APMV及其用于治疗癌症的用途

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1.简介

在一个方面，本文提供了天然存在的和重组产生的禽副粘病毒(APMV)(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)和这些APMV用于癌症治疗的使用。具体地，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用天然存在的或重组产生的APMV-4株。在另一个方面，本文提供了包含包装的基因组的重组APMV，其中所述包装的基因组包含转基因。具体地，本文描述了重组APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9)。在另一个方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用重组APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9)，其中所述重组APMV包含包装的基因组，所述包装的基因组包含转基因。具体地，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用重组APMV-4，其中所述重组APMV-4包含包装的基因组，所述包装的基因组包含转基因。在具体的方面，当与溶瘤NDV LaSota-L289A株相比时，除APMV-1以外的APMV血清型(如本文所述的，具体地，AMPV-4)治疗癌症的使用部分基于类似或提高的体内抗-肿瘤活性。

2.背景技术

副粘病毒科(Paramyxoviridae)包括人(腮腺炎病毒、麻疹病毒、人副流感病毒)和动物(仙台病毒、犬瘟热病毒、新城疫病毒)的重要呼吸性和全身性病原体，包括几种人畜共患病毒(亨得拉病毒和尼帕病毒)。副粘病毒是包膜多形性病毒，其含有编码6-10个病毒基因并且在宿主细胞的细胞质中复制的非节段、负义单链RNA基因组。除了禽偏肺病毒这一唯一例外以外，分离自禽类物种的所有副粘病毒被划分到禽副粘病毒属(Avulavirus)(1)。在14900-17000个核苷酸的尺寸范围内，所有禽副粘病毒属的基因组均编码6个参与病毒复制循环的结构性蛋白质：与病毒RNA结合，核蛋白(NP)、磷蛋白(P)和大聚合酶蛋白(L)是核糖核苷酸蛋白质复合物(RNP)的组分。RNP发挥作为核衣壳蛋白(i)和病毒复制机器(ii)的双重作用。在病毒组装和出芽过程期间，基质蛋白(M)在病毒包膜和核衣壳蛋白之间组装并主动参与(2)。血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)和融合(F)糖蛋白，结合宿主-来源的脂质双分子层构成了病毒的外部包膜。

基于血细胞凝集抑制(HI)和神经氨酸酶抑制作用(NI)测定，将禽副粘病毒属(Avulavirus)进一步划分为不同的血清型(3，4)。最近对该组的分类学修正识别了禽副粘病毒属的13种血清型(表1)，其被表示为APMV(来自禽副粘病毒)。

表1：包括在禽副粘病毒属(Avulavirus)基因内的接受的血清型的综述

已从广泛的家养禽类和野生禽类分离了APMV。感染的临床病征根据株-特异性和宿主-依赖性从无症状至高发病率和死亡率各不相同(5)。由于致病株在养禽业中所造成的高死亡率和经济损失，禽副粘病毒属1(APMV-1)，通常被称为新城疫病毒(NDV)，是唯一被明确鉴定的血清型(6，7)。不考虑高致病株的破坏性影响，可以通过活减毒疫苗和/或灭活病毒疫苗的预防性施用来控制新城疫(8，9)。根据感染的鸡所显示出的临床病征的严重程度，已将APMV-1株划分成3种不同的致病型：强毒性(高毒力)、中毒性(中等毒力)和弱毒性(低毒力或无毒力)(10)。尽管APMV-1病毒是流行的并在全世界分布，其对人无威胁。偶发的人感染仅限于与病禽的直接接触并且以轻微流感-样症状和结膜炎消除。哺乳动物中报道的APMV-1感染已表明这些禽病毒既不能建立持续感染，也不能抵抗哺乳动物细胞中的抗病毒天然应答(12-14)。此外，不同的NDV株已显示在局部和全身水平起到了体液和细胞免疫应答的强刺激剂的作用(15-19)。已发展了反向遗传学系统，其使得能够遗传操纵NDV基因组(20-22)。基于APMV-1株在哺乳动物中所显示出的安全性和免疫刺激性，几种重组NDV疫苗株已在禽类和哺乳动物中用作疫苗载体以表达不同病原体的抗原(22-28)。

在过去30年，对于使用AMPV-1作为抗肿瘤剂的兴趣逐渐提高(29)。APMV-1株的固有抗-肿瘤能力结合限定溶瘤病毒(OV)的两种性质：诱导特异性肿瘤细胞死亡(30)以及引起抗肿瘤免疫性和长期肿瘤症状缓解(31-34)。从60年代有关NDV的抗-肿瘤潜力的首次报道(35，36)至今，已通过不同途径(肿瘤内、局部或全身)直接将不同的APMV-1株在动物模型和/或癌症患者中用作抗-癌疗法(37-39)或者用作病毒肿瘤裂解物(40，41)、活细胞肿瘤疫苗(NDV-ATV)(34，42-46)或者通过病毒肿瘤裂解物引起的DC疫苗来治疗肿瘤。尽管已在临床研究中检验了AMPV-1的抗-癌症效果，但是其尚未被批准用于治疗任何人癌症。

现今，多个研究小组开展研究以开发可以克服肿瘤-相关的耐受性机制的更有效的AMPV-1-基抗-肿瘤策略(50-59)。例如，近期研究已显示AMPV-1最终在肿瘤细胞和肿瘤-浸润的免疫细胞中引起PD-L1表达上调(Zamarin等人,2018,J.Clin.Invest.128:1413-1428)，从而提供了对免疫调节抗体组合的临床研究的坚实原理。

与对于APMV-1株已知的相反，有关其它禽副粘病毒属血清型的生物学的信息有限。尽管已测试了NDV的抗-肿瘤潜力，但是尚无NDV-基抗-肿瘤治疗被批准用于癌症治疗。因此，存在对用于癌症治疗的疗法的需求。

3.发明内容

在一个方面，本文提供了天然存在的和重组产生的禽副粘病毒(APMV)(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)和这些APMV用于癌症治疗的使用。在具体的实施方式中，将APMV(例如，APMV-4)瘤内或静脉内施用于人对象。在另一个具体的实施方式中，以10

