稳定的多不饱和化合物及其用途

技术领域

本公开涉及生物化学和化学领域。一些实施方案涉及稳定的多不饱和物质、包含这种稳定的多不饱和物质的组合物及其治疗用途。

背景技术

在生物系统中，潜在的生理有害活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的形成可能由多种代谢和/或环境过程引起。作为非限制性例子，细胞内活性氧(例如，过氧化氢H

内源性抗氧化系统不能充分处理的ROS和RNS的浓度会导致脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸的损伤。氧化代谢中的变化导致氧化环境的增加，并形成潜在的生理有害的ROS和RNS，在文献中通常被称为“氧化应激”。需要一种有效的方法来抑制或减少这种氧化应激，并进一步治疗与氧化应激相关的医学病况。

发明内容

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有与磷脂酶A2组VI(PLA2G6)活性受损相关的疾病或病况的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的取代的化合物，所述取代的化合物选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合，所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有婴儿神经轴索营养不良(INAD)或PLA2G6相关性神经退行性变(PLAN)的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的取代的化合物，所述取代的化合物选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合，所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有与溶酶体贮积病(LSD)相关的疾病或病况的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的取代的化合物，所述取代的化合物选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合，所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)型疾病的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的取代的化合物，所述取代的化合物选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合，所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有睡眠障碍的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的取代的化合物，所述取代的化合物选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合，所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代。

附图说明

图1总结了实施例1中描述的患者的基线和一年治疗状态(损伤程度:(0)严重受损，(+1)中度受损，(+2)轻度受损或无损伤)。

具体实施方式

脂质过氧化(LPO)是一种自蔓延的(self-propagating)、自由基链式反应，在各种神经退行性疾病中放大毒性触发效应。本公开涉及使用同位素修饰的多不饱和脂肪酸或其衍生物治疗各种疾病和病况的方法，其中这些同位素修饰的化合物已经通过至少一个减少化合物氧化的位置的同位素取代而稳定。这些取代的化合物可以容易地结合到细胞膜中，并且可以防止、延迟或逆转脂质过氧化和由脂质过氧化引起的氧化损伤。

PLA2G6基因编码一组VIA非钙依赖性磷脂酶A2β酶，该酶选择性水解甘油磷脂以释放游离脂肪酸。PLA2G6的突变与婴儿神经轴索营养不良(INAD)、神经退行性变伴脑铁沉积症II型和Karak综合征等疾病有关。PLA2G6可能是常染色体隐性的、早发性肌张力障碍-帕金森综合征患者亚组的致病基因。神经病理学检查可显示广泛的Lewy体病变和过度磷酸化tau的积聚。

在一些研究中，疾病发病和进展的机制表明，脂质过氧化途径是疾病表型的原因。在INAD模型中，PLA2G6突变触发亚油酸和导致PLA2G6相关的神经退行性变(PLAN)的其他PUFA的脂质过氧化产物的积聚。已经使用PLAN的苍蝇模型进行了研究，以解决毒性氧化心磷脂是否确实在线粒体膜内积累的问题。由于储存脂质的细胞内积聚的发展，敲除导致苍蝇大脑中脂质过氧化作用显著升高。观察到高浓度的脂质过氧化产物。

INAD是一种神经退行性疾病，在婴儿期发病，在青少年时期或成年早期死亡。除了标志性的小脑萎缩外，其神经病理学特征为轴索肿胀以及中枢和外周神经系统中球状体的存在。神经退行性变伴脑铁沉积症包括一组临床和遗传异质性病症，其具有进行性锥体束外综合征和高的基底神经节铁，并包括由PANK2突变引起的泛酸激酶相关的神经退行性变(神经退行性变伴脑铁沉积症I型)。患有与纯合PLA2G6突变相关的神经退行性变伴脑铁沉积症患者的大脑尸检显示广泛的Lewy体、营养不良的神经突和皮质神经元神经原纤维缠结的病理学。

在大多数患有婴儿神经轴索营养不良的个体中，已经鉴定出PLA2G6基因的突变。PLA2G6基因提供了制造一种叫做A2磷脂酶的酶的指令。这个酶家族参与磷脂的代谢。磷脂代谢对许多身体过程都很重要，包括帮助保持细胞膜完整和正常起作用。由PLA2G6基因产生的磷脂酶A2，有时称为PLA2组VI，有助于调节细胞膜中丰富的称为磷脂酰胆碱化合物的水平。PLA2G6基因的突变损害了PLA2组VI酶的功能。这种酶功能的损害可能会破坏细胞膜的维护，并有助于神经轴突中球状体的发展。磷脂代谢问题在这种病症和一种称为泛酸激酶相关神经退行性变的相关病症中都有出现。

术语“溶酶体贮积病”或“溶酶体贮积症”(LSD)是指一组近50种相对罕见的遗传性代谢病症，这些病症是由于酶缺乏导致溶酶体功能缺陷，从而导致物质在身体各种细胞中储存不当。这些缺陷与各种类型的脂质、糖蛋白和/或粘多糖的细胞代谢缺陷有关。作为LSD的结果，通常会被分解的过量细胞产物反而在细胞内积累到不希望的程度。大多数溶酶体贮积病是以常染色体隐性方式遗传的。溶酶体储存症的症状通常会在一段时间内逐渐加重。一些示例性溶酶体贮积病包括：Gaucher病(I型、P型和PI型)、Pompe病(糖原贮积病，包括婴儿型和延迟发病型)、GM2神经节苷脂沉积症(包括Tay-Sachs病和Sandhoff病)、GM1神经节苷脂沉积症和Niemann-Pick病。

术语“神经元蜡样脂褐质沉积症”(NCL)是遗传上不同的神经退行性溶酶体贮积病家族的通称，所述疾病是由身体组织中脂褐素(lipopigment)(脂褐质)的过度积聚引起的。这些脂褐素由脂肪和蛋白质组成。这些脂褐质物质在神经元细胞和许多器官(包括肝脏、脾脏、心肌和肾脏)中积累。

GM1神经节苷脂沉积症是一种罕见的溶酶体贮积病症，其生化特征为缺乏β-半乳糖苷酶活性，临床特征为多种多样的神经内脏、眼科和变形特征。

GM2神经节苷脂沉积症是由β-己糖胺酶缺乏引起的一组三种相关遗传病症。这种酶催化被称为神经节苷脂的脂肪酸衍生物的生物降解。当β-己糖胺酶不再发挥作用时，脂质会在大脑的神经组织中积聚并导致问题。GM2神经节苷脂沉积症包括Tay-Sachs病、Sandhoff病和AB变体。

Tay-Sachs病是一种罕见的遗传性病症，会逐渐破坏大脑和脊髓中的神经细胞(神经元)。Tay-Sachs病最常见的形式在婴儿期变得明显。其他形式的Tay-Sachs病非常罕见。症状和体征可能出现在儿童期、青春期或成年期，通常比婴儿型症状和体征要轻。特有的特征包括肌肉无力、肌肉协调性丧失(共济失调)和其他运动问题、语言问题和精神疾病。这些症状和体征在晚发性Tay-Sachs病患者中差异很大。Tay-Sachs病是由15号染色体上的HEXA基因的遗传突变引起的。所述突变导致了一种叫做β-己糖胺酶A的酶的问题，这种酶导致神经节苷脂分子GM2在细胞内积聚，从而导致毒性。诊断是通过测量血液己糖胺酶A水平或基因检测。在本文所述方法的一些实施方案中，选择患有Tay-Sachs病的受试者进行治疗，包括测量血液己糖胺酶A水平，或测试HEXA基因的遗传突变。

Sandhoff病是一种罕见的常染色体隐性代谢病症，可导致大脑和脊髓中神经细胞的进行性破坏。这种疾病是由5号染色体上HEXB基因的突变引起的，HEXB基因对于溶酶体酶β-N-乙酰氨基己糖苷酶A和B很关键。在本文所述方法的一些实施方案中，选择患有Sandhoff病的受试者进行治疗，包括检测HEXB基因的遗传突变。

Gaucher's病(GD)是一种遗传病症，其中葡糖脑苷脂(一种鞘脂，也称为葡糖神经酰胺)在细胞和某些器官中积聚。所述病症的特征是瘀伤、疲劳、贫血、血小板计数低和肝脾肿大，是由作用于葡糖脑苷脂的酶——葡糖脑苷脂酶(也称为葡糖神经酰胺酶)的遗传缺陷引起的。当酶有缺陷时，葡糖脑苷脂就会积聚，特别是在白血细胞中，尤其是在巨噬细胞(单核白血球)中。葡糖脑苷脂可以聚集在脾、肝、肾、肺、脑和骨髓中。这种疾病是由1号染色体上GBA基因的隐性突变引起的。Gaucher's病是最常见的溶酶体贮积病。它是鞘脂病(溶酶体贮积病的一个亚组)的一种形式，因为它涉及鞘脂的功能失调代谢。在本文所述方法的一些实施方案中，选择患有Gaucher’s病的受试者进行治疗，包括测试GBA基因的遗传突变。

Niemann-Pick病是溶酶体贮积症的一个亚组，溶酶体贮积症是一组遗传性的严重代谢病症，其中鞘磷脂在细胞的溶酶体中积聚。鞘磷脂是包括细胞器膜在内的细胞膜的一种成分，因此酶的缺乏会阻止脂质的降解，导致鞘磷脂在巨噬细胞-单核细胞吞噬细胞谱系的溶酶体中积聚。SMPD1基因的突变导致Niemann-Pick疾病类型A和B。它们产生溶酶体酶酸性鞘磷脂酶活性的缺陷，该酶分解脂质鞘磷脂。NPC1或NPC2的突变导致Niemann-Pick病，C型(NPC)，它影响一种用于运输脂质的蛋白质。对于A型和B型，可以从血样中测量鞘磷脂酶的水平。为了诊断C型，皮肤样本可以帮助确定所述转运蛋白是否受到影响。

