载药医疗器械及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种载药医疗器械及其制备方法。

背景技术

近年来，针对血管内再狭窄的各种发生机制已经研制出了多种含有药物涂层的介入或植入医疗器械。药物涂层球囊和药物洗脱支架，本质上都源于以导管为基础的局部药物输送装置这一概念，通过携带药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同而已。药物涂层球囊的“介入无植入”理念越来越受到人们关注。已有多项临床试验证实其在多种冠状动脉狭窄病变、小血管病变、分叉病变等方面具有令人满意的疗效和安全性。药物涂层球囊表面均匀的涂覆抗增生药物，输送至病变位置后在短暂的扩张时间内（30 s~60 s）释放药物，抑制血管平滑肌细胞的增生。

最近，人们发现载药植入或介入医疗器械中的药物型态对药物的转移和滞留具有重要的影响。人们发现结晶态的药物相比无定型态的药物具有更佳的转移和滞留效果。长时间的组织浓度中，结晶态药物具有更高的组织药物浓度，有效的药物浓度可维持28天以上，这对抑制再狭窄极其重要。然而采用传统的超声喷涂、滴涂等方法很难制备出大环内酯结晶，得到的是无定型态。即使通过调节大环内酯类药物的过饱和度等方法促进结晶，但形成的结晶颗粒的形貌都是菱形和类圆球的形貌，这些圆润形貌的药物结晶与血管壁之间相互作用力较弱，药物转移效果不佳。因此，制备具有尖锐形貌的长柱形大环内酯类药物结晶颗粒极具挑战性。

发明内容

本发明涉及一种载药医疗器械，包含一医疗器械本体以及至少一药物涂层，所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面至少一侧，其特征在于：

所述药物涂层的主要成分包括大环内酯类药物，所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体，和/或所述药物药物涂层包括具有三条以上的棱的柱体晶体形成的晶簇，所述长柱体晶体的长径比为（1~40）:1。

本发明还是还涉及一种载药医疗器械的制备方法，所述药物的主要成分包括如上所定义的大环内酯类药物，所述方法包括：

1）将大环内酯类药物晶体粉末分散于溶剂中，加入刚性微球进行震荡，过滤除去所述刚性微球得到悬液；

2）取一含有固相表面的医疗器械本体，将所述悬液涂置于所述的医疗器械本体表面，干燥得到医疗器械中间体；

3）将所述大环内酯类药物的过饱和溶液涂置于所述的医疗器械中间体表面，干燥。

本发明的有益效果为：

本发明成功制备出具有高长径比的长柱形活性药物结晶颗粒，棱角分明，可有效的提高药物在医疗器械上的附着性能，延长医疗器械的输送时间，提高药物至血管壁的转移速度，并延长组织药物的浓度。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1制备的活性药物结晶颗粒不同的位置放大5000倍扫描电镜图；

图2为实施例4制备的活性药物结晶颗粒放大1000倍扫描电镜图；

图3为实施例5制备的活性药物结晶颗粒放大5000倍扫描电镜图；

图4为实施例11制备的活性药物结晶颗粒放大5000倍扫描电镜图；

图5为对比例2制备的活性药物结晶颗粒放大2000倍扫描电镜图。

具体实施方式

现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明所提到的医疗器械指用在医疗过程中的任何承药载体，不局限于医疗行业对医疗器械的定义范围。

本发明涉及一种载药医疗器械，包含一医疗器械本体、至少一药物涂层，所述医疗器械具有固相表面，所述药物涂层附着于所述固相表面一侧，其特征在于：所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体，和/或所述药物涂层包括具有三条以上的棱的长柱体晶体形成的晶簇。

药物涂层包含的晶体形态至少包括两种，一种为长柱体，另一种为簇状集合体或称“晶簇”，晶簇中包括复数个长柱体。长柱体包括至少三条棱，其横截面可以为三角形、四边形，优选为菱形。