当与溶瘤NDV La Sota-L289A株相比时，除APMV-1以外的APMV血清型治疗癌症的使用部分基于类似或提高的体内抗-肿瘤活性。具体地，APMV-4治疗癌症的使用将部分基于在多种肿瘤的不同动物模型中所观察到的统计学显著的抗-肿瘤活性。参见下文第6节。

在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用天然存在的APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)，其中所述APMV在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在另一个具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用重组APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)，其中所述重组APMV在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，将APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)瘤内或静脉内施用于人对象。在另一个具体的实施方式中，以10

在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用天然存在的APMV-4，其中所述APMV-4在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在另一个具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用重组APMV-4，其中所述重组APMV-4在原鸡(Gallusgallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，将APMV-4瘤内或静脉内施用于人对象。在另一个具体的实施方式中，以10

在某些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，当施用于B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型时降低B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型的肿瘤生长并提高其存活的APMV-4。在一些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，当施用于B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型时导致B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型更大的肿瘤生长降低和更长的存活期的APMV-4，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在某些实施方式的，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用PBS的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型的肿瘤生长和存活相比，当施用于BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型时降低BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型的肿瘤生长并提高其存活的APMV-4。在一些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，当施用于BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型时导致BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型更大的肿瘤生长降低和更长的存活期的APMV-4，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在某些实施方式的，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型的肿瘤生长和存活相比，当施用于C57BL/6同基因肺癌肿瘤模型时降低C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型的肿瘤生长并提高其存活的APMV-4。在一些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-4是与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，当施用于C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型时导致C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型更大的肿瘤生长降低和更长的存活期的APMV-4，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDVLaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用天然存在的APMV-8，其中所述APMV-8在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用重组APMV-8，其中所述重组APMV-8在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，所述APMV-8是APMV-8鹅/特拉华州/1053/1976(Goose/Delaware/1053/1976)。在某些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-8是与施用PBS的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高其存活的APMV-8。在一些实施方式中，根据本文所述的方法向对象施用的APMV-8是与施用基因修饰的NDV的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期的APMV-8，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDVLaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在另一个方面，本文提供了重组APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)，其包含包装的基因组，所述包装的基因组包含编码异源序列的转基因。在具体的实施方式中，本文提供了重组APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)，其包含包装的基因组，所述包装的基因组包含编码细胞因子、白介素-15(IL-15)受体alpha(IL-15Ra)-IL-15、人乳头状瘤病毒(HPV)-16E6蛋白或HPV-16E7蛋白的转基因。在某些实施方式中，所述APMV(例如，APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8和APMV-9株)在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中具有小于0.7的脑内接种致病指数。在具体的实施方式中，本文所述的重组APMV包含APMV-7或APMV-8主链。在另一个具体的实施方式中，本文所述的重组APMV包含APMV-8鹅/特拉华州/1053/1976(Goose/Delaware/1053/1976)主链。在另一个具体的实施方式中，本文所述的重组APMV包含APMV-7鸽/田纳西州/4/1975(Dove/Tennessee/4/1975)主链。在另一个具体的实施方式中，所述重组APMV包含APMV-4主链。在具体的实施方式中，本文所述的重组APMV包括APMV-4鸭/香港/D3/1975株(Duck/Hong Kong/D3/1975strain)主链，APMV-4鸭/中国/G302/2012株(Duck/China/G302/2012strain)主链，APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)主链；APMV4海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4Uriah-aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015strain)主链，APMV4/埃及鹅/南非/NJ468/2010株(APMV4/Egyptian goose/south Africa/NJ468/2010strain)主链或者APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010strain)主链。在具体的实施方式中，所述转基因插入在APMV包装基因组的两个转录单元(例如，APMV M和P转录单元)之间。在一个实施方式中，所述细胞因子是白介素-12(IL-12)。在具体的实施方式中，所述IL-12由包含SEQ ID NO：16或17所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码。在另一个实施方式中，所述细胞因子是白介素-2(IL-2)。在具体的实施方式中，通过包含SEQ ID NO：15所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码IL-2。在另一个实施方式中，所述细胞因子是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。在具体的实施方式中，通过包含SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码GM-CSF。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码IL-15Ra-IL15的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码IL-15Ra-IL-15的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：18所示的核苷酸序列转录的负义RNA。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：19所示的核苷酸序列转录的负义RNA。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：20所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，本文提供了包含含有编码细胞因子、IL-15Ra-IL-15、HPV-16E6蛋白或HPV-16E7蛋白的转基因的包装的基因组的重组APMV-4，并且其中所述APMV-4在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，所述转基因插入在APMV-4包装基因组的两个转录单元(例如，APMV-4M和P转录单元)之间。在一个实施方式中，所述细胞因子是IL-12。在具体的实施方式中，通过包含SEQ IDNO：16或17所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码IL-12。在另一个实施方式中，所述细胞因子是IL-2。在具体的实施方式中，通过包含SEQ ID NO：15所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码IL-2。在另一个实施方式中，所述细胞因子是GM-CSF。在具体的实施方式中，通过包含SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列的核苷酸序列编码GM-CSF。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码IL-15Ra-IL15的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码IL-15Ra-IL-15的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：18所示的核苷酸序列转录的负义RNA。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：19所示的核苷酸序列转录的负义RNA。在另一个实施方式中，所述转基因包含编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列。在具体的实施方式中，编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：20所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

在另一个具体的实施方式中，本文提供了重组APMV-4，其包含包装的基因组，所述包装的基因组包含编码IL-12的转基因。在具体的实施方式中，APMV-4在原鸡(Gallusgallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在另一个具体的实施方式中，APMV-4的包装的基因组包含从SEQ ID NO：14所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，本文所述的重组APMV-4包含APMV-4鸭/香港/D3/1975株(Duck/Hong Kong/D3/1975strain)主链。在另一个实施方式中，本文所述的重组APMV-4包含APMV-4鸭/中国/G302/2012株(Duck/China/G302/2012strain)主链，APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)主链；APMV4海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4Uriah-aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015strain)主链，APMV4/埃及鹅/南非/NJ468/2010株(APMV4/Egyptian goose/south Africa/NJ468/2010strain)主链或者APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010 strain)主链。

