可用于治疗疾病的杂环化合物
文献发布时间：2023-06-19 10:00:31
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月18日提交的美国专利申请号16/010,755的权益，将其全部内容通过引用而特此结合。
政府利益的声明
本发明是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号DK092005在政府支持下进行。美国政府在本发明中具有一定权利。
技术领域
本发明涉及具有药理活性的化合物，涉及用于制备此类化合物的方法，涉及包括它们的药用组合物，以及涉及它们在有需要的受试者中治疗和预防疾病的用途，具体地而言用于人类和动物医生治疗疼痛、皮肤瘙痒、癌症、炎症和纤维化疾病。
背景技术
溶血磷脂影响基本的细胞功能，该基本的细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵染、和形态发生。功能异常影响许多导致疾病的生物过程，这些疾病包括但不限于纤维化疾病、炎症、癌症和外周神经损伤。溶血磷脂酸(LPA)是一种溶血磷脂，该溶血磷脂已经显示了以自分泌和旁分泌的方式通过特异的G蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用。LPA受体拮抗剂可用于治疗其中LPA起到一定作用的疾病、障碍或病症。
与溶血磷脂酸受体[LPAR]相互作用通过那些受体以降低信号转导(即，通过竞争抑制或非竞争抑制，或作为反相激动剂)的药剂减少在此所述疾病的表现。疾病和病症的病因、进展或持久性完全受或部分受通过溶血磷脂酸受体亚型1(LPA1R)的信号传导的影响，这种疾病和病症被认为是LPA依赖型的。针对于治疗在此所述的LPA依赖型的那些以及其他病症和疾病，需要具有疗效的新型药剂。
发明内容
在此披露了抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理学活性的化合物，并且因此其被用做药剂用于治疗或预防疾病，在这些疾病中LPA的生理学活性的抑制是有用的。
在一方面，这些化合物用于治疗器官纤维化(例如，肝脏、肾脏、肺、心脏等)、肝脏疾病(例如，急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱等)、细胞增殖疾病例如癌症(包括但不限于实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、癌细胞的侵入性转移等)、炎症性疾病(包括但不限于银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(包括但不限于肠道易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、尿路相关疾病(包括但不限于良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘疝气、椎管狭窄、糖尿病衍生的症状、下尿路疾病(包括但不限于下尿路梗阻等)、下尿路炎症性疾病(包括但不限于排尿困难、尿频等)、胰腺疾病、血管生成异常的相关疾病(包括但不限于动脉栓塞等)、硬皮病、大脑相关疾病(包括但不限于脑梗死、脑出血等)、神经系统疾病(包括但不限于神经痛、外周神经病变、皮肤瘙痒等)、眼病(包括但不限于年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕等)。
本发明的化合物包括具有化学式I的化合物，该化学式I具有如下结构：
或其药学上可接受的盐或前药，
其中R
R
L
其中A1是-N＝或-CH；
其中环A具有以下之一的结构：
其中R
以及R
R
R
本发明的其他化合物具有由在此所编号的实施例和权利要求所表明的结构。
具体实施方式
如在此使用的并且除非另行说明的或通过上下文所暗示的，在此使用的术语具有以下所定义的含义。除非另有禁忌或暗示，例如，通过包括互斥的元素或选项，在这些定义中并且贯穿本说明书，在上下文允许的情况下术语“一个/种(a/an)”意指一个或多个(一种或多种)并且术语“或”意指和/或。因此，除非上下文另外清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物。
在本披露中的不同位置处，例如，在任何披露的实施例中或在权利要求中，提到了化合物、组合物、或方法，它们“包含”一种或多种限定的组分、元素或步骤。发明实施例还具体包括那些化合物、组合物、组合或方法，它们是或它们由以下各项组成或它们基本上是由以下各项组成：那些指定的组分、元素或步骤。除非另外确切地说明，在美国专利法下，术语“包含”、“由……组成”和“基本上是由……组成”具有其正常可接受的含义。术语“包含(comprised of)”是与术语“包含(comprising)”可互换地使用并且是以等价术语进行阐述。例如，所披露的“包含”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放式的，并且它们包括或读为那些附加一种或多种另外组分或步骤的组合物或方法。类似地，所披露的由组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭式的，并且它们不包括或读为那些具有可观数量的一种或多种另外成分或一种或多种另外步骤的组合物或方法。此外，术语“包括(including)”、以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。本文使用的章节标题皆仅出于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题内容。除非另外指明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
如在此使用的“键”或“单键”意指两个原子之间、或两个部分(当通过键相连的原子被视为较大亚结构的部分时)之间的化学键。如通过上下文明确表示或暗示的，当在此所描述的基团是一种键时，被引用的基团是不存在的从而允许在剩余确定的基团的之间形成一种键。
如在此使用的“元环”意指任何环结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数量。因此，通过举例而不是限制，那些元环包括6元环的环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基，和5元环的环戊基、吡咯基、呋喃基、和噻吩基。
如在此使用的“部分”意指分子或化合物的一个具体的区段、片段或官能团。有时化学部分表示为嵌入或附加(即，取代基或可变的基团)至分子或化合物的化学实体。
如在此使用的“烷基”是一批共价连接在一起的碳原子，其以正常、二级、三级或环的安排，即，以直链的、支链的、环的安排或其一些组合。结构的烷基取代基是碳原子的链，该链通过取代基的sp
不饱和烷基部分或基团包括如以下针对烯基、炔基、环烷基、和芳基部分的所述的部分或基团。饱和烷基部分包含饱和碳原子(sp
当一种烷基取代基、部分或基团是指定的时，种类可以包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH
如在此使用的环烷基是一种仅由碳原子构成的单环的、二环的或三环的环系统。术语“环烷基”包括单环的或多环的脂肪族的、非芳香族基团，其中形成环(即骨架原子)的每个原子都是碳原子。环烷基取代基、部分或基团中的碳原子数可以改变并且典型的是3至约50，例如约1-30或约1-20，除非另外说明，例如，C
除非另外说明，环烷基取代基、部分或基团可以包含针对以下所描述的部分和基团：烯基、炔基、芳烷基、烷芳基以及类似物，并且可以包含一个或多个其他环烷基部分。因此，环烷基可以是饱和的、或部分不饱和的。环烷基可以与芳香族环相融合，并且该芳香族环的附着点处于环烷基取代基、部分或基团的一个或多个碳原子处，所述碳原子不是芳香族环碳原子。环烷基基团包括具有3至10环原子的基团。环烷基取代基、部分或基团包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或包含部分的其他环状的全碳。环烷基进一步包括环丁基、环戊烯基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基基团可以是经取代的或未经取代的。取决于取代基结构，环烷基取代基可以是单价基团或二价基团(即环亚烷基，例如但不限于，环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基以及类似物)。当环烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将环烷基附接至马库什化学式，该环烷基通过碳与马库什化学式相关联，该碳是环烷基基团的环状的碳环系统碳中涉及的，该碳是非芳香族的碳。
如在此使用的“烷基胺”意指-N(烷基)
如在此使用的“杂亚烷基”意指一种亚烷基(即，烷二基)基团、部分或取代基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自非碳的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。杂亚烷基包括C
如在此使用的“羧酸生物电子等排体”意指一种官能团、部分或取代基，其展现出了与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质。通过举例而不是限制，羧酸生物电子等排体包括，
如在此使用的“烯基”意指一种取代基、部分或基团，除非烯基部分是乙烯基部分(例如，-CH＝CH
当烯基部分、基团或取代基是指定的时候，种类包括在此所描述的具有一个或多个双键的任何烷基或环烷基、基团部分或取代基，通过举例并非限制，亚甲基(＝CH
如在此使用的“炔基”意指取代基、部分或基团，除非该炔基部分是乙炔，该取代基、部分或基团包括一个或多个三键部分(即，-C≡C-)，例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个，典型的是1个或2个三键，可任选地包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个双键，剩余的键(如果存在)是单键并且包括所连接的正常、二级、三级或环的碳原子，即，线性的，支链的、环状的或其任何组合。炔基部分或基团中的碳原子数可以改变并且典型的是2至约50，例如约2-30或约2-20，除非另外说明，例如，C
当炔基部分或基团是指定的时候，种类包括在此所描述的具有一个或多个三键的任何烷基部分、基团或取代基，通过举例并非限制，乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-戊炔基、环戊炔基、1-甲基-环戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、环己炔基以及其他线性的、环状的和支链的全碳，其包含含有至少一个三键的部分。当炔基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该炔基附接至马库什化学式，该炔基通过炔基官能团的不饱和碳原子之一与该马库什化学式相关联。
如在此使用的“芳香族的”是指具有离域π电子系统的平面环，该系统包含4n+2π电子，其中n是正整数。芳香族环可以由五个、六个、七个、八个、九个、十个、或多于十个原子形成。芳香族化合物是任选取代的。术语“芳香族的”包括羧基芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族的”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环的或稠环多环的(即，共享相邻对碳原子的环)基团。
如在此使用的“芳基”意指不具有环杂原子的芳香族环系统或稠合环系统，该芳香族环系统或稠合环系统包括1个、2个、3个或4个至6个环，典型的是1个至3个环，其中这些环仅由碳原子构成；并且是指4n+2电子(休克尔规则)的环状共轭系统，典型的是6、10或14电子，这些电子中的一些可以另外参与外环共轭(交叉共轭，例如，醌)。芳基取代基、部分或基团典型地由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个碳原子形成。芳基取代基，部分或基团是任选取代的。示例性芳基包括C
在此使用的如“芳烷基”意指取代基、部分或基团，其中芳基部分结合至烷基部分，即，-烷基-芳基，其中烷基和芳基基团如以上所述，例如-CH
在此使用的如“烷芳基”意指取代基、部分或基团，其中烷基部分结合至芳基部分，即，-芳基-烷基，其中芳基和烷基基团如以上所述，例如-C
如在此使用的“经取代的烷基”、“经取代的环烷基”、“经取代的烯基”、“经取代的炔基”、“经取代的烷芳基”、“经取代的芳烷基”、“经取代的杂环”、“经取代的芳基”以及类似物意指如在此所定义的或所披露的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基或其他基团或部分，它们具有替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基或中断碳原子链的一个或多个取代基。包括取代基的烯基和炔基基团在碳处是任选取代的，其为一个或多个从双键去除的亚甲基部分。
如在此使用的“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的烷芳基”“任选取代的芳烷基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的烷基杂芳基”、“任选取代的杂芳烷基”以及类似物意指如在此所定义的或披露的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳烷基、或其他取代基、部分或基团，它们具有可任选替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基，或中断碳原子链的一个或多个取代基。此类取代基如在此描述的。针对于苯基部分，存在于芳香族环上的任何两个取代基的安排可以是邻(o)、间(m)、对(p)位的。任选取代的氟代烷基是烷基或环烷基部分，典型的是线性烷基，其中一个或多个氢原子被氟以及至少一个不是碳和氟的其他原子替代。