典型的药物针对酶、蛋白质或基因途径。然而，许多生化过程不受酶的控制。这些过程在治疗上并不经常得到解决，部分是因为现代药物的发现通常是基于基因组分析所知的生化途径映现，而这种方法对于非基因编码事件可能是相对盲目的。非酶性体内过程包括一大组氧化反应。由此产生的氧化损伤是有害的，并且在患病细胞中，不能由抗氧化剂控制。抗氧化剂通常通过酶控制的主动转运以接近饱和的水平存在于细胞中，并且它们的浓度不容易进一步增加。此外，过量的抗氧化剂可能会干扰所需的氧化还原过程，并导致净有害影响。这也许可以解释为什么抗氧化剂在人体中的临床试验通常不会产生正面的或负面的效应，尽管疾病的病因本质上是氧化的。

脂质过氧化可能导致溶酶体不稳定和溶酶体功能受损，导致LSD。如上所述，LSD代表一类以物质在溶酶体中积聚为特征的先天性疾病。这些病况可能是由溶酶体蛋白的缺乏或活性降低引起的，这导致物质的溶酶体积聚。通常，这种物质会被储存起来，因为酶缺陷会损害消化，但当从溶酶体室的运输受到损害时，也会出现LSD。在一些LSD中，与各种脂质亚类(例如鞘脂)相关的各种结构受损部分的选择和转运至溶酶体进行加工可能会受到损害。此外，例如包含脂质的高敏感性多不饱和脂肪酸等物质的积聚会影响溶酶体以及下游其他细胞器的功能，导致继发性变化，如自噬受损、线粒体功能障碍和炎症。LSD经常涉及中枢神经系统，其中神经元功能障碍或丧失导致精神发育迟缓、进行性运动退化和过早死亡。

活性氧(ROS)起着关键作用，并且可能是许多LSD中细胞死亡的共同介质。因此，在Gaucher成纤维细胞(而不是在Gaucher骨髓间充质基质细胞)中观察到了无嘌呤核酸内切酶1(APE1)(一种修复氧化性DNA损伤的蛋白质)的上调。在GM1和GM2神经节苷脂沉积症中，在活化的小胶质细胞/巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶和硝基酪氨酸升高，在Fabry病模型中，ROS升高。Niemann-Pick病C1型(NPC1)成纤维细胞的基因微阵列分析与氧化应激增强一致，并且ROS和脂质过氧化作用的升高使成纤维细胞更容易在急性氧化损伤后死亡。在粘多糖贮积症IIIB型(MPSIIIB)中，增强的氧化应激导致蛋白质、脂质和DNA氧化，并且在粘多糖贮积症I型(MPSI)中发现氧化失衡。在神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)中，ROS和超氧化物歧化酶水平的升高被认为是ER应激的下游，在CLN6绵羊的成纤维细胞和脑提取物中可以检测到锰依赖性超氧化物歧化酶活性的显著增加，并且在NCL的晚期婴儿和青少年形式中可以检测到4-羟基壬烯醛的表达增加。

氧化应激在整合其他细胞途径和应激中发挥的核心作用表明，它最有可能在LSD中作为次级生化途径被激活，而不是作为初级底物积聚的直接结果。此外，氧化应激的可能作用在描述LSD病理学中可能具有真正的意义，特别是因为氧化应激在其他更好研究的神经退行性病况中起着核心作用。

很大一部分成年人(约40％)受到睡眠异常(dyssomnia)(慢性或急性)的各种影响。睡眠在生理稳态中起着重要的多功能作用。Goel N.Sleep Med Clin 2011；6:171。这包括清理(cleanup)功能，该功能确保白天积累的不需要的神经元间和神经元内代谢产物被分解和去除。这种碎片的很大一部分由氧化应激产生的物质组成，例如各种LPO衍生物本身或与其他生物分子(如DNA，磷脂头基，蛋白质或肽)的轭合物。Mathangi DC et al.,AnnNeurosci 2012；19:161；Thamaraiselvi K et al.,Int.J.Biol.Med.Res.2012；3:1754。众所周知，这种衍生物在睡眠不足时升高，并且确实可用作睡眠不足的标志物。Weljie AM etal.,PNAS USA 2015；112:2569。

外部(生活方式选择，如睡眠时间缩短或时差)或内部(各种睡眠障碍)因素会对这一消除过程产生不利影响，导致LPO产物的不完全去除或逐渐积聚，从而导致代谢病变、各种神经况，包括但不限于精神病和躁郁症，以及加速衰老。Schmidt SM et al.,LancetDiabetes Endocrinol.2014；3:52。一个相关的问题是昼夜节律性和波动的干扰，这影响多种代谢途径。Moeller-Levet CS et al.,PNAS USA 2013；110:E1132。这与脂质加工尤其相关，脂质加工在很大程度上受昼夜循环的控制。Chua EC-P et al.,PNAS USA 2013；110:14468。

氧化应激标志物升高与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关，并通常与睡眠异常的许多其他亚类相关。Passali D.et al.,Acta Otorhinolaryngoh Itah 2015；35:420；HachulDE et al.,Climacteric 2006；9:312；Gulec M et al.,Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry 2012；37:247；Liang B et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013；17:2517；Semenova NV et al.,Neuropsychiatry 2018；8:1452。

在一些实施方案中，取代的化合物(如D-PUFA)可以单独使用或与其他治疗方法(包括但不限于抗氧化剂、褪黑激素、甘氨酸、睡眠药物、抗抑郁药等)联合使用，以减轻由各种背景条件引起的睡眠不足和睡眠障碍的副作用，包括但不限于与生活方式相关的睡眠不足；与酒精有关的睡眠不足；特发性睡眠过度；嗜睡症，各种睡眠呼吸暂停；各种异态睡眠；不宁腿综合征；睡眠状态错觉；慢性疲劳综合征(CFS)(也称为肌痛性脑脊髓炎(ME))；抑郁等情绪障碍；焦虑症；恐慌；精神分裂症等精神病；以及与昼夜节律相关的睡眠障碍，包括与时差相关的障碍和与夜班相关的病况。在一些进一步的实施方案中，取代的化合物也可以有助于减少所需的睡眠量和减轻嗜睡。在一些进一步的实施方案中，取代的化合物还可用于改善、减少或减轻睡眠障碍的其他生理效应、副作用或症状，例如肌肉疼痛；困惑；记忆力衰退或丧失；抑郁；错误记忆的发展；入睡和醒来时出现入睡前和醒觉前幻觉；手颤；头痛；萎靡不振；麦粒肿；眶周浮肿；血压升高；应激激素水平增加；糖尿病风险增加；免疫力下降，对疾病的易感性增加；纤维肌痛的风险增加；易怒；快速不自主的有节奏的眼球运动；肥胖；癫痫；儿童发脾气；以及类似于注意力缺陷多动障碍和精神错乱的症状。

与单不饱和或饱和脂肪不同，多不饱和脂质(如多不饱和脂肪)含有一个或多个双烯丙基位置——即脂肪酸长碳链中的-CH

PUFA自氧化的链式反应在方案1中被描述为亚油酸链式反应。更多的PUFA在传播步骤进入循环。双烯丙基氢的提取是限速步骤。过氧化物进一步降解为细胞毒性醛，这进一步破坏蛋白质和DNA，产生更多的过氧化应激。

方案一.亚油酸脂质过氧化的化学链式反应

与异常蛋白质的经典机制不同，不同的表达水平或化学毒性会直接导致细胞的疾病损伤。不同的表达水平、化学毒性和/或脂质过氧化等因素可能是不一定导致临床疾病的触发因素，直到敏感脂肪酸的化学氧化的自由基机制将其放大。由于自由基脂质氧化机制是众所周知的，并且已知涉及加速自催化损伤的循环，这种共同的机制，独立于用于引发它的触发因素，可能是许多适应症中大量细胞损伤的原因。

下调脂质过氧化的自由基引发(方案1)可以预防和治疗导致疾病的细胞损伤，甚至逆转体内表型。因此，稳定脂质抵抗这种损伤成为一种新的治疗方式。

疾病发生和发展的机制表明脂质过氧化途径与疾病表型相关。所述途径包括：1)细胞能量生成产生的高浓度ROS；2)脂质膜中高度敏感的多不饱和脂肪的集中聚积；和3)由于包括膜的疏水性在内的各种原因，抗氧化剂的保护不足，这限制了抗氧化剂的溶解性和向敏感区域的扩散。

受损多不饱和脂肪酸的最终代谢产物，分子如4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)、4-羟基己烯醛(HHE)、丙二醛(MDA)和许多其他活性羰基化合物，是神经退行性变和线粒体功能丧失的候选标志物，在几乎所有涉及脂质过氧化的疾病中都可以观察到。

方案2.PUFA降解产物

有大量文献支持脂质过氧化在神经退行性变伴脑铁沉积症(NBIA)和相关神经退行性疾病中的作用。参见Reed et al.,“Lipid peroxidation and neurodegenerativedisease,”Free Radical Biology&Medicine 51(2011):1302-1319。最近的文献也描述了脂质过氧化在INAD、PKAN和PLA2G6病症中的作用。参见Kinghom et al.,“Loss of PLA2G6leads to elevated mitochondrial lipid peroxidation and mitochondrialdysfunction,”Brain 2015；138:1801-1816；Kinghom et al.,“Mitochondrialdysfunction and defects in lipid homeostasis as therapeutic targets inneurodegeneration with brain iron accumulation,”Rare Diseases 2016,VOL.4,NO.1,el128616。PLA2G6与脑铁积聚相关的疾病特别相关，例如Friedreich’s共济失调、NBIA和阿尔茨海默氏病——仅举几例——更容易受影响，因为铁是膜脂质过氧化途径起始事件的Fenton反应催化剂。