在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用本文所述的重组APMV。在某些实施方式中，将本文所述的重组APMV瘤内或静脉内施用于人对象。在一些实施方式中，以10

在某些实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是黑素瘤、肺癌、结肠癌、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或乳腺癌。在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性的。在另一个具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是不可切除的。

3.1

如本文所使用的，当结合数值使用时，术语“约”或“大约”是指所提及的数值的1、5或10％以内的任何数值。

如本文所使用的，术语“抗体”是指含有抗原结合位点的分子，例如，免疫球蛋白。抗体包括(但不限于)单克隆抗体、双重特异性抗体、多重特异性抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、多克隆抗体、单域抗体、骆驼化抗体、单-链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫化物-连接的双重特异性Fv(sdFv)、胞内抗体和抗-独特型(抗-Id)抗体(包括(例如)抗-Id和抗抗体的抗-抗-Id抗体)和任何上述抗体的表位-结合片段。具体地，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的。在具体的实施方式中，抗体是人或人源化抗体。在另一个具体的实施方式中，抗体是单克隆抗体或scFv。在某些实施方式中，抗体是人或人源化单克隆抗体或scFv。在其它具体的实施方式中，所述抗体是双重特异性抗体。

在蛋白或多肽的背景中，如本文所使用的，术语“衍生物”包括：(a)与天然多肽至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％、80％至90％、80％至95％、90％至95％、85％至99％或者95％至99％同一的多肽；(b)通过与编码天然多肽的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％、80％至90％、80％至95％、90％至95％、85％至99％或者95％至99％同一的核酸序列所编码的多肽；(c)相对于天然多肽，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或以上或者2至5、2至10、5至10、5至15、5至20、10至15或15至20个氨基酸突变(即添加、缺失或替换中的任何一种或多种或全部)的多肽；(d)可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然多肽的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽；(e)可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码至少10个邻接氨基酸，至少12个邻接氨基酸，至少15个邻接氨基酸，至少20个邻接氨基酸，至少30个邻接氨基酸，至少40个邻接氨基酸，至少50个邻接氨基酸，至少75个邻接氨基酸，至少100个邻接氨基酸，至少125个邻接氨基酸，至少150个邻接氨基酸，或者10至20，20至50，25至75，25至100，25至150，50至75，50至100，75至100，50至150，75至150，100至150或100至200个邻接氨基酸的天然多肽片段的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽；或者(f)天然多肽片段。衍生物还包括包含哺乳动物多肽的天然存在的成熟形式的氨基酸序列和异源信号肽氨基酸序列的多肽。另外，衍生物包括已通过(例如)糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白部分连接等化学修饰的多肽。此外，衍生物包括包含一个或多个非典型氨基酸的多肽。在一个实施方式中，衍生物是被分离的。在具体的实施方式中，衍生物保留了它所来源的天然多肽的一种或多种功能。

如本文所使用的，术语“老人”是指65岁或以上的人。

在核苷酸序列的背景中，如本文所使用的，术语“片段”是指包含所关心的基因的核苷酸序列的至少5个邻接核酸碱基，至少10个邻接核酸碱基，至少15个邻接核酸碱基，至少20个邻接核酸碱基，至少25个邻接核酸碱基，至少40个邻接核酸碱基，至少50个邻接核酸碱基，至少60个邻接核酸碱基，至少70个邻接核酸碱基，至少80个邻接核酸碱基，至少90个邻接核酸碱基，至少100个邻接核酸碱基，至少125个邻接核酸碱基，至少150个邻接核酸碱基，至少175个邻接核酸碱基，至少200个邻接核酸碱基或至少250个邻接核酸碱基的核酸序列的核苷酸序列。所述核酸可以是RNA、DNA或其化学修饰变体。

在蛋白试剂(例如，蛋白或多肽)片段的背景中，如本文所使用的，术语“片段”是指由蛋白试剂的8个或更多个邻接氨基酸，10个或更多个邻接氨基酸，15个或更多个邻接氨基酸，20个或更多个邻接氨基酸，25个或更多个邻接氨基酸，50个或更多个邻接氨基酸，75个或更多个邻接氨基酸，100个或更多个邻接氨基酸，150个或更多个邻接氨基酸，200个或更多个邻接氨基酸，10至150个邻接氨基酸，10至200个邻接氨基酸，10至250个邻接氨基酸，10至300个邻接氨基酸，50至100个邻接氨基酸，50至150个邻接氨基酸，50至200个邻接氨基酸，50至250个邻接氨基酸或者50至300个邻接氨基酸所组成的片段。

如本文所使用的，术语“异源的”是在自然界中不与天然存在的APMV关联(例如，通过其编码，通过其基因组表达或两者)的实体。在具体的实施方式中，异源序列编码在自然界中未被发现与APMV关联的蛋白。

如本文所使用的，术语“成人”是指18岁或以上的人。

如本文所使用的，术语“儿童”是指1年至18岁的人。

如本文所使用的，术语“婴儿”是指新生儿至1-岁的人。

如本文所使用的，术语“学步幼儿”是指1岁至3岁的人。

在向对象施用疗法的背景中，如本文所使用的，术语“组合”是指不止一种疗法的使用。术语“组合”的使用不限制其中向对象施用疗法的顺序。可以在向对象施用第二疗法之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用第一疗法。例如，可以在另一种疗法施用之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用本文所述的重组APMV。

如本文所使用的，短语“干扰素-缺陷系统”、“干扰素-缺陷基底”、“IFN-缺陷系统”或者“IFN-缺陷基底”是指不产生一种、两种或更多种类型的IFN或者不产生任何类型的IFN或者产生低水平的一种、两种或更多种类型的IFN或者产生低水平的任何IFN(即当与相同条件下的IFN-活性系统相比时，任何IFN的表达降低5-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％或以上)，对一种、两种或更多种类型的IFN不应答或应答有效性更低，对一种、两种或更多种类型的IFN的应答延迟和/或通过一种、两种或更多种类型的IFN诱导的或者通过任何类型的IFN诱导的抗病毒基因的活性不足的系统，例如，细胞、细胞系和动物，如小鼠、鸡、火鸡、兔、大鼠、马等。