任选取代的或经取代的取代基、部分或基团包括具有一个或多个另外基团的那些，它们个别地替代其一个或多个氢原子并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族的、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氟代烷氧基、和氨基，该氨基包括单或双取代的氨基基团，及其所保护的衍生物。通过举例并非限制，一种或多种任选的取代基可以是卤化物、-CN、-NO
如在此使用的“杂环”或“杂环的”意指环烷基或芳香族环系统，其中一个或多个，典型的是1个、2个或3个，但是不是构成环系统的所有碳原子被杂原子所替代，该杂原子是非碳的原子，其包括N、O、S、Se、B、Si、P，典型的是N、O或S，其中两个或更多个杂原子可以是彼此相邻的或被一个或多个碳原子分开的，典型的是1-17碳原子、1-7原子或1-3原子。杂环包括在一个或多个环中包含一至四个杂原子的杂芳香族环(又称杂芳基)和杂环烷基环(又称杂脂环族基团)，其中一个或多个环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且其条件是任何环不包含两个相邻的O或S原子。
非芳香族杂环、取代基、部分、或基团(又称杂环烷基)在它们的环系统中具有至少3个原子，并且芳香族杂环基团在它们的环系统中具有至少5个原子并且包括苯并稠合环系统。具有3个、4个、5个、6个和10个原子的杂环化合物分别包括吖丙啶基、氮杂环丁基、噻唑基、吡啶基和喹啉基。非芳香族杂环取代基、部分或基团是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代环氧乙基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基，高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲嗪基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0)己基、3氮杂双环[4.1.0)庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。通过举例并非限制，芳香族杂环包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并-硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。非芳香族杂环可以被一个或两个氧代(＝O)部分取代，并且包括吡咯烷-2-酮。
当杂环被用作马库什基团(即，一种取代基)，该杂环被附接至马库什化学式，该杂环通过杂环的碳或杂原子与该马库什化学式相关联，其中此类附接不产生碳或杂原子的不稳定的或禁止的形式氧化态。通过碳原子将C连接的杂环结合至分子，该杂环包括部分例如-(CH
如在此使用的“杂芳基”意指芳基环系统，其中一个或多个，典型的是1个、2个或3个，但并不是构成芳基环系统的所有碳原子被杂原子替代，该杂原子是除碳以外的原子，其包括N、O、S、Se、B、Si、P，典型的是氧(-O-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X是-H、保护基团或可C
通过举例并非限制，杂环和杂芳基包括以下中所描述的杂环和杂芳基：Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry[现代杂环化学原理]”(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9章；“TheChemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs[杂环化合物化学，系列专著]”(约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons),纽约,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会会志]1960,82:5545-5473，特别是5566-5573。通过举例并非限制，杂芳基的实例包括吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、嘌呤基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻喃、苯并三嗪、异噁唑基、吡唑并嘧啶基、喹喔啉基、噻二唑基、三唑基以及类似物。通过举例并非限制，非杂芳基的杂环包括四氢硫苯基、四氢呋喃基、吲哚啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基以及类似物。
通过举例并非限制，其他杂芳基包括以下部分：
通过举例并非限制，单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、和呋咱基。杂芳基包括那些包含0-3个N原子、1-3个N原子或0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子的取代基、部分或基团。杂芳基可以是单环的或双环的。杂芳环的环系统典型地包含1-9个碳(即，C
如在此使用的“杂环烷基”或“杂脂环族的”意指环烷基基团、部分或取代基，其中环烷基链的至少一个碳被杂原子替代，该杂原子选自下组，该组由氮、氧和硫组成。该杂环烷基可以与芳基或杂芳基融合。杂环烷基，还称作非芳香族杂环，通过举例并非限制，其包括：
通过举例并非限制，杂环烷基包括：噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、和二氢吲哚基。杂脂环族进一步包括所有环形式的碳水化物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。典型地，杂环烷基是C
如在此使用的“杂芳烷基”意指取代基、部分或基团，其中将杂芳基部分结合至烷基部分，即，-烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基基团是如以上所描述的。当杂芳烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该杂芳烷基的烷基部分附接至马库什化学式，该杂芳烷基通过烷基部分的sp
如在此使用的“烷基杂芳基”意指取代基、部分或基团，其中将杂芳基部分结合至烷基部分，即，-杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基基团是如以上所描述的。当杂芳烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该杂芳烷基的杂芳基部分附接至马库什化学式，该杂芳烷基通过烷基部分的sp
如在此使用的“卤素”(“halogen”或“halo”)意指氟、氯、溴或碘。
如在此使用的“卤代烷基”意指烷基取代基部分或基团，其中该取代基部分或基团的氢原子中的一个或多个被一个或多个独立选择的卤素原子替代。卤代烷基包括C
如在此使用的“卤代亚烷基”意指亚烷基取代基、部分或基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代。卤代亚烷基包括C
如在此使用的“氟代烷基”意指烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替代。氟代烷基包括C
如在此使用的“氟代亚烷基”意指亚烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替代。氟代亚烷基包括C
术语“杂烷基”是指一种烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自非碳的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。在一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
如在此使用的“保护基团”意指一种部分，该部分防止或减少它所连接的原子或官能团的能力，避免参与不需要的反应。非限制性实例是如对于-OR
如在此使用的“酯”意为包含-C(O)-O-结构的取代基、部分或基团(即酯官能团)，其中具有该结构的碳原子不直接与另一个杂原子相连，且与-H或另一个碳原子直接相连。典型地，酯包括或由有机部分组成，该有机部分包含1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个，其中将有机部分通过-C(O)-O-结构进行结合并且包括酯部分例如有机部分-C(O)-O-。有机部分通常包括一个或多个任何在此所描述的有机基团，例如，C
如在此使用的“乙缩醛”、“硫缩醛”、“缩酮”、“硫缩酮”以及类似物意指包括或由碳组成的部分、基团或取代基，该碳结合了两个相同或不同的杂原子，其中这些杂原子是独立选择的S和O。针对于乙缩醛，该碳具有两个结合的氧原子、一个氢原子以及一个有机部分。针对于缩酮，该碳具有两个结合的氧原子和两个独立选择的有机部分，其中该有机部分是如在此所描述的烷基或任选取代的烷基部分。针对于硫缩醛和硫缩酮，缩醛和缩酮中的氧原子中的一个或二者分别被硫替代。有时，将缩酮和硫缩酮中的氧或硫原子通过任选取代的烷基部分连接。典型地，烷基部分是任选取代的C
如在此使用的“酯”意指一种有机部分、基团或取代基，该有机部分、基团或取代基包括或由1个、2个、3个、4个或更多个-O-部分组成的，通常是1个或2个，其中没有两个-O-部分是彼此紧密相邻的(即，所直接附接的)。典型地，醚包括有机部分，该有机部分包含1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个。醚部分、基团或取代基包括有机部分-O-，其中有机部分是如在此针对烷基或任选取代的烷基基团所描述的。当醚被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将醚官能团的氧附接至与其相关联的马库什化学式。当醚被用作马库什基团中的取代基时，有时该醚命名为“烷氧基”基团。烷氧基包括C1-C4醚取代基，通过举例并非限制，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。醚进一步包括那些取代基、部分或基团，这些取代基、部分或基团顺序包含一个(不包括缩酮)或多个-OCH
如在此使用的“碳酸酯”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-O-C(＝O)-O-结构(即，碳酸酯官能团)。典型地，如在此使用的碳酸酯基团包括或由有机部分组成，该有机部分包含通过-O-C(＝O)-O-结构(例如，有机部分-O-C(＝O)-O-)结合的1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个。当碳酸酯被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将碳酸酯官能团的单键氧原子之一附接至与其相关联的马库什化学式。
如在此使用的“氨基甲酸酯”或“尿烷”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-O-C(＝O)N(R
针对于任何通过已给出的碳原子范围所描述的取代基基团或部分，指定范围意指碳原子的任何个体数是所描述的。因此，例如，参考“C1-C4任选取代的烷基”“C2-6烯基的任选取代的烯基”、“C3-C8任选取代的杂环”具体意指如在此所定义的1个、2个、3个或4个碳的任选取代的烷基部分是存在的，或2个、3个、4个、5个或6个碳烯基，或包括如在此所定义的杂环或任选取代的烯基部分的3个、4个、5个、6个、7个或8个碳部分是存在的。所有此类命名明确旨在披露所有的个体碳原子基团，并且此类“C1-C4任选取代的烷基”包括，例如，3碳烷基、经4碳取代的烷基和4碳烷基，所有此类命名包括披露所有的位置异构物以及类似物并且可以明确指代或命名。针对于通过已给出碳原子范围所定义的酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，指定范围包括各自官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。在此所描述的、并且针对其他任何其他部分在此所描述的有机取代基、部分和基团通常将不包括不稳定部分，除了其中此类不稳定部分是瞬态粒子之外，该瞬态粒子可以用来制作具有足够化学稳定性的化合物，用于在此所描述的一种或多种用途。明确排除通过在此定义的操作产生的具有五价碳的那些的取代基、部分或基团。
如在此使用的“LPA依赖型的”、“LPA介导的”或此类术语意指疾病或病症，其病因、进展或持久性通过一个或多个溶血磷脂酸受体亚型，受信号全部或部分地影响，通过举例并非限制其包括溶血磷脂酸受体亚型1-6(LPARs)。LPA依赖型或LPA介导的疾病和病症包括但不限于器官纤维化(例如，肝脏、肾脏、肺、心脏等)、肝脏疾病(例如，急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱等)、细胞增殖疾病(例如，癌症，包括但不限于实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、癌细胞的侵入性转移等)、炎症性疾病(例如，银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(例如，肠道易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、尿路相关疾病(例如，良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状)、脊髓瘤、椎间盘疝气、椎管狭窄、糖尿病衍生的症状、下尿路疾病(例如，下尿路梗阻等)、下尿路炎症性疾病(例如，排尿困难、尿频等)、胰腺疾病、血管生成异常的相关疾病(例如，动脉栓塞等)、硬皮病、大脑相关疾病(例如，脑梗死、脑出血等)、神经系统疾病(例如，神经痛、外周神经病变、皮肤瘙痒等)、眼病(例如，年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕等)。
如在此使用的“LPA1R选择剂”“LPA1R选择化合物”以及类似术语意指试剂或化合物，该试剂或化合物与溶血磷脂酸亚型1受体相互作用优先于溶血磷脂酸受体2-6。典型地，相比于其他已知的LPARs，如通过实验确定的K
