用于自身免疫障碍的基因编辑

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序列表

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背景技术

自身免疫和免疫介导的障碍的特征是机体对正常存在于体内的物质和组织的异常免疫应答，从而导致杀伤健康身体组织。因此，当身体的免疫系统错误地攻击健康的身体组织时，发生自身免疫障碍。自身免疫障碍有多于80种类型，包括多发性硬化症(“MS”)、类风湿性关节炎(“RA”)、1型糖尿病(“T1D”)、溃疡性结肠炎(“UC”)、克罗恩病(“CD”)、嗜酸性食管炎、乳糜泻、银屑病和狼疮。自身免疫障碍的确切原因尚不完全清楚，但许多都被认为与遗传和环境因素二者有关。用于治疗自身免疫障碍的药物开发的现有范例靶向特定的信号传导途径。然而，此类障碍的复杂性使对这些途径进行建模变得困难，并且所得到的治疗不如预期的那么有效。因此，本领域需要与自身免疫障碍的治疗有关的新范例。

发明内容

提供了治疗患有自身免疫障碍的受试者的方法，所述方法包括减少所述受试者的一种或多种细胞中与对所述自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的量；和/或增加所述受试者的一种或多种细胞中预防所述自身免疫性障碍的一种或多种遗传变体的量。在一些方面，所述方法包括减少所述受试者中的一种或多种免疫细胞和/或一种或多种造血干细胞中的易感性遗传变体的量，以及增加所述受试者中的一种或多种免疫细胞和/或一种或多种造血干细胞中的保护性遗传变体的量。

还提供了治疗患有自身免疫障碍的受试者的方法，所述方法包括减少所述受试者中具有与对所述自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的细胞的数量；和/或增加所述受试者中具有预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的细胞的数量。

在一些方面，所述细胞是免疫细胞和/或造血干细胞。在一些方面，所述免疫细胞包括白细胞、吞噬细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、先天淋巴样细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞、B细胞和T细胞中的一种或多种。

一些方面包括向所述受试者施用含有所述保护性遗传变体的免疫细胞和/或造血干细胞；和/或含有所述保护性遗传变体且不含所述易感性遗传变体的免疫细胞和/或造血干细胞。在一些方面，所述受试者中(或所述受试者中的细胞或细胞群体中)保护性蛋白质变体:易感性蛋白质变体的比例增加。也就是说，相对于易感性蛋白质变体的量，保护性蛋白质变体的量增加。

一些方面包括从第一受试者获得免疫细胞和/或造血干细胞，改变所获得的免疫细胞和/或造血干细胞以减少所述易感性遗传变体的量和/或增加所述保护性遗传变体的量，并且将改变的免疫细胞和/或造血干细胞施用至需要治疗的受试者。在一些方面，所述免疫细胞和/或造血干细胞获自所述受试者的血液或骨髓。在一些方面，所述第一受试者是需要治疗的受试者。在一些方面，将所改变的免疫细胞和/或造血干细胞经由静脉施用或经由骨髓移植施用。

一些方面包括在施用所述免疫细胞和/或造血干细胞之前消除所述受试者中的至少一部分造血干细胞。在一些方面，所述消除包括将化学疗法或放射施用至所述受试者；将抗c-Kit单克隆抗体施用至所述受试者；和/或将CD47阻断剂施用至所述受试者。

一些方面包括向将遗传修饰剂施用至所述受试者，其中所述遗传修饰剂(a)减少所述受试者中一种或多种细胞中的所述易感性遗传变体的量，和/或(b)增加所述受试者中一种或多种细胞中的所述保护性遗传变体的量。在一些方面，所述遗传修饰剂包含核酸酶。在一些方面，所述核酸酶是(1)2类规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)相关核酸酶、(2)锌指核酸酶(ZFN)、(3)转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)、或(4)大范围核酸酶。例如，在一些方面，所述核酸酶包括Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、CaslO、Cpf1、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、CsxlO、Csxl6、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3、或Csf4。在一些方面，所述核酸酶包括Cas9或Cpf1。

还提供了治疗患有自身免疫障碍的受试者的方法，所述方法包括编辑受试者中的免疫细胞和/或造血干细胞中的DNA从而：(a)减少如下一种或多种遗传变体的量，所述一种或多种遗传变体与以下相关：(i)对用于治疗所述自身免疫障碍的特定药物的抗性或(ii)所述受试者的肠道中与对所述自身免疫障碍增加的易感性相关的细菌分布；和/或(b)增加如下一种或多种遗传变体的量，所述一种或多种遗传变体与以下相关：(i)对用于治疗所述自身免疫障碍的特定药物的增加的敏感性或(ii)受试者的肠道中预防所述自身免疫障碍的细菌分布。

在一些方面，所述遗传变体是IL23R变体、CARD9变体、NOD1/2变体、PTPN22变体、NADPH氧化酶复合体基因变体、TTC7A变体、XIAP变体、IL-10变体、IL-10RA变体、IL-10RB变体、RPL7变体、CPAMD8变体、PRG2变体、PRG3变体、HEATR3变体、ATG16L1变体、TNFsf15变体、MHCII变体、ELF1变体、HLA-DB1*01:03变体、HLA-BTNL2变体、ARPC2变体、IL12B变体、STAT1变体、IRGM变体、IRF8变体、TYK2变体、STAT3变体、IFNGR2变体、IFNGR1变体、RIPK2变体、LRRK2变体、C13orf31变体、ECM1变体、NKX2-3变体、TNF变体、JAK1变体、JAK2变体、JAK3变体、TPMT变体、NUDT15变体、LOC441108变体、PRDM1变体、IRGM变体、MAGI1变体、CLCA2变体、2q24.1变体、或LY75变体。在一些方面，所述自身免疫障碍包括炎性肠病，其中所述保护性遗传变体编码IL23R蛋白中的R381Q突变、G149R突变和V362I突变中的一种或多种。在一些方面，所述保护性遗传变体包含rs11209026处的G至A突变。

在一些方面，基于以下项中的一项或多项确定所述易感性遗传变体和所述保护性遗传变体：(a)一个或多个家族成员的表型、一个或多个家族成员中的一组基因的测序、一个或多个家族成员中的全外显子组测序、和/或一个或多个家族成员的全基因组测序；(b)细胞信号传导和/或免疫系统应答的计算机模拟；(c)如采用线性和/或非线性回归模型、神经网络对影响表型的突变的机器建模；(d)描述基因表达和/或基因信号传导的数据；和(e)动物模型(例如猪)。

还提供了分离的免疫细胞或造血干细胞，其中所述细胞DNA已经经由基因编辑被修饰从而(a)减少与对自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的量；和/或(b)增加预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的量。

还提供了免疫细胞或造血干细胞群体，其中所述群体中至少约10％的所述细胞已经经由基因编辑被修饰从而(a)减少与对自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的量；和(b)增加预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的量。

还提供了组合物，所述组合物包含(i)编码CRISPR/Cas核酸酶的核酸，(ii)指导RNA或编码所述指导RNA的核酸，所述指导RNA或编码所述指导RNA的核酸与所述细胞的基因组DNA内的靶序列杂交，所述靶序列编码与对自身免疫障碍的易感性相关的遗传变体，以及(iii)编码与对自身免疫障碍的易感性无关的遗传变体的DNA修复模板。

在一些方面，所述组合物包含(i)编码CRISPR/Cas核酸酶的核酸，(ii)指导RNA或编码所述指导RNA的核酸，所述指导RNA或编码所述指导RNA的核酸与所述细胞的基因组DNA内的靶序列杂交，所述靶序列编码不预防自身免疫障碍的遗传变体，以及(iii)编码在所述靶序列的位置处的预防自身免疫障碍的遗传变体的DNA修复模板。

在一些方面，所述组合物包含(a)(i)编码CRISPR/Cas核酸酶的核酸，(ii)指导RNA或编码所述指导RNA的核酸，所述指导RNA或编码所述指导RNA的核酸与所述细胞的基因组DNA内的靶序列杂交，所述靶序列编码与对自身免疫障碍的易感性相关的遗传变体，以及(iii)编码与对自身免疫障碍的易感性无关的遗传变体的DNA修复模板；和(b)(i)编码CRISPR/Cas核酸酶的核酸，(ii)指导RNA或编码所述指导RNA的核酸，所述指导RNA或编码所述指导RNA的核酸与所述细胞的基因组DNA内的靶序列杂交，所述靶序列编码不预防自身免疫障碍的遗传变体，以及(iii)编码在所述靶序列的位置处的预防自身免疫障碍的遗传变体的DNA修复模板。

在一些方面，所述组合物包含两个或更多个指导RNA，其中所述指导RNA共同地与多于一个靶序列杂交。

在一些方面，所述组合物包含用于靶向以下中的一种或多种的药剂：IL23R变体、CARD9变体、NOD1/2变体、PTPN22变体、NADPH氧化酶复合体基因变体、TTC7A变体、XIAP变体、IL-10变体、IL-10RA变体、IL-10RB变体、RPL7变体、CPAMD8变体、PRG2变体、PRG3变体、HEATR3变体、ATG16L1变体、TNFsf15变体、MHCII变体、ELF1变体、HLA-DB1*01:03变体、HLA-BTNL2变体、ARPC2变体、IL12B变体、STAT1变体、IRGM变体、IRF8变体、TYK2变体、STAT3变体、IFNGR2变体、IFNGR1变体、RIPK2变体、LRRK2变体、C13orf31变体、ECM1变体、NKX2-3变体、TNF变体、JAK1变体、JAK2变体、JAK3变体、TPMT变体、NUDT15变体、LOC441108变体、PRDM1变体、IRGM变体、MAGI1变体、CLCA2变体、2q24.1变体或LY75变体，或以上的组合。

具体实施方式

将本文援引或引用的所有文件(“本文援引的文件”)和本文援引的文件中援引或引用的所有文件以及本文中或本文通过引用并入的任何文件中提及的任何产品的任何制造商说明书、描述、产品说明和产品表通过引用特此并入本文，并且可以在本发明的实践中采用。更具体地，将所有引用的文件通过引用并入，其程度如同每个单独文件被特别地且单独地指示通过引用并入一样。

除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。分子生物学中的常见术语和技术的定义可发现于以下文献的一个或多个中：Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(1989)(Sambrook,Fritsch,和Maniatis)；Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第4版(2012)(Green和Sambrook)；Current Protocols in Molecular Biology(1987)(F.M.Ausubel等人编辑)；Methods in Enzymology(1955)(Colowick编辑)；PCR 2:APractical Approach(1995)(M.J.MacPherson,B.D.Hames,和G.R.Taylor编辑):Antibodies,A Laboratory Manual(1988)(Harlow和Lane,编辑)；Antibodies,ALaboratory Manual,第2版(2013)(E.A.Greenfield编辑)；Animal Cell Culture(1987)(R.I.Freshney,编辑)；Benjamin Lewin,Genes IX(2008),The Encyclopedia ofMolecular Biology(1994)(Kendew等人编辑),Molecular Biology and Biotechnology:aComprehensive Desk Reference(1995)(Meyers编辑)；Singleton等人,Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology第2版(1994)(Sainsbury编辑),Advanced OrganicChemistry Reactions,Mechanisms and Structure第4版(1992)(March编辑)；以及Transgenic Mouse Methods and Protocols,第2版(2011)(Hofker和Deursen编辑)。

除非上下文明确指示其他含义，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数指示物。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件、情况或取代物可能发生或可能不发生，并且所述描述包括事件或情况发生的情形以及事件或情况没有发生的情形。

通过端点描述数值范围包括归入各自范围内的所有数字和分数以及所述的端点。

当提及诸如参数、量、时距等可测量值时如本文所用的术语“约”或“大约”意在涵盖指定值的和相对于指定值的变化，如指定值的和相对于指定值的+/-10％或更小、+1-5％或更小、+/-1％或更小和+/-0.1％或更小的变化，只要此类变化适合于进行所公开的发明即可。应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也被特别地且优选地公开。

如本文所用的术语“造血干细胞”或“HSC”或“造血骨髓干细胞”是指造血细胞，所述造血细胞是能够分化为淋巴样、红系或髓样细胞谱系的造血祖细胞(HPC)的或作为干细胞群体增殖而不开始进一步分化的多能干细胞或多潜能干细胞或淋巴样或髓样(源自骨髓)细胞。可以例如从骨髓、外周血、脐带血、羊水或胎盘血或胚胎干细胞获得HSC。HSC能够自我更新并分化为成熟血细胞，或通过造血过程开启变为成熟血细胞的途径，所述成熟血细胞例如红血球(红细胞)、血小板、粒细胞(如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞。术语“造血干细胞”涵盖“原始造血干细胞”，即长期造血干细胞(LT-HSC)、短期造血干细胞(ST-HSC)和多潜能祖细胞(MPP)。

如本文所用的术语“免疫细胞”通常涵盖在免疫应答中起作用的源自造血干细胞的任何细胞。免疫细胞包括而不限于淋巴细胞(如T细胞和B细胞)、抗原呈递细胞(APC)、树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞、以及此类细胞的任何祖细胞。在某些优选的方面，所述免疫细胞可以是T细胞。如本文所用，术语“T细胞”(即，T淋巴细胞)旨在包括T细胞谱系内的所有细胞，包括胸腺细胞、未成熟的T细胞、成熟的T细胞等。术语“T细胞”可以包括CD4

如本文所用的术语“经修饰的”广义上表示免疫细胞或HSC已经经受人为过程(如人为分子或细胞生物学过程)或通过所述人为过程操纵，从而导致所述细胞的至少一种特征的修饰。这种人为过程可以例如在体外或体内进行。

术语“改变的表达”表示免疫细胞或HSC的修饰改变即改动或调节一种或多种所述基因或一种或多种多肽的表达。术语“改变的表达”涵盖所述改变的任何方向和任何程度。因此，“改变的表达”可以反映表达的一种或多种质变和/或量变，并且特别涵盖表达的增加(例如，激活或刺激)或减少(例如，抑制)。

如本文所用的术语“增加的”或“增加”或“上调的”或“上调”通常意指统计学上显著量的增加。为避免疑问，“增加的”涵盖与参考水平相比，统计学上显著增加至少10％，包括增加至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％或更多，包括与参考水平相比，例如至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍增加或更大。

如本文所用的术语“降低的”或“降低”或“减少”或“减少的”或“下调”或“下调的”通常意指相对于参考统计学上显著量的减少。为了避免疑问，“降低的”涵盖与参考水平相比，统计学上显著减少至少10％，例如与参考水平相比，减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多直到并包括100％减少(即与参考样品相比不存在的水平)，或10％-100％之间的任何减少。术语“废除”或“废除的”可以特别地指与参考样品相比减少100％，即不存在的水平。

术语“数量”、“量”和“水平”是同义的，并且是本领域中通常充分理解的。所述术语可以特别地指测试对象中(例如，在细胞、细胞群体、组织、器官或生物中或在其上，例如在受试者的生物样品中)的标记的绝对定量，或指测试对象中的标记的相对定量，即相对于另一个值，如相对于参考值或相对于指示所述标记的基线的值范围。例如，可以基于对患有自身免疫障碍或不患有自身免疫障碍的受试者中(或来自所述受试者的细胞或细胞群体中)或者有风险患上自身免疫障碍或无风险患上自身免疫障碍的受试者中(或来自所述受试者的细胞或细胞群体中)的遗传变体的数量、水平或量的测定来获得所述基线或参考值。此类值或范围可以如常规已知的那样获得。在一些情况下，所述数量、量或水平是测量的浓度。可以使用已知的技术进行定量，所述已知的技术例如PCR、UV吸收、量热法、基于荧光的测量、二苯胺反应方法等。参见例如，Li,Analytical Biochemistry,451:18-24(2014)；Figueroa-Gonzalez,Oncol.Lett.,13(6):3982-88(2017)；Psifidi,PLOSE ONE,10(1):e0115960(18页)(2015)；Current Protocols in Protein Science(1996)(Coligan等人,编辑)；以及Current Protocols in Molecular Biology(2003)(Ausubel等人,编辑)。

参与给定基因或多肽的表达的几种连续分子机制中的任何一种或多种都可以由所述免疫细胞或HSC修饰靶向。非限制性地，这些可以包括靶向：基因序列(例如靶向基因序列的多肽编码部分、非编码部分和/或调节部分)、基因转录为RNA、聚腺苷酸化以及在适用的情况下所述RNA剪接为和/或其他转录后修饰为mRNA、所述mRNA定位至细胞质、在适用的情况下所述mRNA的其他转录后修饰、所述mRNA翻译为多肽链、在适用的情况下所述多肽的翻译后修饰和/或所述多肽链折叠成所述多肽的成熟构象。对于区室化的多肽(如分泌的多肽和跨膜多肽)，这还可以包括靶向所述多肽的运输，所述运输即通过其将多肽转运到适当的亚细胞区室或细胞器、膜(例如质膜)或细胞外的细胞机制。

因此，“改变的表达”可以特别地表示通过经修饰的免疫细胞或HSC改变所述基因产物的产生。如本文所用，术语“一种或多种基因产物”包括从基因转录的RNA(例如，mRNA)，或由基因编码或从RNA翻译的多肽。

如本文所用，术语“基因”是指包含编码多肽的开放阅读框的核酸，包括外显子和(任选地)内含子序列。“基因”是指基因产物的编码序列以及所述基因产物的非编码区(包括5’UTR和3’UTR区、内含子和所述基因产物的启动子)。基因的编码区可以是编码氨基酸序列或功能性RNA(如tRNA、rRNA、催化RNA、siRNA、miRNA和反义RNA)的核苷酸序列。基因也可以是对应于所述编码区(例如外显子和miRNA)的mRNA或cDNA，其任选地包含与其连接的5′或3′非翻译序列。核酸可以涵盖单链分子或双链分子，其包含含有分子的特定序列的一个或多个互补链或“互补体”。如本文所用，单链核酸可以由前缀“ss”表示，并且双链核酸可以由前缀“ds”表示。术语“基因”可以指参与产生多肽链的DNA区段，并且其包含所述编码区之前和之后的区域以及在单独编码区段(外显子)之间的间插序列(内含子和非翻译序列，例如5'和3'非翻译序列和调节序列)。基因也可以是体外产生的扩增的核酸分子，所述核酸分子包含全部或部分编码区和/或与其连接的5'或3'非翻译序列。术语“遗传变体”用于指基因的形式，如野生型形式、突变形式或单核苷酸多态性形式。一些基因变体可能与对自身免疫障碍的增加的易感性相关。一些基因变体可能预防自身免疫障碍。

