种不同功能中的任一种。因此，本文提及的添加剂应仅视为示例性和非限制性的、可以包括在本文所述的配制品中的添加剂类型。此类添加剂的量可以由本领域技术人员根据希望的特定特性而容易地确定。

在另一方面是用于在需要这种治疗的患者中治疗疾病的方法，该方法包括向该患者施用本文所述的治疗有效量的药物组合物或配制品。

在另一方面是用于在需要这种治疗的患者中治疗恶性血液病的方法，该方法包括向该患者施用本文所述的治疗有效量的药物组合物或配制品。在一些实施例中，癌症是B细胞增生性障碍。在一些实施例中，B细胞增生性障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、或慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施例中，癌症是B细胞恶性肿瘤。在一些实施例中，癌症是选自以下的B细胞恶性肿瘤：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，癌症是淋巴瘤或白血病。在一些实施例中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤样肉芽肿。

在另一方面是用于制备包含依鲁替尼的药物组合物或配制品(例如，如本文所述)的方法，该方法包括制备使组合物/配制品的组分彼此缔合。在一方面，首先添加必需的防腐剂(即苄醇)，随后添加本发明的组合物/配制品的其他组分(例如，载体、依鲁替尼和悬浮剂等)，并且在另一个具体的方面，可以如在下文的实例中所述制备组合物/配制品。

在另一方面，本文提供的是通过施用含有化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)来治疗患者的方法。

从下面的详细描述中，本文所述的方法和组合物/配制品的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，当指示具体实施例时，详细说明和具体实例仅以说明的方式给出，因为根据此详细的说明，在本披露的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将变得清楚。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文)为任何目的而通过引用以其全文清楚地特此并入。

通过引用并入

本说明书中提及的所有出版物和专利申请通过引用以适用和相关的程度并入本文。

具体实施方式

在一些实施例中，本文所述的方法可用于治疗癌症，例如，B细胞增生性障碍，该B细胞增生性障碍包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、和淋巴瘤样肉芽肿。

恶性血液病

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗恶性血液病的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。

在一些实施例中，该恶性血液病是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施例中，该恶性血液病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘带淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、或结节外边缘带B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是急性或慢性髓细胞性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合症、急性淋巴母细胞性白血病、或前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施例中，该恶性血液病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施例中，该恶性血液病是套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施例中，该恶性血液病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，该恶性血液病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，ABC亚型。在一些实施例中，该恶性血液病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，GCB亚型。在一些实施例中，该恶性血液病是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施例中，该恶性血液病是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，该恶性血液病是伯基特淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施例中，该恶性血液病是转变的滤泡性淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是边缘带淋巴瘤。

在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)、复发性或难治性边缘带淋巴瘤、复发性或难治性伯基特淋巴瘤、复发性或难治性非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、复发性或难治性结节外边缘带B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性急性或慢性髓细胞性(或髓样)白血病、复发性或难治性骨髓增生异常综合症、复发性或难治性急性淋巴母细胞性白血病、或复发性或难治性前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，ABC亚型。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，GCB亚型。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性伯基特淋巴瘤。在一些实施例中，该恶性血液病是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。

在一些实施例中，该恶性血液病是被分类为高风险的恶性血液病。在一些实施例中，该恶性血液病是高风险CLL或高风险SLL。

B细胞淋巴增生性障碍(BCLD)是血液的肿瘤，并且尤其涵盖非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和白血病。BCLD可以源于淋巴组织(如，淋巴瘤的情况)或骨髓(如，白血病和骨髓瘤的情况)，并且它们都与淋巴细胞或白细胞的不受控的生长有关。有许多的BCLD亚型，例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。BCLD的病程和治疗取决于BCLD亚型；然而，即使在每个亚型中，临床表现、形态学外观和对治疗的反应是异质的。

恶性淋巴瘤是主要存在于淋巴样组织中的细胞的肿瘤性转化。恶性淋巴瘤的两个类群是霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤的两种类型浸润网状内皮组织。然而，它们赘生性细胞起源、疾病部位、全身症状的存在和对治疗的反应方面不同(Freedman等人,“Non-Hodgkin's Lymphomas”[非霍奇金氏淋巴瘤]134章,CancerMedicine[癌症医学],(美国癌症协会(American Cancer Society)的批准出版物,B.C.德克公司(B.C.Decker Inc.),哈密尔顿,安大略湖,2003)。

非霍奇金氏淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。

在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用治疗有效量的、包含化合物1的本文所述的配制品。在一些实施例中，该非霍奇金氏淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤，或复发性或难治性CLL。

非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是主要为B细胞来源的不同组的恶性肿瘤。NHL可以在与淋巴系统相关的任何器官中发展，如脾、淋巴结或扁桃体，并且可以在任何年龄发生。NHL通常是以淋巴结肿大、发热、和体重减轻为标志。NHL被分类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植后的淋巴增生性障碍有关的淋巴瘤通常是B细胞NHL。在工作分型分类表中，NHL由于它们的自然史而被分为低、中和高级别类别(参见“The Non-Hodgkin's LymphomaPathologic Classification Project[非霍奇金氏淋巴瘤病理分类项目]”,Cancer[癌症]49(1982):2112-2135)。低级别淋巴瘤是无痛的，具有5至10年的中位存活期(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]311:1471-1475)。尽管化学疗法可以诱导大多数无痛的淋巴瘤的缓解，但治愈是罕见的，并且大多数患者最终复发，需要进一步的治疗。中级别和高级别淋巴瘤是更具攻击性的肿瘤，但采用化学疗法具有更大的治愈机会。然而，这些患者中的大部分将复发，并且需要进一步的治疗。