如在此使用的“药学上可接受的配制品”意指包含活性药物成分的组合物，例如具有化学式I-VI的化合物还有一种或多种药学上可接受的赋形剂；或是指由活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂所制备的组合物，其中该组合物适用于施用至有需要的受试者，例如人类或动物。针对于适用于施用至人类的药学上可接受的配制品，该配制品必须具有生物学活性，用于治疗或预防在此所披露的疾病或病症，或一定存在一种希望，配制品将具有“有意向治疗”的疾病或病症的所希望的活性。典型地，“有意向治疗”的疾病或病症是溶血磷脂酸受体介导的病症或疾病。更典型地，需要治疗或预防的疾病或病症是溶血磷脂酸1型受体介导的疾病或病症。适用于施用至动物的药学上可接受的配制品不一定需要用于治疗或预防疾病或病症的生物学活性，并且可以为了评估化学式I-XII的化合物的潜在药理学或生物学活性将其施用至动物。因此，在有需要的动物中，那些配制品可以适用于治疗或预防在此所披露的疾病或病症，或适用于评估化学式I-XII的化合物的药理学或生物学活性。从药学上可接受的配制品的定义中，明确排除只适用于体外测定的组合物，或包含药物产品中所不允许的量的载体、组分或赋形剂的组合物。
药学上可接受的配制品可以包含，或由以下各项制备：一个、两个或多个化学式I-XII的化合物，典型的是一个或两个，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。更典型地，配制品将基本上由以下各项组成或由以下各项组成：单一化学式I-XII的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。其他配制品可以包含以下各项、基本上由以下各项组成、或由以下各项组成：一种、两种或更多种化学式I-XII的化合物和一种、两种或更多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该一种、两种或更多种化合物当前用于治疗溶血磷脂酸1型受体介导的疾病或病症。典型地，那些配制品将基本上由以下各项组成或由以下各项组成：单一化学式I-XII的化合物、单一化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该单一化合物当前用于治疗溶血磷脂酸1型受体介导的疾病或病症。
如在此使用的“固体配制品”是指一种药学上可接受的配制品，其包括以固体形式的至少一种化学式I-XII的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该配制品是以单位剂型，适用于固体的施用。剂量单位包括片剂、胶囊剂、囊片、软胶囊、混悬剂和其他剂量单位，它们典型地与肠外和肠内(口服)施用固体相关。
如在此使用的“液体配制品”是指药学上可接受的配制品，其中至少一种化学式I-XII的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合或相接触，其中赋形剂中的至少一种是以液体配制品所需的比例的液体形式，即，这样一种或多种化学式I-XII的化合物的质量的大部分溶解于非固体赋形剂。包含液体配制品的剂量单位包括糖浆剂、凝胶、软膏剂和其他剂量单位，它们典型地与向对其以液体形式有需要的受试者肠外和肠内施用药物配制品相关。
如在此使用的“预防(“prevent”、“preventing”)”以及类似术语在医学领域内采取其正常并且惯用的手段，并且因此不需要术语涉及的每种情况肯定地被避免。
以下实施例举例说明本发明并非意指以任何方式限制本发明。在某些实施例中，在此提供的化合物具有一种或多种立构中心并且每个中心独立地以R或S构型存在。在此提供的化合物包括所有的非对映异构体的、对映异构体的、和差向异构体的形式以及其适当的混合物。如果希望的话，通过方法来获得立体异构体，例如立体选择合成和/或立体异构体通过手性层析柱的分离。在此所描述的方法和配制品包括具有化学式(I-VI)的结构的化合物的药学上可接受的盐以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物的用途。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括于在此提供的化合物的范围内。在具体的实施例中，在此所描述的化合物将作为盐存在，包括药学上可接受的盐。盐形式包括无机加成盐例如F
实施例1.一种具有化学式I的化合物，该化学式I具有如下结构
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO
R
其中R
L
其中A1是-N＝或-CH；
其中环A具有以下之一的结构：
其中R
并且R
R
R
在一些实施例中，R
其中R
在优选的实施例中，R
在具体优选实施例中，R
在一些实施例中，L
在具体优选实施例中，L
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在化学式I的化合物的一些实施例中，R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在化学式I的化合物的一些实施例中，CY是经取代的或未经取代的芳基，或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，则CY被1、2或3个独立地选择的R
在优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
实施例2.如实施例1所述的化合物，其中R
实施例3.如实施例1所述的化合物，其中R
实施例4.如实施例1所述的化合物，其中R
实施例5.如实施例1-4所述的化合物，其中R
实施例6.如实施例1-5所述的化合物，其中R
实施例7.如实施例1-6所述的化合物，其中L
实施例8.如实施例7所述的化合物，其中L
实施例9.如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中R
实施例10.如实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R
实施例11.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中CY是经取代的或未经取代的苯基。
实施例12.如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R
实施例13.如实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R
实施例14.如实施例1-13中任一项所述的化合物，其中R
实施例15.一种具有化学式II的化合物，该化学式II具有如下结构：
或其药学上可接受的盐或前药，
其中R
R
L
A
环A具有以下结构：
R
R
R
R
在具体优选的化学式II的化合物中，R
实施例16.一种具有化学式III的化合物，该化学式II具有如下结构：
或其药学上可接受的盐或前药，
其中R
R
L
A
环A具有以下之一的结构：
R
其中CY是被一个R
R
R
在优选的化学式III的化合物中，R
实施例17.一种组合物，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式I-III的化合物和一种或多种赋形剂。
在优选实施例中，该组合物包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种具有化学式I-III的化合物和一种或多种赋形剂。
在其他优选实施例中，该组合物是一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种具有化学式I-III的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例18.一种具有化学式I-III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该化合物对溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)的结合亲和力在约10μM和1pM之间或更少。
实施例19.如实施例1-18所述的化合物，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物。
实施例20.一种具有化学式I-III的化合物或其药学上可接受的盐、或前药，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物。
实施例21.如实施例1-20所述的化合物，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物，其中该LPA1R化合物的结合亲和力(即，K
实施例22.表1的化合物。
实施例23.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(3-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、或(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯；
实施例24.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、或(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸；
实施例25.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、或(R)-1-{2-氟-4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸；
实施例26.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-2-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸、或(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸；
实施例27.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、或(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯；
实施例28.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯；
实施例29.如实施例22所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯；
实施例30.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：表1的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例31.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例23的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例32.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例24的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例33.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例25的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例34.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例26的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例35.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例27的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例36.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例28的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例37.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例29的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例38.一种方法，该方法包括向患有LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症的受试者施用有效量的化学式I-III的化合物。
实施例39.如实施例38所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是具有器官纤维化的疾病。
实施例40.如实施例39所述的方法，其中该纤维化是肝脏、肾脏、肺、心脏、眼以及类似物的纤维化。
实施例41.如实施例38所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是慢性疼痛
实施例42.如实施例38所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是皮肤瘙痒
实施例43.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种增生性疾病，其包括癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等)和癌细胞的侵入性转移，其包括卵巢、乳房和三阴性乳癌等，
实施例44.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种炎症性疾病，其包括银屑病、肾病、肺炎等，
实施例45.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种胃肠疾病，例如炎症性肠病，
实施例46.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种眼病，其包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕、葡萄膜炎等，