显然，脂质过氧化在LSD和/或NCL和相关的神经退行性疾病中起重要作用。正常脂质或氧化脂质加工过程中的故障会激发LPO，并加剧LPO产品的毒性，从而对任何含有脂质膜的结构(尤其是富含PUFA的膜)产生全身毒性效应。LSD疾病的例子包括但不限于鞘脂沉积病、神经酰胺酶、Farber疾病、Krabbe病(婴儿期发作和晚期发作)、半乳糖唾液酸贮积症、神经节苷脂：神经节苷脂沉积病、α-半乳糖苷酶(包括Fabry病(α-半乳糖苷酶A)、Schindler病(α-半乳糖苷酶B))、β-半乳糖苷酶/GM1神经节苷脂沉积症(婴儿、青少年和成人/慢性)、GM2神经节苷脂沉积症(AB变体、激活剂缺乏)、Sandhoff病(婴儿、青少年和成人/慢性)、Tay-Sachs(青少年己糖胺酶A缺乏症、慢性己糖胺酶A缺乏症)、葡糖脑苷脂(Gaucher病，I型，P型，IP型)、鞘磷脂酶(溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，早发或晚发)、Niemann-Pick病(A型或B型)、脑硫脂沉积病(sulfatidosis)、异染性脑白质营养不良、Saposin B缺乏症、多种硫酸酯酶缺乏症、粘多糖贮积症(I型：MPS I Hurler综合征、MPS I S Scheie综合征、MPS I H-SHurler-Scheie综合征；II型(Hunter综合征)；III型(Sanfilippo综合征)MPS III A(A型)、MPS III B(B型)、MPS III C(C型)、MPS III D(D型)；IV型(Morquio)：MPS IV A(A型)、MPSIV B(B型)；VI型(Maroteaux-Lamy综合征)；VII型(Sly综合征)；IX型(透明质酸酶缺乏症))、粘脂质沉积症(I型(唾液酸沉积症)、II型(I细胞疾病)、III型(假性Hurler多发营养不良/磷酸转移酶缺乏症)、IV型(mucolipidin 1缺乏症)、脂质沉积(Niemann-Pick病，C型或D型)、Wolman病、寡糖(α-甘露糖苷沉积症、β-甘露糖苷沉积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、岩藻糖苷沉积症)、溶酶体运输疾病(胱氨酸病、致密性成骨不全症(Pycnodysostosis)、Salla病/唾液酸贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病)、糖原贮积病(II型Pompe病，IIb型Danon病)、胆固醇酯贮积病和溶酶体病。NCL型疾病的例子包括但不限于1型Santavuori-Haltia疾病/婴儿NCL(CLN1 PPT1)、2型Jansky-Bielschowsky疾病/晚期婴儿NCL(CLN2/LINCL TPP1)、3型Batten-Spielmeyer-Vogt疾病/青少年NCL(CLN3)、4型Kufs病/成年NCL(CLN4)、5型Finnish变体/晚期婴儿(CLN5)、6型晚期婴儿变体(CLN6)、7型CLN7、8型Northern癫痫(CLN8)、8型Turkish晚期婴儿(CLN8)、9型German/Serbian晚期婴儿(未知)、10型先天性组织蛋白酶D缺乏症(CTSD)和巴顿病。

脂质过氧化链式反应是本文所述取代的化合物的靶标。这种链式反应导致细胞损伤、死亡和疾病。为了停止这种损害过程，本文所述的取代的化合物可以针对疾病的根本原因，即由脂质过氧化引发的原始疾病的扩增。由于PUFA在患病细胞和正常细胞中也会转化(turn over)，因此本文所述的取代的化合物既能维持又能恢复它们的健康和功能。

脂质过氧化链式反应的起始事件是由ROS从脂质中的双烯丙基(双键之间)亚甲基碳上提取氢引起的——这是脂质过氧化链式反应的速率决定步骤。如果能够减缓起始速率，它将通过消除每个提取的所有下游倍增“循环”损害，对下调PUFA氧化产生巨大影响。

通过用氘原子替换双烯丙基亚甲基位置的氢原子，可以降低初始提取率。氘是天然存在的，被生命系统认为是氢的正常变体(所有天然物质中的氢通常由约1个氘/7000个氢组成)。氘也是众所周知的“同位素效应”(IE)的原因：当H被D取代时，涉及C-H键断裂的反应会大大减慢。这种取代降低了C-H键断裂的能力。

在一些实施方案中，在双烯丙基位置被氘特异性取代的本文所述的取代的化合物(例如，PUFA)，可以使用充分优化的药物合成方法大量制备。这种修饰既是“天然的”(氘存在于自然界中)，也是“改变游戏规则的(game-changing)”：尽管脂质过氧化过程是自催化的，但起始步骤的稳定是“反”催化的，在每一步都会导致同位素的倍增性>10倍的减少，基本上快速关闭了链式过程。因此，链式反应的易受影响的目标键是“防火的”，不受ROS的损害。重要的是，涉及PUFAs的酶促过程，如β-氧化，涉及其他酶的转化(所有化学计量1:1酶:底物反应)在很大程度上不受影响。此外，这种“防火”过程只需要氘代总PUFA的一小部分，就可以有效地关闭脂质过氧化的链式反应。

本文所述的取代的化合物是氘代的(例如，氘代PUFA)，因此代表了一种新型敏感和特异的药物，其结构类似于仅具有天然氘代水平的相应化合物，但是它们防止了破坏性的非酶促氧化过程，而基本上不干扰生物学必需的酶促转化。例如，因为膜中的PUFA会迅速转化——即使细胞没有——氘代PUFA会迅速取代所有组织所有隔室中最初的含氢分子。所有用于从口服食物中转移正常PUFA的主动运输对氘代PUFA起同样的作用，并将它们运输到需要它们的地方。结果，D-PUFA迅速整合到大脑、视网膜和其他难以治疗的组织中。

本文所述的取代的化合物(例如，氘代PUFA，11,11-D2-亚油酸乙酯)在药物发现和治疗方面是独特的。一些PUFA，如亚油酸，是人类饮食的一部分，没有药理作用，但以氘代形式，它们可能作为敏感和特异性的药物。这些类型的取代的化合物也没有任何可观察到的副作用。

亚油酸(LA)是人类饮食中的必需脂肪酸，被称为GRAS，对于营养用途没有已知的毒性上限。LA是在20世纪20年代被鉴定的，已发布的关于LA的人类研究已经有超过1300项。已发布的关于ω-3PUFA的人类研究已经有超过23,000项，其中约2,500项是比较ω-3PUFA和LA的随机对照临床试验。在这些研究中没有发现与LA相关的安全性问题。

本文所述的取代的化合物可有效治疗与溶酶体贮积病相关的疾病或病况或与PLA2G6活性受损相关的病况。所述取代的化合物(例如，氘代LA及其酯)在促进细胞存活、减少和/或防止由自由基链式反应引起的损伤方面的作用已得到证实。辅酶Q缺乏的coq突变酵母菌株对外源性PUFA的氧化损伤高度敏感，因为它们缺乏抗氧化剂控制，并且关键的疏水性细胞内线粒体膜结构域不易被其他亲水性抗氧化剂接近。在coq突变酵母模型中，当在MUFA(单不饱和脂肪酸)和SFA(饱和脂肪酸)上生长时健康的细胞，在PUFA(例如LA)上却生长不佳。然而，取代的化合物(例如，氘代LA及其酯)在增加和/或保持细胞活力方面是有效的。

此外，本文所述的取代的化合物可有效减少和预防氧化应激和与铁积聚相关的损伤。Friedreich’s共济失调(FRDA)的酵母、鼠和人体外模型证明了本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)在控制与铁增加相关的氧化应激方面是有效的。在FRDA中，在脑组织中观察到破坏性的铁积聚，类似于INAD中的情况。在FRDA酵母模型中，用本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)和D4-ALA(氘代亚麻酸，如11,11,14,14-D4-亚麻酸)处理可导致脂质过氧化作用降低。在鼠FRDA细胞模型中，本文所述的取代的化合物(例如，11,11-D2-亚油酸、11,11,14,14-D4-亚麻酸或其酯)可以保护细胞免于丧失活力。在人成纤维细胞FRDA模型中，本文所述的取代的化合物(例如，11,11-D2-亚油酸、11,11,14,14-D4-亚麻酸或其酯)可以挽救细胞使其免于丧失活力。参见Cotticelli et al.,Redox Biology.2013(l):398-404。在另一个FRDA鼠模型中，用D4-ALA治疗可以防止脂质过氧化。参见Abeti etal.,Cell Death Dis.2016 May 26；7:e2237。

Andreyev报道了本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)对氧化应激条件下线粒体功能的影响。参见Andreyev et al.,Free Radio Biol Med.2015 Jan 8.80891-5849(15)00003-9。在氘代处理的细胞中，F2-异前列烷氧化产物的水平可以显著降低，这表明用本文所述的取代的化合物处理可以从整体上降低细胞中的自由基链式过程。在H9C2成肌细胞中，用t-ButOOH处理可导致呼吸抑制和膜渗漏增加。本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)可以保护线粒体功能使其免受t-ButOOH引起的应激的影响；保持最大呼吸和/或减少膜渗漏的增加。其他氧化应激范式也可以起作用，D4-ALA及其酯可以保护使其免受氧化应激的影响，证实了非氘代和氘代PUFA的组合可以有效地保护使其免受氧化应激的影响。在无保护的多不饱和脂肪酸的存在下，少量的D-PUFA可以提供显著的保护，使其免受由Fe

线粒体功能障碍的体内模型显示，本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)减少氧化应激相关损伤。在帕金森病模型中，C57BL/6小鼠用神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)治疗。参见Shchepinov et al.,Toxicol Lett.2011 Nov 30；207(2):97-103。MPTP的活性代谢物MPP

使用口服灌胃法和饮食法施用本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)，在小鼠和大鼠中进行长达26周的单剂量和重复剂量研究。所研究的取代的化合物(例如，11,11-D2亚油酸)在所有进行的研究中耐受性良好。在为期8周和26周的研究中确定的NOAEL相当于所研究的取代的化合物的平均消耗量，分别为约362和约452mg/kg的量。这些研究中的高剂量饮食不含天然LA。在这项研究中，没有观察到必需脂肪酸(亚油酸)缺乏的迹象，所述迹象的特征是发生变化，尤其是皮肤发生变化，包括脱发和鳞片状尾巴，这些变化出现在持续饲喂缺乏LA的饮食的几个月内。这与本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)(二氘代亚油酸)一致，出于饮食目的，其等同于等同于本研究中作为大鼠唯一LA来源的正常饮食LA，并且在生物学上可与其互换。组织摄取和分布的分析表明，施用本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)似乎不会改变如在心脏、大脑、肺、肾和肝脏中测得的PUFA的酶促过程或可用性。本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)及其衍生物被掺入组织中，并且与它们的对照相比，在被治疗的动物中不会导致任何显著的形态或功能变化。数据显示，本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)的酶促过程，以及随后对每种受试组织的选择性PUFA物种掺入模式，对于8周和26周研究的低剂量组、高剂量组和对照组都是相同的。与对照组相比，体重、器官重量、每个器官由PUFA组成的百分比、PUFA物种在每个组织中的分布以及红细胞的PUFA组成没有变化。