B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘带淋巴瘤(MZL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥漫性混合型小细胞和大细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小裂细胞(1级)、滤泡性混合型小裂和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结节外边缘带B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、脾边缘带B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、多毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。另外的非霍奇金氏淋巴瘤被考虑在本发明的范围内，并且对于本领域普通技术人员是明显的。

DLBCL

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗DLCBL的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性DLCBL的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

如本文所用，术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥漫性生长模式和高中度增殖指数的生发中心B淋巴细胞的肿瘤。DLBCL代表所有淋巴瘤的大约30％，并且可以存在几种形态变体，包括中心母细胞性、免疫母细胞性、T细胞/组织细胞富集性、间变性和浆母细胞性亚型。遗传学检测显示有不同的DLBCL亚型。这些亚型似乎对于治疗具有不同的前景(预测)和反应。DLBCL可以影响任何年龄群，但是大多发生在老年人中(平均年龄是65岁上下)。

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(活化的B细胞样亚型(ABC-DLBCL))的方法，该方法包括：以从100mg/天至高达并包括1000mg/天的量向该个体施用依鲁替尼。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)被认为是起源于在细胞质分化期间停滞的后生发中心B细胞。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占到了总DLBCL诊断的大约30％。它被认为是DLBCL分子亚型中最不可治愈的并且，因此，与具有其他类型的DLCBL的个体相比，诊断为ABC-DLBCL的患者通常显示出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见与使生发中心主要调控因子BCL6失调的染色体易位和使编码血浆细胞分化所需的转录阻遏蛋白的PRDM1基因失活的突变相关。

滤泡性淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

如本文所用，术语“滤泡性淋巴瘤”是指非霍奇金氏淋巴瘤的几种类型中的任一种，其中淋巴瘤细胞簇生成结节或滤泡。使用术语滤泡性，因为细胞倾向于在淋巴结中以圆形或结节状形式生长。具有此淋巴瘤的人的平均年龄是约60岁。

CLL/SLL

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗CLL或SLL的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性CLL或SLL的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

通常认为慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)是具有略微不同的表现的相同的疾病。其中癌性细胞聚集决定它是否被称为CLL或SLL。当发现癌细胞主要存在于淋巴结，即淋巴系统的利马豆形结构(主要是在体内发现的微小血管的系统)时，称为SLL。SLL占到所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数的癌细胞位于血流和骨髓中时，称为CLL。

CLL和SLL两者是生长缓慢的疾病，尽管CLL更加常见，但其倾向于生长更慢。以相同的方式治疗CLL和SLL。它们通常不被认为可用标准治疗来治愈，但是取决于该疾病的阶段和生长速率，大多数患者寿命长于10年。偶尔随着时间的推移，这些缓慢生长的淋巴瘤可以转变为淋巴瘤的更具攻击性的类型。

慢性淋巴样白血病(CLL)是白血病的最常见的类型。据估计，美国有100,760人带有CLL生活或正在从CLL缓解。新诊断出的患有CLL的大多数人(>75％)是超过50岁的。目前，CLL治疗的重点是控制疾病及其症状，而不是完全治愈。CLL通过化学疗法、放射疗法、生物疗法、或骨髓移植来治疗。症状有时通过外科治疗(脾切除术摘除增大的脾)或通过放射疗法(“减瘤”肿胀的淋巴结)。尽管在大多数情况下CLL进展缓慢，但它通常被认为是不能治愈的。某些CLL被分类为是高风险的。如本文所用，“高风险CLL”意指如下CLL，其特征在于以下中的至少一种：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH，连同ZAP-70+和/或CD38+；或4)三体性12。

CLL治疗通常在当患者的临床症状或血细胞计数表明该疾病已经进展到可以影响患者生活质量的程度时施用。

小淋巴细胞性白血病(SLL)与上文所述的CLL非常相似，并且还是一种B细胞癌症。在SLL中，异常淋巴细胞主要影响淋巴结。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。在两种病症中脾都可以被影响。SLL在非霍奇金氏淋巴瘤的所有病例中占到约25例中的1例。它可以在从年轻成年至老年的任何时间发生，但是在50岁以下是罕见的。SLL被认为是无痛的淋巴瘤。这表示该疾病进展非常缓慢，并且患者倾向于在诊断后存活多年。然而，大多数患者被诊断为疾病晚期，并且尽管SLL对各种化学疗法药物反应良好，但它通常被认为是不能治愈的。虽然一些癌症倾向于在一种性别或另一种性别中更频繁地发生，但是SLL导致的病例和死亡在男性和女性之间是平均分配的。诊断时的平均年龄为60岁。

尽管SLL是无痛的，但它是持续性进展的。这种疾病的常见模式是对放射疗法和/或化学疗法具有疾病缓解期的高反应率之一。这在随后几个月或几年后不可避免的复发。再治疗导致再反应，但是该疾病将再次复发。这表示尽管SLL的短期预后是相当好的，但随着时间的推移，许多患者发展出复发性疾病的致命并发症。考虑到通常被诊断患有CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要具有不妨碍患者生活质量的最小副作用的、简单且有效的对疾病进行治疗。本发明满足了本领域中的这种长期需要。

套细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

如本文所用，由于外套层内的CD5阳性抗原-初始前生发中心B细胞包围着正常的生发中心滤泡，术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的亚型。MCL细胞通常过度表达细胞周期蛋白D1，归因于在DNA中的t(11:14)染色体易位。更具体地，该易位是在t(11；14)(q13；q32)处。仅约5％的淋巴瘤是这种类型。这些细胞是小到中等大小。男性是最常受影响的。患者的平均年龄是60岁出头。淋巴瘤通常在诊断时广泛分布，涉及淋巴结、骨髓，并且经常涉及脾。套细胞淋巴瘤不是很快生长的淋巴瘤，但是很难治疗。