如本文所用的术语“核酸酶”广义地指能够切割连接核酸分子中的核苷酸残基的磷酸二酯键的药剂，例如蛋白质或小分子。在一些方面，核酸酶可以是蛋白质，例如可以结合核酸分子并切割连接所述核酸分子内的核苷酸残基的磷酸二酯键的酶。核酸酶可以是切割多核苷酸链内的磷酸二酯键的核酸内切酶，或切割所述多核苷酸链末端的磷酸二酯键的核酸外切酶。优选地，所述核酸酶是核酸内切酶。优选地，所述核酸酶是结合和/或切割特定核苷酸序列内的特定磷酸二酯键的位点特异性核酸酶，所述特定核苷酸序列可以称为“识别序列”、“核酸酶靶位点”或“靶位点”。在一些方面，核酸酶可以识别单链靶位点，在其他方面，核酸酶可以识别双链靶位点，例如双链DNA靶位点。一些核酸内切酶对称地切割双链核酸靶位点，即在相同位置切割两条链，使得末端包含碱基配对的核苷酸，也称为平末端。其他核酸内切酶不对称地切割双链核酸靶位点，即在不同位置切割每条链，使得末端包含未配对的核苷酸。双链DNA分子末端的未配对的核苷酸也称为“突出端”，例如“5'突出端”或“3'突出端”，这取决于一个或多个未配对的核苷酸是否形成各自DNA链的5'或5'末端。

目标群体

提供了用于治疗或预防受试者的自身免疫障碍的方法和组合物。在一些方面，已经诊断出所述受试者患有自身免疫障碍。在一些方面，所述受试者有风险患上自身免疫障碍。一些方面涉及用于治疗任何疾病的方法和组合物，其中通过编辑参与致病过程的相关组织以增加保护性突变和/或去除易感性突变来降低风险或症状。此类疾病包括但不限于嗜酸性食管炎(参见Rothenberg,Gastroenterology,148(6):1143-57(2015))；乳糜泻(参见Gutierrez-Achury,Nature Genetics,47(6):577-78(2015))；银屑病(参见Tsoi,NatureCommunications,8:文章15382(8pages)(2017))；I型糖尿病(参见Bonifacio,ActaDiabetol.51(3):403-11(2014))；类风湿关节炎(参见Eyrel,Nat.Genet.,44(12):1336-1340(2012))；和炎性肠病(参见Huang,Nature,547:173-178(2017))。列出的参考文献描述了与上述表型的易感性或保护相关的基因的非限制性组。

在一些方面，所述自身免疫障碍是炎性肠病。所述炎性肠病广义地分为包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎是病因不明的弥漫性非特异性炎症，其影响结肠并且主要侵袭粘膜，并经常引起糜烂和溃疡。通常，它表现为血性腹泻和各种程度的一般症状。通常，根据症状的蔓延(全结肠炎、左侧结肠炎、直肠炎或右侧或节段性结肠炎)、疾病时期(如活跃期或缓解期)、严重程度(轻度、中度、重度)或临床过程(复发缓解型、慢性持续型、急性暴发型或初次发作型)对其进行分类。另一方面，克罗恩病是从口腔到肛门的整个消化道中不连续地发生肉芽肿性病变伴有溃疡和纤维化的疾病。尽管根据所述病变的部位和范围而异，但症状包括发热、营养障碍和贫血，还可能发生全身性并发症，如关节炎、虹膜炎或肝脏障碍。一般而言，根据例如病变的位置(小肠类型、小肠-大肠类型、直肠类型或胃十二指肠类型)或疾病时期(如活跃期或非活跃期)对该疾病进行分类。此外，溃疡性结肠炎和克罗恩病的病因不明，尚无根本的疗法，并且难以实现完全治愈。因此，反复出现复发和缓解，从而大大损害了受试者的生活质量。

在一些方面，所述受试者在遗传上易患自身免疫障碍，如炎性肠病。例如，在一些方面，所述受试者具有与增加的患有或患上自身免疫障碍(即，易感性遗传变体)的风险相关的一个或多个等位基因。与未患有自身免疫障碍或没有增加的患上自身免疫障碍的风险的受试者相比，对所述自身免障碍的这种增加的易感性可以导致受试者具有增加的量的与所述自身免疫障碍相关的一种或多种蛋白质变体(即，易感性蛋白质变体)。

易感性基因不限于直接影响所述自身免疫障碍发展的基因。例如，在一些方面，所述易感性基因与受试者对特定疗法的反应相关。在一些方面，所述易感性基因与受试者的微生物组(例如肠道微生物组)相关，所述微生物组在不受理论束缚的情况下被认为影响自身免疫障碍的发展和进展。

易感性基因可以通过任何手段来鉴定，包括本领域已知的手段。例如，在一些方面，本领域已知所述易感性基因与自身免疫障碍直接或间接相关。在一些方面，基于包括展示特定表型或受特定表型影响的亲属的家族树来鉴定所述易感性基因。在一些方面，经由一个或多个家族成员的全外显子组或全基因组测序来鉴定所述易感性基因。在一些方面，经由细胞信号传导的计算机模拟和/或免疫系统应答的计算机模拟来鉴定所述易感性基因。在一些方面，通过机器建模来鉴定所述易感性基因，如使用神经网络或其他线性和非线性回归模型和/或使用基因信号传导网络进行机器建模，其中观察到特定的突变破坏基因信号传导。在一些方面，使用动物模型(例如，猪或小鼠)鉴定所述易感性基因。在一些方面，将鉴定易感性基因的各种方法(例如，鉴定已知的易感性基因、鉴定关于家族树的特定表型、以及全外显子组或全基因组分析中的一种或多种)组合以鉴定需要治疗的个体。也就是说，在一些方面，患有自身免疫障碍(例如，特定的自身免疫障碍如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的家族成员共有的基因被确定为易感性基因。

非限制性易感性基因可以包括以下的一种或多种变体：NADPH氧化酶复合体基因(例如NCF2、膜联蛋白A1)、TTC7A、XIAP、NOD1/2、IL-10、IL-10RA、IL-10RB、德系犹太人基因(RPL7、CPAMD8、PRG2、PRG3、HEATR3)、ATG16L1(例如T300A与微生物组的变化相关)、亚洲人易感性基因(TNFsf15、MHCII)、ELF1、HLA-DB1*01:03、HLA-BTNL2、ARPC2、IL12B、STAT1、IRGM、IRF8、TYK2、STAT3、IFNGR2、IFNGR1、RIPK2、LRRK2、IL23R、C13orf31、ECM1、NKX2-3、TNF、JAK1、JAK2、JAK3、CARD9、NOD1/2、PTPN22、TPMT、NUDT15、LOC441108、PRDM1、IRGM、MAGI1、CLCA2、2q24.1和LY75。

在一些方面，基因间的相互作用影响受试者对自身免疫障碍的易感性。示例性相互作用包括HLA-DQA1、RIT1/UBQLN4、IFNG/IL26/IL22。作为另外的例子，儿科CD患者具有涉及TLR4、PSMG1、TNFRsf6B和IRGM的累加性基因间相互作用。

一些易感性基因可能在环境影响的背景下被鉴定出。例如，CYP2A6的SNP可增加CD在吸烟者中的发生率。另一方面，GSTP1基因中的SNP与曾吸烟者中增加的UC风险相关。

在一些方面，所述易感性基因影响受试者对药物的反应。例如，对于接受巯基嘌呤的IBD患者，白细胞减少症可能是危及生命的病症，其至少部分是由编码巯基嘌呤S-甲基转移酶的TPMT的遗传变异引起的。在TPMT突变频率低的患者群体(亚洲人)中，NUDT15中的SNP与巯基嘌呤相关的白细胞减少症相关。再进一步，IL-10R缺乏的早发IBD患者可受益于同种异体干细胞移植。

在一些方面，易感性基因影响IBD的管理。例如，NOD2基因中的易感性基因座与回肠位置、狭窄性和穿透行为以及手术需求相关。同样，在CD中，瘘管性疾病与IL23R、LOC441108、PRDM1、NOD2相关，而手术需求与IRGM、TNFSF15、C13ORF31和NOD2相关。狭窄性表型与NOD2、JAK2和ATG16L1相关。MAGI1变体(其编码参与肠上皮紧密连接的蛋白质)与复杂的结构表型相关，而CLCA2、2q24.1和LY75基因座中的变体与回肠受累、轻度病程和结节性红斑的存在相关。在UC中，包括46个SNP的基于SNP的风险评分系统能够区分患有医学难治性UC的患者与非医学难治性患者，从而预测手术需求。此外，MHC也被认为是重度UC的遗传决定因素。

治疗方法

一些方面包括改变用于治疗自身免疫障碍的范例的方法和组合物，所述自身免疫障碍包括炎性肠病，如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。一些方面涉及使用基因编辑来编辑免疫细胞的基因或编辑通过造血作用生成免疫细胞的组织的基因，所述免疫细胞或所述组织引起炎性免疫应答。通过改变潜在基因以消除风险等位基因和/或产生保护性等位基因，不需要精确地理解复杂的基因信号传导途径，以消除或降低自身免疫表型的严重程度。

在一些方面，向受试者施用减少与对自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种蛋白质变体的量的疗法。这种减少可以发生在受试者中或所述受试者的一种或多种细胞中。在一些方面，在所述受试者中减少具有一种或多种易感性遗传变体的细胞数量。例如，在一些方面，向受试者施用在体内修饰遗传变体和/或减少易感性蛋白质变体的表达的疗法(例如，遗传修饰剂)。在一些方面，所述疗法例如采用基因编辑或基因沉默技术靶向所述易感性基因。一些方面涉及靶向所述易感性基因(包括而不限于环境介导的易感性基因、影响药物反应的易感性基因和影响所述自身免疫障碍的管理的易感性基因)以及与所述易感性基因相互作用的基因中的一种或多种。

在一些方面，所述方法包括增加预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的量。这种增加可以在受试者中或在所述受试者中的一种或多种细胞中发生。在一些方面，在所述受试者中增加具有一种或多种保护性遗传变体的细胞数量。例如，在一些方面，在所述受试者中增加保护性蛋白质变体的表达比例。在一些方面，所述易感性基因经由遗传修饰剂突变为野生型变体。在一些方面，所述易感性基因突变为预防所述自身免疫障碍的基因(即保护性基因)。在一些方面，非保护性的遗传变体(例如，非保护性的野生型遗传变体)突变为预防所述自身免疫障碍的基因。

在一些方面，所述易感性基因和所述保护性基因编码相同蛋白质的变体。在一些方面，所述易感性基因和所述保护性基因编码不同蛋白质的变体。

一些方面包括鉴定基因中的保护性变体。可以使用上文讨论的关于鉴定易感性遗传变体的相同技术来鉴定保护性遗传变体。在一些方面，所述保护性遗传变体包含IL23R基因中的rs11209026处的G→A突变。不受理论的束缚，认为这种保护性IL23R突变对于CD和UC具有大约1/3的优势比，并且将充分抑制免疫应答以消除或减轻IBD的症状。参见例如，Duerr,Science,314(5804):1461-63(2006)；还参见Sivanesan,J.Biol.Chem.,291(16):8673-8685(2016)。在一些方面，所述保护性遗传变体编码具有以下对野生型IL23R的突变中的一种或多种的IL23R变体：R381Q(例如，对应于rs11209026，c.1142G>A)、G149R和V362I。可替代地或另外地，在一些方面，所述保护性突变(例如，对于IBD)发生在以下的一种或多种中：CARD9、NOD2、PTPN22和SLC11A1。不受理论的束缚，认为NOD2和PTPN22对于UC是保护性的，而对克罗恩病是易感性基因。同样不受理论的束缚，认为对于PTPN22，功能变体的R620W获得与CD相关，而功能变体的R263Q丢失与UC相关。在SLC11A1中，SNP rs7573065处的-237C/T多态性对炎性肠病的优势比为约2/3。参见例如，Archer,Genes and Immunity,16(4):275-283(2015)。在一些方面，所述保护性变体编码对于类风湿性关节炎具有保护性的TYK2(酪氨酸激酶2)变体，所述保护性变体包括等位基因P1104A(rs34536443，OR＝0.66)、A928V(rs35018800，OR＝0.53)和I684S(rs12720356，OR＝0.86，P＝4.6x10

在一些方面，向所述受试者施用靶向免疫细胞和/或造血骨髓干细胞中的一种或多种易感性遗传变体和/或一种或多种保护性遗传变体的药剂。在一些方面，向所述受试者施用遗传修饰剂以减少所述受试者中易感性遗传变体的量和/或增加所述受试者中保护性蛋白质变体的量。在一些方面，向所述受试者施用已被修饰以减少易感性遗传变体的量和/或增加保护性遗传变体的量的免疫细胞和/或HSC。

在一些方面，在所述受试者中或在所述受试者的细胞或细胞群体中增加保护性遗传变体:易感性遗传变体的比例。在一些方面，在所述受试者中或在所述受试者的细胞或细胞群体中增加保护性蛋白质变体:易感性蛋白质变体的比率。

在一些方面，从血液或骨髓收获HSC细胞，然后将遗传修饰剂离体用于收获的细胞上。在一些方面，使用免疫磁性或免疫荧光方法从血液样品分离CD34+细胞(CD34蛋白是在早期造血和血管相关组织上表达的单程跨膜唾液粘蛋白蛋白质家族的成员。它是细胞表面糖蛋白并且起细胞间粘附因子的作用，并且可以介导造血干细胞附着至骨髓胞外基质或直接附着至基质细胞)。尽管CD34+普遍与HSC相关，但在其他细胞类型上也发现了CD34+。参见例如，Sidney,Stem Cells.,32(6):1380-9(2014)。在临床上，它可以用于造血干细胞的选择和富集以用于骨髓移植。可以使用与CD34结合并附着至磁珠或荧光标记的抗体从血液收集CD34+细胞，以实现这些细胞的后续分离和后续基因编辑。也可以在基因编辑之前或之后培养这些细胞。然后可以通过输血或注射将所述细胞返回至受试者。在一些方面，受试者经受化学疗法或放射以消除其大部分骨髓HSC，然后使经编辑的HSC或CD34+细胞返回至血液，使得骨髓被大部分经编辑的HSC重新定殖。在一些方面，本申请使用的放射或化学疗法的剂量低于用于骨髓癌患者的致死剂量(例如，以耗减宿主HSC但不消除整个HSC群体)。在一些方面，在输注经编辑的HSC之前，将破坏HSC功能并引起宿主HSC耗减的抗体施用于宿主。例如，HSC表达c-Kit(CD117)(一种二聚体跨膜受体酪氨酸激酶)，所述c-Kit参与HSC功能。抗c-Kit单克隆抗体可以与免疫抑制一起使用，以从骨髓龛耗减HSC，从而允许经编辑的HSC植入。在一些方面，不需要通过放射或化学疗法的免疫抑制就可以实现宿主HSC的耗减，例如通过施用破坏HSC功能并耗减HSC的抗体以及使宿主HSC更易受伤害的其他抗体实现宿主HSC的耗减。例如，已显示宿主HSC清除依赖于Fc介导的抗体效应物功能，并且HSC表达CD47(一种髓样特异性免疫检查点)，所述CD47生成“不杀伤”信号并与SIRPα结合。参见Chhabra,Science Translational Medicine,8(351):351ra105(10页)(2016)。因此，通过阻断CD47增强效应物活性可以将抗c-Kit调理扩展至完全免疫活性受试者。用c-Kit抗体以及用CD47抗体干扰CD47-SIRPα轴线一起进行治疗导致消除>99％的宿主HSC，并在HSC移植后实现稳健的多谱系血液再组成。因此，在一些方面，在输注经编辑的HSC之前，将抗c-Kit单克隆抗体以及CD47的阻断一起用于清除受试者HSC。

在一些方面，从血液收获直接参与身体免疫应答的细胞，包括例如淋巴细胞(例如B细胞、T细胞和/或自然杀伤细胞)、单核细胞和/或树突细胞。一旦从血液收获，就可以对这些免疫细胞在体外进行编辑，任选地培养，然后返回至受试者的血流。不受理论的束缚，认为许多此类细胞的半衰期为大约一年。根据制造商的说明书，用于分离这些细胞的一些方法包括例如由Becton Dickinson制造的含有肝素钠的细胞制备管(CPT)、由GE Healthcare制造的FicollPaque Premium(密度为1.077g/mL)以及由STEMCELL Technologies制造的使用SepMate管的Lymphoprep。对于不同方法在细胞分离效率和细胞活力方面的优缺点，参见例如Grievink,Biopreservation and Biobanking,14(5):410-415(2016)。

可以将编码保护性遗传变体和/或不编码易感性遗传变体的细胞经由任何已知方法(例如，经由静脉施用或移植)施用至受试者。

一些方面涉及编辑制造血液细胞的骨髓干细胞。在一些方面，将遗传修饰剂递送至骨髓中。在一些方面，所述递送包括经由以下的被动靶向：中性电荷且合适大小(例如，约150nm)的聚合物；经阴离子谷氨酸表面修饰以增加经由巨噬细胞的选择性吸收而在骨髓中的分布且极大地减少在肝和脾中的分布的脂质体；和/或与骨形成表面特异性结合的分子(如二磷酸酯)。参见例如Chao-Feng,Biomaterials,155:191-202(2017)。可例如包括聚合物包裹物的这些递送机制可以用于将CRISPR/Cas9或其他基因编辑复合物递送至骨髓。

一些方面涉及在使用或不使用放射以减少具有原始种系等位基因的骨髓干细胞群体的情况下，用经编辑的干细胞在骨髓中直接进行干细胞移植。一些方面包括将骨髓干细胞置于患者血流中的方法(例如，使细胞回到骨髓)。

在一些方面，向需要治疗的受试者施用获自所述受试者的细胞，然后进行遗传修饰以减少易感性遗传变体的量和/或增加保护性遗传变体的量。在一些方面，向需要治疗的受试者施用获自不同受试者的细胞(例如，来自不同受试者的已被遗传修饰或天然编码所需遗传变体的细胞)。

遗传修饰剂

提供了可用于例如使用遗传修饰剂来进行期望的遗传修饰的方法和组合物。所述遗传修饰剂可以包含核酸酶，如CRISPR系统、锌指核酸酶系统、TALEN、大范围核酸酶或RNAi系统。

CRISPR系统

在一些方面，所述遗传修饰剂是CRISPR-Cas或CRISPR系统，其共同地指转录物和涉及CRISPR相关(“Cas”)基因的表达或引导CRISPR相关基因的活性的其他元件，包括编码Cas基因的序列、tracr(反式激活CRISPR)序列(例如tracrRNA或活性部分tracrRNA)、tracr配对序列(涵盖“同向重复序列”和在内源CRISPR系统的背景下的tracrRNA加工的部分同向重复序列)、指导序列(在内源CRISPR系统的背景下也称为“间隔子”)或“一个或多个RNA”(例如用于指导Cas(如Cas9)的一个或多个RNA，例如CRISPR RNA和反式激活(tracr)RNA或单一指导RNA(sgRNA)(嵌合RNA))或来自CRISPR基因座的其他序列和转录物。通常，CRISPR系统的特征在于促进在靶序列位点处形成CRISPR复合物的元件(在内源CRISPR系统的背景下也称为原型间隔子)。参见例如，Shmakov,Molecular Cell,60(3):385-97(2015)；Zetsche,Cell,163(3):P759-771(2015)；WO 2014/093622(PCT/US2013/074667)。