实施例47.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种肝病，其包括急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬变、胆汁郁积型瘙痒、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱等，
实施例48.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种肾脏疾病，其包括慢性肾脏疾病、末期肾脏疾病、尿毒症瘙痒、包括糖尿病性肾病的肾病变等，
实施例49.如实施例38所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种皮肤病，其包括硬皮病、皮肤瘢痕、特异性皮炎、银屑病等，
实施例50.如实施例38-49中任一项所述的方法，其中受试者是人类。
实施例51.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自表1。
实施例52.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物是(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(3-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-2-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸、(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸；
实施例53.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例23。
实施例54.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例24。
实施例55.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例25。
实施例56.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例26。
实施例57.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例27。
实施例58.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例28。
实施例59.如实施例38-50中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例29。
实施例60.一种化合物，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式(I-III)的化合物和一种或多种药剂，该一种或多种药剂当前被用于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病或在此所描述的疾病或病症。
实施例61.一种药学上可接受的配制品，其包含以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式(I-III)的化合物、一种或多种药剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，该一种或多种药剂当前被用于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病。
实施例62.一种方法，该方法包括向患有LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症组合施用或共同施用一种具有化学式(I-III)的化合物以及当前使用的药剂来治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病。
一种或多种不是具有化学式(I-III)的化合物的另外的治疗活性剂选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A
在优选实施例中，当前使用的一种或多种药剂选自描述于默克索引(MerckIndex)的已知来影响溶血磷脂酸受体信号转导的那些。在其他优选实施例中，该化学式(I-III)的化合物选自表1。
在其他实施例中，针对于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症，在此包括如下疗法，这些疗法将具有化学式(I-III)的化合物与当前使用的药剂相结合，该当前使用的药剂作用于不同的LPA合成的信号传导途径或信号传导途径以便提供互补的临床结果。
额外治疗剂的实例包括但不限于，任何以下各项：棉子酚、根纳三思、多酚E、氯融蛋白、全反式维甲酸(all trans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-a-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸(all trans retinoic acid)、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、黄酮吡多、LY294002、硼替佐米、群司珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、或PD 184352、TaxolTM(紫杉醇)、和Taxol
实施例63.如实施例60-62所述的方法，其中受试者是人类。
实施例64.如实施例60-62所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自表1。
实施例65.如实施例60-62所述的化合物，其中该化学式I-III的化合物选自由以下组成的组：(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(3-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-2-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸、(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸；
实施例66.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例23。
实施例67.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例24。
实施例68.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例25。
实施例69.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例26。
实施例70.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例27。
实施例71.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例28。
实施例72.如实施例60-63所述的方法，其中一种或多种化学式I-III的化合物选自实施例29。
实施例73.如实施例60所述的组合物，其中当前使用的药剂是肥大细胞稳定剂。
实施例74.如实施例60所述的组合物，其中当前使用的药剂是血小板活化因子受体拮抗剂，
实施例75.如实施例73所述的组合物，其中该肥大细胞稳定剂是色甘酸盐、奈多罗米、氮卓斯汀、贝他斯汀、依匹斯汀、酮替芬、奥洛他定和卢帕他定。
实施例76.如实施例74所述的组合物，其中血小板活化因子受体拮抗剂是卢帕他定、SM-12502、CV-3988和WEB 2170。
实施例1A.一种化合物，其中该化合物具有化学式I的结构
或其药学上可接受的盐或前药，
其中R
其中R
L
其中A1是-N＝或-CH；
其中环A具有以下之一的结构：
其中R
并且R
R
R
在一些实施例中，R
其中R
在优选的实施例中，R
在具体优选实施例中，R
在一些实施例中，L
在具体优选实施例中，L
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在一些实施例中，化学式I的化合物具有R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在化学式I的化合物的一些实施例中，R
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有R
在化学式I的化合物的一些实施例中，CY是经取代的或未经取代的芳基，或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，则CY被1、2或3个独立地选择的R
在优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
在其他优选的化学式I的化合物中，R
实施例2A.如实施例1A所述的化合物，其中：
R
L
在环
在环
环A具有以下结构
R
R
R
在CY环
实施例3A.如实施例2A所述的化合物，其中：
R
L
在环
在环
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例4A.如实施例2A所述的化合物，其中：
R
L
在环
在环
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例5A.如实施例2A所述的化合物，其中
在环
实施例6A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
实施例7A.如实施例6A所述的化合物，其中：
在环
实施例8A.如实施例7A所述的化合物，其中
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例9A.如实施例7A所述的化合物，其中：
R
在环
在该实施例中，可以理解R
实施例10A.如实施例7A所述的化合物，其中：
R
在环
在该实施例中，可以理解R
实施例11A.如实施例7A所述的化合物，其中：
R
在环
在该实施例中，可以理解R
实施例12A.如实施例6A所述的化合物，其中：
在环
实施例13A.如实施例12A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例14A.如实施例12A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例15A.如实施例6A所述的化合物，其中：
在环
实施例16A.如实施例15A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例17A.如实施例15A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例18A.如实施例6A所述的化合物，其中：
在环
实施例19A.如实施例18A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例20A.如实施例18A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例21A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
在环
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例22A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
实施例23A.如实施例22A所述的化合物，其中：
在环
实施例24A.如实施例23A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例25A.如实施例23A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例26A.如实施例23A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例27A.如实施例22A所述的化合物，其中：
在环
实施例28A.如实施例27A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例29A.如实施例27A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例30A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
在环
实施例31A.如实施例30A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例32A.如实施例30A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例33A.如实施例30A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例34A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
在环
实施例35A.如实施例34A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例36A.如实施例33A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例37A.如实施例5A所述的化合物，其中：
R
L
在环
实施例38A.如实施例37A所述的化合物，其中：
R
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例39A.如实施例2A所述的化合物，其中：
R
L
在环
在环
且R
实施例40A.如实施例39A所述的化合物，其中：
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例41A.如实施例39A所述的化合物，其中：
在CY环
在该实施例中，可以理解R
实施例42A.如实施例1A所述的化合物，其中R