边缘带B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

如本文所用，术语“边缘带B细胞淋巴瘤”是指一组涉及边缘带中淋巴样组织的相关B细胞肿瘤，即滤泡性外套层外部的斑块区。边缘带淋巴瘤占到淋巴瘤的约5％至10％。在显微镜下，这些淋巴瘤中的细胞看起来很小。有3种主要类型的边缘带淋巴瘤，包括结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、和脾边缘带淋巴瘤。

MALT

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗MALT的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性MALT的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

如本文所用，术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘带淋巴瘤的结节外表现。大多数MALT淋巴瘤是低级别的，尽管少数患者最初表现为中级别非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或从低级别形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃中，并且大约70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关。已经鉴定出几个细胞遗传学异常，其中最常见的是三体性3或t(11；18)。这些其他MALT淋巴瘤中的许多还与细菌或病毒感染相关。患有MALT淋巴瘤的患者的平均年龄是约60岁。

结节边缘带B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗结节边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性结节边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

术语“结节边缘带B细胞淋巴瘤”是指主要在淋巴结中发现的无痛的B细胞淋巴瘤。该疾病是罕见的，并且只占到所有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的1％。它最常于老年患者中被诊断出，其中女性比男性更易感。该疾病被分类为边缘带淋巴瘤，因为突变发生在B细胞的边缘带。由于被限制于淋巴结中，该疾病还被分类为结节性。

脾边缘带B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗脾边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性脾边缘带B细胞淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

术语“脾边缘带B细胞淋巴瘤”是指并入世界卫生组织分类中的特异性低级别小B细胞淋巴瘤。性状特征是脾肿大，具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多，各种器官(尤其是骨髓)参与的窦内模式，以及相对无痛的过程。在少数患者中观察到具有增加的芽殖形成和攻击性行为的肿瘤进展。分子和细胞遗传学研究已经显示，异质的结果可能是因为缺乏标准化的诊断标准。

伯基特淋巴瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗伯基特淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性伯基特淋巴瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

术语“伯基特淋巴瘤”是指一种通常影响儿童的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)类型。它是一种高度攻击性的B细胞淋巴瘤类型，通常开始于并涉及淋巴结以外的其他身体部位。尽管具有快速生长的性质，伯基特淋巴瘤通常可用现代强化疗法治愈。有两种广泛类型的伯基特淋巴瘤–散发性和地方性种类：

地方性伯基特淋巴瘤：该疾病涉及的儿童远多于成人，并且在95％的病例中与爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染相关。它主要发生在赤道非洲，其中约一半的儿童癌症是伯基特淋巴瘤。其特征是具有涉及颚骨的高几率，在散发性伯基特肿瘤中该独特的特征是罕见的。它还通常涉及腹部。

散发性伯基特淋巴瘤：影响世界其他地方(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。在此同样地，它也是主要在儿童中发生的疾病。爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)之间的联系不如地方性种类那么强，虽然EBV感染的直接证据存在于五分之一的患者中。在超过90％的儿童中，不仅涉及淋巴结，腹部会受到显著的影响。在散发性种类中，骨髓的涉及更加普遍。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”又称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是包括称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控的克隆增殖。其特征还在于淋巴瘤细胞产生称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体。IgM抗体在血液中大量循环，并且导致血液的液体部分变粘稠，像浆液。这可能导致流向许多器官的血量减少，这可能导致视力(由于在眼后部的血管中的不良循环)和由在大脑内的不良血流引起的神经学问题(如头痛、眩晕和混乱)。其他症状可以包括感觉疲劳和虚弱，以及倾向于容易出血。潜在的病因尚未完全了解，但已经鉴定出了许多的风险因素，包括在6号染色体上的基因座6p21.3。在具有自身抗体的自身免疫性疾病的个人病史的人中发展为WM的风险增加2至3倍，并且特别是增加与肝炎、人类免疫缺陷病毒、和立克次氏体病有关的风险。

多发性骨髓瘤

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗骨髓瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性骨髓瘤的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

多发性骨髓瘤，又称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、或卡勒氏病(奥托卡勒(OttoKahler)之后)，是称为浆细胞的白细胞的一种癌症。在人类和其他脊椎动物中，为B细胞的一种类型的浆细胞是负责产生抗体的免疫系统中的关键部分。它们在骨髓中产生，并且通过淋巴系统转运。

白血病

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗白血病的方法，该方法包括：向该个体施用包含一定量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在某些实施例中，本文进一步披露了用于在对其有需要的个体中治疗复发性或难治性白血病的方法，该方法包括：向该个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所述的配制品(例如，悬浮液)(或施用治疗有效量的本文所述的配制品)。

白血病是血液或骨髓的一种癌症，其特征在于血液细胞，通常是白血球(白细胞)的异常增加。白血病是涵盖疾病谱的广义术语。第一种划分是其急性和慢性形式之间：(i)急性白血病的特征在于未成熟的血液细胞的快速增加。这种聚集使得骨髓不能产生健康的血液细胞。在急性白血病中需要立即治疗，因为恶性细胞的快速进展和积累，然后恶性细胞溢出到血流中并且扩散至身体的其他器官。急性形式的白血病是在儿童中最常见的白血病形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍然异常的白细胞的过度积累。通常需要数月或数年进展，这些细胞以比正常细胞高得多的速率产生，导致血液中有许多异常的白细胞。慢性白血病主要发生在老年人中，但理论上可以发生在任何年龄组。另外，疾病的细分是根据受影响的血液细胞种类。将细分的白血病划分为淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病，以及髓样或髓细胞性白血病：(i)淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病，癌变发生在通常形成淋巴细胞的骨髓细胞类型中，这些淋巴细胞是抗感染免疫系统细胞；(ii)髓样或髓细胞性白血病，癌变发生在通常形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞类型中。