在形成CRISPR复合物的背景下，“靶序列”是指这样的序列，指导序列被设计为与所述序列具有互补性，其中在靶序列与指导序列之间的杂交促进CRISPR复合物的形成。靶序列可以包括DNA多核苷酸或RNA多核苷酸。在一些方面，靶序列位于细胞核中。在一些方面，靶序列位于细胞的细胞质中。

在某些示例性方面，可以使用编码CRISPR效应蛋白的核酸分子递送CRISPR效应蛋白。所述编码CRISPR效应蛋白的核酸分子可以有利地是密码子优化的CRISPR效应蛋白(例如，针对在真核生物例如人中的表达进行优化(即，针对在人中的表达进行优化)或针对另一种真核生物、动物或哺乳动物进行优化的序列)。参见例如，WO 2014/093622(PCT/US2013/074667)。

Cas蛋白的非限制性例子包括Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csnl和Csxl2)、CaslO、Cpf1、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、CsxlO、Csxl6、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3、Csf4、其同源物或其修饰形式。虽然Cas9是使用最广泛的Cas蛋白，但与Cas9相比，其他复合物也可以用于以可能的改进方式来编辑DNA。例如，Cpf1实现了靶DNA的交错切割，其中DNA的一条链上存在突出端，从而使得能够进行更具特异性的DNA重组装。此外，Cpf1需要一个CRISPR RNA(crRNA)以进行靶向，而Cas9需要crRNA和反式激活crRNA(tracrRNA)二者。较小的crRNA使得能够进行多重基因组编辑，因为可以将更多的crRNA包装在单个载体中。此外，Cas9在靶位点上游的3个核苷酸碱基处切割靶DNA，而Cpf1在靶位点下游的18-23个碱基处切割靶DNA，从而允许靶区域保持完整并在靶基因座处进行多轮切割以增加特定编辑的可能性。本发明涵盖此处讨论的所有编辑方法以及其他方法，并且不依赖所使用的特定编辑方法。

一些方面涉及载体，例如用于在细胞中递送或引入Cas和/或能够将Cas指导至靶基因座的RNA(即，指导RNA)，并且还用于繁殖这些组分。如本文所使用，“载体”是允许或促进实体从一个环境转移到另一个环境的工具。它是复制子(如质粒、噬菌体或粘粒)，可以在其中插入另一个DNA区段，以导致所插入区段的复制。通常，当与适当的控制元件缔合时，载体能够复制。一般而言，术语“载体”是指能够转运已与其连接的另一核酸的核酸分子。载体包括但不限于单链、双链或部分双链的核酸分子；包含一个或多个自由端、无自由端(例如环状)的核酸分子；包含DNA、RNA或两者的核酸分子；和本领域已知的其他各种各样的多核苷酸。一种类型的载体是“质粒”，其是指可以在其中插入(如通过标准分子克隆技术)另外的DNA区段的环状双链DNA环。另一种类型的载体是病毒载体，其中病毒来源的DNA或RNA序列存在于载体中以包装成病毒(例如逆转录病毒、复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒、复制缺陷型腺病毒和腺相关病毒(AAV))。病毒载体还包含病毒携带的用于转染至宿主细胞中的多核苷酸。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)在被引入宿主细胞中之后整合至宿主细胞的基因组中，并由此与宿主基因组一起复制。另外，某些载体能够引导与其可操作连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。用于重组DNA技术中的常见的表达载体通常呈质粒形式。

重组表达载体可以包含以下核酸，所述核酸呈适合于在宿主细胞中表达所述核酸的形式，这意味着所述重组表达载体包含一个或多个调节元件，所述一个或多个调节元件可以基于待用于表达的宿主细胞进行选择，与待表达的核酸序列可操作地连接。在重组表达载体中，“可操作地连接”旨在意指目的核苷酸序列与一个或多个调节元件以允许所述核苷酸序列表达(例如在体外转录/翻译系统中或将载体引入宿主细胞时在宿主细胞中)的方式连接。

所述一种或多种载体可以包含一个或多个调节元件，例如一个或多个启动子。所述一种或多种载体可以包含Cas编码序列和/或单个指导RNA，但也可以包含至少3或8或16或32或48或50个指导RNA(例如sgRNA)编码序列，如1-2、1-3、1-4、1-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-8、3-16、3-30、3-32、3-48、3-50个RNA(例如sgRNA)。在单个载体中，有利的是当存在多达约16个RNA时，针对每个RNA(例如sgRNA)可以存在一个启动子；并且当单个载体提供多于16个RNA时，一个或多个启动子可以驱动多于一个RNA的表达，例如当存在32个RNA时，每个启动子可以驱动两个RNA的表达，并且当存在48个RNA时，每个启动子可以驱动三个RNA的表达。

指导分子

术语“指导序列”和“指导分子”涵盖与靶核酸序列具有足够互补性以与靶核酸序列杂交并且引导核酸靶向复合物与靶核酸序列的序列特异性结合的任何多核苷酸序列。使用本文公开的方法制备的指导序列可以是全长指导序列、截短的指导序列、全长sgRNA序列、截短的sgRNA序列或E+F sgRNA序列。在一些方面，当使用合适的比对算法进行最佳比对时，所述指导序列与给定靶序列的互补性程度为约或大于约50％、60％、75％、80％、85％、90％、95％、97.5％、99％或更高。在某些示例性方面，所述指导分子包含可以被设计为与靶序列具有至少一个错配的指导序列，使得在所述指导序列与所述靶序列之间形成RNA双链体。在一些方面，所述指导序列被设计为具有两个或更多个相邻错配核苷酸的序列段(stretch)，使得整个指导序列上的互补性程度进一步降低。最佳比对可以使用用于比对序列的任何合适的算法来确定，所述算法的非限制性例子包括Smith-Waterman算法、Needleman-Wunsch算法、基于Burrows-Wheeler变换的算法(例如Burrows WheelerAligner)、ClustalW、Clustal X、BLAT、Novoalign(Novocraft Technologies)、ELAND(Illumina,圣地亚哥,加利福尼亚州)、SOAP和Maq。指导序列(在核酸靶向指导RNA内)引导核酸靶向复合物与靶核酸序列的序列特异性结合的能力可以通过任何合适的测定来评估。例如，可以例如通过用编码核酸靶向复合物的组分(包括待测试的指导序列)的载体转染，将足以形成核酸靶向复合物的核酸靶向CRISPR系统的组分提供给具有相应靶核酸序列的宿主细胞，接着例如通过本文所述的Surveyor测定评估靶核酸序列内的优先靶向(例如，切割)。类似地，可以通过提供靶核酸序列、核酸靶向复合物的组分(包括待测试的指导序列和不同于测试指导序列的对照指导序列)并比较测试与对照指导序列反应之间在靶序列处或靶序列邻近处的结合或切割率，在试管中评价靶核酸序列(或其邻近处的序列)的切割。可以选择指导序列以及因此选择核酸靶向指导RNA来靶向任何靶核酸序列。

在某些方面，所述指导分子的指导序列或间隔子长度为15至50个核苷酸(nt)。在某些方面，所述指导RNA的间隔子长度为至少15个核苷酸。在某些方面，所述间隔子长度为从15至17nt(例如15、16或17nt)、从17至20nt(例如17、18、19或20nt)、从20至24nt(例如20、21、22、23或24nt)、从23至25nt(例如23、24或25nt)、从24至27nt(例如24、25、26或27nt)、从27至30nt(例如27、28、29或30nt)、从30至35nt(例如30、31、32、33、34或35nt)、或35nt或更长。在某些示例性方面，所述指导序列为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100nt。

在某些方面，所述指导分子包含(1)能够与靶基因座杂交的指导序列和(2)tracr配对或同向重复序列，其中所述同向重复序列位于所述指导序列的上游(即5')。在一些方面，所述指导序列的种子序列(即与识别和/或杂交至靶基因座处序列有关的序列)大约在所述指导序列的前10个核苷酸内。

在特定方面，所述指导分子包含与同向重复序列连接的指导序列，其中所述同向重复序列包含一个或多个茎环或优化的二级结构。在特定方面，所述同向重复序列具有16nt的最小长度和单个茎环。在另外的方面，所述同向重复序列具有大于16nt、优选大于17nt的长度，并且具有多于一个茎环或优化的二级结构。在特定方面，所述指导分子包含与全部或部分天然同向重复序列连接的指导序列或由其组成。典型的V型或VI型CRISPR-cas指导物分子包含(在3'至5'方向上或在5'至3'方向上)：指导序列、第一互补序列段(“重复序列”)、环(其通常为4或5个核苷酸长)、第二互补序列段(与重复序列互补的“抗重复序列”)和聚A(在RNA中通常为聚U)尾(终止子)。在某些方面，所述同向重复序列保留其天然架构并形成单个茎环。在特定方面，可以例如通过特征的添加、去除或取代来修饰指导物架构的某些方面，而指导物架构的某些其他方面被保持。工程化指导分子修饰(包括但不限于插入、缺失和取代)的优选位置包括当与CRISPR-Cas蛋白和/或靶标复合时暴露的指导分子的指导物末端和区域，例如同向重复序列的茎环。

在一些方面，所述CRISPR系统效应蛋白是RNA靶向效应蛋白。在某些方面，所述CRISPR系统效应蛋白是VI型CRISPR系统靶向RNA(例如，Casl3a、Casl3b、Casl3c或Casl3d)。示例性RNA靶向效应蛋白包括Casl3b和C2c2(也称为Casl3a)。如本文所用，术语“Casl3”是指任何VI型CRISPR系统靶向RNA(例如，Casl3a、Casl3b、Casl3c或Casl3d)。当CRISPR蛋白是C2c2蛋白时，不需要tracrRNA。C2c2或Cas13已描述于以下文献中：Abudayyeh等人,Science,353(6299):aaf5573-1-aaf5573-9(2016)；Shmakov,Molecular Cell,60(3):385-97(2015)；和Smargon,Molecular Cell,65:618-30(2017)。

在一些方面，核酸靶向系统的一个或多个元件源自包含内源CRISPR RNA靶向系统的特定生物。在某些示例性方面，所述效应蛋白CRISPR RNA靶向系统包含至少一个HEPN结构域。在某些示例性方面，所述效应蛋白包含单个HEPN结构域。在某些其他示例性方面，所述效应蛋白包含两个HEPN结构域。

在某些其他示例性方面，所述CRISPR系统效应蛋白是C2c2核酸酶。C2c2的活性可取决于两个HEPN结构域的存在。已经显示这些是RNA酶结构域，即切割RNA的核酸酶(特别是核酸内切酶)。C2c2 HEPN也可靶向DNA，或潜在地靶向DNA和/或RNA。C2c2的HEPN结构域至少能够结合RNA并且以其野生型形式切割RNA，基于以上事实则优选C2c2效应蛋白具有RNA酶功能。参见Abudayyeh,Science,353(6299):aaf5573-1-aaf5573-9(2016)。

Tale系统

在一些方面，通过转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)系统进行遗传修饰。转录激活因子样效应物(TALE)可以被工程化为实际上结合任何期望的DNA序列。使用TALEN系统的基因组编辑的示例性方法可发现于以下文献中：例如Cermak,Nucleic Acids Res.,39(21):e82(2011)；Zhang,Nat.Biotechnol.,29:149-153(2011)和美国专利号8,450,471、8,440,431和8,440,432。

一些方面包括使用分离的、非天然存在的、重组或工程化DNA结合蛋白，其包含TALE单体作为其组织结构的一部分，使得能够以改进的效率和提高的特异性靶向核酸序列。TALE的结构和功能还描述于以下文献中：例如Moscou,Science,326:1501(2009)；Boch,Science,326:1509-1512(2009)；和Zhang,Nat.Biotechnology,29:149-153(2011)。

锌指核酸酶

在一些方面，所述遗传修饰剂包括锌指系统。人工锌指(ZF)技术提供了一种类型的可编程DNA结合结构域，所述技术涉及ZF模块阵列以靶向基因组中的新DNA结合位点。ZF阵列中的每个手指模块均靶向三个DNA碱基。单独锌指结构域的定制阵列被组装成ZF蛋白(ZFP)。

ZFP可以包含功能结构域。通过将ZF蛋白与IIS型限制酶Fokl的催化结构域融合，开发了第一个合成锌指核酸酶(ZFN)。(Kim,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,91,883-887(1994)；Kim,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,93,1156-1160(1996))。通过使用配对ZFN异二聚体可以获得增加的切割特异性和降低的脱靶活性，从而使每个ZFN异二聚体靶向由短间隔子隔开的不同核苷酸序列。(Doyon,Nat.Methods,8:74-79(2011))。ZFP也可以被设计为转录激活因子和阻遏物，并且已经用于靶向多种生物中的许多基因。使用ZFN的基因组编辑的示例性方法可以发现于以下文献中：例如美国专利号6,534,261、6,607,882、6,746,838、6,794、136、6,824,978、6,866,997、6,933、113、6,979,539、7,013,219、7,030,215、7,220,719、7,241,573、7,241,574、7,585,849、7,595,376、6,903、185和6,479,626。

大范围核酸酶

如本文所公开的，可以通过大范围核酸酶进行编辑，所述大范围核酸酶是特征在于大识别位点(12至40个碱基对的双链DNA序列)的脱氧核糖核酸内切酶。使用大范围核酸酶的示例性方法可以发现于以下文献中：美国专利号：8,163,514、8,133,697、8,021,867、8,119,361、8,119,381、8,124,369、和8,129,134。

RNAi

在某些方面，所述遗传修饰剂是RNAi(例如，shRNA)。如本文所用，关于RNAi分子(例如siRNA或miRNA)的活性的“基因沉默”或“基因沉默的”是指靶基因在细胞中的mRNA水平相对于不存在所述miRNA或RNA干扰分子的细胞中发现的mRNA水平减少了至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％、约100％。在一个优选的方面，所述mRNA水平减少了至少约70％、约80％、约90％、约95％、约99％、约100％。

如本文所用，术语“RNAi”是指任何类型的干扰RNA，包括但不限于siRNAi、shRNAi、内源微小RNA和人工微小RNA。例如，它包括先前鉴定为siRNA的序列，而与RNA下游加工的机制无关(即，尽管siRNA被认为具有导致mRNA切割的体内加工的特异性方法，但在本文所述的侧翼序列的背景下可以将此类序列并入载体中)。术语“RNAi”可以既包括基因沉默型RNAi分子又包括激活基因表达的RNAi效应分子。

如本文所用，“siRNA”是指形成双链RNA的核酸，当siRNA与靶基因在相同的细胞中存在或表达时，所述双链RNA具有降低或抑制基因或靶基因表达的能力。双链RNA siRNA可以由互补链形成。在一方面，siRNA是指可以形成双链siRNA的核酸。siRNA的序列可以对应于全长靶基因或其子序列。典型地，siRNA的长度为至少约15-50个核苷酸(例如，双链siRNA的每个互补序列的长度为约15-50个核苷酸，并且双链siRNA的长度为约15-50个碱基对、优选长度为约19-30个碱基核苷酸、优选约20-25个核苷酸，例如长度为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸)。

如本文所用，“shRNA”或“小发夹RNA”(也称为茎环)是siRNA的一种类型。在一方面，这些shRNA由以下构成：短的(例如约19至约25个核苷酸)反义链，接着是约5至约9个核苷酸的核苷酸环，以及类似的有义链。可替代地，所述有义链可以在所述核苷酸环结构之前，并且所述反义链可以在所述核苷酸环结构之后。

术语“微小RNA”或“miRNA”在本文可互换使用，是内源RNA，已知其中一些在转录后水平上调节蛋白质编码基因的表达。内源微小RNA是基因组中天然存在的小RNA，其能够调节mRNA的生产性利用。术语人工微小RNA包括任何类型的RNA序列，但能够调节mRNA的生产性利用的内源微小RNA除外。微小RNA序列已描述于以下出版物中：如Lim,Genes和Development,17:991-1008(2003),Lim,Science,299,1540(2003)，Lee和Ambros,Science,294,862(2001),Lau,Science,294,858-861(2001)，Lagos-Quintana,Current Biology,12:735-739(2002)，Lagos Quintana,Science,294,853-857(2001)，以及Lagos-Quintana,RNA,9:175-179(2003)。也可以将多个微小RNA并入前体分子中。此外，miRNA样茎环可以作为递送人工miRNA和短干扰RNA(siRNA)的媒介物在细胞中表达，目的是通过miRNA和/或RNAi途径调节内源基因的表达。

如本文所用，“双链RNA”或“dsRNA”是指由两条链构成的RNA分子。双链分子包括由单个RNA分子构成的双链分子，所述单个RNA分子自身对折形成双链结构。例如，衍生单链miRNA的祖先分子(称为前miRNA)的茎环结构(Bartel,.Cell,116(2):281-297(2004))包含dsRNA分子。

一些方面涉及生成包含经修饰或编辑的基因的真核细胞的方法。在一些方面，所述方法包括(a)将一种或多种载体引入真核细胞，其中所述一种或多种载体驱动以下一种或多种的表达：Cas效应模块和与同向重复序列连接的指导序列，其中所述Cas效应模块缔合一个或多个介导碱基编辑的效应结构域，并且(b)允许CRISPR-Cas效应模块复合物与靶多核苷酸结合以实现所述患病基因内靶多核苷酸的碱基编辑，其中所述CRISPR-Cas效应模块复合物包含与指导序列复合的Cas效应模块，所述指导序列与靶多核苷酸内的靶序列杂交。

另一个方面涉及获自或可获自本文描述的方法的分离的细胞，其包含本文描述的组合物或所述经修饰的细胞的后代。在特定方面，所述细胞是真核细胞、优选人或非人动物细胞。在一些方面，所述细胞是免疫细胞。在一些方面，所述细胞是HSC。

一些方面包括分离的免疫细胞或造血干细胞，其中所述细胞DNA已经经由基因编辑被修饰从而(a)减少与对自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的量；和/或(b)增加预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的量。一些方面包括免疫细胞或造血干细胞群体，其中所述群体中至少约10％的所述细胞已经经由基因编辑被修饰从而(a)减少与对自身免疫障碍的易感性相关的一种或多种遗传变体的量；和/或(b)增加预防所述自身免疫障碍的一种或多种遗传变体的量。