实施例43A.如实施例2A所述的化合物，其中该化合物选自表1。
实施例44A.如实施例43A所述的化合物，其中该化合物是(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(3-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯、(R)-2-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸、(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸。
实施例45A.如实施例1A-44A中任一项所述的化合物，用于药物的制备，该药物用于治疗LPA依赖型疾病或病症。
表1的化合物是本发明的示例并非限制，其中根据用于制备化合物1-28的实例的适当修改的程序来制备另外的化合物。
表1
HPLC方法
使用由安捷伦(Agilent)HPLC泵、脱气装置和UV检测器组成的、配备有安捷伦1100系列自动进样器的HPLC，记录针对所合成的实例的HPLC示踪。出于记录质谱数据的目的，结合使用MS检测器(APCI)PE Sciex API 150EX。使用如下三种层析法之一来获得HPLC/质谱示踪：
方法1：柱Zorbax C18，尺寸4.6mm X 7.5cm；溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA；流速-0.7mL/min；梯度：在9min内，5％B至100％B，保持100％B持续4min并且在0.5min内，100％B至5％B；UV检测器-通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法2：柱Zorbax C18，尺寸4.6mm X 7.5cm；溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA；流速-0.7mL/min；梯度：在5min内，5％B至100％B，保持100％B持续2min并且在0.5min内，100％B至5％B；UV检测器-通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法3：SunFireTM(沃特斯)C18，尺寸2.1mm X 50mm；溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA；流速-0.8mL/min；梯度：在2.4min内，10％B至90％B，保持90％B持续1.25min并且在0.25min内，90％B至10％B，保持10％B持续1.5min；UV检测器-通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法4：柱Zorbax C18，尺寸4.6mm X 50mm，5μ粒度；溶剂A：乙腈；溶剂B：在水中的0.1％HCOOH；流速-1.5mL/min；在2.5分钟内梯度10％-95％A。
实例1：(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸[化合物1]。
步骤1：乙基2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-甲酸酯
将丙酮酸乙酯(3.89mL，35.0mmol)、二甲基甲酰胺二甲基乙酸醛(9.30mL，70.0mmol)和对甲苯磺酸(10mg)的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至80℃持续2小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩至干燥。将粗乙基4-(二甲基氨基)-2-氧代-3-丁烯酸酯溶解于乙醇(90mL)中，并用(6-氯-3-吡啶基)肼盐酸盐(7.5g，35.0mmol)和浓缩的盐酸(250μL)处理。将所得混合物加热至88℃过夜，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。分离两个区域异构体，即首先从柱洗脱所希望的异构体A[乙基2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-甲酸酯]，并将不希望的区域异构体B[乙基1-(6-氯-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯]作为更极性的化合物进行分离。获得呈黄色油状物的所需产物，静置时固化。
异构体A，产率＝216mg(2％)。方法3，Rt 2.68min。MS(ESI)m/z 251.9[M+H
异构体B，产率＝150mg(1.7％)。方法3，Rt 2.70min。MS(ESI)m/z 251.9[M+H
步骤2：2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-甲酸
将乙基2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-甲酸酯[实例1，步骤1](205mg，0.814mmol)在THF(4mL)中的溶液用2M LiOH水溶液(4mL)处理，并且将所得混合物在室温下剧烈搅拌16小时。LCMS显示完全转化为产物。将反应混合物转移至分液漏斗，并用0.1N HCl水溶液处理，使其pH大约为1。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水MgSO
步骤3：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑
将2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-甲酸[实例1，步骤2](190mg，0.82mmol)悬浮于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下用催化量的N,N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。将反应混合物在冰/水浴中冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(143μL，1.64mmol)，并将所得的混合物在0℃搅拌15分钟并在室温下搅拌2小时。将等分试样在甲醇中溶解，并进行LCMS分析，该分析表明完全转化为相应的酸性氯化物。将挥发物在减压下去除，以产生呈白色固体的粗酸性氯化物。将该材料悬浮于乙酸乙酯(4mL)中，并在室温下在剧烈的磁力搅拌下，用NaN
步骤4：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(6-氯-3-吡啶基)-4-氟-2H-吡唑
室温下，向包含3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑[实例1，步骤3](100mg，0.27mmol)在乙腈(2.7mL)和冰乙酸(270μL)中的搅拌溶液中添加
步骤5：(R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸
在N
实例2：(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸[化合物2]
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氯-2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑
在室温下在搅拌下用N-氯代丁二酰亚胺(64mg，0.48mmol)处理3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑[实例1，步骤3](158mg，0.42mmol)在乙腈(2.1mL)中的溶液。将所得混合物加热至80℃持续1小时。将所得混合物冷却至室温，并直接通过制备型薄层色谱法(用分别为己烷/乙酸乙酯的4:1v/v混合物洗脱)纯化。以Rf＝0.2分离呈白色固体的所希望的产物。产率＝13mg(8％)。方法3，Rt 3.09min。MS(ESI)m/z411.4[M+H
步骤2：(R)-1-(4-(5-(4-氯-5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸
在N
实例3：(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸。[化合物3]。
步骤1：乙基-2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸脂
在室温下搅拌乙酸乙酯(200.0g，1.54mol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(219.7g，1.84mol)的混合物持续16小时。通过薄层色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物减压浓缩以产生290.0g的粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步。方法4，Rt 1.584min。MS(ESI)m/z 186.00-187.00[M+H
步骤2：乙基1-(p-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯
室温下向乙基-2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸脂[实例3，步骤1](290.0g，1.57mol)在乙醇(4.35L)中的溶液中添加4-溴苯基肼盐酸盐(315.0g，1.41mol)。将所得混合物回流3小时。通过薄层色谱法(在己烷中的40％乙酸乙酯)监测反应进程。在减压下将反应混合物浓缩至干燥以产生粗产物，将粗产物用在己烷中的10％乙醚重结晶以产生174.0g的呈淡黄色固体的标题化合物。将母液浓缩至干燥，并用在己烷中的10％乙醚重结晶以产生另外116.0g的产物。总产率＝290.0g(60％)。方法4，Rt 2.954min。MS(ESI)m/z 309.00-310.00[M+H
步骤3：1-(p-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
室温下向乙基1-(p-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯[实例3，步骤2](200.0g，0.65mol)在乙醇(1.4L)中的溶液中添加KOH(72.45g，1.29mol)溶解在水(1L)中的水溶液。将所得混合物回流3小时。通过薄层色谱法(在氯仿中的10％甲醇)监测反应。将反应混合物减压浓缩以产生相应的钾盐，将钾盐溶解于水并用乙醚洗涤。用6N HCl水溶液中和水层并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以产生172.0g呈灰白色固体的产物(产率＝95％)。方法4，Rt 2.341min。MS(ESI)m/z 280.8-280.9[M+H
步骤4：1-(p-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑
将1-(p-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[实例3，步骤3](300.0g，1.07mol)放置在3升圆底烧瓶中，并在260℃下搅拌(浴温280至300℃)10h。通过薄层色谱法(在氯仿中的10％甲醇)监测反应。将反应混合物用乙醚稀释，并用10％碳酸钠、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩有机层以产生200.0g呈浅棕色液体的产物(产率-79％)。方法4，Rt 2.739min。MS(ESI)m/z 237.0-239.9[M+H
步骤5：2-(p-溴苯基)-2H-吡唑-3-甲酸
用KOH(141.7g，2.53mol)在RT下溶解在水(1L)中的水溶液，然后用KMnO
步骤6：3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑
按顺序用三乙胺(1.07mL，7.63mmol)、(R)-1-苯基-1-乙醇(1.16g，9.54mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.94g，7.04mmol)处理2-(p-溴苯基)-2H-吡唑-3-甲酸[实例3，步骤5](1.69g，6.36mmol)在甲苯(64mL)中的悬浮液。将所得溶液加热至90℃并保持6小时，用LCMS监测反应。将反应物冷却至室温，真空去除挥发物。将粗残余物通过硅胶色谱法(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。获得呈黄色油状物的产物，静置时固化。产率＝839mg(34％)。方法3，Rt 3.05min。MS(ESI)m/z 388.0[M+H
步骤7：3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-4-氟-2H-吡唑
将3-[(R)-1-乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑[实例3，步骤6](385mg，1.0mmol)在乙腈(3.3mL)和乙酸(1.3mL)中的搅拌溶液用
步骤8：(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸
在N
实例4：(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物4]
步骤1：3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-4-氯-2H-吡唑
室温下，向包含3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑[实例3，步骤6](281mg，0.73mmol)在乙腈(3.7mL)中的搅拌溶液中添加N-氯代丁二酰亚胺(97mg，0.73mmol)。将所得的混合物加热至80℃持续5小时，在此后通过LCMS，确信该反应完全。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并直接通过硅胶色谱法(用己烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱)纯化。获得呈黄色油状物的产物，静置后固化。产率＝277mg(91％)。方法3，Rt 3.24min。MS(ESI)m/z 422.1[M+H