在这些主要类别中，有几个亚类，包括但不限于，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B-淋巴母细胞性白血病)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、和多毛细胞白血病(HCL)。因此，在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B-淋巴母细胞性白血病)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、或多毛细胞白血病(HCL)的方法，该方法包括：向该个体施用一定量的、含有化合物1的如本文所述的配制品。在一些实施例中，该白血病是复发性或难治性白血病。在一些实施例中，该白血病是复发性或难治性急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性前体B细胞急性淋巴母细胞性白血病(前体B-ALL；也称为前体B淋巴母细胞性白血病)、复发性或难治性急性髓细胞性白血病(AML)、复发性或难治性慢性髓细胞性白血病(CML)、或复发性或难治性多毛细胞白血病(HCL)。

每种上述病症的症状、诊断测试、和预后测试是已知的。参见，例如，“Harrison’sPrinciples ofInternal

许多动物模型对于建立一系列治疗有效剂量的化合物1(或含有化合物1的如本文所述的配制品)，用于治疗上述疾病中的任一种是有用的。

化合物1及其药学上可接受的盐

“化合物1”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮,1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依鲁替尼或任何其他合适的名称指的是具有以下结构的化合物：

由化合物1形成多种多样的药学上可接受的盐，并且包括：

–通过化合物1与有机酸反应形成的酸加成盐，该有机酸包括脂族单-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；

–通过化合物1与无机酸反应形成的酸加成盐，该无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。

关于化合物1(依鲁替尼)的术语“药学上可接受的盐”是指化合物1的盐，其对所施用的哺乳动物不引起显著的刺激，并且基本上不消除化合物的生物活性和特性。

应当理解的是，对药学上可接受的盐的引用包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的溶剂，并且在产物形成或用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基甲酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等)分离的过程中形成。在一个方面，溶剂化物的形成是使用但不限于分类3中的一种或多种溶剂。溶剂的分类被定义于，例如，针对供人类使用的药品注册需要的国际会议协调技术(International Conference on HarmonizationofTechnical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(ICH))，“Impurities:Guidelines for Residual Solvents”[杂质：对残留溶剂的指导],Q3C(R3),(2005年11月)。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)的溶剂化物或其药学上可接受的盐在本文所述的过程中方便地制备或形成。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)的溶剂化物是无水的。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在，并且是无水的。

在又其他的实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐以各种形式制备，包括但不限于，无定形相、结晶形式、碾磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐是无定形的和无水的。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)或其药学上可接受的盐是结晶的和无水的。

在一些实施例中，化合物1(依鲁替尼)是如美国专利号7,514,444中所概述的来制备。

特定术语

除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应理解，前述的概述以及以下的详细描述都只是示例性和说明性的，而不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书及所附权利要求书中所用，单数形式“一个一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。在该申请中，除非另有说明，否则使用的“或”表示“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文)为任何目的而通过引用以其全文清楚地特此并入。

术语“约”当在数值前使用时，表示该值可以在合理范围内变化，例如在所述值的±10％、±5％或±1％内变化。

如本文所用，术语“包括(comprising)”旨在是指组合物/配制品和方法等，包括列举的元素，但不排除其他。“基本上由……组成(consisting essentially of)”当用于定义组合物/配制品和方法时，应表示排除对于预期用途的组合具有任何实质意义的其他元素，但不排除不实质影响组合物/配制品或方法的一种或多种特征的元素。“由……组成(consisting of)”应表示排除非具体例举的元素。由这些过渡术语各自所界定的实施例在本发明的范围内。

关于如本文所用的配制品、组合物或成分，术语“可接受的”或“药学上可接受的”表示对所治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响，或不消除该化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒性的。

如本文所用，通过施用特定的化合物或药物组合物/配制品来“改善”特定的疾病、障碍或病症的症状是指因为施用该化合物或组合物/配制品或与该化合物或组合物/配制品的施用有关的任何严重程度的减轻、发病的推迟、进展的减速、或持续时间的缩短，无论是永久的还是暂时的，持久的还是短暂的。

“生物利用度”是指被递送到被研究的动物或人的大循环中的化合物1的剂量的百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC

“血浆浓度”是指受试者血液的血浆组分中的化合物1的浓度。应该理解的是，由于关于代谢和/或与其他治疗剂的可能的相互作用的变异性，化合物1的血浆浓度可以在受试者之间显著的变化。根据在本文披露的一个实施例，化合物1的血浆浓度可以在不同受试者之间变化。同样地，例如最大血浆浓度(C

如本文所用，术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”是指来自智人的布鲁顿氏酪氨酸激酶，如披露于例如美国专利号6,326,469(基因库登录号NP_000052)中。

如本文所用，术语“共同施用”或类似术语意指涵盖将所选择的治疗剂施用至单个患者，并且旨在包括治疗方案，其中将药剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间进行施用。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所治疗疾病或病症的一种或多种症状得到某种程度缓解的药剂或化合物的充足施用量。结果可为征象、症状或疾病原因的减少和/或缓和，或者任何其他希望的生物系统变化。例如，针对治疗用途的“有效量”是包括如本文披露的化合物的配制品的量，该量需要提供疾病症状的临床显著减少而无过度的不良副作用。任何个案中的适当“有效量”可以使用如剂量递增研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。本文披露的化合物的“有效量”是可有效实现无过度的不良副作用的希望的药理作用或治疗改进的量。应该理解的是，由于化合物1的代谢，受试者的年龄、体重、一般状况，所治疗的病症，所治疗的病症的严重程度，以及处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可以在不同受试者之间变化。仅作为实例，治疗有效量可以通过常规实验来确定，包括但不限于剂量递增临床试验。