本发明还涉及用于细胞疗法的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文描述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的细胞的存在治疗所述患者的疾病。

以下实施例以说明本文描述的组合物和方法的形式被包括在内。实施例绝不旨在限制本发明的范围。其他方面对于本领域技术人员将是清楚的。

实施例

实施例1：采用基因编辑解决免疫障碍

本实施例使用本领域中所知的CRISPR/Cas9基因编辑。CRISPR代表规律间隔成簇短回文重复序列。CRISPR序列含有来自已经攻击细胞的病毒的DNA区段，并且被所述细胞用于产生RNA，所述RNA可以检测并与Cas蛋白组合来破坏来自类似病毒的DNA。CAS代表CRISPR相关系统，并且在细胞DNA中CRISPR序列的附近发现了编码Cas蛋白的基因。经合成修饰并与指导RNA(gRNA)整合的Cas9蛋白能够与匹配gRNA的特定靶DNA结合，并在两条链上切割所述DNA。这种双链切割导致靶DNA被替代DNA替代，或者启动细胞中的同源修复过程，其中同源染色体或模板DNA中的相应DNA被拷贝以修复切割的DNA。

此外，本实施例将描述对鼠模型进行的实验，以证明其IBD症状可以减轻。化学和/或遗传诱导小鼠中的结肠炎症。特别地，将2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)与乙醇一起直肠内施用；将噁唑酮直肠内施用；或将硫酸多糖葡聚糖硫酸钠(DSS)经由饮用水口服施用。参见例如，Wirtz,Nature Protocols,12(7):1295-1309(2017)。可替代地或另外地，将小鼠遗传修饰诱导炎性肠病。例如，将小鼠遗传修饰以敲除(KO)NOD1和/或NOD2。参见例如，Natividad,Inflammatory Bowel Diseases,18(8):1434-46(2012)；Zenewicz,Immunity,29(6):947-57(2008)。可替代地或另外地，基于涉及IL-10KO、IL-2KO、TCRa KO、TGFb KO、TAK1 KO、WASP KO或MDR1A KO等的模型，将小鼠进行遗传修饰。参见例如，Mizoguchi,Progress in Mol.Biol.Transl.Sci.,105:263-320(2012)；Wirtz,Adv.Drug Deliv.Rev.,59(11):1073-83(2007)。

更特别地，我们考虑两种突变。第一种是对IBD的易感性突变，例如IL-10上的功能丧失突变，例如像113Gly→Arg，在不受理论束缚的情况下，认为这会导致IL-10不能诱导STAT3磷酸化或不能抑制外周血单核细胞中脂多糖(LPS)介导的TNF释放。参见例如，Glocker,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1246:102-07(2011)。第二种是如上所讨论的IL23R上的对于IBD的保护性突变：R381Q，对应于rs11209026，c.1142G>A。

依据对标准品系的胚胎进行的基因编辑，使用四个不同的小鼠组：A组，具有杂合性IL-10易感性突变且没有IL23R保护性突变；B组，没有IL10和或IL23R突变；C组，具有IL10突变且具有IL23R保护性突变；和D组，没有IL10突变且具有IL23R保护性突变。

所述小鼠是通过CRISPR/Cas9编辑常见的小鼠品系(如C57BL/6)产生的。可替代地，也可以由对疼痛不太敏感的品系例如像Nav1.7 KO小鼠产生小鼠。参见例如，Shields,JNeurosci.,38(47):10180-10201(2018)。所述实验也可以在概念上类似地使用人源化小鼠，即植入了功能性人类免疫系统的免疫缺陷小鼠。参见例如Kenney,Am.J.Transplant.,16(2):389-97(2016)。此外，所述实验将在概念上类似地使用不需要特定编辑的现有小鼠模型，例如像使用来自Taconic Biosciences的C57BL/6NTac-Il10

在HSC被编辑的小鼠中，通过捕获CD34+细胞从骨或血液收获HSC(应注意，虽然CD34在几乎所有人HSC中表达，但在大约20％的鼠HSC上表达。参见Ogawa,Annals of theNew York Academy of Sciences,938:139-45(2001)；然而，可以刺激和逆转鼠表达，以改变表达CD34且可收获的鼠HSC的分数。参见Tajima,Blood,96(5):1989-93(2000))。

然后将收获的细胞进行离体编辑，并返回至其天然HSC群体已大量耗减的小鼠的血流中。这可以通过使用非放射非化学疗法技术来实现，所述技术施用已显示出大量耗减宿主HSC的抗c-Kit抗体(如ACK2)以及抗CD47抗体(如CV1mb，其从有效地靶向人CD47的CV1修饰而来以靶向小鼠CD47)，实现了通过注射从同类系供体小鼠递送的HSC的稳健植入，其中在骨中有大于60％的供体来源的HSC嵌合现象，并且在血液中对于供体来源的髓样细胞、B细胞、NK细胞和T细胞分别有大约60％、45％、60％和30％的嵌合现象。参见Chhabra,Science Translational Medicine,8(351):351ra105(10页)(2016)。可以通过如下方式治疗小鼠：在第1天注射500mg ACK2并且从第1天开始每天500mg CV1mb，持续5天。移植可以在治疗后6天通过如下方式开始：通过注射每天转移大约1百万个经编辑的HSC，持续3天。移植后大约24周，可以对与宿主原始细胞相比携带相关编辑的B细胞、T细胞、NK细胞、粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞)的数量进行计数，以确定所述经编辑的HSC是否成功植入。

应注意，所述实验将在概念上类似地用其他抗CD47抗体(如CV1、MIAP410或Hu5F9G4)替代或增强，所述其他抗CD47抗体目前正在人体中进行临床试验以用于实体癌症和血液癌症(ClinicalTrials NCT02216409和NCT02367196)。此外，如果进行更多的植入程序或使用放射或化学疗法增强抗c-Kit抗体和抗CD47抗体治疗，则所述实验在概念上将是类似的。

可以经由CRISPR/Cas9通过同源定向修复(HDR)实现基因编辑，其中匹配未编辑的DNA区域中的同源物但携带新序列的模板DNA被拷贝以在切割链后替代DNA。特别地，对A组中的四分之一的小鼠(A1组)进行基因编辑以去除IL10易感性突变；对A组中的四分之一的小鼠(A2组)进行基因编辑以添加保护性IL23R突变；并且对A组中四分之一的小鼠(A3组)进行基因编辑以添加保护性IL23R突变并去除IL10突变。对B组中的一半小鼠(B2组)进行基因编辑以添加IL23R突变。对C组中的一半小鼠(C2组)进行基因编辑以去除IL10突变。为了使A、B和C组中剩余的数量与A1、A2、A3、B2、C2、D组中的数量相似，我们可以对应地以A、B、C和C组中4:2:2:1比率的小鼠数量开始。

在等待经编辑的HSC生成免疫细胞后(例如约6个月后)，并假定在经编辑的组中植入成功，使用上述方法中的一种来化学诱导小鼠结肠炎。然后在体重减轻、出血和腹泻方面比较A、B、C、D、A1、A2、A3、B2和C2组之间的表型严重程度。下表(表1)显示了起始遗传状态、理论上编辑的遗传状态以及一种可能的症状水平分组。不受理论的束缚，如果HSC编辑是完美高效的，我们预期在A3、B2、C2和D组之间、在A2和C组之间以及在A1和B组之间症状是类似的。如果IL23R变体的保护性作用远远抵消了IL10变体的易感性作用，我们预期症状从最坏到最轻排序为A到D。

表1：各组的遗传状态和症状水平

具有指导RNA(gRNA)的CRISPR-Cas9用于赋予基因IL23R保护性突变。更特别地，将gRNA设计为附接至编码IL23R氨基酸序列的DNA，所述氨基酸序列如下所示：

MNQVTIQWDAVIALYILFSWCHGGITNINCSGHIWVEPATIFKMGMNISIYCQAAIKNCQPRKLHFYKNGIKERFQITRINKTTARLWYKNFLEPHASMYCTAECPKHFQETLICGKDISSGYPPDIPDEVTCVIYEYSGNMTCTWNAGKLTYIDTKYVVHVKSLETEEEQQYLTSSYINISTDSLQGGKKYLVWVQAANALGMEESKQLQIHLDDIVIPSAAVISRAETINATVPKTIIYWDSQTTIEKVSCEMRYKATTNQTWNVKEFDTNFTYVQQSEFYLEPNIKYVFQVRCQETGKRYWQPWSSLFFHKTPETVPQVTSKAFQHDTWNSGLTVASISTGHLTSDNRGDIGLLLGMIVFAVMLSILSLIGIFNRSFRTGIKRRILLLIPKWLYEDIPNMKNSNVVKMLQENSELMNNNSSEQVLYVDPMITEIKEIFIPEHKPTDYKKENTGPLETRDYPQNSLFDNTTVVYIPDLNTGYKPQISNFLPEGSHLSNNNEITSLTLKPPVDSLDSGNNPRLQKHPNFAFSVSSVNSLSNTIFLGELSLILNQGECSSPDIQNSVEEETTMLLENDSPSETIPEQTLLPDEFVSCLGIVNEELPSINTYFPQNILESHFNRISLLEK(SEQ ID NO:1)。

相应的DNA序列示于序列表中的SEQ ID NO 2中。

Crispr-CAS9复合物被设计为在位置381的R的区域中切割DNA，并且模板DNA被设计为实现同源修复，使得位置381的R转化为Q，或者可替代地使得核苷酸位置1142A的G转化为A。可以实现此目的的模板DNA将在参考DNA(SEQ ID NO:2)上位置1142周围匹配DNA测序仪。

指导RNA模板被设计为靶向IL23R基因的特定区域。

用于构建指导RNA序列的示例性鼠IL23R靶序列包括：

ATAGAACAACAGCTCGGATT(SEQ ID NO:3)

ACAACAACTACACGTCCATC(SEQ ID NO:4)

CCCTTAAGCACTGCCGACCA(SEQ ID NO:5)

TGTGTCATTTATGAATACTC(SEQ ID NO:6)

ACCATCTGAAGAGCACATAA(SEQ ID NO:7)

ATCTCCACTGACTCACTGCA(SEQ ID NO:8)

靶向鼠IL23R的示例性指导RNA序列包含以下序列：

AUAGAACAACAGCUCGGAUU(SEQ ID NO:9)

ACAACAACUACACGUCCAUC(SEQ ID NO:10)

CCCUUAAGCACUGCCGACCA(SEQ ID NO:11)

UGUGUCAUUUAUGAAUACUC(SEQ ID NO:12)

ACCAUCUGAAGAGCACAUAA(SEQ ID NO:13)

AUCUCCACUGACUCACUGCA(SEQ ID NO:14)

用于构建指导RNA序列的示例性人IL23R靶序列包括：

GTGCAGTACATAGAAGCATG(SEQ ID NO:15)

ACAACAACTACACGTCCATC(SEQ ID NO:16)

CTACATAGACACAAAATACG(SEQ ID NO:17)

ACCAGCTGAAGAGTATGTAA(SEQ ID NO:18)

CCCTTTACATACTCTTCAGC(SEQ ID NO:19)

ACTTCATCAGGAATATCTGG(SEQ ID NO:20)

靶向人IL23R的示例性指导RNA序列包含以下序列：

GUGCAGUACAUAGAAGCAUG(SEQ ID NO:21)

ACAACAACUACACGUCCAUC(SEQ ID NO:22)

CUACAUAGACACAAAAUACG(SEQ ID NO:23)

ACCAGCUGAAGAGUAUGUAA(SEQ ID NO:24)

CCCUUUACAUACUCUUCAGC(SEQ ID NO:25)

ACUUCAUCAGGAAUAUCUGG(SEQ ID NO:26)

用于构建靶向人IL23R中G1142A的指导RNA序列的示例性靶序列包括：

TGTCAATTCTTTCTTTGATT(SEQ ID NO:27)

TTTAACAGATCATTCCGAAC(SEQ ID NO:28)

TTAACAGATCATTCCGAACT(SEQ ID NO:29)

CAGATCATTCCGAACTGGGT(SEQ ID NO:30)

CTGCAAAAACCTACCCAGTT(SEQ ID NO:31)

靶向人IL23R中G1142A的示例性指导RNA序列包含以下序列：

UGUCAAUUCUUUCUUUGAUU(SEQ ID NO:32)

UUUAACAGAUCAUUCCGAAC(SEQ ID NO:33)

UUAACAGAUCAUUCCGAACU(SEQ ID NO:34)

CAGAUCAUUCCGAACUGGGU(SEQ ID NO:35)

CUGCAAAAACCUACCCAGUU(SEQ ID NO:36)

野生型人IL-10序列如下所示：

MHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQDPDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSEFDIFINYIEAYMTMKIRN(SEQ ID NO:37)

用于构建靶向人IL10的指导RNA序列的示例性靶序列包括：

GAACCAAGACCCAGACATCA(SEQ ID NO:38)

CAAGGCGCATGTGAACTCCC(SEQ ID NO:39)

AAGGCGCATGTGAACTCCCT(SEQ ID NO:40)

AGGCGCATGTGAACTCCCTG(SEQ ID NO:41)

GGCGCATGTGAACTCCCTGG(SEQ ID NO:42)

GGGAGAACCTGAAGACCCTC(SEQ ID NO:43)

GCCTCAGCCTGAGGGTCTTC(SEQ ID NO:44)

GGGTCTTCAGGTTCTCCCCC(SEQ ID NO:45)

GGTCTTCAGGTTCTCCCCCA(SEQ ID NO:46)

靶向人IL-10中G113R氨基酸突变的示例性指导RNA序列包含以下序列：

GAACCAAGACCCAGACAUCA(SEQ ID NO:47)

CAAGGCGCAUGUGAACUCCC(SEQ ID NO:48)

AAGGCGCAUGUGAACUCCCU(SEQ ID NO:49)

AGGCGCAUGUGAACUCCCUG(SEQ ID NO:50)

GGCGCAUGUGAACUCCCUGG(SEQ ID NO:51)

GGGAGAACCUGAAGACCCUC(SEQ ID NO:52)

GCCUCAGCCUGAGGGUCUUC(SEQ ID NO:53)

GGGUCUUCAGGUUCUCCCCC(SEQ ID NO:54)

GGUCUUCAGGUUCUCCCCCA(SEQ ID NO:55)

实施例2：用以选择要编辑的基因突变的机器学习方法

机器学习技术用于描述基于基因突变发展表型的可能性，以确定应编辑哪些基因或变体。此类技术包括例如线性回归模型、逻辑回归模型、包含基因或基因变体相互作用的非线性回归模型、在由于太多的可能基因或太少的患者数据而欠定或嘈杂的情况下使用主成分分析或限制函数以增加对回归问题的约束的回归模型。回归参数的限制函数可以包括岭回归中使用的L

除了已经提到的参考文献之外，还应提及以下参考文献：

Sands,Inflamm.Bowel Dis.,23(1):97-106(2017)；Jinek,Science,337:816-821(2012)；Salerno,OncoImmunology,5(12):e1240857-1-e1240857-14(2016)；Sivanesan,J.Biol.Chem.,291:8673-85(2016)；Pidasheva,PLOS ONE,6(10):e25038(2011)；SNPedia,rs11209026；US National Library of Medicine,dpSNP:rs11209026；Duerr,Science,314(5804):1461-63(2006)；Hazlett,Genes&Immunity,13:282-87(2012)；Ferguson,Gastroenterology Research and Practice,文章ID 539461(12页)(2010)；Mu,Biomaterials,155:191-202(2018)；Angermann,Nature Methods,9:283-89(2012)；Gong,J.R.Soc.Interface,14:20170320(13页)(2017)；Lu,Curr.Drug Targets,15(6):565-72(2014)；Bassaganya-Riera,Clin.Nutr.,25(3):454-65(2006)。

序列表

<110> 瑟姆巴股份有限公司（Themba Inc.）

<120> 用于自身免疫障碍的基因编辑

<130> M107385 1010WO

<150> 62/762,708

<151> 2018-05-14

<160> 55

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 629

<212> PRT

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 1

Met Asn Gln Val Thr Ile Gln Trp Asp Ala Val Ile Ala Leu Tyr Ile

1 5 10 15

Leu Phe Ser Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly

20 25 30

His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile

35 40 45

Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Arg Lys Leu

50 55 60

His Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe Gln Ile Thr Arg Ile

65 70 75 80

Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Lys Asn Phe Leu Glu Pro His

85 90 95

Ala Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Lys His Phe Gln Glu Thr

100 105 110

Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ile Pro

115 120 125

Asp Glu Val Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys

130 135 140

Thr Trp Asn Ala Gly Lys Leu Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Val Val