如本文所使用的，短语“感染复数”或“MOI”具有其常规含义。通常，MOI是每个感染细胞的平均病毒数。通过所添加的病毒数(所添加的ml×Pfu)除以所添加的细胞数(所添加的ml×个细胞/mL)确定MOI。

在蛋白或多肽的背景中，如本文所使用的，术语“天然的”是指任何天然存在的氨基酸序列，包括蛋白的未成熟或前体和成熟形式。在具体的实施方式中，天然多肽是人蛋白或多肽。

在APMV的背景中，如本文所使用的，术语“天然存在的”是指在自然界中存在的，未经人修饰的APMV。换言之，天然存在的APMV不是基因工程的或另外通过人改变的。

如本文所使用的，术语“对象”或“患者”是可互换使用的。如本文所使用的，术语“对象”是指动物。在一些实施方式中，对象是哺乳动物，其包括非灵长类动物(例如，骆驼、驴、斑马、牛、马、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴、黑猩猩和人)。在一些实施方式中，所述对象是非人哺乳动物。在某些实施方式中，所述对象是宠物(例如，狗或猫)或农畜(例如，马、猪或牛)。在具体的实施方式中，对象是人。在某些实施方式中，所述哺乳动物(例如，人)为4至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁。在具体的实施方式中，所述对象是非禽类动物。

如本文所使用的，术语“疗法”可以表示可以用于治疗癌症的任何规程、方法、试剂或其组合。在某些实施方式中，术语“疗法”是指本文所述的APMV。在其它实施方式中，术语“疗法”是指非本文所述的APMV的试剂。

4.附图说明

图1A-1B。APMV在B16-F10鼠科黑素瘤癌细胞系中的感染性和细胞毒性。图1A显示了通过APMV感染的B16-F10鼠科黑素瘤细胞的显微镜图像。以1FFU/细胞的MOI感染细胞，感染后固定20小时，用多克隆抗-APMV种特异性血清(红色)、多克隆抗-NDV血清(绿色)和用于核对比的Hoechst染色。图1B显示了体外细胞毒性。以1FFU/个细胞的MOI感染B16-F10细胞，并在感染后24小时，通过CellTiter-FluorTM活力测定确定它们的存活力。柱代表平均值±标准偏差(SD)(n＝3；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001)。

图2A-2C。APMV在同基因鼠科黑素瘤肿瘤模型中的溶瘤能力。图2A显示了各个肿瘤的生长曲线。每个点代表指定时间点的每只小鼠的肿瘤体积。图2B显示了肿瘤生长速率分析。点代表指定时间点的每个实验组的肿瘤体积的平均值。误差线对应于每个组的SD。图2C显示了所治疗的具有-B16-F10肿瘤的小鼠的整体存活期(*，P<0.03)。

图3A-3D。APMV在同基因鼠科结肠癌模型中的溶瘤能力。图3A显示了各个肿瘤的生长曲线。每个点代表指定时间点的每只小鼠的肿瘤体积。图3B显示了肿瘤生长速率分析。每个点代表指定时间点的每个处理组的肿瘤体积。图3C显示了所治疗的具有CT26肿瘤的小鼠的整体存活期。图3D显示了所治疗的具有CT26肿瘤的小鼠的整体存活期，其中通过在左后腿侧面(对侧)皮内注射CT26细胞来再激发无肿瘤存活者。

图4A-4C。APMV-4在同基因鼠科肺癌模型中的溶瘤能力。图4A显示了各个肿瘤的生长曲线。每个点代表指定时间点的每只小鼠的肿瘤体积。图4B代表肿瘤生长速率的分析。点代表指定时间点的每个实验组的平均肿瘤体积；右侧：第三次注射后肿瘤生长控制的统计分析。误差线对应于每个组的SD。图4C显示了所治疗的具有TC-1肿瘤的小鼠的整体存活期(**，p<0.03)。

5.详细说明

可以使用任何APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株，包括(但不限于)可以在本文所述的治疗癌症的方法中使用天然-存在的株、变体或突变体、突变病毒、基因工程病毒或它们的组合。在某些实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是溶胞株。在其它实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是非溶胞株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是天然存在的。在具体的实施方式中，通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株在禽类中是无毒力的。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是重组产生的。在某些实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株通过基因工程以减弱所述病毒在鸟类中的病原性的方式减毒。

在另一个具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在某些具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是非病原性的，如通过用所述病毒颅内注射1天-大的小鸡并对8天内的发病和死亡打分所评价的。在一些实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数小于0.7、小于0.6、小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.2或小于0.1。在一些实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数在0.7至0.1，0.6至0.1，0.5至0.1或者0.4至0.1之间。在某些实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数为0。对于可以用于评价APMV在鸟类中的病原性的测定的描述，参见，例如，以下中的一种或多种参考文献：Hines,N.L.and C.L.Miller,Avian paramyxovirus serotype-1:a reviewof disease distribution,clinical symptoms,and laboratory diagnostics.Vet MedInt,2012.2012:p.708216；Kim S-H,Xiao S,Shive H,Collins PL,Samal SK.,2012:Replication,Neurotropism,and Pathogenicity of Avian Paramyxovirus Serotypes1–9 in Chickens and Ducks.PLoS ONE.；7(4):e34927；Subbiah,M.,Xiao,S.,Khattar,S.K.,Dias,F.M.,Collins,P.L.,&Samal,S.K.,2010:Pathogenesis of two strains ofAvian Paramyxovirus serotype 2,Yucaipa and Bangor,in chickens andturkeys.Avian Diseases,54(3),1050–1057；Kumar S,Militino Dias F,Nayak B,Collins PL,Samal S.K.,2010:Experimental avian paramyxovirus serotype-3infection in chickens and turkeys.Veterinary Research.；41(5):72；RyotaTsunekuni,Hirokazu Hikono,Takehiko Saito.,2014:Evaluation of avianparamyxovirus serotypes 2 to 10 as vaccine vectors in chickens previouslyimmunized against Newcastle disease virus.Veterinary Immunology andImmunopathology；160(3-4):184-191；和www.oie.int/fileadmin/Home/fr/Health_standards/tahm/2.03.14_NEWCASTLE_DIS.pdf，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文。在具体的实施方式中，所述APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株分别是重组APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株。