包括长柱体和/或晶簇的药物涂层具有以下一个或多个特性：

a)长柱体为实心结构，其表面光滑，有明显的棱角；

b)长柱体的上底面可以是一个平面也可以是多个平面；长柱体的上底面的棱几乎为直线，和/或侧棱几乎为直线；

c)长柱体的上下底面可相互平行或不平行；

d)药物涂层中的长柱体大小不均匀，两个相邻的长柱体可能彼此连接或交错；

e)涂层中晶簇与晶簇之间存在空隙，单个晶簇的生长方向一致，具有明显的棱角；每个晶簇大小不一致，形态也略有差异；

f)在某些情况下，药物涂层表面部分表现为单个的长柱体，部分表现为晶簇；

g)长柱体的最大长度或单个晶簇的最大长度为25μm，例如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm；优选的，长柱体的最大长度或单个晶簇的最大长度为1-20μm。

h)在某些情况下，由药物晶体颗粒形成的药物涂层中可能存在其它化合物，如大环内酯类药物以外其他活性药物，其它化合物分布在长柱体或晶簇之间的空间或者附着于长柱体或晶簇的表面。

在一些实施方式中，所述药物涂层中的至少一个长柱体晶体的长径比为（1~40）:1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1。

优选的，所述药物涂层中的至少一个长柱体晶体的长径比为（2~20）:1。

在一些实施方式中，所述的药物涂层中的长柱体的相邻侧面形成的夹角小于90度，例如80度、70度、60度、50度、40度、30度、20度、10度。优选为小于60度，优选地为小于40度，更优选地为小于35度，更优选地为20度至35度之间。

在一些实施方式中，所述的长柱体晶体和/或晶簇在器械本体表面的药物涂层中质量占比在90%以上，优选在98%以上。

在一些实施方式中，所述的长柱体晶体的侧棱与器械本体表面成0°~90°的夹角，优选的形成30°~70°的夹角。

在一些实施方式中，所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于24%，本发明所述的损失率是指载药医疗器械穿越血管模型后输送中药物的损失率。损失率越小，药物的利用率越高，在手术过程中给医生更多的操作时间，医生的操作不用受制于医疗器械的药物损失率，不需要在极短时间内紧张操作。

在一些实施方式中，所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于20%。

在一些实施方式中，所述药物涂层附着于所述医疗器械本体表面的损失率小于或等于15%。

在一些实施方式中，所述药物涂层在医疗器械本体表面的厚度为1μm~50μm，例如5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm。

在一些实施方式中，所述医疗器械本体为药物涂层球囊、药物洗脱支架、医用贴片、或引导器用鞘管等。

在一些实施方式中，大环内酯类药物选自雷帕霉素类药物、红霉素、欧霉素、史霉素、替米考星（Tilmicosin）、阿奇霉素（Azithromycin）、克拉霉素（Biaxin）、地红霉素（Dirithromycin）、罗红霉素（Roxithromycin）、碳霉素A、交沙霉素（Josamycin）、北里霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、泰乐菌素、他克莫司、泰利霉素和喹红霉素中的一种或多种。

在一些实施方式中，雷帕霉素类药物选自雷帕霉素（Rapamycin）、佐他莫司(Zotarolimus)、依维莫司（Everolimus）、坦西莫司（Temsirolimus）、比欧莫司（Biolimus)、7-O-去甲基雷帕霉素（7-O-demethylrapamycin）、替西罗莫司(Temsirolimus, CCI-779)、地磷莫司（Deforolimus、Ridaforolimus）、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素【40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin，SDZ RAD】、32-脱氧雷帕霉素（32-deoxo rapamycin，SAR943）、Biolimus A9、ABT-578、SDZ RAD、SAR943的一种或多种。

在一些实施方式中，所述大环内酯类药物占所述药物总质量的50%以上，例如60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。

在一些实施方式中，所述药物涂层的至少一个长柱体具有4、5、6、7、8、9、10或更多条棱。

在一些实施方式中，所述药物涂层还具有以下a）~c）的至少一种：

a）所述药物晶体颗粒的上下底面之一具有药物转运载体层；

b）抗氧化剂；

c）除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物。

在一些实施方式中，所述药物转运载体层的主要成分包括氯化钙、尿素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胶原、明胶、多糖、硬脂酸、碘普罗胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、枸橼酸、葡聚糖、聚山梨酯、山梨糖醇、壳聚糖、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维、透明质酸钠、藻酸钠、紫胶铵盐、丁酰柠檬酸三正己酯（BTHC）、虫胶以及PEG中的至少一种。