145 150 155 160

His Val Lys Ser Leu Glu Thr Glu Glu Glu Gln Gln Tyr Leu Thr Ser

165 170 175

Ser Tyr Ile Asn Ile Ser Thr Asp Ser Leu Gln Gly Gly Lys Lys Tyr

180 185 190

Leu Val Trp Val Gln Ala Ala Asn Ala Leu Gly Met Glu Glu Ser Lys

195 200 205

Gln Leu Gln Ile His Leu Asp Asp Ile Val Ile Pro Ser Ala Ala Val

210 215 220

Ile Ser Arg Ala Glu Thr Ile Asn Ala Thr Val Pro Lys Thr Ile Ile

225 230 235 240

Tyr Trp Asp Ser Gln Thr Thr Ile Glu Lys Val Ser Cys Glu Met Arg

245 250 255

Tyr Lys Ala Thr Thr Asn Gln Thr Trp Asn Val Lys Glu Phe Asp Thr

260 265 270

Asn Phe Thr Tyr Val Gln Gln Ser Glu Phe Tyr Leu Glu Pro Asn Ile

275 280 285

Lys Tyr Val Phe Gln Val Arg Cys Gln Glu Thr Gly Lys Arg Tyr Trp

290 295 300

Gln Pro Trp Ser Ser Leu Phe Phe His Lys Thr Pro Glu Thr Val Pro

305 310 315 320

Gln Val Thr Ser Lys Ala Phe Gln His Asp Thr Trp Asn Ser Gly Leu

325 330 335

Thr Val Ala Ser Ile Ser Thr Gly His Leu Thr Ser Asp Asn Arg Gly

340 345 350

Asp Ile Gly Leu Leu Leu Gly Met Ile Val Phe Ala Val Met Leu Ser

355 360 365

Ile Leu Ser Leu Ile Gly Ile Phe Asn Arg Ser Phe Arg Thr Gly Ile

370 375 380

Lys Arg Arg Ile Leu Leu Leu Ile Pro Lys Trp Leu Tyr Glu Asp Ile

385 390 395 400

Pro Asn Met Lys Asn Ser Asn Val Val Lys Met Leu Gln Glu Asn Ser

405 410 415

Glu Leu Met Asn Asn Asn Ser Ser Glu Gln Val Leu Tyr Val Asp Pro

420 425 430

Met Ile Thr Glu Ile Lys Glu Ile Phe Ile Pro Glu His Lys Pro Thr

435 440 445

Asp Tyr Lys Lys Glu Asn Thr Gly Pro Leu Glu Thr Arg Asp Tyr Pro

450 455 460

Gln Asn Ser Leu Phe Asp Asn Thr Thr Val Val Tyr Ile Pro Asp Leu

465 470 475 480

Asn Thr Gly Tyr Lys Pro Gln Ile Ser Asn Phe Leu Pro Glu Gly Ser

485 490 495

His Leu Ser Asn Asn Asn Glu Ile Thr Ser Leu Thr Leu Lys Pro Pro

500 505 510

Val Asp Ser Leu Asp Ser Gly Asn Asn Pro Arg Leu Gln Lys His Pro

515 520 525

Asn Phe Ala Phe Ser Val Ser Ser Val Asn Ser Leu Ser Asn Thr Ile

530 535 540

Phe Leu Gly Glu Leu Ser Leu Ile Leu Asn Gln Gly Glu Cys Ser Ser

545 550 555 560

Pro Asp Ile Gln Asn Ser Val Glu Glu Glu Thr Thr Met Leu Leu Glu

565 570 575

Asn Asp Ser Pro Ser Glu Thr Ile Pro Glu Gln Thr Leu Leu Pro Asp

580 585 590

Glu Phe Val Ser Cys Leu Gly Ile Val Asn Glu Glu Leu Pro Ser Ile

595 600 605

Asn Thr Tyr Phe Pro Gln Asn Ile Leu Glu Ser His Phe Asn Arg Ile

610 615 620

Ser Leu Leu Glu Lys

625

<210> 2

<211> 93494

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 2

acaagggtgg cagcctggct ctgaagtgga attatgtgct tcaaacaggt tgaaaggtaa 60

ataggcagcg atcatccaaa tacttaaaga cagctatatt tccttttgga aatacatggg 120

ccaagttgtt ttctcttgca agttctcatg atattccatg cagtggttac tgatgaaaag 180

ggaatctata atattatatg gcatcacatt actttaaata ataattattg catatttcca 240

tcagttaact tctaactagg aacattttta gggcttctgt tgcttcttat gaagagaaga 300

attactattg ctaacaaata atgaaaggga tccctatatt tctgagccaa ggggacccca 360

gtttttttaa atgttactag atattttatg cgatatgatg agccatgcat tgcgttctct 420

tgtagtttta tagaaaaagc tcaggtttta ttaaacagat aaaataactg aataatgttg 480

atcattgagt aaatgagtta attcatgtaa ctgattaatc aaatagtgta actctagttg 540

taaactaaca acggtattat taggaatttc tataacgtgt tcctttcgcg ttctctacag 600

atgaaaggct ttttcctctt ttttaggggg tgcgggggac aaggtctcac tctgtcgccc 660

aggctggagt gcaatggtgt gatcatggtt cactgcaacc ttcacctccc gggtagctgg 720

gatgaccgtc acatgccacc acactgggct aatttttgta tttttagtag ggacagggtt 780

tcaccctgtt gcccagcctg atctcgaact cctgggctca agcaatccac cggcctctgc 840

ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccaccacgcc tccccagatg aaacgctttt 900

tagagtctca ctggtgagag cacatattgc ttaatctcac ttcacttttc ttaattttga 960

atccattttc tctgggagtt ctgaaatttt tggctcttcc caagtttagc tcatcaaaga 1020

ctagtatttc tggagtgtga taagtatgta actttggcag ggagaagaat tcatcaccag 1080

aagttagctc agcccaggca ccatggttca tgcctgtaat cctagcactt tgggaggttg 1140

agttgggagg accgcttgag cccaggagtt tgaggttaca gtgagctatg ataatgccgc 1200

tgcactccag cctgggctac agagcctggc ccttgtctct aaaaaaattt aaaacataaa 1260

ataaaaaaag aagttaactc agaggaggag gtttctgatg agaaaggcta gattaggagg 1320

cactgtaatg gatcaaatgc cctactgagt taattcatag tgacttttga agagtataaa 1380

attccattta tttgctttac ttctccatct cttgttatat ctcctaaata taccagtaac 1440

atttctttgc tctgtttcct tccttccttt cttccttcct tctttccttc ttcctcccta 1500

atcaaaggtt cccatcaaat acaataattc ttagggaaaa atgttatgct ttttattatt 1560

ttactaaaat actacaattt aaacattttt catatttttt ttccagaggg aaacagtctt 1620

ttcctgcttc cagacatgaa tcaggtcact attcaatggg atgcagtaat agccctttac 1680

atactcttca gctggtgtca tggaggtatg gtgttttatg tatctattgc tatctttcat 1740

tcaacaaatg gaatattgag tgattatcat tttcatggtt ttatgttaga atctctgaag 1800

aatacaaata ttattagact agaaaaaatg tgtgcataaa aattacatag aatgaaataa 1860

aaatggccca atctccttcc aaatgcagga tttctttctc aaatttccct tctagacagc 1920

cctcttactc acatgtggat atttccacaa aggagcttat tagtttgagt tggcatgttc 1980

tattgtcaaa ctattataac tgttatataa ttacctgtca aacatttgga tgcaattcta 2040

tttcacaaac cacttgttga tagttacttt gtgccgggca catagtaact atgtgggcca 2100

ttggcaagag tatgatttta ttcattatat tcaaacttta ctgaaaaaag taggctttat 2160

ctaaaaaaga acaaaagatt ggttgagtag ctagagaatg gggttcagat tctacagtgc 2220

ctagtgttat ttctaatctt acctttgaaa aatactgtag ctttataatc tctcggttct 2280

ctactttaaa gtaggagagc taattatatt tgctctttag acacttagag aagcttccag 2340

gctgactcta gtcttgtgtc atggtgctga acatcaataa aagcataaca gaggccagac 2400

gaggtggcta atgcctgtaa tcccagcact ttgggaggcc gaggcgggtg gatcacctga 2460

ggtcaggagt tcaagatcag cctggccaac atggtgaaac gccatattag ccgggcgtgg 2520

tggtgctcac ctgtaatccc agctactcag gaggctaagg caggagaatc gcttgaacct 2580

ggaaggcgga tgttgcagtg agccgagatc gcaacactgc actgcagcct gggtgacaga 2640

atgagactgt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaagccta acagaaacac actgtaatag 2700