如本文所用，激酶的术语“抑制(inhibit)”、“抑制了(inhibiting)”或“抑制剂(inhibitor)”是指磷酸转移酶活性的酶的抑制。

如本文所用，术语“不可逆抑制剂”是指在与靶蛋白(例如，激酶)接触时，引起与蛋白质或在蛋白质内形成新的共价键的化合物，由此尽管随后存在或不存在不可逆抑制剂，一种或多种靶蛋白的生物活性(例如，磷酸转移酶活性)被减小或消除。

如本文所用，术语“预防有效量”是指应用至患者，所治疗的疾病、病症或障碍的一种或多种症状得到某种程度缓解的配制品的量。在此类预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)来确定此类预防有效量被认为是本领域技术人员熟知的。

如本文所用，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅作为实例，受试者可以是，但不限于哺乳动物(包括但不限于人)。

如本文所用，IC

如本文所用，EC

药物组合物/配制品

如本文所用，药物配制品(例如，悬浮液)是指化合物1与如本文所述的其他化学组分(如载体、稀释剂、悬浮剂、和/或赋形剂(如果适用))的混合物。药物配制品有助于将化合物施用至哺乳动物。化合物可以单独使用，或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用。

本发明的目的是提供具有足够生物利用度(例如，与已经被FDA批准的胶囊相比有利的生物利用度)的配制品。因此，在一方面，提供了如本文所述的配制品(例如，悬浮液)，其中：

-C

-AUC

-AUC

关于暴露的这样的特征可以是本文披露的任何实施例的一部分。

应当理解，在如本文所述的配制品中使用的添加剂之间(例如，在悬浮剂与润湿剂之间)存在相当大的重叠。因此，本文提及的添加剂(或组合物/配制品的组分)应仅视为示例性和非限制性的、可以是包括在本文所述的组合物或配制品中的添加剂类型。此类添加剂的量可以由本领域技术人员根据希望的特定特性而容易地确定。

给药和治疗方案

以下的给药和治疗方案是指化合物1的量，并因此，在本发明的上下文中，可以适当推测这些量以应用于本文所述的配制品(例如，悬浮液)中的化合物1的量。

在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是从300mg/天至高达并包括1000mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是从420mg/天至高达并包括840mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是约420mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是约560mg/天。在一些实施例中，化合物1的AUC

在一些实施例中，施用至小儿群体(例如，18岁以下的人)的化合物1的量是上文提及的一半。例如，每个剂量可在30与140mg之间、在50与100mg之间或在60与80mg之间，例如约70mg(以如本文所述的1ml悬浮液的形式施用)，并且小儿群体的每日剂量是从150mg/天至高达并包括500mg/天。在一些实施例中，施用至小儿群体的化合物1的量是从210mg/天至高达并包括420mg/天。在一些实施例中，施用至小儿群体的化合物1的量是约210mg/天、约280mg/天、或约420mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是约210mg/天。在一些实施例中，施用至哺乳动物的化合物1的量是约280mg/天。在一些实施例中，化合物1的AUC

含有化合物1的配制品可以出于预防性、治疗性、或维持性治疗而施用。在一些实施例中，针对治疗性应用，施用含有化合物1的配制品(例如，施用至诊断为恶性血液病的受试者)。在一些实施例中，针对治疗性应用，施用含有化合物1的配制品(例如，施用至易感的或否则处于发展成恶性血液病的风险中的受试者)。在一些实施例中，将含有化合物1的配制品作为维持疗法施用至处于缓解期的患者。

在一些实施例中，对于小儿群体，化合物1的量是从150mg/天至高达并包括500mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是从210mg/天至高达并包括420mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是从200mg/天至高达并包括420mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约180mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约210mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约280mg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约420mg/天。在一些实施例中，对于小儿群体，化合物1的量是从2mg/kg/天至高达并包括13mg/kg/天。在一些实施例中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天至高达并包括8mg/kg/天。在一些实施例中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天至高达并包括6mg/kg/天。在一些实施例中，化合物1的量是从2.5mg/kg/天至高达并包括4mg/kg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约2.5mg/kg/天。在一些实施例中，化合物1的量是约8mg/kg/天。

如本文所述，本发明的配制品含有药物载体如纯水。因此，将以悬浮液的体积施用剂量。在本文所述的情况下，如果剂量是70mg依鲁替尼，则载体(例如，纯水)的量是1ml。如本文所指出的，悬浮液可以更稀或更浓，但是在任何情况下，某一剂量所需的悬浮液的体积将是预定的。

在一些实施例中，本文所述的药物配制品包括约70mg的化合物1。在一些实施例中，制备悬浮液使得所需剂量在预定体积(例如，1ml)的悬浮液(可通过注射器获得)中可获得，并且因此，每1ml悬浮液包括约70mg的化合物1。在一些实施例中，每天施用1、2、3、4或5ml剂量的本文所述的悬浮液。在一些实施例中，每天施用2、3或4ml剂量的本文所述的悬浮液。在一些实施例中，每天施用一次本文所述的悬浮液的剂量。在其他实施例中，一天多次施用本文所述的悬浮液的剂量。

在一些实施例中，每天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在一些实施例中，每隔一天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。

在一些实施例中，一次/天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在一些实施例中，两次/天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在一些实施例中，三次/天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在一些实施例中，四次/天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)。

在一些实施例中，施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)直到疾病进展、不可接受的毒性、或个体选择为止。在一些实施例中，每天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)直到疾病进展、不可接受的毒性、或个体选择为止。在一些实施例中，每隔一天施用本文所述的配制品(例如，悬浮液)直到疾病进展、不可接受的毒性、或个体选择为止。