步骤2：甲基1-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氯-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯
在N
步骤3：(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸
将甲基1-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氯-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯[实例4，步骤2](45mg，0.087mmol)溶解于THF(1mL)并且用1M LiOH水溶液(1mL)处理。将所得的混合物在室温下搅拌24小时。用1M HCl水溶液处理反应混合物，以使pH值达到1。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO
实例5：(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物5]。
步骤1：3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑-4-甲腈
用三乙胺(730μL，5.26mmol)在甲苯(40mL)中的溶液逐滴处理包含5-氨基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(262mg，1.0mmol)和三光气(436mg,1.5mmol)在THF(4.8mL)中的搅拌悬浮液。将所得混合物加热至90℃持续30分钟，然后用(R)-1-苯基乙醇(160μL，1.3mmol)处理。将反应加热至105℃持续3小时，在此之后用TLC(在甲苯中的5％丙酮)监测，表明有一个主要产物形成。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物直接通过制备型薄层色谱法(用分别为甲苯和丙酮的95:5v/v混合物洗脱)纯化。获得呈固体的产物。产率＝153mg(37％)。方法3，Rt 3.53min。MS(ESI)m/z 411.5-413.6[M+H
步骤2：甲基1-[p-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸酯
在甲醇(20mL)中溶解1-(p-溴苯基)环丙烷甲酸(1.22g，5.0mmol)，用冰水(2份)和盐(1份)将其冷却至-20℃。向这个溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.45mL，20.0mmol)。添加完成后，将反应物在-20℃搅拌15分钟，然后在2小时内升温至室温。LCMS表明产物形成。将反应物在真空中浓缩，并且将残余物在二氯甲烷和饱和的Na
步骤3：甲基1-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯
在N
步骤4：(R)-1-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸
将甲基1-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯[实例5，步骤3](18mg，0.03mmol)溶解于THF(1mL)中并且用1M LiOH水溶液(1mL)处理，所得混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)监测反应进程。用1M HCl的水溶液(3mL)处理反应，并用乙酸乙酯萃取产物。用无水MgSO
实例6：(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物6]。
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑-4-甲腈
用三乙胺(730μL，5.26mmol)在甲苯(40mL)中的溶液逐滴处理包含5-氨基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(262mg，1.0mmol)和三光气(436mg，1.5mmol)在THF(4.8mL)中的搅拌悬浮液。将所得混合物加热至90℃持续30分钟，然后用(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(172μL，1.3mmol)处理。将反应加热至105℃持续3小时，在此之后用TLC(在甲苯中的5％丙酮)监测，表明有一个主要产物形成。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物直接通过制备型薄层色谱法(用分别为甲苯和丙酮的95:5v/v混合物洗脱)纯化。获得呈固体的产物。产率＝153mg(37％)。方法3，Rt 2.94min。MS(ESI)m/z 445.5-447.5[M+H
步骤2：甲基1-(4'-{5-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯
在N
步骤3：(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸
将甲基1-(4'-{5-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)环丙烷甲酸酯[实例6，步骤2](25mg，0.03mmol)溶解于THF(1mL)并且用1MLiOH水溶液(1mL)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)监测反应进程。用1M HCl水溶液(3mL)处理反应，并用乙酸乙酯萃取产物。用无水MgSO
实例7：(R)-1-(3-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物7]。
在N
实例8-(R)-1-(2-氟-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物8]。
在N
实例9：(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物9]。
在N
实例10：(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物10]。
在N
实例11：(R)-1-(2-氯-4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物11]。
在N
实例12：(R)-1-(2-氯-4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物12]。
在N
实例13：(R)-1-(4'-(4-氟-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物13]。
在N
实例14：(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[化合物14]。
在N
实例15：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物15]
步骤1：1-(p-溴苯基)环丙烷甲酰胺
用1M KOH水溶液(0.3mL)和30％H
步骤2：1-[p-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺
将1-(p-溴苯基)环丙烷甲酰胺[实例15，步骤1](430mg，1.8mmol)溶解于1,4-二噁烷(5mL)中，用KOAc(210mg，2.1mmol)和双(频哪醇合)二硼(545mg，2.1mmol)处理。将所得混合物在N
步骤3：乙基(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸酯
将丙酮酸乙酯(5g，43.1mmol)溶解于CH
步骤4：乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯
将4-溴苯基肼盐酸盐(2.0g，8.95mmol)溶解于MeOH(18mL)，并且用粗乙基(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸酯[实例15，步骤3](1.54g，9.0mmol)处理。将所得的混合物在室温下搅拌6小时。在真空中去除挥发物，并且将残余物在硅胶上通过色谱法纯化，该硅胶用己烷/乙酸乙酯的95:5v/v混合物进行洗脱，随着时间增加极性至9:1。分离两种异构体产物：呈橘黄色固体的乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(0.82g，2.78mmol，31％)和呈红色固体的乙基1-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(0.44g，1.49mmol，17％)。
乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯：HPLC(254nm)：方法2Rt 5.22min。MS(ESI)m/z297[M+H
乙基1-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯：
步骤5：2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯[实例15，步骤4](1.08g，3.68mmol)溶解于乙腈(12mL)中，并且将所得混合物用冰乙酸(4.6mL)处理。向此溶液中，一次性添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(
步骤6：2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸
将在THF(13mL)中的2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯[实例15，步骤5](410mg，1.31mmol)的搅拌溶液用LiOH 1N水溶液(13mL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法和HPLC/MS，确信反应完全。将反应混合物分配在乙酸乙酯和1N HCl溶液(100mL v/v)之间，并且转移至分液漏斗。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(30mL)进行反萃取。将合并的有机层用无水MgSO
步骤7：(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯
将2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸[实例15，步骤6](347mg，1.22mmol)悬浮于甲苯(12mL)中，并且用三乙胺(205μL，1.46mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(316μL，1.46mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(230mg，1.46mmol)添加至反应混合物中，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在室温下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，该硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体(452mg，1.03mmol，85％)。HPLC(254nm)：方法3Rt 3.16min。MS(ESI)m/z 440.1[M+H
步骤8：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-氨基甲酰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
将(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例15，步骤7](200mg，0.45mmol)和1-[p-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺[实例15，步骤2](196mg，0.68mmol)溶解于乙腈(3mL)中，并用2M Na
实例16：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物16]。
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑
将2-(p-溴苯基)-2H-吡唑-3-甲酸[实例3，步骤5](100g，376mmol)在二氯甲烷(1880mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液机械搅拌，并在N
步骤2：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-4-氟-2H-吡唑
将3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑[实例16，步骤1](50g，119mmol)在乙腈(1190mL)和乙酸(119mL)中的搅拌溶液用