这些数据表明，本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)可有效抑制脂质的自由基降解，但不影响脂质的代谢性酶促处理。因此，本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)似乎与膳食来源的必需脂肪酸LA相同地被处理，因此具有众所周知的LA特性和安全性。

本文所述的取代的化合物(例如，D-PUFA及其酯)已经在许多神经退行性疾病临床前模型中被证明能够减轻细胞死亡和疾病症状。>90％的INAD疾病相关的基因缺陷——PLA2G6，由于无法清除脂质过氧化作用而导致细胞死亡增加。与对照组相比，这些效应可以在用D-PUFA给药的INAD干细胞和成纤维细胞研究中被逆转，并且果蝇模型的爬坡性能得到改善。由于D-PUFA在临床前毒性研究和Friedreich’s共济失调的1/2期临床研究中已被证明是安全的，并在多种INAD模型中显示出益处，因此治疗与磷脂酶A2组VI(PLA2G6)活性受损相关的疾病或病况(如INAD和PLAN)或与溶酶体贮积病和/或NCL病相关的疾病或病况也可能是有效的。

此处使用的章节标题仅用于组织目的，不应理解为限制所述主题。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。术语“包括”的使用不是限制性的。术语“具有”的使用不是限制性的。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含”将被解释为具有开放式的含义。也就是说，上述术语将被解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。例如，当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意味着该过程至少包括所述步骤，但是可以包括附加步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”意味着所述化合物、组合物、制剂或装置至少包括所述的特征或成分，但也可以包括额外的特征或成分。

如本文所用，常用缩写定义如下:

ANOVA 方差分析

BID 每日两次

INAD 婴儿神经轴索营养不良

LOTS 晚发性Tay-Sachs病

LPO 脂质过氧化

LSD 溶酶体贮积病或症

RBC 红细胞

PLA2G6 磷脂酶A2组VI

PLAN PLA2G6相关神经退行性变

PK 药代动力学

PUFA 多不饱和脂肪酸

T25FW 定时25英尺步行

如本文所用的术语“大约”是指参量、数值、数字、百分比、数量或重量与参考参量、数值、数字、百分比、数量或重量相差本领域普通技术人员认为该类型的参量、数值、数字、百分比、数量或重量可接受的方差。在各种实施方案中，术语“大约”指相对于参考参量、数值、数量、数字、百分比、数量或重量的20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的变化。

如本文所用，术语“口服剂型”具有本领域技术人员所理解的普通含义，因此作为非限制性实例，包括药物制剂或施用于人的药物形式，包括药丸、片剂、药芯(core)、胶囊、囊片、散粉(loose powder)、溶液剂和混悬剂。

如本文所用，术语“酯”是指结构-C(＝O)OR，其中R可以包括未取代或取代的C

如本文所用，术语“硫酯”是指结构-C(＝O)SR，其中R可以包括未取代或取代的C

如本文所用，术语“酰胺”是指结构-C(O)NR

本文所用的“受试者”是指人类或非人类哺乳动物(例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊)，非人灵长类动物或鸟(例如，鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。

本文使用的术语“儿科患者”是指17岁或更小的人类患者。在某些非限制性实施方案中，所述患者为16岁或更小，或15岁或更小，或14岁或更小，或13岁或更小，或12岁或更小，或11岁或更小，或10岁或更小，或9岁或更小，或8岁或更小，或7岁或更小，或6岁或更小，或5岁或更小，或4岁或更小，或3岁或更小，或2岁或更小，或1岁或更小，或6个月或更小，或4个月或更小，或2个月或更小，或1个月或更小。在特定实施方案中，所述儿科患者在大约12岁至大约17岁之间。在一个实施方案中，所述儿科患者的年龄选自约12至约17岁和约2岁或更小。

如本文所用，“提供”的行为包括供应、获得或施用(包括自我施用)本文所述的组合物。

如本文所用，术语“施用”药物包括个体自己获得并服用药物。例如，在一些实施方案中，个体从药房获得药物，并根据本文提供的方法自我施用药物。

本文所用术语“治疗有效量”是指足以治疗、改善本文所述疾病或病况或表现出可检测的治疗效果的、本文所述取代的化合物的量。所述效果可以通过本领域已知的任何方式检测。在一些实施方案中，受试者的精确有效量可取决于受试者的体重、体型和健康状况；病况的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。给定情况下的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一些实施方案中，所述取代的化合物是多不饱和酸(PUFA)或其酯、硫酯、酰胺或其它前药或其组合，其用于治疗或改善本文所述的疾病或病况。在一些进一步的实施方案中，所述取代的化合物是11,11-D2-亚油酸或其酯。

如本文所用，“治疗”(“treat”,“treatment”,or“treating”)是指出于预防和/或治疗目的，给受试者施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状的受试者，但该受试者易患特定疾病或病况，或处于特定疾病或病况的风险中，由此该治疗降低了患者发展该疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的受试者进行治疗。

本文所述的药物组合物优选以单位剂型提供。本文所用的“单位剂型”是一种组合物/制剂，其含有一定量的化合物，根据良好的医学实践，所述化合物适于在单次施用中给予动物(优选哺乳动物受试者)。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天施用一次或每个疗程施用一次，或者该单位剂型包含一次施用的所有剂量。这种剂型预期每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以在治疗过程中施用一次以上，尽管不特别排除单次施用。此外，可以基本上同时施用多个单位剂型以达到预期的全部剂量(例如，患者可以吞咽两片或更多片片剂以获得完整的剂量)。本领域技术人员将会认识到，该制剂并没有具体考虑整个治疗过程，这种决定留给治疗领域的而不是制剂领域的技术人员。

在本文所述的任何实施方案中，治疗方法可选择性地蕴含用途权利要求，例如瑞士型用途权利要求。例如，治疗具有受损的PLA2G6活性的受试者的方法可选择性地蕴含化合物在制备用于治疗本文所述疾病或病况的药物中的用途，或化合物，其用于治疗本文所述疾病或病况。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有与磷脂酶A2组VI活性受损相关的疾病或病况的受试者的方法，所述方法包括：选择患有或有风险患有与磷脂酶A2组VI活性受损相关的疾病或病况的受试者；以及给受试者施用有效量的选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药及其组合的取代的化合物，其中所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代基。在一些实施方案中，所述受试者患有婴儿神经轴索营养不良或PLA2G6相关的神经退行性疾病。在一个实施方案中，所述受试者患有婴儿神经轴索营养不良。在一些这样的实施方案中，所述婴儿神经轴索营养不良是由PLA2G6突变引起的。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有与溶酶体贮积病和/或神经元蜡样脂褐质沉积症相关的疾病或病况的受试者的方法，所述方法包括：选择患有或有风险患有与溶酶体贮积病或神经元蜡样脂褐质沉积症相关的疾病或病况的受试者；以及给所述受试者施用有效量的选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药或其组合的取代的化合物，其中所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代基。在一些实施方案中，所述受试者患有Tay-Sachs病、Gaucher病、Sandhoff病或Niemann-Pick病。在一个实施方案中，所述受试者患有Tay-Sachs病，例如，迟发性Tay-Sachs病。在一些这样的实施方案中，Tay-Sachs病是由HEXA基因的遗传突变引起的。在一些实施方案中，所述LSD是GM1神经节苷脂沉积症。在一些实施方案中，所述LSD是GM2神经节苷脂沉积症。在一些实施方案中，所述LSD是鞘脂沉积病。

一些实施方案涉及治疗患有或有风险患有睡眠障碍的受试者的方法，所述方法包括：选择患有或有风险患有睡眠障碍的受试者，以及给所述受试者施用有效量的选自多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物、多不饱和脂肪酸前药及其组合的取代的化合物，其中所述取代的化合物包含至少一种减少所述取代的化合物氧化的取代基。在一些实施方案中，所述受试者患有急性或慢性睡眠异常。在一些实施方案中，所述受试者患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。

在本文所述方法的一些实施方案中，施用步骤包括重复施用。在一些实施方案中，所述受试者患有或有风险患有神经病变或神经退行性疾病，并且所述取代的化合物的量有效地预防、改善或抑制神经病变或神经退行性疾病的进展。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述取代的化合物包含一种或多种同位素，并且同位素的量显著高于同位素的天然丰度水平。例如，在一些实施方案中，所述同位素的量比同位素的天然丰度水平高两倍或更多倍。在一些实施方案中，所述同位素选自氘、

在一些实施方案中，本文描述的方法包括鉴定或选择具有受损的PLA2G6活性的受试者进行治疗。在一些这样的实施方案中，鉴定或选择具有受损的PLA2G6活性的受试者可以包括测序受试者的DNA或使用遗传测试来鉴定和筛选具有PLA2G6基因突变的患者。在一些实施方案中，通过在分子遗传学测试中鉴定PLA2G6的双等位基因致病变体，在先证者(proband)中鉴定具有受损PLA2G6活性的患者。在一些实施方案中，通过对营养不良的轴突(轴突球状体)的神经活检进行电子显微镜检查，可以在没有鉴定出PLA2G6致病变体的先证者中鉴定具有受损PLA2G6活性的患者。