本文所述的药物组合物或配制品能够以任何合适的形式用于精确剂量的单次施用(例如，作为使用测量用注射器的悬浮液，或作为小袋中用于重构的粉末(包括预先制备的剂量))。非限制性实例是在小瓶或安瓶中的粉末，以及包装于单剂量的非可再封闭的容器中的水性悬浮液配制品/组合物。可替代地，可以使用多剂量的可再封闭的容器，在这种情况下，在配制品/组合物中通常包含防腐剂。在一些实施例中，每个单位剂型包含70mg的化合物1(并且每个单位剂型可以是1ml或另一合适的预定体积的本文所述的悬浮液)。在一些实施例中，每天向个体(例如，儿童)施用1个单位剂量(70mg依鲁替尼，例如，1ml的本文所述的悬浮液)。在一些实施例中，每天向个体(例如，儿童)施用2个单位剂量(140mg依鲁替尼，例如，2x 1ml的本文所述的悬浮液)。在一些实施例中，每天向个体(例如，儿童)施用3个单位剂量(210mg依鲁替尼)。在一些实施例中，每天向个体施用4个单位剂量(280mg依鲁替尼)。

上述范围仅仅是暗示性的，因为关于单个治疗方案的变量的数量庞大，并且来自这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。这样的剂量可以根据许多的变量而改变，不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病症的严重程度、以及从业者的判断。

可以通过细胞培养或实验动物的标准药物程序来确定此类治疗方案的毒性和治疗效能，包括但不限于LD

组合疗法

在某些实施例中，本文披露了用于在对其有需要的个体中治疗血液癌症的方法，该方法包括：向该个体施用一定量的、含有化合物1的如本文所述的配制品(例如，悬浮液)。在一些实施例中，该方法进一步包括施用第二种血液癌症治疗方案。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和强的松、以及任选地利妥昔单抗。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括苯达莫司汀和利妥昔单抗。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括环磷酰胺、长春新碱和强的松、以及任选地利妥昔单抗。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括依托泊苷、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、强的松龙、以及任选地利妥昔单抗。

在一些实施例中，第二种癌症治疗方案包括地塞米松和来那度胺。

试剂盒/制品

含有本文所述的配制品的试剂盒或包装被设计用于本文所述的方法中。试剂盒可任选地进一步含有用于施用配制品的说明书、适用于该配制品的容器、一种或多种仪器(包括但不限于注射器、移液管、量匙等)。考虑到希望的适应症和递送模式，包含在试剂盒中的其他组分对于本领域技术人员将是清楚的。

例如，在配制品是悬浮液的情况下，可以将其包装在瓶(例如，玻璃瓶)中，如具有合适的适配器和/或密封物的琥珀色玻璃瓶。在一个实施例中，这种包装还包括用于悬浮液的口服给药的测量仪器，这些仪器可以是移液管或注射器。在一个实施例中，测量仪器是移液管(例如，具有尖端)和柱塞(例如，其不是半透明或不透明的，而是有颜色的(例如，按照所需规定，其可以是蓝色并且当前是紫色的)，以便在视觉上有助于悬浮液的测量)；在一个实施例中，移液管或注射器由合适的聚合物(如聚丙烯)制成，并且另外，柱塞也应由某一聚合物(如与移液管相同的聚合物，或在一个实施例中，聚乙烯(例如，高密度聚乙烯))制成。

试剂盒通常包括列出内容和/或使用说明书的标签，以及具有使用说明书的包装插页。通常还包括一系列的说明书。

在一个实施例中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施例中，当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、模制或蚀刻到容器本身上时，标签在容器上；当标签存在于也固持容器的贮器或载体内时，标签例如以包装插页形式与容器相关联。在一个实施例中，使用标签来指示这些内容物将用于具体的治疗应用。标签还指示使用内容物的指导，例如在本文所述的方法中。

以下实例旨在阐述本发明，并且不应被解释为对本发明的范围的限制。

实验部分

本发明的配制品的实例可如下所述：

其中使用了Avicel RC591，并且其是微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠)的特定混合物

上述配制品的详细信息基于1ml纯水中的成分。因此，可以从100ml纯水开始制备上述配制品的相应放大版本(通过将各成分的量乘以100)。

测试了使用对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯钠和/或对羟基苯甲酸乙酯钠)作为防腐剂的各种悬浮液的实例，并且已经成功开发以支持临床1期研究(参见国际专利申请WO 2016/164404)。修改了1期概念(主要是增加对羟基苯甲酸酯的百分比)，以获得新的多剂量概念，从而支持III期临床研究。这些概念在下表中分别描述为组合物1和组合物2：

因此，对于上述两种悬浮液，对羟基苯甲酸酯的总量增加了20％(从组合物1到组合物2)，连同其他变化，如悬浮剂(微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠)浓度的增加，并因此柠檬酸的量增加(由于最终的目标pH)。

由于对羟基苯甲酸酯浓度的增加，在不同储存条件下稳定几个月后观察到悬浮液组合物2的结晶问题。在显微镜下，观察到大量漂亮的新的针状晶体。通过IR、拉曼(Raman)和MS分析，将新的针状晶体表征为可能是API和对羟基苯甲酸酯的共晶。由于这种API-对羟基苯甲酸酯共结晶的独特结果，可获得的对羟基苯甲酸酯防腐剂的量低于预期，如通过下表中报告的、出乎意料的未通过的PET测试(防腐功效测试，根据药典参考文献(例如，美国药典<51>和欧洲药典5.1.3)进行并分析)所确定的。

PET测试的概述和晶体的观察结果：

对于最后三个条目(组合物2，以及相同的组合物但将pH调节为pH 5.5和6.5)，观察到(共)晶为针状。

因此，可以看出，对羟基苯甲酸酯水平为120％的组合物/配制品未通过PET。

可以改进上述配制品/组合物以获得更稳健的防腐剂系统，以覆盖药物产品的保质期。进行了进一步的研究(如下概述)以提供替代性/改进的悬浮液，例如，不具有以下缺点如未通过PET测试和/或形成不希望的结晶(例如，共晶)产品的那些。例如，希望/寻求获得具有更稳健的防腐剂系统以覆盖药物产品的保质期和/或在整个悬浮液(例如，如本文所述)中具有足够的粒度分布的悬浮液。