步骤3：1-(4-溴-3-氟苯基)-N-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷甲酸(5.18g，20.0mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，并在室温下用催化量的N,N-二甲基甲酰胺(3滴)处理。将反应混合物在冰/水浴中冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(3.49mL，40.0mmol)，并将所得的混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流持续1.5小时。将等分试样在甲醇中溶解，并进行LCMS分析，该分析表明完全转化为相应的酸性氯化物。将挥发物在减压下去除，以产生呈白色固体的粗酸性氯化物，该粗酸性氯化物立即被使用。将一部分酸性氯化物(833mg，3.0mmol)溶解于甲苯中，并用三乙胺(2.1mL，15.0mmol)和甲基磺酰胺(1.43g，15.0mmol)处理。将所得混合物加热至回流持续2小时。将该反应物冷却至室温，并将该溶剂在真空下去除。将该残余物溶解于乙酸乙酯中，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO
步骤4：1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-(4-溴-3-氟苯基)-N-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺[实例16，步骤3](437mg，1.30mmol)溶解于1,4-二噁烷(13mL)中，并用乙酸钾(287mg，2.93mmol)和频哪醇乙硼烷(826mg，3.25mmol)处理。将所得混合物在N
步骤5：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氟-2-{2'-氟-4'-[1-(甲磺酰基氨基)羧基环丙基]-4-联苯基基}-2H-吡唑
在N
实例17：(R)-1-苯乙基(4-氟-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物17]
在N
实例18：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物18]
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-4-氯-2H-吡唑
室温下，向包含3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-2H-吡唑[实例16，步骤1](486mg，1.16mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加N-氯代丁二酰亚胺(155mg，1.16mmol)。将所得的混合物加热至80℃持续4小时，在此后通过LCMS，确信该反应完全。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并直接通过硅胶柱色谱法纯化，该硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱。获得呈黄色油状物的产物，静置时固化。产率＝328mg(62％)。方法3，Rt 3.27min。MS(ESI)m/z 455.8[M+H
步骤2：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(2'-氟-4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在N
实例19：(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物19]
步骤1：1-(4-溴苯基)-N-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-(p-溴苯基)环丙烷甲酸(2.41g，10.0mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL)中，并在室温下用催化量的N,N-二甲基甲酰胺(3滴)处理。将反应混合物在冰/水浴中冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(1.75mL，20.0mmol)，并将所得的混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流持续1.5小时。将等分试样在甲醇中溶解，并进行LCMS分析，该分析表明完全转化为相应的酸性氯化物。将挥发物在减压下去除，以产生呈白色固体的粗酸性氯化物，该粗酸性氯化物立即被使用。将酸性氯化物(2.60g，10.0mmol)溶解于甲苯(25mL)中，并用三乙胺(7.01mL，50.0mmol)和甲基磺酰胺(4.75g，50.0mmol)处理。将所得混合物加热至回流持续2小时。将该反应物冷却至室温，并将该溶剂在真空下去除。将该残余物溶解于乙酸乙酯中，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO
步骤2：N-(甲磺酰基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-(4-溴苯基)-N-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺[实例19，步骤1](997mg，3.13mmol)溶解于1,4-二噁烷(30mL)中，并用乙酸钾(690mg，7.04mmol)和频哪醇乙硼烷(1.99g，7.83mmol)处理。将所得混合物在N
步骤3：(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在N
实例20：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氟-1-(4'-(1-((甲磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物20]
在N
实例21：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物21]
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-[4'-(1-氰基环丙基)-4-联苯基基]-4-氟-2H-吡唑
在N
步骤2：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
用二丁基锡(IV)氧化物(dibutyltin(IV)oxide)(27mg，0.10mmol)和三甲基硅烷基叠氮化物(36μL，0.27mmol)处理包含在甲苯(10mL)中的3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-{6-[p-(1-氰基环丙基)苯基]-3-吡啶基}-4-氟-2H-吡唑[实例21，步骤1](50mg，0.10mmol)的搅拌溶液。将所得混合物加热至100℃持续16小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将粗产物通过制备薄层色谱法(用分别为二氯甲烷和甲醇的95:5v/v混合物洗脱)纯化。产率＝17mg(31％)。方法3，Rt 3.29min。MS(ESI)m/z 544.5[M+H
实例22：(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物22]
步骤1：3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氯-2-[4'-(1-氰基环丙基)-4-联苯基基]-2H-吡唑
在N
步骤2：(R)-1-苯乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
用二丁基锡(IV)氧化物(58mg，0.23mmol)和三甲硅基叠氮化物(75μL，0.57mmol)处理在甲苯(1mL)中的包含3-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氯-2-[4'-(1-氰基环丙基)-4-联苯基基]-2H-吡唑[实例22，步骤1](101mg，0.21mmol)的搅拌溶液。将所得混合物加热至100℃持续16小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯中，并用1N HCl水溶液处理，并用盐水洗涤。用无水MgSO
实例23：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物23]
步骤1：3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氯-2-[4'-(1-氰基环丙基)-4-联苯基基]-2H-吡唑
在N
步骤2：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
用二丁基锡(IV)氧化物(58mg，0.23mmol)和三甲硅基叠氮化物(75μL，0.57mmol)处理在甲苯(1mL)中的包含3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氯-2-[4'-(1-氰基环丙基)-4-联苯基基]-2H-吡唑[实例23，步骤1](108mg，0.21mmol)的搅拌溶液。将所得混合物加热至100℃持续16小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯中，并用1N HCl水溶液处理，并用盐水洗涤。用无水MgSO
实例24：(R)-1-苯乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物24]
将(R)-1-(4'-(4-氯-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[实例4](200mg，0.40mmol)与吡啶(10mL)一起共蒸发两次，并在DMF(4.5mL)中溶解。将所得溶液用吡啶(300μL，3.75mmol)处理，然后逐滴添加五氟苯基三氟乙酸酯(125μL，0.71mmol)。室温下2小时后，LCMS分析表明完全转化为相应的五氟苯基酯。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和NaHCO
实例25：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物25]
步骤1：1-(4-溴苯基)-N-氰基环丙烷-1-甲酰胺
将1-(p-溴苯基)环丙烷甲酸(2.41g，10.0mmol)悬浮于二氯甲烷(34mL)中，并在室温下用催化量的N,N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。将反应混合物在冰/水浴中冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(1.75mL，20.0mmol)，并将所得的混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流持续2小时。将等分试样在甲醇中溶解，并进行LCMS分析，该分析表明完全转化为相应的酸性氯化物。将挥发物在减压下去除，以产生呈白色固体的粗酸性氯化物，该粗酸性氯化物立即被使用。将酸性氯化物(2.60g，10.0mmol)溶解于DMF(30mL)中，取10mL该溶液的等分试样(3.3mmol)，并用氰胺一钠(640mg，10.0mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO
步骤2：N-氰基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-(4-溴苯基)-N-氰基环丙烷-1-甲酰胺[实例25，步骤1](650mg，2.44mmol)溶解于1,4-二噁烷(12mL)中，用双(频哪醇合)二硼(1.94g，7.33mmol)、KOAc(720mg，7.33mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理，与二氯甲烷(193mg，0.32mmol)络合。将所得混合物加热至100℃过夜，然后冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用甲醇冲洗。将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶制备型薄层色谱法(用己烷和乙酸乙酯的1:1v/v混合物洗脱)纯化。产物为白色固体。产率＝400mg(53％)。方法3，Rt 2.86min。MS(ESI)m/z 313.6[M+H
步骤3：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(4-氯-1-(4'-(1-((氰基氨基甲酰基)环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
在氮气下，将3-[(R)-1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2-(p-溴苯基)-4-氯-2H-吡唑[实例18，步骤1](127mg，0.28mmol)、1,4-二噁烷(3mL)、2M Na
实例26：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯[化合物26]
步骤1：(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸
在氮气下，将(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例15，步骤5](88mg，0.2mmol)、2:1v/v甲苯/乙醇(2mL)、2M Na
步骤2：(R)-1-(2-氯苯基)乙基(1-(4'-(1-(氰基氨基甲酰基)环丙基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸酯
室温下，用N,N'-二环己基碳二亚胺(41mg，0.2mmol)处理包含(R)-1-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙烷-1-甲酸[实例26，步骤1](107mg，0.2mmol)、THF(1mL)和N-羟基丁二酰亚胺(23mg，0.2mmol)的搅拌混合物。将所得混合物搅拌3小时，然后过滤分离的固体，并将滤液添加到氰胺一钠(38mg，0.6mmol)在水(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用0.1NHCl水溶液处理至pH约为3。分离有机层，用盐水洗涤，经无水MgSO