gctagtttat gaaaagatac atctagtcct aaaactgttt tcaatggaat catttagtta 2760

atagaaatga taaatttaaa atgcaatagc atattcttct gaatctcttg atttaatgtt 2820

ttacgtgtaa tttattattt ttccatttat ttctaggaat tacaaatata aactgctctg 2880

gccacatctg ggtagaacca gccacaattt ttaagatggg tatgaatatc tctatatatt 2940

gccaagcagc aattaagaac tgccaaccaa ggaaacttca tttttataaa aatggcatca 3000

aagaaagatt tcaaatcaca aggattaata aaacaacagc tcggctttgg tataaaaact 3060

ttctggaacc acatgcttct atgtactgca ctgctgaatg tcccaaacat tttcaagaga 3120

cactgatatg tggaaaagac atttcttctg gatgtaagtg ttggggcaca tttgaaatgc 3180

aaacaaaagc tagtttaaca attaactggt cattaccaca ctagtctaaa aatagggaca 3240

aaataatata gttcagtttt tagattagtt tcatacagga gctgcaaact caaatgtctc 3300

cagggccagg ttggtgaact atatgaactg tagccactgc ccagatccag taatcacagg 3360

tgcccggtat tcctacatct tttggctttt caaaggaaga cagaaacata aaattttaat 3420

gtgtactctc taaattttaa aatgttgcca atacattcaa aaaacaattt ttcacctcta 3480

ccctgaacga acactgcata tgtgagggcc agccccgtta gatttaaaat gttgctcttt 3540

taatcttctt gtttattttt ctaaactaat ataatataat taaccttgaa gcagatccca 3600

ttgagaaatt ttgaggccaa ggtttaggga gagttgcaaa actagttttg tgctcccact 3660

gtactgctag gtttgtgacc ttggacaagt tgcttaagcc tcaattcctc gcctgtaaaa 3720

ggaggctaat tatacaggct gtgttatgca cttaatttca ataatttatt tggaagcata 3780

tgataaagtt taaagtacat cagtacccaa atccttaaaa atgcatcctt ttgataaaac 3840

atagggagag tctcctacag tcctctgttc ctaatctcac tattccaatt tagaatcact 3900

gtgtttgtta ttgtaactat taattttttt ctttttctta aaacccacct tgaagggaat 3960

aattattaat ttatttaaaa gcttagtcaa gtcaatctta aaaatatacg ctaaattcaa 4020

tgtgtgctct gagtgtcctg gaggtgttta aatcactata gtgatatggg ctggctcgta 4080

taattatata cctagtttgg gttctactat tatgaagggt gtaaatcaat aagttcagca 4140

ctgttttaac tcagatattc attctctata gcacttgaac ccattttcag taaaaaaata 4200

aaggaatttg tgtctttgcc atgttcccgt cctccacatt tttgagaatc aagcctcagt 4260

tcttgcttct tcttcacctt tacaacttag ctggggggca gacccatatc accactacca 4320

cctgacccca ttgtggctgc ttggaaagta agaggcttcc ttgctctata atgaggccat 4380

tgtcctactt aactctgagc agctgatctt gcaagctttt caagagaagg aactatagaa 4440

agttgtagag gtgagttgag gaaggaaagt cataggtttt ggagtcaaag aataaatcta 4500

ccttaaactg atgccttaaa gctgctaaac ttgccctaaa ttgtggaaat taaaccgcag 4560

gcagacatct tatctgatgt aagaaatctt cttagcttgt ccacatcctc aggaaacata 4620

accaaacctc aatgcccaaa tactttacta tttatccttt gggggtggga gttgggtaga 4680

gagactatac aatttctttg gagggcaaat aagcaacttt cacagttaca gaaaaagctt 4740

agttgttaat ttaagccaga ggaaaaaaaa ggaagcaaaa taaacattgt ctctgttaaa 4800

aaacaaaatt tcagcaaatt tagtttttag atctgatagg tttttatgtg tgattcatga 4860

atcggcagca tctctttcta aaaaactgat atgtgctctg agtgtcctgg aggtgtttaa 4920

gttactatag tgatatgggc tggcttgtat aattatatac ttagttttgg ctctactatt 4980

ctaacagaac agttggtttt tgtaaggtag gaacaagaaa tagaaatttt tataaaaact 5040

accagattgg ttaacattgt tacttcaggt tattttcctt gtaatggtta aagcagaggg 5100

gatttcctta tcatccctgc tcaggttgac tgggctcttt ctacgtggtt gctgtgaatt 5160

ttctgttttc aggaaaaact agtctgtggg agttttacct gcttccttaa agtttcagct 5220

tggttatatg tcacttaaca ggagtgactt cattttggtt tggtatgtgg gggcctagtg 5280

caggagctca gtccaaaaca atggtctcct atacatttta tttaacacca ccttccgtgt 5340

gttgcagttt gtataactga ttactcccaa aagccctccc aagtgttggc tggggggcct 5400

ctgtccccaa acccaacacc aggcaatgta gaaggtaaga gaatggactt tgttcctctt 5460

ccaggacagc ctaatagaaa tacattctct gccgatggct gcttagaaag aacatcactc 5520

tttccactta tttaactttt gagtttgtga attgtaactc cttacatagg cctctggtta 5580

tgagtgtaaa aatgtaactg ccaggtgaga atttactcaa acccctggat tcaagctgaa 5640

tgtcttcttg agctctacat tcttagcaaa caaaacttcc tatttaagta ggtcaaaaaa 5700

gggtttttga gggttttgtg gcattctaga aatcacattg ctttcactgg accactttga 5760

tcacaggata tttgtcatgt gagatttatt atgtcaactt atcatcactg ctttgaacaa 5820

aatgattata tgtatttttt tagactagag acaaattgta aaagacaaga taaatgagtc 5880

attgctttcc ttgaaaagct atccaaatat attttaaagt gctgtgcttt aatgtataat 5940

ttgtgaaata taaaccatat tatcacaatt tccattttta gccacaatcc tagacacttc 6000

ttagattctt atctaagact aaatgcacac atattatggg aaatttgttc taatcaggcc 6060

acaccaatca tgggataaaa tacaagatgt ctttattcat ttaaaaatac caaattaaac 6120

catgcacagt catgtttcca cttaatcatt tgtttaaaat tttaaatatc tttgactttt 6180

taaattttaa cttttggact ttatttacaa tgatgaaagc acatttgtta ttcaataaaa 6240

gcctctgaat atttgtttct aacattgcta ttaagtatga ttacggaaca attaggctgg 6300

cctgtgccct gcttgagtaa gaaattatag agtgatcttt gccagaagca ttgcatctct 6360

ctccatttta atccttcatg ttattatctt aatcaagcca atcaattcat ggaataaact 6420

ttattgagtg gttactatgc accaaaaatg tgttaaatgc tagaagtaca aagaagagga 6480

aatcacggac tgttttcaag aagttctcag tagaaaggga tccttggcta gactctgaat 6540

taacaagaaa cctggcctgt gattcctgag tgtcccaata ataggggagg ggtgggattg 6600

gcaagaaaga gcaaaaacat aagccccctt ttgtatacct cagagtattc tctagtatct 6660

agttgtatag ccaggttttg ttcttggata ttgaataacc tggcaatgag gcctaacaac 6720

aacttgatgt tattatcata agcatactca caggcccatc tttacattgc ttcatgttaa 6780

caaacactta tttgcatgtg tgtgtatagt catctttttg atcttttgca aagttaattg 6840

accaccagac atttgtaacc ccaagaattc acttcatgta gatgccgtgg agtaacacag 6900

cccaaacaat ctgatagcca aatcaatggc actctgtatc tgaaaccaga ggaaaaaata 6960

acttcagcac aaatcattgt aatcaatgag ggaccacaac tcaaactcca aaatgattta 7020

aatttatgtt tccacaccta cttcatttaa ggctcaatta aaacaaagat ttattttacc 7080

ctacttggag cccagtttct ctccattgta actcaatgct acaagtcgcc aaaatgttgt 7140

aaagtacttt ttagtgtgtt cttactgttt gaatataggt ttttttaaaa ggatattaga 7200

ccttcgatat atgaaaatag ttttttaatt ataaaatcaa attgcattga atatagagag 7260

tttttaaaat gtagaccagc aaaaaagaaa tacctatcat tcccataaaa ccataacttt 7320

actagtaacc ataatccctc tttaataatt tggaatatgt ctttgaaatt tcagaccctc 7380

tctttctcag tctctcactt aaatgaaacc actaattgaa ccattttgca acctgctttt 7440

ttcactttgc catatgatca tgacttcact acatatactt ttaattcctt ccaaaggcca 7500

agtacttaaa ctgtcttctt caacattgct tttggatgtg tttaggactg tattatagtt 7560

tatttaacct tattttggaa aattaagttt gtttacaatt ttttcattgt tatgaacaat 7620

aagggaacat cctttaagcc aaatatttta tatatctatg aacatttcaa taaggatgca 7680

ttcttagatg tataattgct gagttgcaaa atattacacc tgcttttaca gattgtgata 7740

tgtaaagtgc tctccataaa ggctgtacca atttgtactt ccaccagaag tgtgttagag 7800

gatttccatg agtccactcc aacactgtgt actatcattt ttcaaaatcc ttgctaattt 7860

gataggcttg aatgacatct agtattgcct tgatttgcag tgagaataaa atttttaata 7920

tatttgttta ttgttctaca agcaatattt ttggtaagca atttgcaggt gaagtgaaag 7980

catatatgta cttaagataa atctttggat gtaacttcag acgcataaat gtctgtattt 8040

tcattcttta tgagccccta tccttccatt tgtcttgtca ttctctgagc agtcaagtgt 8100

cccagcagta tttcacacgt agggatgaac taagagagcc acacctgaaa agtgaatatt 8160

taacaaacac tcaatatttc tatacttaaa aaaatcttaa tcttattcac tattgaatga 8220

tataactgaa aattctaggt gtcattctat agttgttggg gtttcatagg ctttagaggc 8280

ccccaaaact caatgtcatc agaactctct catcttttcc agtctgctag gtattgtttt 8340

cccctgtgtt ggcttcattc ttaaatagac taaagactgt gaaaaagcct gtttcacaat 8400

gacagcaaga tggccaccag caacttacag ctcacatgct actcagagat agcagtttca 8460

ggaggaaaga gtgtgcttct tttacagtgg tttagaaaaa gtgccttgga gaattctgat 8520

tggttcatct tgagtcatat gttcattccc aaaggcacac tcctattagt cggcctacct 8580

cagaggcaca cttctgtgga gagcctcttg attgacaggt cttggggttg gggtgggggt 8640

gagattggag tgaggggctg gaggggatgt cagttctcaa gagggaaaga cgctagccaa 8700

tgaaaaataa aaatgtttgc cataacatgg ccacctggag aaagagctgg gcaggaatgg 8760

gggtgggatg agttgagtgg agtgacagga aaagagcctt gaaatagagt tgcatgaata 8820

ccaaacttta aaaaaacctt gttgtgttgg tggtaaaata cataacataa aatgtaccat 8880

ttttaccatg gttaagtgtg cagttcagtg gcactaagta cacttacact gttgtacaac 8940

catcaccacc atttatctcc agaaccctct tattgcaaat ggaaagtctg cagcctttaa 9000

acaaatatcc acttccctct cctccaagcc ccagcaactg ccattctact ttctacaagt 9060

ttgactcttc cagatacctt gtgtaagggg tcatgcaatg tttttccttt agggtctgtc 9120

ttacttcgct taatataatg tcttcaagtt tcatccacat tgtagcatgt gttaaaattt 9180

ccttcctttt taaggctgag taatatctta ttgcatgtat gaacacccaa cttttaaaat 9240

gagtagtgga aaatgtgcaa gagaagaaga tagtctgcca gagtagtaga agaaaactac 9300

aaagaaccca ttcgcaagag ccaaaggcaa agaggtttct tttcttgtct cgtttttgag 9360

acaaggtctc actgtgtcac ccaggctgga gtgcagtgtc ttggtcatag ctcactgcag 9420

cctcaaactc ctaggctcca ggaatccttc cagcctcagc ctcccaagta gctgagacta 9480

cagatatgag ccaccacacc cagctttaaa acagagagct ttcaaggagg gagtgagcaa 9540

aatatcaaat gctgctcaat gacatcaaac tcaaactcaa tgacaaatga ccagagatgg 9600

ggtctgttga agagaaagtc atcaatgacc ttagcaacaa tggttttggt ggaattgtgg 9660

aggctgaatc ctgattgttt tgggtttaaa tgcatatggg aaatgaagaa taataggctc 9720

tttaaaagtg tttagctgtt aagaaaaaaa gaaagataca ggagtagctg ggggagactg 9780

aatttaggat aatatagtca agtataagaa gaagaggaat ggatatttga tggtaaagtg 9840

ggttgcaagg taaggtagta gggatggaat gaggagcagg gaggtgctga gtactgattg 9900

gcctgacttc tcaaataaaa ttgtcagttt ctcaacggac tatagagaac ttcatatttc 9960

tttttttttt attcttccat tacaaattta ttatcttttc agacaagttg agacatacta 10020

atttaaaata aattcccttt tcagtgaaaa gttgataagt ttaatcaggt aaagctaatg 10080

attaggtaag caatcaatgt ttataattgc atcacaactt ttctggccag tgacttttta 10140

tttatctatt taattttttt aaattatact tgaagtttta gggtacatgt gcacaacgtg 10200

caggcttgtt tcatacatat acatgtgcca tgttggtgtg ctgcacccat taactgatca 10260

tttaacatta ggtatatctc ctaatgctat ccctcccccc tcctcccacc acacaactgg 10320

ccccggtgtg tgatgttccc cttcctgtgt ccatgtgttc tcattgttca gttcccacct 10380

atgagtgaga acatgtggtg tgatagtttg ctgagaatga tggtttccag cttcatccat 10440

gtccctacaa aggacatgaa ctcatcattt tttatggctg catagtattc catgctatat 10500

atgtgccaca tttttttaat ccactctatc attgttggac atttgggttg gttccaagtc 10560

tttgctattg tgaatagtgc cacaataaac atacgtgtgc atgtgtcttt acagcagcat 10620

gatttataat cctttgggta tatactcagt agtgggatgg ctcagtcaaa tggtatttct 10680

agttctagat ccctgaggaa tcgccacact gacttccaca atggttgaac tagtttacag 10740

tcccaccaac agtgtaaaag tgttcctatt tctccacatc ctctccagca cctgttgttt 10800

cctgactttt taatgatcac cattctacct ggtgtgagat ggtatctcat tgtggttttg 10860

atttgcattt ctctgatggc cagtgatgat gagcattttt tcatgtgtct gttggctgca 10920

taaatgtctt cttttgagaa gtgtctgttc atatctgttg cccacttttt gatggggttg 10980

tttgtttttt tcttgtaaat ttgtttgagt tctttgtaga ttctggatat tagccctttg 11040

tcagatgagt agattgcaaa aattttctcc cattctgtag gttgcctgtt cactctgatg 11100

gtagtttctt ttgctgtgca gaagctcttt agtttaatta gatcccattt gtcaattttg 11160

gcttttgttg ccattgtttt tagtgttttc atcatgaagt ctttgcccat gcctatgtcc 11220

tgaatggtat tatctaggta ttcttctagg gtttttatgg ttttaggtct tatgtttaag 11280

tattgaatcc atcttgagtt aatttttgta taaggtgcaa ggaagggatc cagtttcagc 11340

cttatgcata tggctagcca gtttcccaac acaatttatt aaatagggaa tcctttccct 11400

attgctcgtt tttgtcaggt ttgtcaaaga tcagatggtt gtagatgtgt ggtgttattt 11460

ctgaggtctc tgttctgttc cattggtcta tatatctgtt ttggtaccag tatcctgctg 11520

tttttgttac tgtagccttg tagtatagtt tgaagtcagg tagcatgatg cctccggctt 11580

tgtccttttg gcttaggatt gacttggcga tgcaggcttg tgtttggttc catatgacct 11640

ttaaactagt tttttccaat tctgtgaaga aagtcattgg tagcttgatg gggatggcat 11700

tgaatctata aattaccttg ggcagtatgg ccattttcac gatattgatt cttcctcccc 11760

atgagcatgg aatgttcttc catttgtttg tgtcctcttt tatttcattg tacagtggtt 11820

tgtagttctc tttgaagagg tccttcacat cccttgtaag ttggattcct aggtatttta 11880

ttctctttga agcaattgtg aatgggagtt cacttttgat ttggctctcc atttgtctgt 11940

tattggtgta taagaatgct tgtgattttt gcacattgat tttgtatcct gagactttgc 12000

taaagttgcc tatcagctta aggagatttt gggctgagac gatggggttt tctagatata 12060

caatcatgtc atctgcaaac agggacaatt tgacttcctc ttttcctaat tgaataccct 12120

ttatttcctt cacctgcctg attgccctgg ccagaacttc caacactatg ttgaatagga 12180

gtggtgagag agggcatccc catcttgtgc cagttttcaa agggaatgct tccagttttt 12240

gcccattcag atgatattgg ctgtgggttt gtcatagata gctcttatta ttttgagata 12300

cgtcccacta atacctaatt tattgagagt ttttagcatg aagcttgttg aattttgtca 12360

aaggcctttt ctgcagctat tgagacaatc atgtggtttt tgtcattggt tctgttgata 12420

tgctggatta cgtttattga tttgcatatg ttgaaccagc cttgcctccc agggaggaag 12480

cccacttgat catggtggat aagctttttg atgtgctgtt ggattcggtt tgccagtatt 12540

ttattgagga tttttgcatc gatgttcatc agagatattg gtctaaaatt ctcttttttg 12600

gttgtgtctc tgccaggctt tggtatcagg aagatgctgg cctcataaaa tgagttaggg 12660

aggattccct ctttttctat tgattggaat agtttcagaa ggaatggtac cagcttcttc 12720

ttgtacctct ggtagaattt gtctgtgaat ccatctggtc ctggactttt tttggttggt 12780

aggctattaa ttattgcctc aatttcagag cctattattg gcctattcag agattcaact 12840

tcttcctggt ttagtcttgg gagggtgtat gcgtccagga atttatccat ttcttctaga 12900

ctttctagtt tatttgcatc aaggtgttta tagtattctc tgatggtagt ttgtatttct 12960

gtgggatcgg tggtgatatc ccctgtatca ttttttattg catctgtttg atgcttctct 13020

cttttcttct ttattagtct tgctagtggt ctatcaattt tgttgatttt ttcaaaaaaa 13080

acagctcctg gattcattga ttttttgaag ggttttttgt gtctctattt ccttcagttc 13140

tgctctgatc ttagttattt cttgccttct gctagctttt gaatgtgttt gatcttgctt 13200

ctccagttct tttaattgtg atgttaggtt gtcaatttta gatctttcct gctttctctt 13260

gtgggcattt agtgctataa atttccctct acacactgct ttaaatgtgt cccagagatt 13320

cgggtatgtt gtgtctttgt tctcgttggt ttcaaagaac atctttattt ctgccttcat 13380

ttcgttatgt acctagtagt cattcaggag caggttgttc agtttccatg tagttgagca 13440

gttttgagtg agtttcttaa tcctgagtcc tagtttgatt gcactgtggt ctgagagaca 13500

gtttgttaga atttctgttt ttttacattt gctgaggagt actttacttc cgactatgtg 13560

gtcaatttgg aagaggtgtg gtgtggtgct gagaagaata tatattctgt ggatttaggg 13620

tggagagttc tgtagatgtc tattaggtct gcttggtgca gagctgagtt caattcctgg 13680

atatcattgt taactttctg tctcgttgat ctgtctaatg ttgacagtgg ggtgttaaag 13740

tctcccatta ttattgtgtg gggagtctaa gtctctttgt aggtctctaa ggacttgctt 13800

tatgaatctg ggtgctcctg tattgggtgc atatatattt aggatagtta gctcttcttg 13860

ttgaattgat ccctttacca ttatgtaatg gccttttttg tctcttttga tctttgttgg 13920

tttaaagtct gttttatcag agactaggat tgcaacccct gccttttttt gttttccatt 13980

tgcttggtag atcttcctcc atccctttat tttgagccta tgtgtgtctc tgcacgtgag 14040

atgggtttcc tgaatacagc acgctgatgg gtcttgactc tttatccaat ttgccagtct 14100

gtgtctttca attggagcat ttagcccatt tacatttaag gttaatattg ttatgtgtga 14160

atttgatcct gtcattatga tgttagctgg ttattttgct cattagttga tacagtttct 14220

tcctagcctc gatggtcttt acaatttggc acgtttttgc agtggctggt actggttttt 14280

cctttccatg tttattgctt ccttcaggag ctcttttagg gcaggcctgg tggtgacaaa 14340

atctctcagc atttgcttgt ctgtaaagta ttttatttct ccttcactta tgaagcttag 14400

tttggctgga tatgaaaatc tgagttgaaa attcttttct ttaagaatgc tgaatattga 14460

cctccactct cttctggctt ttagagtttc tgctgagaga tccgctgtta gtctgatggg 14520

cttccctttg tgggtaaccc gacctttctc tctggctgtg cttaacattt tttccttcat 14580

ttcaactttg gtgaatctga caatcatgtg tcttggagtt ggtcttctcg aggagtatct 14640

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gttctcctgg atcctactct ggggaagtat cctgcagagt gttttccagc ttggttccat 14760

tctccctgtc actttcaggt acaccaatca gacatagatt tggtcttttc acatagtccc 14820

gtatttcttg gaggctttgt tcatttcttt ttattctttt tcctctaaac ttctcttctc 14880

acttcatttc attcatttga tattccatca ctgataccct gtcttccagt tgatcgaatt 14940

ggctgctgag gcttgtgcat tcatcatgta gttctcgtgc catggttttc agctccatca 15000

ggtcctttaa ggacttctct gcattggtta ttctagttag ccatccgtct aatctttttt 15060

caaggttttt aacttctttg ccatgggttc aaacttcctc ctttagctcg gagaagtttg 15120

atcttctgaa gccttcttct ctcaacttgt caaagtcatt ctccatccag ctttgttcca 15180

ttgctggtga ggagctgcat tcctttggag gaggagaggc gctctgattt ttagaatttt 15240

cagtttttct gctctgttct ttccccatct ttgtggtttt atctatcttt ggtctttgat 15300

gatggtgatg tacagatggg gttttggtgt ggatgtcctt tctgtttgtt agttttcctt 15360

ctaacagtca ggaacctcag ctgcaggtct gttggagttt gctggaggtc cattccagcc 15420

ctgtttgcct gggtatcagc agtggaggct gcagaacagc gaatattggt gaacagcaaa 15480

tgttgctgcc tgattgttcc tctggaagtt ttgtctcaga ggagtacctg gccatgtgac 15540

gtgtcagtct gcccctactg gggggtgcct cccagttagg ctactcagag gtcagggacc 15600

cacttgagga ggcagtctgt ccattctcag atctcaagct gtgtgctggg agaaccacta 15660

ctctcttcaa agctgtcaga cggggacatt taagtctgca gaggtttctg ctgccttttg 15720

tttagctatg ccctgccccc ggaggtggag tctacagagg caggcagtca ggcctccttg 15780

agctgcagtg ggctccaccc agttcgagct tcccagccac tttgtttacc tactcaagcc 15840

tcagcaatgg cgggcacccc tctcccagcc tcgctgccac cttgcagttt gatctcagac 15900

tgctgtgcta gcaatgagtg aggcttgatg ggcataggac cctctgagcc aggcatggga 15960

tataagctcc tggtgtgcca tttgctgaga ctgtcggaaa agtgcagtat tagggtggga 16020

gtgaccctat tttccaggtg ccatctgtca cccctttcct tggctaggaa agggaattcc 16080

ctgacccctt gcacttcccg ggtgaggcaa tgcctcgccc tgcttcggct cacactctgt 16140

gcactgcacc cactgtcccg cacccactgt ctgataaacc ccagtgagat gaacccggta 16200

cctcagttgg aaatgaagaa atcgttcgtc ttctgcatca ttcacgctgg gagctgtaga 16260

ctggagctgt tcctattcag ccatcttggc ttgggaccag agaacttcgt atttcttaca 16320

gcacctccta agtgttatgt tttgttgcag atccgccaga tattcctgat gaagtaacct 16380

gtgtcattta tgaatattca ggcaacatga cttgcacctg gaatgctggg aagctcacct 16440

acatagacac aaaatacgtg gtacatgtga agaggtaggt cacttcctca cggcttcata 16500

taagcagttc caccccagtt cagccagagc tctgcctcca gcagagatcc aagaaatcag 16560

cctcaaacat taaatatata ccctgattta tcccttattt cctacttatg atcagtgaaa 16620

ctaccaaagc ccttttcaag ccattaatat tttcactctg gcaggcaaag tgctctatga 16680

tctttctgtc ctttttattc attagtaggt aactggtagc aggctcctaa tggtggtaca 16740

gcctagcaca gttttaagcc attgcttagg acgggcacag tggctcacac ctgtaatccc 16800

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ccaacatggt gaaacctggt ttctactgaa aatacaaaaa ttagccaggc attgtggcag 16920

gcatctgtaa ttccagctgc tcaggaggct gaggcaggag aattgcttga acccaggagg 16980

cagaggttgc agtgagccga gactgtgcca ctgcactcta gcctgggcga cagaacaaga 17040

ctccatctca aaaaataaaa taaaataata aattattgct taaatccctg ctctattctt 17100

cttctagggt ttcaacaact taatttcccc gaattgctat tatttttaat ctttaaatgg 17160

gcctaaaaat aaaacataac acacaggttt gttctaatta attatgtgga atttggcttt 17220

taaagtgtat ataattatgc catattacca ctaaattcat ggaagctatt gttaataatg 17280

accctcagat cttaaattta gtgtctacat agctgatcaa ctttcctgtt tgccttatac 17340

taagggggtt ttcaggacaa aggattttca gttttaaaac ctggaaagtt gtgggcaaac 17400

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attccaggcc aggcatagtg gctcatgcct gtaatcccag cactttggga gactgaggct 17520

ggtggatcac ccgaggtcag gagttcaaga tcagcctggc caacatggtg aaaccccatc 17580

tctactaaaa atacaaaaat tagctgggcg tggtggtggg cgcctgtaat cccagctact 17640

caggaggctg aagcagggag aattgcttga acccaggagg cagaggttgc agtgagctga 17700

gatcacgcca ctgcactcca gcctgggcga aagagcgaga ctccatctca aaaataataa 17760

taaataaaat aagatgccgg ctgggcgcgg tggctcccgc ctgtaatccc agcactttgg 17820

gaggctgagg tgggtgcatc acctgagatc aggaatttga aatgagcctg gccaacatgg 17880

tgaaaccccg tctctactaa aaatgcaaaa attagccagg tgtggtggca cacacttgta 17940

atcccagcta ctggggaggc cgagacagga gaattgcttg aactcaggag acaggagctt 18000

gcagtgagcc aagatcgtgc cattgcactc cagcctgggc aacaagaggg aaactctgtc 18060

tcaaaaaata aataaaataa aataaataaa ataaaataaa ataaaataaa ataaaataaa 18120

ataaaataaa ataagccttc tgtggtgttg ttgaagtatg cttttttttt tctgtcacta 18180

attcttaaaa atttcacaaa ccattttgta aagcatttat tggaccctta ctgtttgcca 18240

agcactgggc caagagcttt ataaatgctg cctcatttaa taccctatac aaccatgtga 18300

agccctggga tcatacaaat gcttatatcc tcctaaaatt catatgttga aacaaacccc 18360

caatgcaata gtaacaagag ttggggcctt tgaagtgaga ttaggtcatg agggtaaagc 18420

cctcatggat ggaattattg cccttccata agaggcctga aagagagctt gtttgccctt 18480

ctaccctgtg aggacacaac cagaaggtgc tgtctgtaaa gcagagagtg agccctcacc 18540

agacactgaa tctgctgatg ccttgatctt ggacttccaa gcctccagaa ctgtaaacaa 18600

taaatttctg ttgtttataa attgcctagt ctaaggtatt tgtatggcag ctcaaagaga 18660

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tgaggtcagg taatgaatgt atccaggacc acacagctgc agagaaggag aggtggaatt 18780

tgaacatagg ttgcctgact gtcttctcaa cttattttct gctgaaggtg tgtggaggac 18840

cagatcgcag ggcatattta agatattcta ctcagttctc atcattatgg aagggaataa 18900

ccttcttttt aaaaaaaatc tttttattta tttatagggt ttttgttttg ttttgttttc 18960

gtttttgttt ttgtttttga gccacggtct ctgtcgccca ggctggagtg cagtggcaca 19020

atctcagctc actgcaacct ctgcctcctg ggtttcaagc aattctccca gccaccaagc 19080

ctgatctcta tggaagagaa taacctaatc ttgctctctc tctccacttt ttggatactc 19140

agaataattt tgattaagtg aaacctaaaa agaaacacct catcagtcaa gaaagtccac 19200

gtagaaacta gacagatttt atgaacacat tgccaggcct agagttacca gctacatgcc 19260

attggcaaga ggcgtacacc tttcattctg aacaggagtt aaacagaggc atattctggt 19320

accaaagagg tgatgaaaac tctgatatca gggatgggtg gaattgattg aagagatgca 19380

atatgctaag tactgtgctc tgtacttcat gtgcatgaca tcttcaattc tcaacttaac 19440

cttgtgaggg aactatcgtt attgttccca ttttacagat ggcgtgggga gctcacatta 19500

cctctccaaa gtcacttgac taagaagtaa aggagcaggg attctaacag ggatttctct 19560

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cagtatggca gcaaactttg cacttcaagc acacagaaaa accaggcagt gccagattga 19740

cagagatagc ctagtgtctt gaggatcttc actatctccc agaacctgga aggatctcct 19800

gaactgctta tcctggttgt ttggttaatt cattctttct tttattttta atataaccct 19860

ttattaagta taattcatct accatacaat tcaccttatt taaagtatat cattccttga 19920

gttttagcac ccatcactac aatcaatatt gaacattttc atcatgccaa aaaaaaaatc 19980

acatccatga gcagtcactt cctatttccc ctcaatcttc ccagtctatg gcagccacta 20040

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tggtgtaaca tgtatcaggc tggagtgcaa tggtgtgatc tcggctcact acaacctctg 20220

cctcctgggt tcaagtgatt ctcctgtctc agcctcctga gtagctggga ttacaggtgc 20280

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gctaggatta caggcataag ccaacgcgcc tggcccttta ttcctttttt taataatgtt 20460

ccattatttg gaacacattt tatttattta ttccttggtt gatgaacttt ttggttgttt 20520

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ctctatgttt aatcttttgt tcaactgcca taatgttttc caaagcagcc acaccatttt 20700

acattcccaa caacagtgta taagggttcc agtatctcca cattcttgcc aacctttgtt 20760

tttatcttgg ttattgccat cctagtggat gcaggttaat tctttcaagc ctgacttacc 20820

tgccttctga ggttcctgat agtaaaactg cattgcaaat tccagacaga tgaaccacaa 20880

tttgaaaaaa tatatttgtt ggatacaatt ttaaacttgc taacccccac ctaatttcct 20940

atttagtatc ataaaaatat tttctgaata ttttatatga ctatgtatta tatatttctt 21000

ttaaaatcct ttaatgtgtt caaaattatg tatgtttaca tttatttaca catgactttt 21060

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gttctcagta ctcaaaaagt cactctgaaa gtattaagaa tgagtttact aaagagaatg 21180

ctttcagaaa tattcattgg gaagagcatg ggctttagag ttttagattt aatttccagt 21240

tctgaaactt accagtcagg tgtcttttat gatacaaata tcagaaaact caagtgctgg 21300

ccaggcgcag tggcacacgc ttgtaatccc agcactttgg gaggctgagg cagatggatc 21360

acttgaggtc cggagttcaa gaccagcctg gccaatatgg tgaaacccca tctctactaa 21420

gaatacaaaa attagcaggg catgtaatcc cagctacttg ggaggctgag gcaggagaat 21480

cgcttgaacc tgggaggtga aggttgcagt gagctgagtt catgccattg cactccagcc 21540

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taacagatgg catgataatt cagtaatacc ccagggatct aggctctttt cctctttcta 21720

ctctgccatc ttcagtgtgt tgaccttaat cttcagatgc tgtatctcca ggcttcttat 21780

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tacactgagt tggccacaac agtgtcacat gtctactctg tctggatggg aacctggcag 21900