以上概述了寻求悬浮液的变化并寻求用于悬浮液的另外的防腐剂的动力。

评估了对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯(以纯的形式或与不同百分比的丙二醇混合)在缓冲溶液中的热力学溶解度。将溶解度评估为羟丙甲纤维素浓度(0、2.5mg/ml、5mg/ml和10mg/ml)的函数和温度(5℃、20℃和40℃)的函数。将饱和的对羟基苯甲酸酯溶液掺有过量的活性成分(依鲁替尼)，过滤，并且随时间的推移(1、2、3和4周)追踪依鲁替尼/对羟基苯甲酸酯在过滤溶液中的浓度。

结果/结论

添加丙二醇可能会对对羟基苯甲酸酯的溶解度具有轻微的积极影响。然而，添加依鲁替尼后，对羟基苯甲酸酯在所有配制品中(以及在所有温度下)的浓度随时间而下降。这伴随着一些物理观察，如小瓶中粘性物质的出现，并且在所有40℃样品中均观察到色谱数据中的其他峰。

因此，这些不同的概念均不适合进一步开发。特别地，对羟基苯甲酸甲酯/对羟基苯甲酸乙酯是不合适的。

基于下表，制备了25个样品以测试防腐剂效果，其中在每种情况下使用70mg/ml依鲁替尼，使用1mg/ml甜味剂(三氯蔗糖)，并使用本文提及的调节剂来调节pH：

*在制备过程中通过添加酸/碱进行调节

为避免疑问，在上表中：

-Me Pa是指对羟基苯甲酸甲酯，EtPa是指对羟基苯甲酸乙酯，并且PrPa是指对羟基苯甲酸丙酯

-1Q是指1H

因此，使用丙二醇、抗坏血酸、苯甲酸或苄醇和对羟基苯甲酸酯与新的赋形剂或不同的工艺组合对全新的防腐剂系统进行了测试。Avicel RC591已与CL611进行了比较；HPMC29105mPas与HPMC22083mPas和HPC进行了比较；缓冲液柠檬酸/Na

在1M ASAP(加速稳定性评估程序)稳定性研究(5℃、40℃和60℃的储存条件)中、在6M实验室稳定性研究中、以及在PET测试中筛选了这25个新概念。

-在所有情况下，API测定、纯度曲线、pH和悬浮液外观均保持稳定且良好。

-仅在防腐剂稳定性方面，在不同概念之间观察到一些重要的差异。关于对羟基苯甲酸酯，在60℃下储存1个月(1M)的样品的测定中观察到1％与6％之间的降低。山梨酸测定，降低了约15％；苯甲酸，降低了约5％；并且对于苄醇，仅降低了1％。

主要筛选了(在不同的时间点)在不同的应激条件下这25个新概念的物理稳定性：粘度、屈服点、视觉方面和API(共)结晶。

所有的悬浮液粘度和屈服点随时间的推移均是可接受的。6个月(6M)后，仅含苯甲酸(pH为4)的样品的Avicel结构完全断裂且无屈服点。预期Avicel在5

悬浮液视觉方面(粉末沉降、水分离、结构断裂等)的研究是通过观察静止状态下在玻璃圆筒中储存6M的样品进行的。总之，在所有概念下，圆筒中的悬浮液形成紧密形式，当将圆筒颠倒放置10sec时，其无法流动。未观察到粉末沉降、水分离。唯一的例外是含有Avicel与HPC的组合的概念(概念4)，该概念在圆筒底部显示出约2.5ml的水分离。

通过显微镜分析以不同方式储存/处理的悬浮液样品，对可能的新的针状晶体(典型的是共晶API-对羟基苯甲酸酯)进行了研究。

-所有概念均在40℃和60℃下储存1M：仅在概念22和24中发现了新的晶体。

-所有概念均在循环条件(5℃/12h-40℃/12h)下储存6M：1M后，仅有七个概念(从13至20)未产生新的针状晶体，而在所有其他样品中都观察到了新的针状晶体。在可接受的概念13到20之间，在循环条件下储存6M后，仅在含有苯甲酸作为初始物的概念中观察到了新的结晶。其他样品是稳定的。

-所有概念都因滚动而受到物理应力。

使所有悬浮液概念在玻璃小瓶中滚动，将玻璃小瓶用儿童安全塞(childresistant stopper)封闭，在室温下水平放置，速度为25rpm，持续1M。将有希望的概念9、17、18、19和20(其中在1M滚动后未发现共晶并且在其他测试中未发现其他问题)通过在相同条件下滚动总共三个月而使其过分受力，并且然后将其在室温下静置3个月(3M)。在这些概念之间，仅概念18、19和20是稳定的。在概念9中观察到新的晶体，而在概念17中观察到可能的初始结晶。

-样品掺有共晶。

掺入一些概念以试图诱导快速共结晶。将含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的概念掺有API/对羟基苯甲酸甲酯和API/对羟基苯甲酸乙酯的共晶的粉末的少量颗粒。掺入后，将样品通过振荡(手动)均化，在显微镜下评估(在样品24和25中，掺入前已经观察到一些晶体)，并且最后在循环条件下储存6M。总之，在循环条件下储存1M-6M后，所有样品均显示出新的针状晶体。