在另一个具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是天然存在的并且在原鸡(Gallusgallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株分别是重组APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株并且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9降低了B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在另一个具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A(有关L289A突变的描述，参见，例如，Sergel等人(2000)A Single Amino Acid Change in the Newcastle DiseaseVirus Fusion Protein Alters the Requirement for HN Protein in Fusion.Journalof Virology 74(11):5101-5107，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。在另一个具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9降低了C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV株是下文第6节中所述的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9。在一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-2株，其中所述APMV-2株是APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)。有关APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU338414.1或者SEQ ID NO：1。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-3株，其中所述APMV-3株是APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)。有关APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU782025.1或者SEQ ID NO：2。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-6株，其中所述APMV-6株是APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)。有关APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU622637.2或者SEQ ID NO：9。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-7株，其中所述APMV-7株是APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)。有关APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)的完整基因组cDNA，参见，例如，GenBank No.FJ231524.1或者SEQ ID NO：10。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-8株，其中所述APMV-8株是APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)。有关APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.FJ619036.1或者SEQID NO：11。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-9，其中所述APMV-9株是APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)。有关APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.NC_025390.1或者SEQ ID NO：12。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-4株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-4株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-4株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/Hong Kong/D3/1975strain)。有关APMV-4/鸭/香港/D3/75(APMV-4/duck/Hong Kong/D3/75)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.FJ177514.1或者SEQ ID NO：4。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012 strain)、APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)、APMV4/海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4/Uriah_aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015 strain)、APMV-4/埃及鹅/南非/N1468/2010株(APMV-4/Egyptian goose/South Africa/N1468/2010strain)或者APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010strain)。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是基因组与APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/Hong Kong/D3/1975strain)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-4。

在一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012strain)。有关APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012 strain)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.KC439346.1或者SEQ ID NO：7。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV-4/海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV-4/Uriah_aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015 strain)。有关APMV-4/海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV-4/Uriah_aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015 strain)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.KU601399.1或者SEQ ID NO：5。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010 strain)。有关APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010 strain)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.JX987283.1或者SEQ ID NO：8。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07 strain)。有关APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07 strain)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.JN571485或者SEQ IDNO：3。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4是APMV-4/埃及鹅/南非/N1468/2010株(APMV-4/Egyptian goose/South Africa/N1468/2010 strain)。有关APMV-4/埃及鹅/南非/N1468/2010株(APMV-4/Egyptian goose/South Africa/N1468/2010 strain)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.JX133079.1或者SEQ IDNO：6。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4降低了B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在另一个具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4降低了C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-4在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-8株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-8株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-8株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-8是APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)。有关APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.FJ619036.1或者SEQ ID NO：11。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-8是基因组与APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-8。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-7株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-7株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-7株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-7是APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)。有关APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)的完整基因组cDNA，参见，例如，GenBank No.FJ231524.1或者SEQ ID NO：10。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-7是基因组与APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-7。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-2株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-2株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-2株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2是APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)。有关APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBankNo.EU338414.1或者SEQ ID NO：1。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-2是基因组与APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-2。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-3株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-3株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-3株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-3是APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)。有关APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU782025.1或者SEQ ID NO：2。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-3是基因组与APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-3。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-6株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-6株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-6株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-6是APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)。有关APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU622637.2或者SEQ ID NO：9。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-6是基因组与APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-6。

在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了APMV-9株。在另一个实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的APMV-9株。在优选的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用了天然存在的且在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-9株。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-9是APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/NewYork/22/1978)。有关APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.NC_025390.1或者SEQ ID NO：12。在具体的实施方式中，在本文所述的治疗癌症的方法中使用的APMV-9是基因组与APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)的基因组具有80％、85％、90％、95％或更高百分比同一性的APMV-9。

5.1.2

在一个方面，本文提供了重组APMV，其包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含转基因。有关可以引入本文所述的APMV基因组的转基因的实例，参见，例如，5.1.2.2节和7节。有关其基因组可以引入转基因的APMV的实例，参见，例如，5.1.2.1节和6节。在具体的实施方式中，引入了转基因的APMV的基因组是APMV-4(例如，本文所述的APMV-4株)、APMV-7株(例如，本文所述的APMV-7株)或者APMV-8株(例如，本文所述的APMV-8株)的基因组。在另一个实施方式中，其中引入了转基因的APMV的基因组是APMV-6(例如，本文所述的APMV-6株)或者APMV-9株(例如，本文所述的APMV-9株)的基因组。在具体的实施方式中，本文提供了重组APMV-4，其包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含转基因。在优选的实施方式中，本文提供了包含包装的基因组的重组APMV-4，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：14所示的cDNA序列转录的负义RNA(由其组成)。在具体的实施方式中，通过重组APMV感染的细胞表达由所述转基因编码的蛋白。

在某些实施方式中，重组APMV的基因组不包括编码由所述转基因所编码的蛋白以外的异源蛋白质的异源序列。在某些实施方式中，本文所述的重组APMV包含包装的基因组，其中所述基因组包含APMV和转基因中存在的基因(或由其组成)。在某些实施方式中，本文所述的重组APMV包含包装的基因组，其中所述基因组包含APMV中存在的转录单元(例如，APMV核蛋白壳、蛋白、磷蛋白、基质蛋白、融合蛋白、血球凝集素-神经氨糖酸苷酶蛋白和大聚合酶蛋白的转录单元)和转基因(例如，5.1.2.2节中)(或由其组成)，但是不包括另一种其它转基因。