在一些实施方案中，本文描述的方法包括鉴定或选择患有LSD和/或NCL的受试者进行治疗。在一些这样的实施方案中，鉴定或选择患有LSD和/或NCL的受试者可以包括测序受试者的DNA或使用遗传测试来鉴定和筛选患有与LSD和/或NCL型疾病相关的基因突变的患者。在一些这样的实施方案中，鉴定或选择患有LSD和/或NCL的受试者包括测序受试者的DNA或使用遗传测试来鉴定和确定PGRN的表达或活性，或检测编码PGRN的基因或基因组DNA中的一个或多个突变。在一些实施方案中，鉴定或选择患有LSD和/或NCL的受试者包括测序受试者的DNA或使用遗传测试来鉴定和确定PGRN的表达或活性，或检测编码HEX(例如，HEXA、HEXB或HEXS)的基因或基因组DNA中的一个或多个突变。在一些进一步的实施方案中，鉴定或选择患有LSD和/或NCL的受试者包括测序受试者的DNA，并检测编码HEX(例如，HEXA、HEXB或HEXS)的基因或基因组DNA中的一个或多个突变。在一些实施方案中，与LSD和/或NCL相关的基因突变可以是GBA突变。在一些实施方案中，与LSD和/或NCL相关的基因突变可以是PGRN突变。在一些实施方案中，鉴定患有LSD和/或NCL的受试者包括测序受试者的DNA或使用遗传测试来鉴定和确定SMPD1、NPC1、或NPC2的表达或活性，或检测编码SMPD1、NPC1、或NPC2的基因或基因组DNA中的一个或多个突变。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述受试者患有或有风险患有与受损的PLA2G6活性相关的神经病变或神经退行性疾病中的至少一种。在一些实施方案中，所述受试者患有婴儿神经轴索营养不良(INAD)或PLA2G6相关的神经退行性疾病(PLAN)。在一些实施方案中，与受损的PLA2G6活性相关的神经病变或神经退行性疾病不包括阿尔茨海默病。在一些实施方案中，与受损的PLA2G6活性相关的神经病变或神经退行性疾病不包括帕金森病。

在一些实施方案中，给予受试者的取代的化合物的量可有效缓解与磷脂酶A2组VI(PLA2G6)活性受损相关的疾病或病况的一种或多种症状。在一些这样的实施方案中，所述疾病或病况的所述症状选自张力减退、眼球震颤、斜视、精神运动退化(regression)和低自发运动活动。

在一些实施方案中，给予受试者的取代的化合物的量可有效缓解与LSD和/或NCL相关的一种或多种症状。LSD和/或NCL的所述症状可能因患者情况而异。在一些实施方案中，所述疾病或病况的所述症状选自由如下组成的组：身体运动困难(例如，关节僵硬和疼痛)、癫痫、痴呆、智力迟钝、高死亡率、视力问题(例如，失明)或听力问题(耳聋)以及延髓功能(bulbar function)问题。

在一些实施方案中，给予受试者的取代的化合物的量可有效缓解睡眠障碍或睡眠不足的一种或多种症状或副作用。在一些这样的实施方案中，睡眠障碍或睡眠不足的副作用或症状选自由如下组成的组：肌肉疼痛；困惑；记忆力衰退或丧失；抑郁；错误记忆的发展；入睡和醒来时出现入睡前和醒觉前幻觉；手部震颤；头痛；萎靡不振；麦粒肿；眶周浮肿；血压升高；应激激素水平增加；糖尿病风险增加；免疫力下降；对疾病的易感性增加；纤维肌痛的风险增加；易怒；快速无意识有节奏的眼球运动；肥胖；癫痫；儿童发脾气；以及类似注意力缺陷多动障碍和精神错乱的症状。

在一些进一步的实施方案中，给予受试者的取代的化合物的量可有效增加受试者的肌肉功能。在一些实施方案中，所述肌肉功能选自由如下组成的组：眼睛追踪、控制、提升，精细运动技能和肌肉力量。

在一些进一步的实施方案中，给予受试者的取代的化合物的量可有效增加受试者的神经功能。在一些实施方案中，所述神经功能选自由如下组成的组：对言语指令的响应性、延髓功能和言语认知。在一些实施方案中，所述神经功能是延髓功能。

在一些实施方案中，本文所述的取代的化合物的施用可以与一种或多种用于治疗INAD的附加疗法结合使用，所述附加疗法选自痉挛和癫痫发作的药理学治疗；口服或鞘内注射巴氯芬治疗非典型INAD相关肌张力障碍的试验；精神病医生对那些迟发性神经精神症状患者的治疗；用于便秘的纤维补充剂和/或粪便软化剂治疗；根据需要用东莨菪碱透皮贴剂控制分泌物；预防吸入性肺炎和获得足够营养所需的喂养调整，以及它们的组合。在一些实施方案中，本文所述的取代的化合物的施用可以与一种或多种治疗PLAN的附加疗法结合使用，所述附加疗法选自由如下组成的组：用多巴胺能剂的治疗；精神病医生对神经精神症状的治疗；通过物理疗法管理姿势不稳和步态困难的评估；职业疗法以辅助日常生活活动；预防吸入性肺炎和获得足够营养所需的喂养调整，以及它们的组合。

在一些实施方案中，本文所述的取代的化合物的施用可以与一种或多种用于治疗LSD和/或NCL病的附加疗法结合使用。例如，可以与抗氧化剂、褪黑激素、甘氨酸、睡眠药物、抗抑郁剂一起向患有本文所述睡眠障碍的受试者施用，以改善或调节睡眠-清醒周期和/或减轻与睡眠障碍或睡眠不足相关的副作用。

在本文所述方法的一些实施方案中，向受试者施用的取代的化合物的治疗有效量为约0.1g、0.2g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g、4.0g、4.5g、5.0g、5.5g、6.0g、6.5g、7.0g、7.5g、8.0g、8.5g、9.0g、9.5g、lOg、10.5g、11g、11.5g、12g、12.5g、13g、13.5g、14g、14.5g、15g、15.5g、l6g、16.5g、17g、17.5g、18g、18.5g、19g、19.5g或20g，或由上述任何两个值定义的范围。在一些实施方案中，施用的所述取代的化合物的量为约0.1g至约20g、约1g至约10g、约2g至约5g。在一些进一步的实施方案中，施用的所述取代的化合物的量为约1.8g至约4.5g。在一些实施方案中，所述取代的化合物是以单个单位剂型施用。在一些其它实施方案中，所述取代的化合物是以两个或更多个单位剂型(即，分剂量)施用。例如，当剂量为约5g时，可以以4或5个片剂的形式提供，每个含有约1.25g或1g所述取代的化合物。在一些这样的实施方案中，lg至10g的剂量包括施用1、2、3、4或5个单位剂型，每个剂型包含约lg至约2g的所述取代的化合物，或约2、3或4个单位剂型，每个剂型包含约0.5g至约2.5g的所述取代的化合物。在另一个实施方案中，2g至5g的剂量包括施用1、2、3、4或5个单位剂型，每个剂型包含约1g至约2g的所述取代的化合物。在一些实施方案中，单位剂型是片剂、胶囊、丸剂或小丸。在一些进一步的实施方案中，用于口服施用的单位剂型，即，口服剂型。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述取代的化合物可以每天施用一次。在一些其他实施方案中，所述取代的化合物可以每天施用两次或更多次，例如每天两次或每天三次。在一些实施方案中，每天施用的所述取代的化合物的治疗有效量为约1.0g、2.0g、3.0g、3.5g、4.0g、4.5g、5.0g、5.5g、6.0g、6.5g、7.0g、7.5g、8.0g、8.5g、9.0g、9.5g、10g、10.5g、11g、11.5g、12g、12.5g、13g、13.5g、14g、14.5g、15g、15.5g、16g、16.5g、17g、17.5g、18g、18.5g、19g、19.5g、20g、25g、30g、35g、40g、45g或50g，或由上述任何两个值定义的范围。在一些这样的实施方案中，每天施用的所述取代的化合物的量为约1g至约20g、约2g至约10g、约3g至约8g、约4g至约7g、或约5g至约6g。在一个实施方案中，每天施用的11,11-D2-亚油酸或其酯的量为约2g至约10g。在另一个实施方案中，每天施用的11,11-D2-亚油酸或其酯的量为约1.8g至约9g。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述取代的化合物可以施用至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周。在一些实施方案中，所述方法进一步包括检测所述取代的化合物的稳态血浆水平，或红细胞膜内的所述取代的化合物的水平，以确定所述取代的化合物的掺入水平。在一些这样的实施方案中，所述取代的化合物的血浆水平在1、2、3或4周后达到稳定状态。在一个实施方案中，所述取代的化合物的血浆水平可以在15天、20天、30天、40天、50天或60天内达到稳定状态。

在一些实施方案中，所述取代的化合物的剂量在约10mg/kg至约200mg/kg，或约20mg/kg至约100mg/kg的范围内。在一些实施方案中，所述取代的化合物的剂量在约30mg/kg至约80mg/kg的范围内。在一些实施方案中，所述取代的化合物的日剂量在约1g至约10g的范围内。在一些实施方案中，所述取代的化合物的日剂量为约1.8g或约9g。在一些实施方案中，所述取代的化合物的日剂量为约1.8g。在一个实施方案中，所述取代的化合物的日剂量为约4.5g，每天施用两次。在另一个实施方案中，所述取代的化合物的日剂量为约2.7g，每天施用两次。

在一些实施方案中，将所述取代的化合物与至少一种抗氧化剂共同施用给受试者。在一些实施方案中，所述抗氧化剂选自辅酶Q、艾地苯醌(idebenone)、米托蒽醌(mitoquinone)、米托醌醇(mitoquinol)、质体醌、白藜芦醇、维生素E和维生素C及其组合。在一些这样的实施方案中，所述抗氧化剂可以在施用所述取代的化合物的同时、之前、或之后服用。在一些实施方案中，所述抗氧化剂和所述取代的化合物可以在单一剂型中。在一些实施方案中，所述单一剂型选自由如下组成的组：丸剂、片剂和胶囊。

在一些实施方案中，所述取代的化合物包含至少一种同位素，并且所述同位素的量显著高于所述同位素的天然丰度水平。例如，在一些实施方案中，所述同位素的量比所述同位素的天然丰度水平高两倍或更多倍。在一些这样的实施方案中，所述取代的化合物包含的氘的量明显高于氘的天然丰度水平。例如，在一些实施方案中，所述取代的化合物中氘的量比氘的天然丰度水平高两倍或更多倍。

在一些实施方案中，所述取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸酯是甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯或烷基酯。在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸酯是乙酯。

