一种基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法

技术领域

本发明涉及医药工业生产的技术领域，特别是一种基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法的技术领域。

背景技术

软胶囊剂指将药材提取物、液体药物或与适宜辅料混匀后用滴制法或压制法密封于亲水性软质壳中制成球形、椭圆形或其他形状的剂型。软胶囊适合于不稳定的药效物质，如对光敏感、挥发性、遇湿热不稳定和易氧化的化学成分，也适合具有不适口味和不良嗅味的药效物质。

软胶囊为营养补充剂和西药的常用剂型，软胶囊剂已经成为中药剂型改革的方向之一，其胶囊壳处方包括胶料、增塑剂、水、附加剂四类物质，胶料是构成囊壳的主要成分，例如明胶以及明胶替代材料等；增塑剂常用甘油、多元醇，单独或混合使用均可；附加剂包括防腐剂、着色剂、崩解剂、遮光剂、抗氧剂等，以保持药物与软胶囊剂型的质量稳定性。传统的基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法主要包括明胶、水、甘油以及选定色素。

现有软胶囊壳的胶料由于使用明胶的缺点包括：(1)交联反应：明胶易发生交联反应，引起软胶囊剂的不稳定，如醛、多酚、还原糖、多电荷阳离子、电解质、阳离子或阴离子聚合物等，从而使胶囊机械性能或生物功能发生变化。

(2)安全问题：明胶是一种来源于动物的材料，原料来源于动物的皮、骨，明胶是动物蛋白胶体，并含有动物少量脂肪。近年来，随着口蹄疫、疯牛病、禽流感的发生，明胶的安全性越来越受到质疑，并且它不能被一些特殊文化者和素食主义者接受。

(3)崩解、渗漏问题：在贮存期内常出现崩解时限不合格的问题，这种现象多为明胶老化交联所致。储存性也较差，长期存放会因为失水而导致囊壳变脆。由于明胶的亲水性，容易吸水、脱水，防止软胶囊内吸收药液中的水分而导致胶囊变形及渗漏、装量不合格，明胶也不能用于亲水性或易吸湿药物的包裹。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法，克服了明胶的很多缺点，性质较为稳定，不易发生交联现象，安全可靠，储存性能好。

为了实现上述目的，本申请提出了一种基于改性淀粉的软胶囊壳的制作方法，包括改性明胶、增塑剂、水、增稠剂，所述各组分的重量百分比为：

改性明胶35％～60％；

增塑剂10～25％；

水20～35％；

增稠剂2～10％；

根据需要的软胶囊胶丸的颜色所添加的色素。

本发明通过将传统胶囊囊材的主要成分明胶替换成改性明胶，克服了明胶的很多缺点，改性明胶具有生物相容性好、溶胀率高、性质稳定等特点，溶解速率优于明胶；由改性明胶制备的软胶囊，性质较为稳定，不易发生交联现象，而且用明胶替代材料制备的软胶囊没有氧化交联问题，无需添加抗氧化剂。

具体实施方式

以下描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本发明实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本发明。在其它情况中，省略对众所周知的系统、装置、电路以及方法的详细说明，以免不必要的细节妨碍本发明的描述。

为了说明本发明所述的技术方案，为实现上述目的，本发明提出了一种基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法，包括改性明胶、增塑剂、水、增稠剂，所述各组分的重量百分比为：

改性明胶35％～60％；

增塑剂10～25％；

水20～35％；

增稠剂2～10％；

根据需要的软胶囊胶丸的颜色所添加的色素。

作为优选，所述改性明胶为EDTA改性明胶。

作为优选，所述增塑剂为甘油和木糖醇，甘油与木糖醇的比例为0.6:0.4。

作为优选，所述增稠剂为海藻胶和羟丙甲纤维素，海藻酸钠与羟丙甲纤维素的比例为8.5～11.5:0.005～0.015。

作为优选，所述使用的水为蒸馏设备、离子交换设备或者反渗透设备制备的纯化水。

作为优选，所述色素决定胶囊的颜色，色素的种类和用量按胶囊颜色确定，比如1000粒蓝色胶囊需要亮蓝0.132g，全红色胶囊需要胭脂红0.128g，白色部分不使用色素而使用二氧化钛母液，全透明胶囊则不加色素和二氧化钛母液。

改性明胶制备的软胶囊壳除了要考虑溶解性、稳定性、生物利用性、安全性和外观等诸多方面，还要考虑其加工特性。常见改性明胶包括EDTA改性明胶、丁二酸酐改性明胶、邻苯二甲酸酐改性明胶等，这些常见的改性明胶在综合性能上强于明胶，以它们为囊壳的主要原料制备的软胶囊通常生物相容性好、溶胀率高、性质稳定，不易发生交联老化。