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tgtgtaatct tagaagagtt atttagcctt gctgagcctc agcctcctgt gaaatgagga 22020

taattaatgc cacaaagctt ataaaaaagc aaattatagg aagtgacttg catataggaa 22080

atgcttagaa ttaagtacaa cacaaaatga tgtcttagtc ccttcaggtg actatgacaa 22140

agcacctaga ctgcgtaatt tgtaaaaaac agaaattcgt tgctcacagt tctggaggct 22200

aggaagtccc agatcaagtg tcaacagatt ttgaaggtct gttcttcata gatggtgact 22260

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cctcttaata ctattacatt ggggtttaag tttcaacatg taaattttga gggtacacta 22440

atattcagac tatagcaaag gatattataa tattatggcc taagggaaac ctgaccgatt 22500

tgattgaggg aaatattaat gtaaagccat aaaaattatt atttatagga tattatagat 22560

aattttattc atatattttt aagtaataca ataattttgg aaaaatctag aaagagatgt 22620

tgcatgtgct ctaatagaaa gacttatttt ttgtatgtca atagtacatt tattcattca 22680

aactagaatg taggcttaat gtgggcaaga atttttgttt gattttttca ttgctatgtt 22740

gattgaatct agaatggggc ctgacacata gtaaatgctc aataaatatt tgttgagtaa 22800

ttattctagt tgataactag aaatagacat ttcctgaatc tccccttcac tgtctagtta 22860

agtaataata taaggtcata tatattttat aaattatttt tcccatcttc tttcttaaaa 22920

tccaacaata aactataacc aaactctgat aaacctaacc aagttctgaa ttgatggagg 22980

ccagattaat gggattttat tacattctaa acaggacata aaagatataa aaggttagaa 23040

taaaagtgaa tgttctcctc tagaaaagtc aaaggactaa cttataaata tagacaggtc 23100

agaaaaggaa acaaacacct atttatctaa tgattagtta caaacaaact aatgagttga 23160

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aggctgaggc aggtggattg cttgagctca ggagtttgag accaacctgg gcaacatggc 23280

gaaaaataca aaaaatataa aaatttctac aaaaaataca aaaactagcc aggcgtgttg 23340

gcgggtgcct ggagtccaag ctacttggga agatggcttg aacccaggag gcagaggttg 23400

cagtgagcca ctgtactcca gcctgggcga cttagccaga ccctgtctca aaaaaaaaga 23460

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ctgacttata atgaatgttg tggtcgaggt agtattatgt ttaaaggagc tcttctaaac 23580

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cctcctggct gttcacatac cttcttttac ctcctgtatt ttgctgtttc aaagggtaat 23940

gatagggaaa aaaaaaaacc aaaaaaaaaa caaaaccagt gctaataacc atctccctac 24000

tgtagtccca ctatcttcag caatttcatg taaatatatt ttttatttat cttggaaaca 24060

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gatggtttcc tggaattgta ttaaactgta gatatttaaa aaaaagagat catctctgtg 24240

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ttttatgtcc tcaccactcc actgaaacag ctcctgtcaa agtcactgat gatttcccca 25260

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tagagaaaca aactaaccat ccttaaatgc caaggttaaa ttatctagtg tcttaagaaa 43740

ggcatagctg caaggttcat taataaagtc acatcagata acagcacctg ggaacaacgt 43800

aataaaactc agtaatttca gctgtggagg aacactagcc tgatttagga agaagttcca 43860

attttgatat attttaaaag aaatgctatt tgattatttt taagcgtaac aaactgccat 43920

ttagtccaaa taattaagaa atagtttctg gccttttttt ttcccttccg atactttttt 43980

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cgcgttaaat aaagtgatat gtatttaaca ctaaaataca ttaaacataa cttaattttt 44400

ctttggtgct aagcatgatt ccaaatcctt ttgctgttta agactgattc tgagtatcgg 44460

ttttgctata gagtaatata tcttaaaagt atcaagaaga tgggggcaaa actatactaa 44520

ttttattata taccctaaaa attactcatt aaaagtaaat tccttacgtc aacttgttta 44580

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atagaatgat attaaagaat actgagtttc ttaggctggg tgcagtggct catgcctgta 44880

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gagtgactct gtctccagag gaaaaaaaaa aaaaggatac caaatcctct tacttcatgc 45180

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gctttgttta catttgctac tgtcaatttc atctgggtca tgcatgaagt gttgtctctg 45840

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cttgaaagat ggttccaggt caaagcttca gattttgtct ctggagacac agctgcctct 47400

gggagaacat ttacaaacat cttgctccca cctcatttac ctctctccct tctgaattcc 47460

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gagccagaat gggagaacgt tcaaagctac atggtaaagg gccaggatat ggggctggga 49140

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tggaaccagt tcgtgtgagg agaggaagat ggtagcatct ttccaaacaa taaagaccaa 49260

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tcagctacac ctgtatgtag gctagaaact ggagccctcc caactctcat gaaagtcaga 49560

cctatatttc taactatttg tttgtatctt tatgggctgt ctcctaggcc cctcaaattc 49620

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tttcagggca tttgccacat tgtatatact tgcctgttta cacttctatt tctctactct 49740

ttaactgtga actcatggaa ggcagagatg tgccatgatc attttttgca tctccattga 49800

tttttataat gtcaagttca tgtggataat attttgaaac attagctatt actattatta 49860

ttattatttg tctaatggtg tccaacttta gtgacagagg cagggaaatc tcagctatgt 49920

gttcaagtaa gtggattatt ggtgactcat ttctctaatt aagctacacc agggtctcag 49980

caaacttttt attcaagggc caaatggtaa acattttagg ctttgcagaa cataagattt 50040

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cacataattt ccatacatca tgaaatagtc tttttttaaa aaaaatttct ttcaaccatt 50220

taaaagtgag aaaaccattc ttaacttagg ctgcacaaaa ccaagtattt attcttttct 50280

tgaaagggct gatagaacag catacagata gcaaagacaa atccttggct tcggcatttc 50340

caagtctgaa ggttggtata agacagaaaa tgtggaaaaa tgtatgatta gtcacaaata 50400

agtttcccca tcaccacccc atttccctcc tctaccaaac actagataaa aattacttgg 50460

gcagaaaggg gaggaggttg tagggtaaag ggagaaacca agggtttaga cactggtggg 50520

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cccctaacct tcagagttga ggctctaagt agaaatggac ttacttcaaa atttcttgca 50760

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tttagcctcc aaagatatca tcctgaggta tcatgttgta cttgcagggc cctaagcagc 50880

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ttttggaatt ctggctgtac tttacggtat ttctttcctt taagaggact tatctataaa 51000

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ccaaacaaat attttcatga attttacatt ttcagtgcat tgcaagtttt aaggattaat 51360

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atacacatat atatatatat acatacatat acatatatac atatatacac atatatgcat 51840

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gggccttgta gaatctgcaa taacctgcaa tgaggaccaa cttacagctt agcttatagg 51960

tatttttttc taaaagtcac cattagcgag taaaattatt tcatcattca ggaagaatta 52020

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tcagaactga aggactttat tataatccca gtatgaatag catcattatt ataacattct 55260

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tttaatttca gggaagcaga ggagcaactt acttaagtat tctaagtata ggactacaaa 56460

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cctgttaagt ttttaaaaac tgatttcatg gctgcacggc attctcgttt atgtatgtac 57300

tataatttat ttaggcattt ccctacctaa ataacatcta ggtcatttcc attttatcca 57360

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aaaaaataaa atgatatcat ttctgtaatt atttatttaa ccaacttgtt tgataatgag 57840

gttttttggc cagccaaact tttccagtgc ttaaaggttt atttatgaag aaacacagcc 57900

caggcagtaa tgcctcttcc aagcaggact tttctgaatt agtctctaag attctgacat 57960

gtgtattact gaattgattc atctcaatac aatgtgtttg caaaattctg cccagctaag 58020

accagaggac aaatcctgaa gtgggtatgg cttgtcctgc agcctcggca ttcttattct 58080

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atgaaccaaa ccaactcact tataatcaac tttaatgact tattctcttt ttcttactta 58200

gagtatttag actttaatag gacaaacaaa gccttatact gaaaaagaaa atcaatcctc 58260

cagaataccc atttattcta tctgatataa tagcaagagg ccaattaaca gactgaatcc 58320

cagggtgact tcaggataat aaataataat agctaacatt tattggatgc ttactaagtg 58380

ttgggcattt tgataagcat tttacatatg aattgttctt tatttatcac tgcagctcta 58440

taaaaggagt gtaattatta tcccagttgc acagatgaaa ccatatggcc caagcagttt 58500

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tgcatccgcc tgtgaaacaa aatcattctc tacacattag ctagtaataa aactatgcca 58680

acagagcttc atttctaatg cagtgtttgt tatggaaatg caaacgcatg agaaaagaac 58740

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cagtagatga tgagaatgaa accatagtac tataggaggt ttctgatagg ataggtaagg 58860

aaggggcagt ctgagatgag gataaaggat aggtaaaaaa ggcagcctta gccaagacag 58920

gaccatcatg ggcaattcat catgtgcttt accagctaat tatgggctat ctagaaagca 58980

ctgtttctca tagtagggtc tgtggacaat ctacattaag aatgcttggg cacttttttt 59040

ttttttgata cagtctcgct ctgtcaccca ggctagagtg tagtgcacca tctcagatca 59100

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cgtcatgttg gccaggctgg tctcgaactc ctgacctcaa atgatccccc tgccttggcc 59280

tcccagagtg ctgggattac aagcacgagc cactgtgcct ggcctgaatg cttgggcact 59340

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acatagggaa tggacagaaa atgtggacag aaaggcagag tggatatgat tgcccaagcc 59520

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aggcacatgc tcaaacccgt tacaggaggg ggagcacaca gatggacagg tgcgcaggag 59640

ctggggtgag caccttgggg ctccagcccc acagtagcat ctaggggtgg atgcctgtga 59700

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tcccctggag ttggctgtcc agcggccgat ctcctctctg atcgtcccca ggggaacttc 60000

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gagattatga gaaccgctga gagctgctga agttagagct tctgatccac caaccttgat 60600

aggcactgtt atcctggggt ctttcagcag tgcggaaaga gccccaaagg ggaaaagaca 60660

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tactgactta aaaaagctga aacaacaatg gctagccagg aatctttttc aattctgcat 60780

tgtaatatag atcccttttt aacgaagaaa agacacaggt tctataattc ctttaataac 60840

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ttgctgcttg ccatagaaaa gtttcccaga gaactcatat tactcttttt ttttttttga 60960

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aggtttttaa gtggctaaaa gggaaaaagc aaatattatg ttaacggaac taaatatcag 61140

tgctattaaa tataatgcaa attagatgat ggcacacaga atgtattttt caaacatttt 61200

attatgtgta attagagatt tgtgaattgt ccacatagag atgggttctg aacttgtaga 61260

ctctattggt tactaaccca tgttaaacag acacggtgtt tcttgaaatt ctaatcactt 61320

tagacttttc atttgggttt aactttcttc aggtcctgcc tctgataaac caccaagttt 61380

ctgcagaata ggaaacaatt cagaagagtt ccataatctc cctgaagttt gcaacctatt 61440

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tttctttctt tctttctctg tctctctctt tctttctttt ctttctttct ttctttcttt 61620

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aacatgtgta tggggatttc tccccctcag caacaaatta tctggcagat tctttgaggg 62580

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tcccctctgg gaggttgggg atgggttgaa aaatcccaac cttctaatcg tgccttgatc 63120

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gttagcatac aaaatgaccg ttaccacttt gggcattcta aggattttag gacttgtatg 63240

ccagaaaacc aggatgaaga cacaatatgt acttcgtaat attatagtaa cctgttcaca 63300

gattccaggg attaggacac ggacatcttt atgatgccat tatttgtcct actacatctc 63360

cctacctccc caaccactac caccaattgc agtttttact agtcaggatg attaggtgta 63420

agcaaaataa atcaaggctg gttatcttaa gcagaaagag aattattaga aaggtagctg 63480

aaaatcagta gaaagcctgg caaaatgggc atgaacagga tccgagtgag agcaggaccc 63540

agaaccacag ccaaaatcac agcctaggaa aagtctggcg aggaccctgc agctgacgct 63600

gatcactgcc actgcctgcc ctggtgccac tgtcactgta ccctggatac agctatggtg 63660

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ctgggtgtta ggggaggggg catctggttg gtgaggttta ggccatttgc ttgtagccct 63780

actgcctctc agctttttta ggatgcccac aaagaagtat atcctagtgc tgggcaaata 63840

aaacatggca aatgtctgct agactataca gattggaaga tgctatgcct ggagagcaag 63900

ggtgtacttc tgaggaatct gttggccact gtgtagactt ggaagctgtc cattctttca 63960

tatagagttt tgctacactt tgacatcaga ccttctctgt atggtccttg tcatttagga 64020

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atgtaactgc catatgtaga tttcttacct tctccctaca taccaagtac ctaaagccca 64140

ggaatataag aaggaagata aacccttgaa tatgtctgtg tgtaccctgc tacccttata 64200

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ggtaatgagt ttgttctgac acaccgtttt ccctgccctg ggcttctggt gcctatttga 64320

tatgttggca ttagttttgc cttgctaatt gacatactca actctttacc cttggcccga 64380

taatgttgaa ttctgaccac agagctaaac tggcctggct tggagaaatg gcacttaagt 64440

gctgtgaaac agctgaatta ttaaaaggag atgcgaaaga gagaaaccaa aaggaggtat 64500

ttgtgttttg agaaaaatag gagggagggt gggggcgaat ctccaatgat ttaaaaaaaa 64560

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ctgtggcttt gacatcaaga ttggcaagcg caaaagtaaa taaagaaacc ttagagatgt 64740

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taaaacatga tgaaacatta actagccata gcatgatgtt ttgaacaatt tttaataaaa 65220

tgaggaaatt tttattaagt aatattgaat aaggctgggt gtggtggctc acacctgtaa 65280

ttctagcact ttgggaggct gaggcaggca gatcacctga ggtcaggagt ttcagaccag 65340

cctagccaac acagcaagac ctcatctcta ctaaaagtac aaaaattagc tgggcgtggt 65400

agtgtgcacc tgtaattcca gctactcagg aggctgaggc tggaggatag cttgagccca 65460

gggggcagag gttacagtga gccaagatca caccactgca ctctagcttg ggtgatggtg 65520

tgagactctg tctcaaaaga aaaaaattga ataaaaaagg caagacaaaa catttataaa 65580

gagtatgatc tccactaggc taccaacata cacaaaagac tgttaacatt ttttttaaat 65640

aatagtttct agtttgcaaa caaatataaa attgtattat cttctccata cccttctata 65700

cttttcaagc atcctgtaat tagcatgtat tacttgtgta ataaaggaaa gtagtcggtt 65760

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cacctgtaat cccagcattt tgggaggctg aagcaggtgg atcacctgag gtcaggagtt 66660

cgagaccagt ctgaccaata tggtgaaatc ctgtctctac taaaaattcc aaaaaaaaaa 66720

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ttattttaga taactgattc cttgtgaaat ttccctatga ggattaagca cctcttataa 67860

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gaagattgta tttattccct gttagggcta ataaaaccct agtcagatat gaaaattgtt 67980

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ggtgtgatct cagctcactg cagcctctgc ctcctgggtt caagtgattc tcctgcctca 68340

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gactggcaag gctgcaccag gacccctttg agttcagact gaaagttagg taccagggtt 69600

gctcacccca ccctggtcag aatcattcat tagcagtttc ctgacagcct ttataactag 69660

accaggctgc caggaaaaga aaagagcaga gagaagtcat tggtgacatc ccacccaggt 69720

gttacaacac caaagtgcct gctaaccaaa attaggtttc ttatgaggag ccaggagaag 69780

gtgaacagca tcccaaagat tgtgcaaagg caaaagtgac acatcttggg gaccctcaag 69840

gaaatctgaa ccttattgca ccatcaattg caaggaatca aatagagatt agttatcatg 69900

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aattagtgga cacaccttga agttttacaa cctaggtaga ttatagttgc ccttgcagtg 70020

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tctaaacaag ggaagaaact ccgttgggaa atttggcaag cagagtgcaa aatgtaagaa 70200

actgacactc tttccttttg gtttaagttc cccaggtcac atcaaaagca ttccaacatg 70260

acacatggaa ttctgggcta acagttgctt ccatctctac agggcacctt acttctggta 70320

agaaaataca acttaggctt tttgagtagt cttttagtaa ttgcccattt taacccatca 70380

tactgaaaaa atcacatcag gtgttaagtt tctggacaat aagatatgcc ttatgtcttc 70440

cataggaaaa taatagacaa agtacaaaga tctgcttaaa actgaatgta agaagtggct 70500

taggtggatt ttgccggctt ttgcaataga ttgtatacat tttttaaaat ttttatttat 70560

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ccacctcagc ctcccaaagt gctgggatta caggtgtgag ccaccgcacc tggccacatt 70860

tttattttaa tagctgctag ggctcaagac ccaaaaactt ctttcaaaac aaattactta 70920

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taagtgttac gcatctattt tataatgagg aaactgaaac ttagagtagt tgaggaaact 71040