如本文所用的术语“取代的化合物”是指通过在一个或多个位置取代而被修饰的化合物，从而降低所述化合物的氧化速率。所述修饰可以是同位素取代或非同位素化学修饰。所述同位素取代可以指用诸如氘或

如本文所用的术语“多不饱和脂质”是指在其疏水尾部含有一个或多个不饱和键(如双键或三键)的脂质。所述多不饱和脂质可以是多不饱和脂肪酸(PUFA)或其酯。

如本文所用的术语“双烯丙基位置”是指多不饱和脂质(如多不饱和脂肪酸或其酯)的位置，其对应于1,4-二烯系统的亚甲基。在一个或多个双烯丙基位置具有氘的多不饱和脂质的例子包括但不限于11,11-双氘代-顺式,顺式-9,12-十八碳二烯酸(11,11-双氘代-(9Z,12Z)-9,12-十八碳二烯酸；D2-LA)；和11,11,14,14-四氘代-顺式,顺式,顺式-9,12,15-十八碳三烯酸(11,11,14,14-四氘代-(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-十八碳三烯酸；D4-ALA)。

如本文所用的术语“前双烯丙基位置(pro-bis-allylic position)”是指化合物中的亚甲基基团，其在去饱和时变成双烯丙基位置。例如，前体PUFA中的一些非双烯丙基位点在生物化学转化时变成双烯丙基。所述前双烯丙基位置除了被氘代外，还可以被碳-13进一步取代，每个位置的同位素丰度水平都高于其天然丰度水平。例如，除了现有的双烯丙基位置之外，所述前双烯丙基位置可以通过如下式(1)所示的同位素取代来增强，其中R

R＝H，C

每个Y

每个X

具有双烯丙基和前双烯丙基位置的取代的化合物的另一个例子如式(2)所示，其中Y

R＝H，C

Y

本文所述的取代的化合物可以是多不饱和脂质，其具有减少取代的化合物氧化的至少一种取代。在一些实施方案中，所述取代的化合物被同位素修饰以减少氧化。在一些实施方案中，所述取代的化合物在一个或多个位置被非同位素修饰以减少氧化。所述取代的化合物，例如，同位素修饰的PUFA(如氘代PUFA)可将氧化减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。

在一些实施方案中，本文所述的取代的化合物包含同位素修饰的多不饱和脂肪酸、同位素修饰的多不饱和脂肪酸酯、同位素修饰的多不饱和脂肪酸硫酯、同位素修饰的多不饱和脂肪酸酰胺、同位素修饰的多不饱和脂肪酸模拟物或同位素修饰的多不饱和脂肪酸前药。在一些实施方案中，本文所述的取代的化合物可以是同位素修饰的多不饱和脂肪酸或脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物可以是同位素修饰的天然存在的PUFA。在一些实施方案中，所述取代的化合物可以具有共轭双键。在一些实施方案中，所述取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸硫酯。在一些实施方案中，取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸酰胺。在一些实施方案中，取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸模拟物。在一些实施方案中，取代的化合物是同位素修饰的多不饱和脂肪酸前药。

在一些实施方案中，所述取代的化合物可以是氘代多不饱和脂质。在一些实施方案中，所述取代的化合物可以是氘代多不饱和脂肪酸、氘代多不饱和脂肪酸酯、氘代多不饱和脂肪酸硫酯、氘代脂肪酸酰胺、氘代多不饱和脂肪酸模拟物、氘代多不饱和脂肪酸前药或其组合。

在一些实施方案中，所述取代的化合物在一个或多个双烯丙基位置被氘代。在一些实施方案中，所述取代的化合物在一个或多个前双烯丙基位置被进一步氘代。

在一些实施方案中，所述取代的化合物是ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-3脂肪酸酯、ω-6脂肪酸酯、ω-3脂肪酸酰胺、ω-6脂肪酸酰胺、ω-3脂肪酸硫酯、或ω-6脂肪酸硫酯，或其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是ω-3脂肪酸、ω-3脂肪酸酯、ω-3脂肪酸酰胺、ω-3脂肪酸硫酯、其前药，或其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是ω-6脂肪酸、ω-6脂肪酸酯、ω-6脂肪酸酰胺、ω-6脂肪酸硫酯、其前药，或其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其酯、酰胺、硫酯或前药，或其组合。

在一些实施方案中，所述受试者还摄入未取代的多不饱和脂肪酸和未取代的多不饱和脂肪酸酯中的至少一种。

在一些实施方案中，所述取代的化合物的量比向受试者施用或递送的多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸酯的总量高约5％或更多。在一些实施方案中，所述取代的化合物的量比向患者施用的多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸酯的总量高约10％或更多。在一些实施方案中，所述取代的化合物的量比向受试者施用的多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸酯的总量高约15％或更多。在一些其它实施方案中，所述取代的化合物的量等于或小于向受试者施用或递送的多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸酯总量的约1％。

在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物或多不饱和脂肪酸前药可以是天然存在的PUFA。在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物或多不饱和脂肪酸前药可以具有共轭双键。

在一些实施方案中，所述取代的化合物在一个或多个位置被氘代。在一些实施方案中，所述取代的化合物在一个或多个双烯丙基位置被氘代。在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物或多不饱和脂肪酸前药在一个或多个位置被氘代。在一些实施方案中，所述多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物或多不饱和脂肪酸前药在一个或多个双烯丙基位置被氘代。

在一些实施方案中，所述取代的化合物是脂肪酸或脂肪酸酯。在一些这样的实施方案中，所述酯可以是甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯或烷基酯。在一些进一步的实施方案中，所述多不饱和脂肪酸酯是甲酯或乙酯。

在一些实施方案中，所述氘代脂肪酸或脂肪酸酯与非氘代脂肪酸或脂肪酸酯一起共同施用于患者。

在一些实施方案中，所述取代的化合物包括向患者施用或递送的多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物和多不饱和脂肪酸前药的总量的约1wt％至约100wt％、约5wt％至约90wt％、约10wt％至约50wt％、约20wt％至约40wt％。在一些实施方案中，所述取代的化合物包括向患者施用的多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物和多不饱和脂肪酸前药的总量的约10wt％至约40wt％。在一些实施方案中，所述取代的化合物包括向患者施用或递送的多不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸酯、多不饱和脂肪酸硫酯、多不饱和脂肪酸酰胺、多不饱和脂肪酸模拟物和多不饱和脂肪酸前药的总量的约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、15wt％、20wt％或更多。在一些进一步的实施方案中，所述取代的化合物是氘代脂肪酸或脂肪酸酯。

在一些实施方案中，所述氘代脂肪酸或脂肪酸酯包括向受试者施用或递送的脂肪酸或脂肪酸酯的总量的约1wt％至约100wt％、约5wt％至约90wt％、约10wt％至约50wt％、约20wt％至约40wt％。在一些实施方案中，所述氘代脂肪酸或脂肪酸酯包括向受试者施用或递送的脂肪酸或脂肪酸酯的总量的约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、15wt％、20wt％或更多。

在一些实施方案中，患者的细胞或组织保持足够浓度的所述氘代脂肪酸或脂肪酸酯，以防止或减少天然存在的非氘代脂肪酸或脂肪酸酯的自氧化。

在一些实施方案中，所述氘代的取代的化合物的同位素纯度在约20％至约99％的范围内。

在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是选自由如下组成的组的一种或多种：11,11-D2-亚麻酸、14,14-D2-亚麻酸、11,11,14,14-D4-亚麻酸、11,11-D2-亚油酸、14,14-D2-亚油酸和11,11,14,14-D4-亚油酸。在一些实施方案中，所述取代的化合物是ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是ω-6脂肪酸或ω-6脂肪酸酯。

在一些实施方案中，所述取代的化合物是亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸(ARA)、二十二碳六烯酸(DHA)、或二十碳五烯酸(EPA)或其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸，其含有一个或多个氘。在一些实施方案中，所述取代的化合物是花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸，其每个在一个或多个双烯丙基位置含有一个或多个氘。

在一些实施方案中，所述取代的化合物选自由如下组成的组：11,11-D2-亚麻酸、14,14-D2-亚麻酸、11,11,14,14-D4-亚麻酸、11,11-D2-亚油酸、其酯，及其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物选自由如下组成的组：7,7-D2-花生四烯酸；10,10-D2-花生四烯酸；13,13-D2-花生四烯酸；7,7,10,10-D4-花生四烯酸；7,7,13,13-D4花生四烯酸；10,10,13,13-D4-花生四烯酸；7,7,10,10,13,13-D6-花生四烯酸；7,7,10,10,13,13,16,16-D8-二十碳五烯酸；6,6,9,9,12,12,15,15,18,18-D10-二十二碳六烯酸；其酯，及其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是11,11-D2-亚油酸乙酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是11,11,14,14-D4-亚麻酸乙酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是7,7,10,10,13,13-D6-花生四烯酸；7,7,10,10,13,13,16,16-D8-二十碳五烯酸；6,6,9,9,12,12,15,15,18,18-D10-二十二碳六烯酸；或其酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是7,7,10,10,13,13-D6-花生四烯酸；7,7,10,10,13,13,16,16-D8-二十碳五烯酸或其酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是7,7,10,10,13,13,16,16-D8-二十碳五烯酸或其酯。在一些实施方案中，所述取代的化合物是6,6,9,9,12,12,15,15,18,18-D10-二十二碳六烯酸；或其酯。

在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，所述ω-3脂肪酸是α亚麻酸。在一些实施方案中，所述ω-3脂肪酸是ARA。在一些实施方案中，所述ω-3脂肪酸是EPA。在一些实施方案中，所述ω-3脂肪酸是DHA。

在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是ω-6脂肪酸。在一些实施方案中，所述ω-6脂肪酸是亚油酸。在一些实施方案中，所述ω-6脂肪酸是γ亚麻酸、二高γ亚麻酸、花生四烯酸或二十二碳四烯酸。在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是ω-6ARA。在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是ω-6DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸或脂肪酸酯是ω-6EPA。