5.1.2.1重组APMV的主链

任何APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株可以用作工程化“主链”以编码本文所述的转基因，其包括(但不限于)天然-存在的株、变体或突变体、突变病毒或者基因工程病毒或它们的任意组合。在某些实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是溶胞株。在其它实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是非溶胞株。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入至通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法在鸟类中无毒力的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的基因组中。在某些实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株通过基因工程的以减弱所述病毒在鸟类中的病原性的方式减毒。

在另一个具体的实施方式中，将转基因引入在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的基因组。在某些具体的实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株是非病原性的，如通过用所述病毒颅内注射1天-大的小鸡并对8天内的发病和死亡打分所评价的。在一些实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数小于0.7、小于0.6、小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.2或小于0.1。在一些实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数在0.7至0.1，0.6至0.1，0.5至0.1或者0.4至0.1之间。在某些实施方式中，工程化以编码本文所述的转基因的APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9株的颅内接种致病指数为0。对于可以用于评价APMV在鸟类中的病原性的测定的描述，参见，例如，以下中的一种或多种参考文献：Hines,N.L.andC.L.Miller,Avian paramyxovirus serotype-1:a review of disease distribution,clinical symptoms,and laboratory diagnostics.Vet Med Int,2012.2012:p.708216；Kim S-H,Xiao S,Shive H,Collins PL,Samal SK.,2012:Replication,Neurotropism,andPathogenicity of Avian Paramyxovirus Serotypes 1–9in Chickens and Ducks.PLoSONE.；7(4):e34927；Subbiah,M.,Xiao,S.,Khattar,S.K.,Dias,F.M.,Collins,P.L.,&Samal,S.K.,2010:Pathogenesis of two strains of Avian Paramyxovirus serotype2,Yucaipa and Bangor,in chickens and turkeys.Avian Diseases,54(3),1050–1057；Kumar S,Militino Dias F,Nayak B,Collins PL,Samal S.K.,2010:Experimental avianparamyxovirus serotype-3infection in chickens and turkeys.VeterinaryResearch.；41(5):72；Ryota Tsunekuni,Hirokazu Hikono,Takehiko Saito.,2014:Evaluation of avian paramyxovirus serotypes 2 to 10 as vaccine vectors inchickens previously immunized against Newcastle disease virus.VeterinaryImmunology and Immunopathology；160(3-4):184-191；和www.oie.int/fileadmin/Home/fr/Health_standards/tahm/2.03.14_NEWCASTLE_DIS.pdf，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和高存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了相当的肿瘤生长降低和存活期升高，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4株的基因组。在优选的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/HongKong/D3/1975strain)的基因组。APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/Hong Kong/D3/1975strain)的基因组的cDNA序列的一个实例可见于SEQ ID NO：4。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因的核苷酸序列引入APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012strain)、APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)、APMV4/海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4/Uriah_aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015strain)、APMV4/埃及鹅/南非/N1468/2010株(APMV4/Egyptian goose/South Africa/N1468/2010strain)或者APMV-4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV-4/duck/Delaware/549227/2010strain)的基因组中。APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012strain)的基因组的cDNA序列的一个实例可见于SEQ ID NO：7。APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)的基因组的cDNA序列的实例可见于SEQ ID NO：3。APMV4/海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4/Uriah_aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015strain)的基因组的cDNA序列的实例可见于SEQ ID NO：5。APMV4/埃及鹅/南非/N1468/2010株(APMV4/Egyptian goose/South Africa/N1468/2010strain)的基因组的cDNA序列的实例可见于SEQ ID NO：6。APMV-4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV-4/duck/Delaware/549227/2010strain)的基因组的cDNA序列的实例可见于SEQ ID NO：8。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组中，所述APMV-4与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组，其与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组中，所述APMV-4与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组，所述APMV-4与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSotaF蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组中，所述APMV-4与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，降低了C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-4的基因组，所述APMV-4与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSotaF蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。在具体的实施方式中，修饰的NDV包含包装的基因组，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-7株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)的基因组。有关APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)的完整基因组cDNA，参见，例如，GenBank No.FJ231524.1或者SEQ ID NO：10。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-8株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)的基因组。有关APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.FJ619036.1或者SEQID NO：11。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-9株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9 duck/New York/22/1978)的基因组。有关APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9 duck/New York/22/1978)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.NC_025390.1或者SEQ ID NO：12。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)的基因组。有关APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBankNo.EU338414.1或者SEQ ID NO：1。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-3株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)的基因组。有关APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU782025.1或者SEQ ID NO：2。

在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-6株的基因组。在具体的实施方式中，将本文所述的转基因引入APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/HongKong/18/199/77)的基因组。有关APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)的完整基因组cDNA序列，参见，例如，GenBank No.EU622637.2或者SEQ ID NO：9。

本领域技术人员将理解APMV基因组RNA序列是编码APMV基因组的cDNA序列的反向互补序列。因此，可以使用将核苷酸序列转化为其反向互补序列的任何程序来将编码APMV基因组的cDNA序列转化为基因组RNA序列(参见，例如，www.bioinformatics.org/sms/rev_comp.html，www.fr33.net/seqedit.php和DNAStar)。因此，本领域技术人员可以容易地将下文表2和3中所提供的核苷酸序列转化为APMV基因组的负义RNA序列。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-4株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-4感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-4株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-4株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-4核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-4磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-4基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-4融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-4血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-4大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-4的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-4基因组中。在某些实施方式中，APMV-4的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-4株是APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/Hong Kong/D3/1975 strain)、APMV-4/鸭/中国/G302/2012株(APMV-4/Duck/China/G302/2012 strain)、APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07 strain)、APMV4海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4Uriah-aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015 strain)APMV4/埃及鹅/南非/NJ468/2010株(APMV4/Egyptian goose/south Africa/NJ468/2010 strain)或者APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010 strain)。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-8株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-8感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-8株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-8株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-8核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-8磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-8基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-8融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-8血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-8大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-8的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-8基因组中。在某些实施方式中，APMV-8的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-8株是APMV-8/鹅/特拉华州/1053/76(APMV-8/Goose/Delaware/1053/76)株。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-9株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-9感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-9株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-9株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-9核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-9磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-9基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-9融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-9血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-9大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-9的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-9基因组中。在某些实施方式中，APMV-9的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-9株是APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)株。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-7株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-7感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-7株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-7株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-7核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-7磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-7基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-7融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-7血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-7大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-7的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-7基因组中。在某些实施方式中，APMV-7的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-7株是APMV-7/鸽/田纳西州/4/75(APMV-7/dove/Tennessee/4/75)株。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-2株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-2感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-2株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-2株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-2核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-2磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-2基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-2融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-2血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-2大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-2的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-2基因组中。在某些实施方式中，APMV-2的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-2株是APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)株。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-3株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-3感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-3株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-3株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-3核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-3磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-3基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-3融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-3血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-3大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-3的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-3基因组中。在某些实施方式中，APMV-3的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-3株是APMV-3火鸡/威斯康星州/68(turkey/Wisconsin/68)株。