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gcaaacaaaa caagaagaaa agtcaggtgg tggtgaagtg tcgtaaagaa acatgaagtg 71580

ggtaggcatg gtggctcaca ttttgtaatc ccagcacttt gggaggccaa ggcaggcaga 71640

ttgcttgagt ccaggagttt gagaccagcc tgcacaacat ggcaaaaccc catttttaca 71700

aaaaatacaa aaattagatg ggtgtggtgt catgtacctg tagtcccagc tacttgggag 71760

gctgaggtgg gaggatcaac tgagcaccag agatagaggc tgcagtgagc tccactgcat 71820

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aagtattatt atctctattt tccaaaagag aaaacctgag actcagcaag ttcataatta 72120

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cagtttcttt ctgacctagt caaatctaag aggcctctaa ttggatccta gcctgttaat 85920

tactgatcaa atccaatcct ggacccagtc cagtttctgt tgtgacttct gaacccagtt 85980

tggaacagga atttgctcaa agaaacttgg agagttcaaa acacaaatct gtggagctct 86040

gaaatccaaa agagaacttg ccatgatccc cagccactct gagagatcaa aggacacaag 86100

taggtccaac aggttccttg cttgttcact cagtgctcct gggggtcgtt agaaggtcta 86160

attcatatcc cgcttctgac accatctagt aaaagaaaaa cttcagccaa tttaaaggag 86220

tttaattgag caatgaacaa tttgggaatt tggcagcaga atcacagcag attcagagaa 86280

actctaggga tgccttgtgg tcagaacaaa tttatagaca aaaaaaaaaa aaaagagaga 86340

agtgacatac agaaattggc agtgatgtac agaaacagct ggttggttac aggttggcat 86400

ttgtcttatt tgaacacagt ttgaacattt agcagtctat gagtggttga agtatggtcc 86460

actgggattg gccaagactc agttactgtt acaggcacat actcctaagt caggttttca 86520

ctcttgtctg cctgttaagt taggttacag ttcatccaca gggattcaaa tatagaggta 86580

tgaagtcctt ctcaggccat atttagtttg ctttaacact tgaattccac ccaaacaaat 86640

cagcttgaat cagtgtgaag ggaagtgtga caatttttaa atttgtcaat tccttaccaa 86700

ttgttttagt gttttagcat tcagccccaa agtcccttac tcttggcccc cttcagtttt 86760

ttccctcctg tgatggtatt agtaaagatc tatggttagt tatttaaaat gagactttga 86820

gaaaagcaag acccttggat ttctaaattt tactgatgca ttgagtattt ctaagctgct 86880

cgatagatta gagttgtttg gtgtggcagt tccccagtgt gtccagttgc tcacaaattt 86940

tgacttgaat gttctttgcc gaattggcac tgagtttctc cttcttgcca tcatttgctt 87000

catgaaataa tctttctttc gtttacattt ataatcaagt gcagtagaaa gattttaaat 87060

gagctattat aaagtctact aatgatttct tatctacata ggttttttgc tcagaactta 87120

atatttcaaa atttaaatta cacattaata aacatattcc taataccctt gtaaggaagg 87180

caaactaata cggaatttta tttgaggctg ttttaaaata tacttgatta tgaagtccct 87240

tgaaatattt taatgttcaa attaataccc cataaaaaaa tcaatatttg tgttattatt 87300

taaacatgcc ctagtgtaaa agtttaagta acactaagtt cataactaag aatagcctaa 87360

aaactaattt tcagttcata acaaggaatt agggcaattc tttgctcatt taattattta 87420

aataagtact ctttttaaaa agataaaaca agacataatt ccaatatatt tattttacat 87480

ttgaacagat acttttattt aatacaacta ttcattatct ataaaagcct tagttctgaa 87540

acagaagtga gcaacagaaa gcaaaatatt ttatttattt atttatttat tattattttt 87600

tgagacagag tctcgctcta tcatccatac tggagtgcag tggtgcaatc tcggctcact 87660

gcaacctcca tctcctgggt tcaagtgatt ctcatgcctc agcctcccaa gtagctagga 87720

atacaggcac acaccaccat ttccaactaa tttttatatt tttggtggag acgggatttc 87780

accatgttgg ccaggctgct cttgagctct tggcctcaag tgatctgcct gtctttgcct 87840

cccaaagtgt tgggattaca ggtgtgagcc aacatgcccg gcccaaaaca ttttaaatat 87900

aataaaacca aaagtgggta aatatatata catatatata tatatattct cactgtatca 87960

gtgtactgta taaaaacttt actccaatag cctgaattta ctaatttggt ctaattttaa 88020

atacagaaga gagtgtgaat tagtaaacaa aacaacaaca aaaaaaatgg aatcataaaa 88080

cattgtataa agatgagtaa agaaataata tttaccctaa agtccaaggt caaattgggc 88140

tagcaaagtt cactcagcca ttttggttgt tatttagtac aggtcctttg agaaccaatt 88200

taaacaaata agtctgatcc gttgctaaca ggatccattg ttaatatgta aaaaggtgtc 88260

tgagatcagt ttagtctctt ctaagttctt ggtacaacct ttctgcccaa accaatttgt 88320

actgtcaatg cagagagtgt ttttaaacac aatggcagtg ctaatagata gcttggggga 88380

aaaagtggga tgtttatgac ttctaccttt tctttccaaa gccccacccc actgatcctt 88440

aaaataagca catggtctag gtagaaacca gttctcacta tgccacacaa ctgcaagaca 88500

tgttccccag cctccttctc catccgcatc aagaaagttt ggagctgtca ccatcattac 88560

aaccctattt gaaataatta caaaatctag actcagaaca gcctaaattt tagggcttta 88620

ttatataaca ttctcttttt aaatatgcgg tagttacggt caccttggaa agttctacaa 88680

aatatccctt aagttttttg aactttccca catgggaatc ttctggttat gagagtttgc 88740

tctatttaat atgtgtacgg tttcactgct agggtggttc tcccacttat cttgaatcta 88800

gtgtgagtgt tttgaaatgt ttctgctcat tgaaaagaag cagagcaata gagatgagag 88860

gaaaatctga aaagataatg acacaatttc ccacttaatt ttcattaagt aagagatgaa 88920

aactttagcc tcggcatcag gaagtttgat ttctttaatt aatttttttt ttgagtcagg 88980

gtctcactct gttgcccaga gtgagtgcag tggcatggtc acagctcact acagccttga 89040

cctcccaggc tcaagcgatc tttccacctc agcctcccaa gtagctggga ccacaggcat 89100

gcaccaccac acccagctaa ttttttaata ttctgtagag acagggtctt gctatgttgc 89160

ccaggctggt ctcgaactcc tggactcaag caatcctccc acctcagcct cccaaagtgc 89220

tgggattaca ggcatgagcc actgtgcccg acctaggaaa tttgattttt aatatacatt 89280

ttattctagt tgacttccta atctcctata tgattgcctg cttcttctaa cgtgtcattt 89340

ttgtttttta ggattaaaag aaggatctta ttgttaatac caaagtggct ttatgaagat 89400

attcctaata tgaaaaacag caatgttgtg aaaatgctac aggtaaccta acatcatcca 89460

acaaaaactg agtggcaatt gagaccaaga gtgcagtcta ataattagaa tagaatttcc 89520

attcaaataa ataaatgtgc acacatatta acataattat atagacatgt gtaaagacaa 89580

aactgtacct gtttcaaatc atacttaaaa gagatgagac aatagagttg ggggaaagaa 89640

aacagagaag aaataaagaa acaaacctgt tcaaaagaga aaagtgaagt ggaagattgt 89700

gggccttgtg cacgagtcac ctggtgacca aacaatggta gatgtcttca ggaacaaagg 89760

gagtagggaa gaaaagctca atgaaatgag cctcaaagat tcaaagggct tctgtttcac 89820

atgagatgga gagccaggtg gagcccaaga agggcatcat tttactcttt aaacccagtg 89880

gaatttgaga aaagcaatgt gagagaactg tgaacaatag tgtcacaggg gtgggctagg 89940

tttccattct ggcaaagaga aggccacaca ccaggaagcc cctgagggta cagggacatt 90000

actgattata aaggagggaa ggaacaagct atgtgtgttc ctgataaccc ctggccctcg 90060

ggattggctg tcaaggggct caaaacccag tccaagggac aaacacatca tccaagcctt 90120

gcaatgcagt gatgtaagtg caatgataga aatgagccca aacatgtgat gggagtggaa 90180

aggaaacact gaaaggagag gagctgctca ggagaagcag ggagaattca aagtcagggg 90240

gacccctggg ggttagaact gcatgttggg taagaagatg aggtgtttgt aaaacaaata 90300

gaagtggctc tgtttcaagc tctggtaagc ctattagcta actctttccc caacctcatg 90360

tcatctgaac aaagggtttc taggctaaaa ataaaatact ttttaaaagt tcaaaaacaa 90420

ctggtcaaca gaatagagtc tgagttctgt aacacaagac ttctgtgatc tgatccactc 90480

accattccag ctttactcca gccactcctc acgtcaagat ttttgatgaa gcaataccca 90540

atgtgctgtt cttacccaaa cctggcaagc tccctaagga ggctggggct gaagaaaatt 90600

ggaatgacac ttcatgtctg tttattcaag atctccttct ttgctaaact cctttcctat 90660

tctgggctcc tggaattaga ggcaaacctt agggcttccc tcagataagg ttttgttttc 90720

tgcccgagag actaaggaat gcttagtcgg cttgggtggc ttaaacaaca aacatttatt 90780

tgtcacagtg ctggaggctg ggaagtccat gatcaaggag ccagtcaatt cacttgctag 90840

tgagggctgt cttgtggaca gctgccttct cacatggcag aggaagagat catctctttc 90900

ctgtctcttc ttcactaatc ccattcatga aggctccgcc ctcatgacct aattaccacc 90960

caaagtctcc actttcaaat aacatcacat tggcttcaat gtgagggggg ctggggagag 91020

ggcacacaaa cgtttagtcc gtaacagggg gctataatat tataattgtg ttgggtgaca 91080

gtttgcccag gaaggccagc catctgttgg aaggcctcca gtccatttat tgcccagaaa 91140

agtcatcagg ctaaaacctt cacccaccct ccttatcatc acaaacatgt ctgaattgtg 91200

agtagcttta tttatttatt tgttgttttt tgttttgaga cagagtcttg ctctgtcacc 91260

caggctagag tgcagtggca tgatctcagc tcactgcaac ctccgcctcc cgggctcaag 91320

caattctcct gtctcagcct cctgagtagc tgggattaca ggcttgcgct actacgcctg 91380

gctgattttt gtatttttag tagagacagg gtttcaccat gttggccagg ctggtcttga 91440

actcctgatc tcaagtgatc tgcctgcctt ggcctcaaag tgctgggatt acaggcctta 91500

tccaccttta gaacctcggc atcaagcatt tgtcacacac tcattctcgg tatgtgagca 91560

aaataggatt ctccccaacc tttttttatt taagcaacaa agtattttct tgtaacaaga 91620

aatattaata ttaatattct tgcctcagaa gaccaacttt taaaaggccc taaaattaag 91680

taataagtaa taagttaata tataagactc aacttttctc tttaaaactt ttaaaccaag 91740

aaatgtgctt aagaagtgga ttatttttac tattcctttt cttcagtctt ctcatgcaaa 91800

tttaataaag atttggaagc aagcaggata acaaaagaca aaaggaggaa atcatatggg 91860

aagataaaca atatgagaaa atggagggag aaaggaaagt tgaaagaaag caaaattcct 91920

atcctcattc aattatccag ttggttcttt taaatgtctt ttgcaaaata aaatgatgtc 91980

tttttttcct aggaaaatag tgaacttatg aataataatt ccagtgagca ggtcctatat 92040

gttgatccca tgattacaga gataaaagaa atcttcatcc cagaacacaa gcctacagac 92100

tacaagaagg agaatacagg acccctggag acaagagact acccgcaaaa ctcgctattc 92160

gacaatacta cagttgtata tattcctgat ctcaacactg gatataaacc ccaaatttca 92220

aattttctgc ctgagggaag ccatctcagc aataataatg aaattacttc cttaacactt 92280

aaaccaccag ttgattcctt agactcagga aataatccca ggttacaaaa gcatcctaat 92340

tttgcttttt ctgtttcaag tgtgaattca ctaagcaaca caatatttct tggagaatta 92400

agcctcatat taaatcaagg agaatgcagt tctcctgaca tacaaaactc agtagaggag 92460

gaaaccacca tgcttttgga aaatgattca cccagtgaaa ctattccaga acagaccctg 92520

cttcctgatg aatttgtctc ctgtttgggg atcgtgaatg aggagttgcc atctattaat 92580

acttattttc cacaaaatat tttggaaagc cacttcaata ggatttcact cttggaaaag 92640

tagagctgtg tggtcaaaat caatatgaga aagctgcctt gcaatctgaa cttgggtttt 92700

ccctgcaata gaaattgaat tctgcctctt tttgaaaaaa atgtattcac atacaaatct 92760

tcacatggac acatgttttc atttcccttg gataaatacc taggtagggg attgctgggc 92820

catatgataa gcatatgttt cagttctacc aatcttgttt ccagagtagt gacatttctg 92880

tgctcctacc atcaccatgt aagaattccc gggagctcca tgccttttta attttagcca 92940

ttcttctgcc tcatttctta aaattagaga attaaggtcc cgaaggtgga acatgcttca 93000

tggtcacaca tacaggcaca aaaacagcat tatgtggacg cctcatgtat tttttataga 93060

gtcaactatt tcctctttat tttccctcat tgaaagatgc aaaacagctc tctattgtgt 93120

acagaaaggg taaataatgc aaaatacctg gtagtaaaat aaatgctgaa aattttcctt 93180

taaaatagaa tcattaggcc aggcgtggtg gctcatgctt gtaatcccag cactttggta 93240

ggctgaggta ggtggatcac ctgaggtcag gagttcgagt ccagcctggc caatatgctg 93300

aaaccctgtc tctactaaaa ttacaaaaat tagccggcca tggtggcagg tgcttgtaat 93360

cccagctact tgggaggctg aggcaggaga atcacttgaa ccaggaaggc agaggttgca 93420

ctgagctgag attgtgccac tgcactccag cctgggcaac aagagcaaaa ctctgtctgg 93480

aaaaaaaaaa aaaa 93494

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 3

atagaacaac agctcggatt 20

<210> 4

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 4

acaacaacta cacgtccatc 20

<210> 5

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 5

cccttaagca ctgccgacca 20

<210> 6

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 6

tgtgtcattt atgaatactc 20

<210> 7

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 7

accatctgaa gagcacataa 20

<210> 8

<211> 20

<212> DNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 8

atctccactg actcactgca 20

<210> 9

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 9

auagaacaac agcucggauu 20

<210> 10

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 10

acaacaacua cacguccauc 20

<210> 11

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 11

cccuuaagca cugccgacca 20

<210> 12

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 12

ugugucauuu augaauacuc 20

<210> 13

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 13

accaucugaa gagcacauaa 20

<210> 14

<211> 20

<212> RNA

<213> 小鼠（Mus musculus）

<400> 14

aucuccacug acucacugca 20

<210> 15

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 15

gtgcagtaca tagaagcatg 20

<210> 16

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 16

acaacaacta cacgtccatc 20

<210> 17

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 17

ctacatagac acaaaatacg 20

<210> 18

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 18

accagctgaa gagtatgtaa 20

<210> 19

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 19

ccctttacat actcttcagc 20

<210> 20

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 20

acttcatcag gaatatctgg 20

<210> 21

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 21

gugcaguaca uagaagcaug 20

<210> 22

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 22

acaacaacua cacguccauc 20

<210> 23

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 23

cuacauagac acaaaauacg 20

<210> 24

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 24

accagcugaa gaguauguaa 20

<210> 25

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 25

cccuuuacau acucuucagc 20

<210> 26

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 26

acuucaucag gaauaucugg 20

<210> 27

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 27

tgtcaattct ttctttgatt 20

<210> 28

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 28

tttaacagat cattccgaac 20

<210> 29

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 29

ttaacagatc attccgaact 20

<210> 30

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 30

cagatcattc cgaactgggt 20

<210> 31

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 31

ctgcaaaaac ctacccagtt 20

<210> 32

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 32

ugucaauucu uucuuugauu 20

<210> 33

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 33

uuuaacagau cauuccgaac 20

<210> 34

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 34

uuaacagauc auuccgaacu 20

<210> 35

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 35

cagaucauuc cgaacugggu 20

<210> 36

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 36

cugcaaaaac cuacccaguu 20

<210> 37

<211> 178

<212> PRT

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 37

Met His Ser Ser Ala Leu Leu Cys Cys Leu Val Leu Leu Thr Gly Val

1 5 10 15

Arg Ala Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His

20 25 30

Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe

35 40 45

Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu

50 55 60

Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys

65 70 75 80

Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro

85 90 95

Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu

100 105 110

Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg

115 120 125

Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn

130 135 140

Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu

145 150 155 160

Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile

165 170 175

Arg Asn

<210> 38

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 38

gaaccaagac ccagacatca 20

<210> 39

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 39

caaggcgcat gtgaactccc 20

<210> 40

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 40

aaggcgcatg tgaactccct 20

<210> 41

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 41

aggcgcatgt gaactccctg 20

<210> 42

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 42

ggcgcatgtg aactccctgg 20

<210> 43

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 43

gggagaacct gaagaccctc 20

<210> 44

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 44

gcctcagcct gagggtcttc 20

<210> 45

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 45

gggtcttcag gttctccccc 20

<210> 46

<211> 20

<212> DNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 46

ggtcttcagg ttctccccca 20

<210> 47

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 47

gaaccaagac ccagacauca 20

<210> 48

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 48

caaggcgcau gugaacuccc 20

<210> 49

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 49

aaggcgcaug ugaacucccu 20

<210> 50

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 50

aggcgcaugu gaacucccug 20

<210> 51

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 51

ggcgcaugug aacucccugg 20

<210> 52

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 52

gggagaaccu gaagacccuc 20

<210> 53

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 53

gccucagccu gagggucuuc 20

<210> 54

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 54

gggucuucag guucuccccc 20

<210> 55

<211> 20

<212> RNA

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 55

ggucuucagg uucuccccca 20