与适当同位素的天然丰度相比，通过上述结构在所述氧化敏感位置同位素增强的所述取代的化合物在所述位置是重同位素富集的。在一些实施方案中，所述取代的化合物具有以大于其天然丰度水平的水平存在的氘原子。氘的天然丰度约为0.0156％。因此，相对于每个取代的化合物分子中的一个或多个氢原子，具有大于氘的天然丰度的取代的化合物的大于0.0156％的氢原子被氘取代或“增强”，例如0.02％的氘，但优选约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的氘。在其它实施方案中，取代的化合物中用氘强化的总氢原子的百分比为至少0.02％、0.03％(约为天然丰度的两倍)、0.05％、0.1％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

在一些方面，所述取代的化合物的组合物包含同位素修饰的多不饱和脂质和同位素未修饰的多不饱和脂质。在一些实施方案中，同位素纯度是指组合物中同位素修饰的多不饱和脂质的分子相对于同位素修饰的多不饱和脂质加上不含重原子的多不饱和脂质的分子总数的百分比。例如，同位素纯度可以是同位素修饰的多不饱和脂质的分子相对于同位素修饰的多不饱和脂质和不含重原子的多不饱和脂质两者的分子总数的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在其他实施方案中，所述同位素纯度为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，所述多不饱和脂质的同位素纯度可以是组合物中多不饱和脂质的分子总数的约10％-100％、10％-95％、10％-90％、10％-85％、10％-80％、10％-75％、10％-70％、10％-65％、10％-60％、10％-55％、10％-50％、10％-45％、10％-40％、10％-35％、10％-30％、10％-25％或10％-20％。在其它实施方案中，所述多不饱和脂质的同位素纯度可以是组合物中多不饱和脂质的分子总数的约15％-100％、15％-95％、15％-90％、15％-85％、15％-80％、15％-75％、15％-70％、15％-65％、15％-60％、15％-55％、15％-50％、15％-45％、15％-40％、15％-35％、15％-30％、15％-25％或15％-20％。在一些实施方案中，所述多不饱和脂质的同位素纯度可以是组合物中多不饱和脂质的分子总数的约20％-100％、20％-95％、20％-90％、20％-85％、20％-80％、20％-75％、20％-70％、20％-65％、20％-60％、20％-55％、20％-50％、20％-45％、20％-40％、20％-35％、20％-30％、或20％-25％。同位素修饰的多不饱和脂质与无重原子的多不饱和脂质的总数为100的分子总数中有两个同位素修饰的多不饱和脂质分子可具有2％的同位素纯度，而与所述两个同位素修饰的分子中包含的重原子数无关。

在一些方面，同位素修饰的PUFA分子可以包含一个氘原子，例如当亚甲基中的两个氢之一被氘取代时，因此可以被称为“D1”PUFA。类似地，同位素修饰的PUFA分子可以包含两个氘原子，例如当亚甲基中的两个氢都被氘取代时，因此可以被称为“D2”PUFA。类似地，同位素修饰的PUFA分子可以包含三个氘原子，并且可以被称为“D3”PUFA。类似地，同位素修饰的PUFA分子可以包含四个氘原子，并且可以被称为“D4”PUFA。在一些实施方案中，同位素修饰的PUFA分子可以包含五个氘原子或六个氘原子，并且可以分别被称为“D5”或“D6”PUFA。

一个分子中重原子的数量，或同位素含量(load)，可能会有所不同。例如，同位素含量相对较低的分子可能含有约1、2、3、4、5或6个氘原子。一个中等同位素含量的分子可能含有大约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氘原子。在一个含量非常高的分子中，每个氢原子都可能被氘原子取代。因此，同位素含量是指每种取代的化合物或多不饱和脂质分子中该类型原子的重原子的百分比。例如，与没有同一类型(例如，氢和氘是“同一类型”)的重原子的取代的化合物或多不饱和脂质相比，同位素含量可以是同一类型原子数量的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，同位素含量为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。当取代的化合物或多不饱和脂质构成中的同位素纯度较高，但给定分子的同位素含量较低时，预计会减少意外的副作用。例如，使用具有高同位素纯度但低同位素含量的取代的化合物或多不饱和脂质构成时，代谢途径可能受影响较小。

很容易理解，当亚甲基的两个氢中的一个被氘原子取代时，得到的化合物可能具有立体中心。在一些实施方案中，可能希望使用外消旋化合物。在其他实施方案中，可能希望使用对映体纯的化合物。在另外的实施方案中，可能需要使用非对映体纯的化合物。在一些实施方案中，可能希望使用对映体过量和/或非对映体过量约为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的化合物的混合物。在其他实施方案中，所述对映体过量和/或非对映体过量为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，可能优选利用实施方案的立体化学纯的对映体和/或非对映体，例如当与手性分子的接触旨在减轻氧化损伤时。然而，在许多情况下，非手性分子被用于减轻氧化损伤。在这种情况下，可以利用实施方案而不考虑它们的立体化学纯度。此外，在一些实施方案中，甚至当化合物靶向手性分子以减轻氧化损伤时，也可以使用对映异构体和非对映异构体的混合物。

在一些方面，同位素修饰的多不饱和脂质在特定组织中赋予一定量的重原子。因此，在某些方面，重分子的数量将是组织中相同类型分子的特定百分比。例如，重分子的数量可以是组织中相同类型分子总量的大约1％-100％。在一些方面，10-50％的分子被相同类型的重分子取代。

在一些实施方案中，所述多不饱和脂质在一个或多个双烯丙基位置被氘代。多不饱和脂质的一个例子是如下式(3)所示的在双烯丙基位置被同位素修饰的必需PUFA，其中R

上述化合物的确切结构如下所示，它们提供了同位素增强的n-3(ω-3)和n-6(ω-6)必需多不饱和脂肪酸，以及由它们通过去饱和/延伸以生物化学方式制成的PUFA。这些化合物中的任何一种都可以用来减缓氧化。在下列化合物中，所述PUFA在氧化敏感位点和/或在生化去饱和/延伸时可能变得氧化敏感的位点被同位素增强。R

氘代亚油酸可能包括:

下面的全氘代亚油酸可以通过微生物学方法生产，例如通过在含氘和/或碳-13的培养基中生长。

氘代花生四烯酸可能包括:

下面的全氘代花生四烯酸可以通过微生物学方法生产，例如通过在含氘和/或碳-13的培养基中生长。

氘化亚麻酸可以包括：

下面的全氘代亚麻酸可以通过微生物学方法生产，例如通过在含氘和/或碳-13的培养基中生长。

氘代多不饱和脂肪酸和酯还可包括:

在另一个实施方案中，本文所述的取代的化合物(例如，PUFA)的易氧化双烯丙基位点可以通过将双烯丙基氢活化双键进一步分开来防止氢提取，从而如下所示消除双烯丙基位置，同时保留某些PUFA功能性。这些PUFA模拟物没有双烯丙基位置。

在另一个实施方案中，本文所述的取代的化合物(例如，PUFA)的易氧化双烯丙基位点可以通过掺入二价杂原子(例如，S、O)来防止氢提取，从而如下所示消除双烯丙基氢。这些PUFA模拟物也没有双烯丙基氢。

在另一个实施方案中，PUFA模拟物(即结构上类似于天然PUFA但由于结构上的差异而更耐氧化的化合物)可用于上述目的。PUFA的易氧化双烯丙基位点可以通过如下所示的二甲基化或卤化来防止氢提取。甲基上的氢原子可以任选地是卤素，例如氟，或者是氘。这些PUFA模拟物在双烯丙基位点被二甲基化。

在另一个实施方案中，PUFA的易氧化双烯丙基位点可以通过如下所示的烷基化来防止氢提取。这些PUFA模拟物在双烯丙基位点被二烷基化。

在另一个实施方案中，可以使用环丙基取代双键，从而赋予酸某些功能，同时消除双烯丙基位点，如下所示。这些PUFA模拟物有环丙基取代双键。

在另一个实施方案中，可以使用适当构象的1,2-取代的环丁基取代双键，从而赋予酸某些功能，同时消除双烯丙基位点，如下所示。这些PUFA模拟物有1,2-环丁基取代双键。

在用1,2-环丁基取代双键的模拟物的前述实施方案的改进中，可以使用适当构象的1,3-取代的环丁基取代双键，从而赋予酸某些功能，同时消除双烯丙基位点。下列PUFA模拟物有1,3-环丁基取代双键。

生物电子等排体是具有相似物理或化学特性的取代基或基团，其产生与化合物大致相似的生物特性。例如，众所周知的氢的电子等排体和/或生物电子等排体包括卤素(如氟)；烯烃的电子等排体和/或生物电子等排体包括炔烃、苯环、环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、硫醚等；羰基的电子等排体和/或生物电子等排体包括亚砜、砜、硫代羰基等；酯的电子等排体和/或生物电子等排体包括酰胺、磺酸酯、磺酰胺、亚磺酰基酸酯、亚磺酰基胺(sulfinylamindes)等。因此，PUFA模拟物也包括具有电子等排体和/或生物电子等排体功能团的化合物。

在一些实施方案中，将PUFA和/或PUFA模拟物配制成用于本文所述各种方法的前药。前药是一种本身可能具有生物活性的药理学物质，但是在施用后，前药被代谢成也发挥生物活性的形式。许多不同类型的前药是已知的，它们可以根据其细胞代谢位点分为两种主要类型。I型前药是在细胞内代谢的那些，而II型是在细胞外代谢的那些。众所周知，羧酸可以转化为酯和各种其他功能团，以增强药代动力学(如吸收、分布、代谢和分泌)。酯是羧酸的众所周知的前药形式，由醇(或其化学等价物)与羧酸(或其化学等价物)缩合而成。在一些实施方案中，用于掺入PUFA前药的醇(或其化学等价物)包括药学上可接受的醇或化学物质(其在代谢时产生药学上可接受的醇)。这种醇包括但不限于丙二醇、乙醇、异丙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(

在一些实施方案中，脂肪酸前药由酯P—B表示，其中基团P是PUFA，基团B是生物学可接受的分子。因此，所述酯P—B的裂解提供了PUFA和生物学可接受的分子。这种裂解可以由酸、碱、氧化剂和/或还原剂诱导。生物学可接受分子的例子包括但不限于营养物质、肽、氨基酸、蛋白质、碳水化合物(包括单糖、二糖、多糖、糖胺聚糖和寡糖)、核苷酸、核苷、脂质(包括单取代、二取代和三取代甘油、甘油磷脂、鞘脂和类固醇)及其组合。