实例27：(R)-2-(4'-(5-(((1-(2-氯苯基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸[化合物27]
在N
实例28-(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸[化合物28]
步骤1：甲基2-甲基-2-[p-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]丙酸酯
在甲醇(20mL)中溶解2-(p-溴苯基)-2-甲基丙酸(1.22g，5.0mmol)，用冰水(2份)和盐(1份)将其冷却至-20℃。向这个溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.45mL，20.0mmol)。添加完成后，将反应物在-20℃搅拌15分钟，然后在2小时内升温至室温。LCMS表明产物形成。将反应物在真空中浓缩，并且将残余物在二氯甲烷和饱和的Na
步骤2：甲基2-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)-2-甲基丙酸酯
在N
步骤3：(R)-2-(4'-(4-氰基-5-(((1-苯乙氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸
将甲基2-(4'-{5-[(R)-1-苯基乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基基)-2-甲基丙酸酯[实例28，步骤1](18mg，0.03mmol)溶解于THF(1mL)中，并用1M LiOH水溶液(1mL)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)监测反应进程。用1M HCl水溶液(5mL)处理反应，并用乙酸乙酯萃取产物。用无水MgSO
根据针对化合物1-28所概述的程序，制备表1的化合物及其衍生物。基于在引文1-19中所描述的方法，制备集合相应的氨基甲酸酯所需要的杂环胺或杂环酯。
遵循适当的芳基吡唑的构造制备某些吡唑取代(8，方案1)。直接氟化、氯化或三氟甲基化提供了芳基溴化物(9)，根据实例1-28所述的步骤，该中间体适于进一步修饰本发明的化合物。
方案1
可替代地，核心吡唑(8)可以根据方案2中描述的方法制备：
方案2
当考虑到作为氰基的R
方案3
实例29.受体结合测定
基于其从CHO细胞中替换氚标记的溶血磷脂酸([
实例30.钙流动测定
在96孔板格中，使用FLIPR技术，可以将抑制LPA-刺激的Ca
在FLIPR
拮抗剂测定：在建立荧光基线后，使用在拮抗剂测定期间所确定的EC
数据处理：所有的测定板数据都将受到适当的基线校正。在应用基线校正后，将最大荧光值输出并且数据处理以计算激活百分率(相对于Emax参考激动剂和载体对照的值)、抑制百分率(相对于EC80和载体对照的值)、和额外的统计值(即，Z’，在复制数据值之间的百分率变动)，以评估每个板的质量。当驳回测定板数据的情况下，进行额外的试验。使用绘制医学图表生成所有的剂量反应曲线。当底部参数拟合为“0”的情况下，通过利用“形剂量效应(可变斜率)”拟合曲线。当通过所测定的浓度没能生成一条完整曲线，适当的时候，将顶部参数拟合为“100”以更好预测势值。
针对代表性化合物的拮抗活性数据呈现于表2中，该代表性化合物是根据在此披露的合成方法所制备的。
除非另外指出，在LPA1R Ca
Menozzi G,Mosti L,Schenone P,Donnoli D,Schiariti F,Marmo E.(1990).1-phenyl-1H-pyrazole derivatives with antiinflammatory,analgesic andantipiretic activities.Farmaco 45(2):167-86。
Pinto DJ,Orwat MJ,Wang S,Fevig JM,Quan ML,Amparo E,Cacciola J,RossiKA,Alexander RS,Smallwood AM,Luettgen JM,Liang L,Aungst BJ,Wright MR,KnabbRM,Wong PC,Wexler RR,Lam PY(2001).Discovery of 1-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-3-fluoro-2'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3-(t rifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide(DPC423),a highly potent,selective,and orallybioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa.J Med Chem 44(4):566-78。
Hanzlowsky A,Jelencic B,Recnik S,Svete J,Golobic A,Stanovnik B(2003).Regioselective synthesis of ethyl pyrazolecarboxylates from ethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]pyruvate and diethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]-2-oxosuccinate.Isolation of ethyl 4,5-dihydro-1-heteroaryl-5-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylates as stable intermediates in the pyrazolering formation.Journal of Heterocyclic Chemistry 40,3,487-498。
Bell MG,Doti RA,Genin MJ,Lander PA,Ma T,Manninen PR,Ochoada JM,Qu F,Stelzer LS,Stites RE,Warshawsky AM(2007).FXR Agonists,WO 2007/140183,2007,A1。
Lahm GP,Selby TP(2004).Substituted heterocyclic phthalic acid diamidearthropodicides.US 2004/63738 A1。
Guerrini G,Ciciani G,Cambi G,Bruni F,Selleri S,Besnard F,Montali M,Martini C,Ghelardini C,Galeotti N,Costanzo A(2007).Novel 3-iodo-8-ethoxypyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide as promising lead fordesign of alpha5-inverse agonist useful tools for therapy of mnemonicdamage.Bioorg Med Chem 15(7):2573-86。
Guerrini G,Ciciani G,Bruni F,Selleri S,Guarino C,Melani F,Montali M,Daniele S,Martini C,Ghelardini C,Norcini M,Ciattini S,Costanzo A(2010).Newfluoro derivatives of the pyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide system:evaluation of fluorine binding properties in the benzodiazepine site on γ-aminobutyrric acid type A(GABA(A))receptor.Design,synthesis,biological,andmolecular modeling investigation.J Med Chem 53(21):7532-48。
Banks RE,Mohialdin-Khaffaf SN,Lal GS,Sharif I,Syvret RG(1992).1-Alkyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts:a novel family ofelectrophilic fluorinating agents.J.Chem.Soc.,Chem.Commun 8,595-596。
Morimoto H,Tsubogo T,Litvinas ND,Hartwig JF(2011).A broadlyapplicable copper reagent for trifluoromethylations and perfluoroalkylationsof aryl iodides and bromides.Angew Chem Int Ed Engl 50(16):3793-8。
Menozzi G,Mosti L,Schenone P(1987).Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles.VI.Synthesis of ethylor methyl 1,5-disubstituted 1H-pyrazole-4-carboxylates.Journal ofHeterocyclic Chemistry,24,6,1669-1675。
Luconi L,Rossin A,Motta A,Tuci G,Giambastiani G(2013).GroupIVorganometallic compounds based on dianionic“pincer”ligands:synthesis,characterization,and catalytic activity in intramolecular hydroaminationreactions.Chemistry 19(15):4906-21。
Stoermer M(1907).Justus Liebigs Annalen der Chemie,vol.352p.333。
Claisen R(1894).Justus Liebigs Annalen der Chemie,vol.278p.295。
Peretto I,Radaelli S,Parini C,Zandi M,Raveglia LF,Dondio G,FontanellaL,Misiano P,Bigogno C,Rizzi A,Riccardi B,Biscaioli M,Marchetti S,Puccini P,Catinella S,Rondelli I,Cenacchi V,Bolzoni PT,Caruso P,Villetti G,FacchinettiF,Del Giudice E,Moretto N,Imbimbo BP(2005).Synthesis and biological activityof flurbiprofen analogues as selective inhibitors of beta-amyloid(1)(-)(42)secretion.J Med Chem 48(18):5705-20。
Huang A,Moretto A,Janz K,Lowe M,Bedard PW,Tam S,Di L,Clerin V,Sushkova N,Tchernychev B,Tsao DH,Keith JC,Shaw GD,Schaub RG,Wang Q,Kaila N(2010).Discovery of 2-[1-(4-chlorophenyl)cyclopropyl]-3-hydroxy-8-(trifluoromethyl)quinoline-4-carboxylic acid(PSI-421),a P-selectin inhibitorwith improved pharmacokinetic properties and oral efficacy in models ofvascular injury.J Med Chem 53(16):6003-17。
Molloy JJ,Law RP,Fyfe JW,Seath CP,Hirst DJ,Watson AJ.A modularsynthesis of functionalised phenols enabled by controlled boronspeciation.Org Biomol Chem 13(10):3093-102。
Qian Y,Hamilton M,Sidduri A,Gabriel S,Ren Y,Peng R,Kondru R,NarayananA,Truitt T,Hamid R,Chen Y,Zhang L,Fretland AJ,Sanchez RA,Chang KC,Lucas M,Schoenfeld RC,Laine D,Fuentes ME,Stevenson CS,Budd DC(2012).Discovery ofhighly selective and orally active lysophosphatidic acid receptor-1antagonists with potent activity on human lung fibroblasts.J Med Chem 55(17):7920-39。
An S,Dickens MA,Bleu T,Hallmark OG,Goetzl EJ(1997).Molecular cloningof the human Edg2 protein and its identification as a functional cellularreceptor for lysophosphatidic acid.Biochem Biophys Res Commun 231(3):619-22。
- 有用于治疗疾病的杂环化合物
- 可用于治疗疾病的杂环化合物