在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-6株的基因组，其中所述基因组包含病毒在基底(例如，对APMV-6感染敏感的细胞系)、对象(例如，人对象)或两者中的感染和复制所必需的APMV-6株的转录单元。在具体的实施方式中，将转基因引入APMV-6株的基因组，其中所述基因组包含编码APMV-6核蛋白壳(N)蛋白的转录单元、编码APMV-6磷蛋白(P)的转录单元、编码APMV-6基质(M)蛋白的转录单元、编码APMV-6融合(F)蛋白的转录单元、编码APMV-6血球凝集素-神经氨糖酸苷酶(HN)蛋白的转录单元和编码APMV-6大聚合酶(L)蛋白的转录单元。所述转基因可以引入到本文所述的APMV-6的两个转录单元(例如，M和P转录单元之间或者HN和L转录单元之间)的APMV-6基因组中。在某些实施方式中，APMV-6的基因组不编码本文所述的转基因以外的异源蛋白质。在具体的实施方式中，所述APMV-6株是APMV-6/鸭/香港/18/199/77(APMV-6/duck/Hong Kong/18/199/77)株。

5.1.2.2转基因

在具体的实施方式中，将编码细胞因子的转基因引入本文所述的APMV的基因组。例如，所述转基因可以编码IL-2、IL-15Ra-IL-15或GM-CSF。在另一个具体的实施方式中，将编码肿瘤抗原的转基因引入本文所述的APMV的基因组。例如，所述转基因可以编码人乳头状瘤病毒(HPV)抗原，如E6或E7(例如，HPV-16E6或E7蛋白)或者可以将其它肿瘤抗原引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。

在某些实施方式中，编码本文所述的蛋白(例如，人IL-2、人IL-12、人GM-CSF或人IL-15Ra-IL-15蛋白或者肿瘤抗原)的转基因包含APMV调控信号(例如，基因末端、基因间和基因起始序列)和Kozak序列。在一些实施方式中，编码本文所述的蛋白(例如，人IL-2、人IL-12、人GM-CSF、人IL-15Ra-IL15蛋白或肿瘤抗原)的转基因包含APMV调控信号(例如，基因末端、基因间和基因起始序列)、Kozak序列和限制性位点以有利于克隆。在某些实施方式中，编码本文所述的蛋白(例如，人IL-2、人IL-12、人GM-CSF、人IL-15Ra-IL15蛋白或肿瘤抗原)的转基因包含APMV调控信号(例如，基因末端、基因间和基因起始序列)、Kozak序列、限制性位点以有利于克隆，并且在非编码区包含其它核苷酸以确保符合六位规则(rule ofsix)。在优选的实施方式中，转基因符合六位规则。

IL-2

在具体的实施方式中，将编码IL-2的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人IL-2。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含GenBank No.NO_000577.2中所示的氨基酸序列的人IL-2的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，该转基因包含SEQ ID NO：15中所示的序列。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同IL-2蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码IL-2(例如，人IL-2)的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在一些实施方式中，编码人IL-2蛋白的转基因包含由包含SEQ ID NO：15中所示序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMV P和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码IL-2(例如，人IL-2)的转基因。

“白介素-2”和“IL-2”表示本领域技术人员已知的任何IL-2。在某些实施方式中，IL-2可以是人、狗、猫、马、猪或牛IL-2。在具体的实施方式中，IL-2是人IL-2。GenBank

在具体的实施方式中，将编码IL-2衍生物的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人IL-2衍生物。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。在具体的实施方式中，IL-2衍生物与本领域技术人员已知的IL-2具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、98％或99％的氨基酸序列同一性。本领域中已知的方法/技术可以用于确定序列同一性(参见，例如，10版的序列分析软件包(Sequence Analysis Software Package)的“最佳匹配(Best Fit)”或“空位(Gap)”程序；Genetics Computer Group,Inc.)。在具体的实施方式中，IL-2衍生物包含已知的IL-2(例如，人IL-2)的缺失形式，其中从已知的IL-2(例如，人IL-2)上缺失多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-2的缺失形式的IL-2衍生物，其中从已知的IL-2(例如，人IL-2)上缺失约1-3，3-5，5-7，7-10，10-15或15-20个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-2(例如，人IL-2)的改变形式的IL-2衍生物，其中用其它氨基酸替换(例如，保守替换)多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个已知IL-2的氨基酸残基。在具体的实施方式中，已知的IL-2是人IL-2，如(例如)GenBank

在具体的实施方式中，IL-2衍生物与天然IL-2(例如，人IL-2)是至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在另一个具体的实施方式中，IL-2衍生物是与编码天然IL-2的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)核酸序列所编码的多肽。在具体的实施方式中，天然IL-2是人IL-2，如(例如)GenBank

在具体的实施方式中，在本文所述的重组APMV的包装的基因组中编码IL-2或其衍生物的转基因是密码子优化的。

IL-12

在具体的实施方式中，将编码IL-12的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人IL-12。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含SEQ ID NO：34中所示的氨基酸序列的人IL-12的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，这种转基因包含从SEQ ID NO：16中所示的核苷酸序列转录的负义RNA。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同IL-12蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码IL-12(例如，人IL-12)的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在具体的实施方式中，转基因包含从SEQ ID NO：17中所示的密码子优化的序列转录的负义RNA。在一些实施方式中，编码人IL-12蛋白的转基因包含由包含SEQ ID NO：16或17中所示的核苷酸序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMV P和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码IL-12(例如，人IL-12)的转基因。