在一些实施方式中，所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、棕榈酸酯、生育酚、普罗布考、维生素E以及聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。

在一些实施方式中，所述药物涂层还含有机结晶成核剂，选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种。

在一些实施方式中，所述除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、西洛他唑、噻氯匹定、磷酸二酯酶抑制剂、萘呋胺酯、己酮可可碱、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯、替罗非班、凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、维生素K抑制剂、环氧化酶抑制剂、ADP受体拮抗抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、利钠肽、雌激素、柳氮磺吡啶和氨水杨酸、阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小糪碱、银杏酚、内皮他汀、血管他汀、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、左氧氟沙星、羟基喜树碱、长春花碱、长春新碱、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雷尼酸锶、放线菌素D、环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A、松弛素、鸟苷酸活化酶调节剂、硝酰基前体药物CXL-1020、硝酸酯类药物、硝普钠、硝酸甘油、胸苷激酶抑制剂抗生素、奈西立肽、钙通道阻滞剂如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白、血管扩张剂刺激磷蛋白、罂粟碱、腺苷、硫酸镁、烟酸占替诺以及尼可地尔中的至少一种。

在一些实施方式中，所述紫杉醇衍生物包括多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、nap-紫杉醇中的一种或多种。

本发明还是还涉及一种载药医疗器械的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

1）制备大环内酯类药物晶体粉末，并将所述粉末分散于溶剂中，加入刚性微球进行震荡，过滤除去所述刚性微球得到悬液；

2）取一含有固相表面的医疗器械本体，将所述悬液涂置于所述的固相表面，干燥得到医疗器械中间体；

3）将所述大环内酯类药物的过饱和溶液涂置于所述的医疗器械中间体表面，干燥。

在一些实施方式中，所述悬液包含粒径为100nm~1000nm的大环内酯类药物的结晶微颗粒。

在一些实施方式中，结晶微颗粒的粒径还可以为200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm。进一步为200nm~500nm。

在一些实施方式中，结晶微颗粒中所述大环内酯类药物的纯度≥80%，也可以为85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。

在一些实施方式中，所述过饱和溶液的浓度为1 mg/mL~100mg/mL，也可以为2 mg/mL、3 mg/mL、4mg/mL、5 mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8 mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11 mg/mL、12mg/mL、13 mg/mL、14mg/mL、15 mg/mL、16 mg/mL、17 mg/mL、18 mg/mL、19 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL；例如5 mg/mL ~70mg/mL、10 mg/mL ~50mg/mL或20 mg/mL ~40mg/mL。

在一些实施方式中，所述大环内酯类药物在其溶剂中的浓度为4mg~10mg/10mL，刚性微球1g~4g，在旋涡混合仪上震荡8min~12min，震荡速度为2000rpm~3000rpm。

在一些实施方式中，所述溶剂为烷烃，可选自正庚烷、辛烷、正己烷、戊烷、环己烷中的至少一种。

在一些实施方式中，所述刚性微球的材质包括氧化锆、氮化硅、硬质不锈钢、硬质碳化钨、烧结刚玉、玛瑙中的至少一种；在一些实施方式中，所述刚性微球的粒径为所述结晶微颗粒粒径的800~1200倍，例如900、1000、1100倍；在一些实施方式中，所述刚性微球的粒径为0.1~0.8 mm，优选0.2~0.5 mm。

在一些实施方式中，在步骤2）中，所述固相载体表面设置有药物转运载体层；在一些实施方式中，所述药物转运载体为如上所定义的药物转运载体。

药物转运载体涂置于植入或介入医疗器械表面不仅保证后续的大环内酯类药物的过饱和溶液涂置更均匀，而且增加了药物的生物利用度，其相当于支架作用，可增加药物涂层与血管壁的接触作用，促进药物转移。在一些实施方式中，所述步骤2）还包括取有机结晶成核剂溶液喷涂于所述中间体表面并干燥，所述有机成核剂选自有机酸盐类、二苄叉山梨醇类、二酰胺类化合物、酰肼类化合物中的至少一种。

在一些实施方式中，所述大环内酯类药物的过饱和溶液中还含有抗氧化剂和/或除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物；