在一些实施方案中，用于掺入PUFA前药的醇(或其化学等价物)包括多元醇(例如二醇、三醇、四醇、五醇等)。多元醇的例子包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、甲基丙二醇、乙氧基二甘醇、己二醇、二丙二醇甘油和碳水化合物。由多元醇和PUFA形成的酯可以是单酯、二酯、三酯等。在一些实施方案中，多重酯化多元醇用相同的PUFA酯化。在其他实施方案中，多重酯化多元醇用不同的PUFA酯化。在一些实施方案中，不同的PUFA以相同的方式稳定。在其他实施方案中，不同的PUFA以不同的方式稳定(例如在一个PUFA中用氘取代，并在另一个PUFA中用

还预期将PUFA和/或PUFA模拟物和/或PUFA前药配制成盐来使用(例如，作为药学上可接受的盐)可能是有用的。例如，利用成盐作为调整药物化合物特性的手段是众所周知的。参见Stahl et al.,Handbook of pharmaceutical salts:Properties,selection anduse(2002)Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA；Gould,Salt selection for basic drugs,Int J.Phann.(1986),33:201-217。成盐可用于增加或减少溶解度，提高稳定性或毒性，并降低药物产品的吸湿性。

PUFA和/或PUFA酯和/或PUFA模拟物和/或PUFA前药的盐制剂可包括本文所述的任何PUFA。

可能没有必要用同位素修饰的多不饱和脂肪酸(如氘代PUFA)替代所有未经同位素修饰的多不饱和脂肪酸(如非氘代PUFA)。在一些实施方案中，优选在膜中具有足够的同位素修饰的PUFA(如D-PUFA)，以防止未修饰的PUFA(如H-PUFA)维持自氧化的链式反应。在自氧化过程中，当一个PUFA氧化并且附近有未氧化的PUFA时，所述未氧化的PUFA会被氧化的PUFA氧化。这也可以称为自氧化。在某些情况下，如果存在低浓度，例如在膜中用D-PUFA“稀释”H-PUFA，这种氧化循环可能会由于分离H-PUFA的距离而被中断。在一些实施方案中，所述同位素修饰的PUFA以足以破坏自氧化链式反应的量存在。例如，为了打破自氧化链式反应，同位素修饰的PUFA的有效量可以是膜中相同类型总分子的1-60％、5-50％或15-35％。

一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的取代的化合物；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。在一些实施方案中，所述取代的化合物是同位素修饰的多不饱和酸(PUFA)或其酯、硫酯、酰胺或其他前药，或其组合。在一些进一步的实施方案中，所述同位素修饰的PUFA是11,11-D2亚油酸或其酯。在一个特定的实施方案中，所述同位素修饰的PUFA是11,11-D2-亚油酸乙酯。

如上所述有用的化合物可以配制成药物组合物，用于治疗各种病况或病症。使用标准的药物制剂技术，如Remington's The Science and Practice of Pharmacy,21stEd.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，其全部内容通过引用并入本文。

除了如上所述有用的选定化合物之外，一些实施方案包括含有药学上可接受的载体的组合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包封物质，其适用于哺乳动物施用。如本文所用，术语“相容”是指组合物的组分能够以不相互作用的方式与主题化合物混合，并且彼此混合，所述相互作用将在常规使用情况下显著降低组合物的药物功效。当然，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于优选施用于被治疗的动物，优选哺乳动物。

药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填料、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和包封物质。可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些例子是糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)；硫酸钙；植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；藻酸；乳化剂(如TWEENS)；润湿剂(如月桂基硫化钠)；着色剂；调味剂；制片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

可以包括任选的药物活性物质，其基本上不干扰所述化合物的抑制活性。与所述化合物结合使用的载体的量足以提供用于每单位剂量所述化合物施用的物质的实际量。用于制备在本文所述方法中可用的剂型的技术和组合物在以下参考文献中有所描述，这些文献均通过引用并入本文：《现代药剂学》，第4版，第9章和第10章(Banker&Rhodes，编辑，2002年)；Lieberman et al.，《药物剂型:片剂》(1989年)；和Ansel，《药物剂型介绍》，第8版(2004年)。

可以使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉末等固体形式。片剂可以是压制的、片剂研磨的、包有肠溶衣的、糖衣的、薄膜衣的、或多次压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。

适用于制备经口施用单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素)；粘合剂(如淀粉、明胶和蔗糖)；崩解剂(如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose))；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉)。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂(如FD&C染料)以改善外观。甜味剂和调味剂(如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料)是咀嚼片的可用佐剂。胶囊通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素(如味道、成本和货架稳定性)，这些因素并不重要，本领域技术人员可以容易地进行选择。

经口组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备这种组合物的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂的典型载体成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以包含一种或多种成分，例如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂。

这种组合物也可以通过常规方法进行包衣，通常用依赖于pH或时间的包衣，使得目标化合物在所需局部应用附近的胃肠道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用。这种剂型通常包括但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。

本文所述的组合物可任选地包括其他药物活性物质或补充剂。例如，所述药物组合物与一种或多种抗氧化剂一起施用。在一些实施方案中，所述抗氧化剂选自由如下组成的组：辅酶Q、艾地苯醌、米托蒽醌、米托醌醇、维生素E和维生素C及其组合。在一些这样的实施方案中，至少一种抗氧化剂可以在施用本文所述的取代的化合物的同时、之前、或之后服用。在一些实施方案中，所述抗氧化剂和所述取代的化合物在单一剂型中。在一些实施方案中，所述单一剂型选自由如下组成的组：丸剂、片剂和胶囊。

本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，应该清楚地理解，本文公开的实施方案仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围。在此提及的任何参考文献都通过引用整体并入本文所讨论的材料。

实施例

2017年3月，对致命的神经退行性疾病——婴儿神经轴索营养不良(INAD)进行了研究。在研究开始时，受试者是一名2.5岁的女性，其PLA2G6基因的两个拷贝都有基因突变，对刺激大多无响应，并且几乎无法进行任何活动。以前获得的所有正常发育的里程碑事件都已丢失。预后是在疾病的近期进展中需要一个饲喂管。该患者根据Expanded Access(Compassionate Use)方案接受了为期六个月的试验，每天两次服用1.8g的D-PUFA(11,11-D2-亚油酸)。由于她不能吞下药丸，含有D-PUFA的软凝胶被放在温的液体(水或牛奶)中，用叉子刺穿，活性油被压入液体中，其然后浸泡在食物或饼干中，并被服用。从给药后一个月内开始，持续到给药后一年，患者病情有所改善。图1显示了受试者在药物治疗前失去的发育的里程碑事件，以及治疗医师的观察对试验开始时的基线评估的详细列表。这些结果记录在基线、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月的录像检查中。

图1总结了患者的基线状态和一年的治疗状态(受损程度:(0)严重受损，(+1)中度受损，(+2)轻度受损或无受损)。

在第一周内，慢性便秘就解决了。服用药物2个月后，她恢复了足够的延髓功能，可以停止注射器喂食液体，并恢复了从儿童吸管杯中喝水。

用药4个月后，未报告任何类型的药物相关不良事件。一个月和三个月的血浆氘代多不饱和脂肪酸水平处于稳定状态，约占总亚油酸(饮食加修饰)的44％，表明对治疗水平的药物(>约10-15％)有极好的摄取和吸收。在第一个月和第三个月，观察到血浆中的氘代花生四烯酸分别占总花生四烯酸的0.6％和3.0％。此外，自试验开始以来，在3个月的临床检查显示疾病没有进展。重要的是，临床检查视频、医疗记录和护理人员报告都揭示了以下观察结果：在2岁儿童中高剂量11,11-D2-亚油酸是安全且耐受性良好的；受试者的疾病没有进展(n＝1)；父母在4个月时注意到了如下的改善，包括：重新获得了抓握勺子并把持的能力；恢复使用吸管杯吞咽的能力(vs.注射器喂食)；能吃(咀嚼和吞咽)食物(如香蕉)；流涎下降99％，基本恢复正常；更好的肌肉力量(抓握和提起拨浪鼓)；治疗期间对言语请求的新响应；和便秘得到解决，受试者完全正常(便秘是PLA2G6疾病的症状)。

6个月后，她在视频治疗会议或检查中获得的定性测量方面有所改善，包括眼睛追踪、对言语指令的响应、头部控制、抬起以及伸手抓住勺子(一项失去的技能)。INAD病是一种严格的渐进性疾病，只会随着时间的推移而恶化。退化的稳定和失去的里程碑事件的恢复表明在一个严重受影响的INAD患者中所述试验治疗的有效性。

失去的发育的里程碑事件的进展的稳定化是INAD治疗的主要进步。鉴于临床研究结果，这些明确的逆转表明，本文所述的取代的化合物可有效治疗患有或有风险患有与磷脂酶A2组VI(PLA2G6)活性受损相关的疾病或病况，特别是稳定的PUFA(11,11-D2-亚油酸)，在患有典型INAD病的患者中。

在该实施例中，报道了使用11,11-D2-亚油酸乙酯治疗单个迟发性Tay-Sachs病(LOTS)患者的病例研究和研究结果。

设计/方法：将11,11-D2-亚油酸乙酯以2.7g(BID)的剂量给予患者，并进行定期重复评估，包括基线PK测量、日常生活活动(ADL)、25英尺步行时间(25FWT)和6分钟步行距离(6MWD)。特别是，在代表语言、力量、协调性等的12个要素的小组中，以0-5的等级分别测量ADL。

结果：11,11-D2-亚油酸(D-LA)延长为13,13-D2-花生四烯酸(D-AA)，并且两种氘代PUFA在施用后1个月内均达到显著的血浆水平和红细胞(RBC)膜掺和。ADL、25FWT和6MWD也有所改善。未发现重大毒性(表1)。

表1

结论：发现了抑制疾病进展和某些退化的早期疗效迹象。此外，11,11-D2亚油酸乙酯耐受性良好，无毒性报道。