对各成分的分析说明如下：

a)改性明胶的性质

明胶因其外观光泽性、味道中性、简便的加工性，以及热可逆性而广泛地应用于软胶囊的外层囊壳材料。天然基材水凝胶因具有无毒、可降解、生物相容性好等特点,受到各国广泛的重视,部分天然基材水凝胶由于溶胀性能好而且具有环境敏感响应性,已被研究应用于生物医学材料方面,如作药物载体材料。明胶来源于动物胶原蛋白,其分子侧链上带有氨基、羧基和羟基等多种活性基团。用化学或其他方法对这些活性基团进行改性,可以增强或新增明胶的某些功能特性。乙二胺四乙酸(EDTA)是一种小分子改性剂,利用EDT A与明胶上的ε-NH2进行酰化改性,将COO-引入明胶蛋白分子链,既保留了明胶的生物相容性,又能提高明胶的功能特性,有望作为一种新型材料应用于生物医药方面。选择合适的改性明胶制备的软胶囊可以达到明胶软胶囊更高的特性。

b)木糖醇的性质

木糖醇是一种单糖的木糖五元醇,它是人类和动物在碳水化合物代谢过程中的中间产物，并且在许多水果和植物蔬菜中都能找到。

木糖醇易溶于水，少吸湿性，水溶液能长时间加热或贮存仍能稳定而不受影响，目前的蔗糖代替物果糖和葡萄糖会产生焦黄反应，但木糖醇、山梨醇和甘露醇没有这种现象，当木糖醇加热至150℃以上时会出现微黄色。这是由于杂质关系，极大多数微生物不能利用木糖醇，因此它的产品，一般不会被微生物所侵染而受到影响。

木糖醇能补充热能，改善糖代谢。其体内代谢不依赖于胰岛素的参与，且能直接透过细胞膜参与糖代谢而又不增加血糖浓度，其甜度及所产热量与葡萄糖相似。

加入增塑剂的目的在于增加胶体材料的可塑性，能保证制品的良好涂展性,长期保持软胶囊不变形，保证软胶囊制品的囊壳柔软、富有弹性。常用的增塑剂包括甘油及多元醇。甘油黏度低，易分散均匀。甘油可以与许多胶体材料均具有良好的相容性。甘油作为增塑剂，即使扩散通道被一些固体颗粒堵塞，或使所填充的液体粘度增加，甘油仍足以使乙醇在其中扩散。常用多元醇如木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆等。多元醇代替甘油作增塑剂，乙醇的迁移可被明显抑制。原因在于甘油和乙醇能完全混溶，而这些多元醇在乙醇中微溶。以甘油为增塑剂的囊壳其氧气穿透力强。甘油与木糖醇合用可以最大程度地减少明胶软胶囊。

c)海藻胶的性质

海藻胶又名褐藻胶、褐藻酸钠、藻胶钠、藻朊钠、海藻酸钠、海带胶等，海藻胶是一种天然多糖，是从天然海藻中提取的，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。它具有浓缩溶液、形成凝胶和成膜的能力。海藻胶溶于水，不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。溶于水成粘稠状液体，1％水溶液pH值为6-8。当pH＝6-9时粘性稳定，加热至80℃以上时则粘性降低。其温和的溶胶凝胶过程、良好的生物相容性使海藻胶适于作为释放或包埋药物、蛋白与细胞的胶囊。海藻胶具有吸湿性，平衡时所含水分的多少取决于相对湿度。干燥的海藻胶在密封良好的容器内于25℃及以下温度储存相当稳定。

海藻胶不仅是一种安全的食品添加剂，而且可作为疗效食品的基材，由于它实际上是一种天然纤维素，可减缓脂肪糖和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可预防高血压、糖尿病、肥胖症等现代病。它在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的积累，正是因为海藻酸钠这些重要作用，在国内外已日益被人们所重视。

用于增加血容量和维持血压，排除烧伤所产生的组胺类毒素以及创伤失血、手术前后循环系统的稳定、大量出血性休克、烧伤性休克、高烧和急性痢疾等全身脱水，治疗效果良好。还具有使胆固醇排出体外，抑制Pb、Cd、Sr被人体吸收以及保护胃肠道、整肠、减肥、降血糖的作用。在药剂上主要用作助悬剂、乳化剂、黏稠剂、微囊的囊材等。海藻胶用作片剂的粘合剂，海藻胶对片剂性质的影响取决于处方中放入的量，并且在有些情况下，海藻胶可促进片剂的崩解。海藻胶可以在制粒的过程中加入，这样制作过程更简单。

d)羟丙甲纤维素的性质

羟丙基甲基纤维素，又名羟丙甲纤维素、纤维素羟丙基甲基醚，英文名简称HPMC，是选用高度纯净的棉纤维素作为原料，在碱性条件下经专门醚化而制得，外观为白色或类白色粉末。不含任何动物器官和油脂等活性成分，为非离子型纤维素醚，外观为白色的粉末，无嗅无味。安全无毒，可作食品添加剂，无热量，对皮肤、黏膜接触无刺激。