在一些实施方式中，所述抗氧化剂为如上所定义的药物抗氧化剂；抗氧化剂优选二丁基羟基甲苯，其也可调节大环内酯的结晶行为。

在一些实施方式中，所述除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物为如上所定义的除大环内酯类药物以外的至少一种其他活性药物。

在一些实施方式中，所述涂置的方法选自微量移液法、浸渍涂层法、刷涂法和喷涂法（例如超声波压电式喷嘴喷涂法）中的至少一种。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。

在下述实施例中，球囊导管直径均为3.0 mm，长度均为20 mm，

实施例1

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例2

取依维莫司原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，真空干燥即可得到结晶依维莫司，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

取上述结晶依维莫司7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散依维莫司，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取依维莫司125 mg、紫杉醇25 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成依维莫司过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的依维莫司过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例3

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备球囊导管（直径3.0 mm，长度20 mm），先在球囊导管表面喷涂氯化钙甲醇-水溶液（50 mg/mL，甲醇：水=1:1，v:v）20 μL。取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例4

不同浓度下的雷帕霉素过饱和溶液对形貌的影响

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素360 mg和二丁基羟基甲苯30 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入1 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液（60 mg/mL）。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例5

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素40 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例6

取克拉霉素7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散克拉霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取克拉霉素80 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成克拉霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的克拉霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例7

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

取上述结晶雷帕霉素7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素160mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例8

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备球囊导管（直径3.0 mm，长度20 mm），先在球囊导管表面喷涂二叔丁基对甲酚溶液（溶于正庚烷，50 mg/mL）20 μL。取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例9

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备球囊导管（直径3.0 mm，长度20 mm），取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg、紫杉醇25 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例10

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备金属支架（直径3.0 mm，长度18 mm），取上述结晶雷帕霉素7mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在金属支架表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的金属支架表面，形成药物含量100 μg，旋转速度为200 rpm，超声喷涂喷嘴移动速度为0.2 mm/s，溶液喷出的速度为0.8 μL/s。自然干燥24 h后，环氧乙烷灭菌。使用电子扫描显微镜（SEM）观测形貌。

实施例11

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备球囊导管（直径3.0 mm，长度20 mm），取上述结晶雷帕霉素2mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

实施例12

取雷帕霉素原料药1 g分散在50 mL正庚烷中，加入搅拌子，常温避光下搅拌过夜，搅拌速度300 rpm，随后过滤得到滤饼，50℃下真空干燥即可得到结晶雷帕霉素，使用红外光谱或粉末X射线衍射测定结晶度，确定结晶度90%以上。

准备球囊导管（直径3.0 mm，长度20 mm），取上述结晶雷帕霉素2mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.1-0.8 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。随后取苯甲酸钠水溶液（15 mg/ml）20 μL均匀的喷涂在球囊表面，避光自然干燥5h。

取雷帕霉素125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。使用超声喷涂方式将上述配制的过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

对比例1（阳性对照）

取紫杉醇7 mg于棕色瓶中，加入10 mL正庚烷以分散雷帕霉素，随后加入氧化锆珠（Φ0.2-0.3 mm）2.5 g，密封后，固定在旋涡混合仪上，震荡10min，震荡速度为2500rpm。震荡完毕后，去除放入水浴超声中超声3 min，随后使用40 μm尼龙滤网过滤，以除去其中氧化锆珠，得到滤液。使用微量进样器吸取20 μL均匀的涂覆在球囊表面，避光自然干燥2h。

取紫杉醇125 mg和二丁基羟基甲苯15 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成紫杉醇过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的紫杉醇过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

对比例2

取雷帕霉素125 mg溶于3 mL丙酮和2 mL乙醇的混合溶液中，然后再加入3 mL的纯化水，形成雷帕霉素过饱和溶液。

使用超声喷涂方式将上述配制的雷帕霉素过饱和溶液均匀的喷涂在上一步制备的球囊表面，形成药物浓度为3μg/mm

测试方法与结果

1. 组织滞留时间测试

选取体重35kg~40 kg健康猪，术前3天给予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。在猪冠脉的左回旋支（LCX）、左前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）各选一个血管段，将上述不同实施例制备的药物球囊或药物支架输送至目标血管段，扩张1 min，扩张比（球囊扩张直径与血管直径比值）为1.1-1.2，扩张60s，随后泄压撤出体内。设置取样时间点为在植入样品完30 min、7天和28天后取样，每个时间点使用3头猪予以实验。术后给猪服用抗凝血药物氯吡格雷75mg/d和阿司匹林100mg/d。按时间点将猪处死取样，取样后使用高效液相-质谱联用仪（HPLC-MS）测组织药物浓度。实验后的球囊使用高效液相色谱（HPLC）测球囊表面药物残留。