对所有概念都进行了PET测试，并在下文显示了最有希望的概念(见上文)的结果。

基于从25个筛选的概念中获得的结果(主要是PET结果和在一个或多个测试条件下新的针状(共)晶的形成)，当可获得2M稳定性数据时，进行第一次概念选择。仅选择概念17和18(分别含有苯甲酸和苄醇作为新的防腐剂)用于进一步研究(见下表)。

基于2M稳定性数据进行概念选择，用于进一步开发

基于下表，使用苯甲酸和苄醇制备另外13个样品(概念26-38)，以测试稳定性和防腐剂效果，其中在每种情况下使用70mg/ml依鲁替尼作为游离碱，使用1mg/ml甜味剂(三氯蔗糖)，并使用本文提及的调节剂来调节pH：

在PET测试和2M实验室稳定性研究(有关方法，请参见上文)中，结合不同的Avicel浓度(12和14mg/ml)和不同的润湿剂(HPMC 2910和HPMC 2208)，在目标pH和限值pH下筛选悬浮液防腐剂苄醇和苯甲酸的浓度。

下表报告了对新的筛选概念进行的PET测试的结果，其中可以看出所有概念均通过了该测试。

一些含有苯甲酸的悬浮液概念是物理上不稳定的。在下限pH下观察两个月后并且在目标pH下观察6M后，Avicel结构完全丧失(未测得屈服点)。这一结果可能与苯甲酸的抗微生物活性所需的非常低的施加pH有关，但会导致Avicel不稳定性。预期Avicel在5

在循环条件下储存6M后并且在3M滚动+3M静置储存后，结合苯甲酸概念观察到一些新的结晶。

国际专利申请WO 2016/156127和WO 2016/160604的披露内容也证实了显示依鲁替尼与苯甲酸的可能的共结晶的这些初步结果。

含有苄醇作为防腐剂的概念是物理上/化学上稳定的，并且没有显示任何(共)结晶。

总之，基于这些结果，未进一步评估苯甲酸，而选择苄醇作为可能的新的悬浮液防腐剂并进行进一步的开发工作。

根据PET结果，初步选择苄醇的目标量为10mg/ml：以8mg/ml获得第一个积极结果，并且出于过程稳健性的原因，考虑增加20％的苄醇。

润湿剂

测试了润湿剂如HPMC的必要性；测试了悬浮液的物理稳定性和粒度分布(PSD)，并且发现在25℃储存1M后，HPMC的缺失导致悬浮液是物理上不稳定的，并且在25℃储存2个月后，其导致悬浮液的粒度(PS)变得更大。因此，不推荐不含HPMC(或另一种合适的润湿剂)的本发明的配制品/悬浮液。据推测，如果没有润湿剂，粒度可能由于团聚而增加(这是不希望的)。

在疏水性、水溶性、游离-OH百分比和表面张力方面对HPMC2910和2208进行了比较，结果如下。

HPMC是一种热可逆聚合物，其特定的浊化/胶凝温度与由温度升高引起的聚合物团聚有关。浊化/胶凝温度是聚合物浓度、疏水性嵌段的长度、和聚合物的化学结构的函数。聚合物的疏水性越强，浊化/胶凝温度越低。HPMC 2208的疏水性低于2910，因此浊化温度比HPMC 2910高约20℃。

HPMC 2208的疏水性低于HPMC 2910，而水溶性更高。因此，其有望作为API(依鲁替尼)的润湿剂而得到更多的利用。

在相同浓度下，HPMC 2208的水溶液的表面张力高于HPMC 2910的水溶液的表面张力。HPMC 2208有望成为API的更好的润湿剂。

根据NMR测试，观察到HPMC 22083mPas比HPMC 2910多含有约18％的游离-OH基团，与其他发现的结果一致。

-因此，在一个实施例中，选择HPMC 2208 3mPas作为依鲁替尼悬浮液的新的润湿剂(主要基于以上所述)，其有望成为更好的润湿剂。

其他测试

·为了得到pH＝6.00±0.1的目标悬浮液，通过滴定法测定柠檬酸.H

·悬浮液缓冲能力测定为中等/良好；悬浮液密度测定为1.021g/ml

·PET稳健性研究显示出积极结果

·对悬浮液进行的DoE敏感性研究以评估质量属性API/苯甲醇/降解剂测定和pH对温度、氧气、光线和钢铁的敏感性，其显示出积极结果

·对悬浮液进行了DoE稳健性研究以评估赋形剂的制造变化(在90与110w％之间)，其具有积极结果(进行中)

·使用选择的概念进行pH稳健性失败边界研究，该研究在pH边界(5.5与6.5)处具有积极结果(进行中)

本发明的药物配制品/组合物(如上所述的悬浮液)可以通过使相关组分彼此缔合来制备或制造。这些步骤的一个实例包括：

·如本文所述(例如，参考WO 2013/184572的披露内容)，制备依鲁替尼的结晶形式A；

·使其余组分彼此缔合

50L规模的制造过程如下

·将纯水添加至混合容器1中

·添加溶解于纯水中的HPMC和苄醇的溶液

·添加API并搅拌制备混合物，直至容器1中变得均匀

·将Avicel添加至制备容器1中

·将三氯蔗糖、Na

·搅拌制备混合物直至均匀

·测量制备pH

·通过添加纯水使制备混合物达到最终体积

·混合制备混合物直至均匀

·测量最终pH

上述方法也可以根据包含在药物配制品/组合物中的组分(例如，基于使用的特定悬浮剂、润湿剂等)而改变/修改。

在患有如本文定义的疾病(例如，慢性淋巴细胞性白血病、复发性/难治性套细胞淋巴瘤等)的受试者(例如，在小儿群体中)中进行研究以测试本发明的配制品(特别是作为悬浮液的配制品)的安全性、耐受性和/或功效。还可以进行类似的研究来组合测试此类配制品(如本文所述的)。