羟丙基甲基纤维素可溶于水，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定。HPMC具有热凝胶性质，产品水溶液加热后形成凝胶析出，冷却后又溶解，不同规格的产品凝胶温度不同。溶解度随粘度而变化，粘度越低，溶解度越大。HPMC还具有增稠能力，耐盐性低灰粉、pH稳定性、保水性、尺寸稳定性、优良的成膜性、以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点，阻止囊壳与内容物组分的相互迁移。

e)EDTA的性质

EDTA，又名乙二胺四乙酸，白色无臭无味、无色结晶性粉末，熔点240℃(分解)。不溶于冷水、醇及一般有机溶剂，微溶于热水，溶于氢氧化钠，碳酸钠及氨的溶液中，能溶于160份100℃沸水。其碱金属盐能溶于水，钠盐在水中的溶解度见下表(g/L)。一般用乙二胺四乙酸的钠盐代替EDTA，是化学中一种良好的配合剂，它有六个配位原子，形成的配合物叫做螯合物，EDTA在配位滴定中经常用到，一般是测定金属离子的含量，在生物应用中，用于排除大部分过渡金属元素离子(如铁(III)，镍(II)，锰(II))的干扰。在蛋白质工程及试验中可在不影响蛋白质功能的情况下去除干扰离子。

EDTA用途很广，可用作彩色感光材料冲洗加工的漂白定影液、染色助剂，纤维处理助剂、化妆品添加剂、血液抗凝剂、洗涤剂、稳定剂、合成橡胶聚合引发剂等，EDTA是螯合剂的代表性物质。能和碱金属、稀土元素和过渡金属等形成稳定的水溶性络合物。除钠盐外，还有铵盐及铁、镁、钙、铜、锰、锌、钴、铝等各种盐。

本发明的有益效果：

1、本发明通过将传统胶囊囊材的主要成分明胶替换成改性明胶，克服了明胶的很多缺点，如动物来源不够安全、易吸湿易发生交联反应、储存性能差等。改性明胶具有生物相容性好、溶胀率高、性质稳定等特点，溶解速率优于明胶。由改性明胶制备的软胶囊，性质较为稳定，不易发生交联现象，而且用明胶替代材料制备的软胶囊没有氧化交联问题，无需添加抗氧化剂。

2、本囊材配方中添加木糖醇，木糖醇本身就是良好的增塑剂，具有良好的保湿效果，可使软胶囊保持一定的水分，能有效防止软胶囊干燥、老化，提高了软胶囊的保湿性，木糖醇能补充热能，改善糖代谢。其体内代谢不依赖于胰岛素的参与，且能直接透过细胞膜参与糖代谢而又不增加血糖浓度。传统配方中常单独用甘油作为增塑剂，甘油用量大了则囊壳较软，易吸潮，受压易变形，且干燥时间长；用量太小囊壳脆硬，实际生产中，甘油/明胶的比例一般是0.3～0.5，木糖醇作为增塑剂的优点是能抑制乙醇的迁移，降低氧对囊壳的穿透力。

混合使用时，不仅可以避免以上问题，还能很好的控制物质迁移。甘油属于低元醇，分子量较低，如果单独使用，分子间间隙较多，氧气能自由通过，增大了内容物的被氧化几率，小分子物质如水分子也能自由通过，物质产生迁移，导致装量问题。木糖醇属于多元醇，分子量较大，混合使用的，不仅减少了分子间间隙，防止氧气反应及物质迁移的产生。且干燥时间也缩短，增加了胶丸塑性，保证产品质量。

3、囊材配方添加增稠剂海藻胶、羟丙甲纤维素改善胶液粘度，可以适当提高软胶囊的柔性和弹性，使其在胃肠预定区域溶解，释放内容物，能够使胶囊迅速崩解、稳定性好、含水量低。

本发明的特征及优点将通过实施例进行详细说明。

本发明提出了一种基于改性明胶的软胶囊壳的制作方法，包括改性明胶、增塑剂、水、增稠剂，所述各组分的重量百分比为：

改性明胶35％～60％；

增塑剂10～25％；

水20～35％；

增稠剂2～10％；

根据需要的软胶囊胶丸的颜色所添加的色素。

所述改性明胶为EDTA改性明胶；所述增塑剂为甘油和木糖醇，甘油与木糖醇的比例为0.6:0.4；所述增稠剂为海藻胶和羟丙甲纤维素，海藻酸钠与羟丙甲纤维素的比例为8.5～11.5:0.005～0.015；所述使用的水为蒸馏设备、离子交换设备或者反渗透设备制备的纯化水；所述色素决定胶囊的颜色，色素的种类和用量按胶囊颜色确定，比如1000粒蓝色胶囊需要亮蓝0.132g，全红色胶囊需要胭脂红0.128g，白色部分不使用色素而使用二氧化钛母液，全透明胶囊则不加色素和二氧化钛母液。