2．牢固度测试

准备心脏血管模型（根据ASTM F2394-07），将上述实施例中制备的药物球囊沿导丝进入导引导管并最终到达心脏模型的边缘，控制输送时间为2 min，随后不扩张将球囊取出，测量球囊上残余药量。牢固度以输送至心脏血管模型中药物输送损失率来衡量（输送损失%=1-球囊残余药量/标示药量，%）,输送损失率越低，涂层牢固度越好。

3. 药物晶体颗粒长径比测量

各实施例制备的药物晶体颗粒载药器械使用扫描电子显微镜（SEM）拍摄药物涂层，然后使用Image J软件测量药物晶体颗粒的长度和宽度，计算得到长径比=长度/宽度。

表1 不同实施例药物涂层球囊球囊表面残留药量

表2 不同实施例药物涂层球囊培养不同时间后组织药物浓度

表3 各个实施例制备的载药球囊在电镜扫描下的晶体参数、及牢固度

如图5和表1~3所示，对比例1制备出结晶颗粒较圆整，长径比接近1。通过在实施例1和2的球囊表面分别设置雷帕霉素和依维莫司晶核，经极小的氧化锆珠震荡研磨后晶核尺寸在纳米级，平均约500 nm，后续的喷涂的过饱和溶液可在极小尺寸的雷帕霉素和依维莫司晶核的周围生长，这些极小尺寸的晶核发生融合，最终形成长柱体型结晶。通过电镜可以看出，实施例1制备的出的结晶为长柱形，具有尖锐的棱角，能够增强与血管壁相互接触时的作用力，促进药物的转移。此外，微米尺寸的结晶药物颗粒尖锐的棱角还可以有效的刺透内膜，大幅提高药物转移到血管壁的效率和初始药物浓度，并能够加快药物药物向血管中膜的转移，减少血流冲刷对药物造成的损失；实施例4制备的活性药物，在高浓度下的过饱和溶液，可以提高活性药物结晶颗粒的长径比，长径比可达到10。可能因为在高浓度的雷帕霉素过饱和溶液的成核析出的推动力更大，成核速度更快，形成更多的晶核，晶核之间融合，最终形成长径比更大的长柱体型雷帕霉素结晶。实施例12中由于添加了结晶成核剂，可降低活性成核的能量壁垒，大幅增加成核速度，最终形成长径比更大的长柱体型雷帕霉素结晶。可以看出，实施例1~12组织浓度都比对比例2较好，说明长柱体形的结晶促进了即刻的药物转移，同时结晶的药物大幅延长在组织中的滞留，28天后的仍具有较高的组织浓度。而实施例3与实施例8~9的组织浓度都更高，说明在球囊表面设置的药物晶体颗粒层增强了药物结晶与血管壁的接触作用力，促进药物的转移。进一步的，通过降低了初始的晶种量，并降低了喷涂的速度，为了达到设定的药物剂量，需要更长时间的喷涂，当延长时间后，雷帕霉素结晶逐渐发生相互融合，形成晶簇（见图4）。晶簇具有多条棱角和适当的长径比可与协调作用增强与血管壁的相互作用力，更容易刺透血管壁，雷帕霉素晶簇可更牢固的转移到血管壁，减少血流对其冲刷作用，组织浓度维持时间更长。

由表3可以看出，实施例1-12制备出的药物球囊具有极佳的涂层牢固度，输送损失小于或等于24%，而对比例1和2的输送损失在30%以上，牢固度不佳，药物极易在输送过程中损失。本发明实施例1-12制备的药物球囊具有极佳的牢固度，可以满足在复杂病变的使用。这可能是因为本发明中技术方案摒弃了传统涂层球囊使用的亲水性辅料，并且由于药物结晶棱柱形貌，与器械基材接触力大，大幅降低了药物输送损失。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。