实施例：

①配制3％(w/v)的明胶溶液(即3g明胶需要加100ml蒸馏水)置于烧杯中；然后放入恒温加热磁力搅拌器中使其溶胀，温度为40℃；待明胶溶解完全,将其取出并冷却至室温；加2.5mol/L氢氧化钠调节N-甲酰化反应研究进展PH,其中用1mol/L氢氧化钠进行微调,至PH为9.5(PH计使用之前要标定)；称取EDTA 0.4g,分三次加入,在此期间加入1mol/L氢氧化钠使溶液PH保持稳定；然后将溶液置于恒温加热磁力搅拌器中,温度保持在40℃,使其酰化4h；将酰化好的溶液装入透析袋中,透析三天；将透析好的溶液进行冷冻干燥并且干燥后称重。

②配制3％(w/v)的明胶溶液(即3g明胶需要加100ml蒸馏水)置于烧杯中；然后放入恒温加热磁力搅拌器中使其溶胀，温度为40℃；待明胶溶解完全,将其取出并冷却至室温；加2.5mol/L氢氧化钠调节N-甲酰化反应研究进展PH,其中用1mol/L氢氧化钠进行微调,至PH为9.5(PH计使用之前要标定)；称取EDTA 0.4g,分三次加入,在此期间加入1mol/L氢氧化钠使溶液PH保持稳定；然后将溶液置于恒温加热磁力搅拌器中,温度保持在40℃,使其酰化4.5h；将酰化好的溶液装入透析袋中,透析三天；将透析好的溶液进行冷冻干燥并且干燥后称重。

先将纯化水40kg、甘油22kg和木糖醇18kg投入溶胶罐中，关闭投料口，搅拌，将混合液温度升至60℃，整个溶胶过程保证夹层水温度在60℃～80℃。

然后一边搅拌一边向溶胶罐加入EDTA改性明胶50kg、海藻胶8kg、羟丙甲纤维素0.1kg，控制投入速度防止结团，抽真空条件下进行溶胶，溶解时间为1小时。

再将色素0.3kg用热水溶解后投入胶液中，遮光剂二氧化钛配成母液投入胶液中，搅拌均匀。

取样检测胶液粘度、水分，粘度值18000pa.s水分为36.8％时关闭出气口、锁紧投料口，向溶胶罐中通入压缩空气，在放胶口处绑上120目以上的滤袋滤胶液。将胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后用软胶囊设备进行压丸压制。

本发明，通过将传统胶囊囊材的主要成分明胶替换成改性明胶，克服了明胶的很多缺点，如动物来源不够安全、易吸湿易发生交联反应、储存性能差等。改性明胶具有生物相容性好、溶胀率高、性质稳定等特点，溶解速率优于明胶。由改性明胶制备的软胶囊，性质较为稳定，不易发生交联现象，而且用明胶替代材料制备的软胶囊没有氧化交联问题，无需添加抗氧化剂。

本囊材配方中添加木糖醇，木糖醇本身就是良好的增塑剂，具有良好的保湿效果，可使软胶囊保持一定的水分，能有效防止软胶囊干燥、老化，提高了软胶囊的保湿性，木糖醇能补充热能，改善糖代谢。其体内代谢不依赖于胰岛素的参与，且能直接透过细胞膜参与糖代谢而又不增加血糖浓度。传统配方中常单独用甘油作为增塑剂，甘油用量大了则囊壳较软，易吸潮，受压易变形，且干燥时间长；用量太小囊壳脆硬，实际生产中，甘油/明胶的比例一般是0.3～0.5，木糖醇作为增塑剂的优点是能抑制乙醇的迁移，降低氧对囊壳的穿透力。

混合使用时，不仅可以避免以上问题，还能很好的控制物质迁移。甘油属于低元醇，分子量较低，如果单独使用，分子间间隙较多，氧气能自由通过，增大了内容物的被氧化几率，小分子物质如水分子也能自由通过，物质产生迁移，导致装量问题。木糖醇属于多元醇，分子量较大，混合使用的，不仅减少了分子间间隙，防止氧气反应及物质迁移的产生。且干燥时间也缩短，增加了胶丸塑性，保证产品质量。

囊材配方添加增稠剂海藻胶、羟丙甲纤维素改善胶液粘度，可以适当提高软胶囊的柔性和弹性，使其在胃肠预定区域溶解，释放内容物，能够使胶囊迅速崩解、稳定性好、含水量低。

上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。