“白介素-12”和“IL-12”表示本领域技术人员已知的任何IL-12。在某些实施方式中，所述IL-12可以是人、狗、猫、马、猪或牛IL-12。在具体的实施方式中，IL-12是人IL-12。典型的IL-12由通过本领域技术人员已知的两个不同的基因IL-12A(p35亚基)和IL-12B(p40亚基)编码的杂二聚体组成。GenBank

在具体的实施方式中，包含直接彼此融合的IL-12p35亚基和IL-12p40亚基的多肽是功能性的(例如，能够特异性结合至IL-12受体并且引起IL-12-介导的信号转导和/或IL-12-介导的免疫功能)。在具体的实施方式中，IL-12p35亚基和IL-12p40亚基或其衍生物是使用一个或多个接头彼此间接融合的。适合于制备IL-12p35亚基/p40亚基融合蛋白的接头可以包括一个或多个氨基酸(例如，肽)。在具体的实施方式中，包含使用氨基酸接头(例如，肽接头)间接彼此融合的IL-12p35亚基和IL-12p40亚基的多肽是功能性的(例如，能够特异性结合至IL-12受体并且引起IL-12-介导的信号转导和/或IL-12-介导的免疫功能)。在具体的实施方式中，所述接头足够长以保持IL-12p35亚基和IL-12p40亚基形成功能性IL-12杂二聚体复合物的能力，其能够结合至IL-12受体并且引起IL-12-介导的信号转导。在一些实施方式中，所述接头是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个氨基酸长的氨基酸序列(例如，肽)。在一些实施方式中，所述接头是长度为5至20或5至15个氨基酸之间的氨基酸序列(例如，肽)。在某些实施方式中，在本文所述的重组APMV的包装的基因组中由转基因所编码的IL-12由在四级结构中结合的不止一条多肽链组成，例如，在四级结构中与包含IL-12p40亚基的多肽链或其衍生物结合的包含IL-12p35亚基的多肽链或其衍生物。在某些实施方式中，所述接头是SEQ ID NO：35中所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，弹性蛋白-样多肽序列包含氨基酸序列VPGXG(SEQ ID NO：22)，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸。在某些实施方式中，弹性蛋白-样多肽序列包含氨基酸序列VPGXGVPGXG(SEQ ID NO：23)，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸。在某些实施方式中，所述接头可以是美国专利No.5,891,680中所述的接头，该专利以其全部内容作为参考并入本文。

在具体的实施方式中，将编码IL-12衍生物的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人IL-12衍生物。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。在具体的实施方式中，IL-12衍生物与本领域技术人员已知的IL-12具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、98％或99％的氨基酸序列同一性。本领域中已知的方法/技术可以用于确定序列同一性(参见，例如，10版的序列分析软件包(Sequence Analysis Software Package)的“最佳匹配(Best Fit)”或“空位(Gap)”程序；Genetics Computer Group,Inc.)。在具体的实施方式中，IL-12衍生物包含已知的IL-12的缺失形式，其中从已知的IL-12上缺失了多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-12的缺失形式的IL-12衍生物，其中从已知的IL-12上缺失约1-3，3-5，5-7，7-10，10-15或15-20个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-12的改变形式的IL-12衍生物，其中用其它氨基酸替换(例如，保守替换)多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个已知IL-12的氨基酸残基。在一些实施方式中，所述IL-12衍生物包含多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守替换的氨基酸(参见，例如，Huang等人,2016,Preclinical validation:LV/IL-12transduction of patient leukemia cells forimmunotherapy of AML,Molecular Therapy–Methods&Clinical Development,3,16074；doi:10.1038/mtm.2016.74，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。在一些实施方式中，保守取代的氨基酸不计划在细胞因子/受体的界面(参见，例如，Huang等人,2016,Preclinical validation:LV/IL-12 transduction of patient leukemia cells forimmunotherapy of AML,Molecular Therapy–Methods&Clinical Development,3,16074；doi:10.1038/mtm.2016.74；Jones&Vignali,2011,Molecular Interactions within theIL-6/IL-12cytokine/receptor superfamily,Immunol Res.,51(1):5-14,doi:10.1007/s12026-011-8209-y；以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文)。在一些实施方式中，IL-12衍生物包含具有氨基酸替换L165S的IL-12p35亚基(即IL-12衍生物中的IL-12p35亚基的位置165处的亮氨酸被丝氨酸取代)。在一些实施方式中，IL-12衍生物包含具有氨基酸替换C2G的IL-12p40亚基(即IL-12衍生物中未成熟的IL-12p40亚基(即含有信号肽的IL-12p40亚基)的位置2处的半胱氨酸被甘氨酸取代)。

在具体的实施方式中，IL-12衍生物包含与天然IL-12p35亚基(例如，人IL-12p35亚基)至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)IL-12p35亚基。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物是由核酸序列所编码的多肽，其中核酸序列部分编码IL-12p35亚基，其中所述部分的所述核酸序列是与编码天然IL-12p35亚基(例如，人IL-12p35亚基)的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在具体的实施方式中，IL-12衍生物包含与天然IL-12p40亚基(例如，人IL-12p40亚基)至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)IL-12p40亚基。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物是由核酸序列所编码的多肽，其中核酸序列部分编码IL-12p40亚基，其中所述部分的所述核酸序列是与编码天然IL-12p40亚基(例如，人IL-12p40亚基)的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物包含相对于天然IL-12p35亚基、天然IL-12p40亚基或两者，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个或者2至5，2至10，5至10，5至15，5至20，10至15或15至20个氨基酸突变(即添加、缺失、替换或它们的任意组合)的IL-12p35亚基、IL-12p40亚基或两者。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然IL-12p35亚基、天然IL-12p40亚基或两者的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。杂交条件是本领域技术人员已知的(参见，例如，美国专利申请No.2005/0048549，例如，第72和73段)。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然IL-12p35亚基片段、天然IL-12p40亚基片段或者天然IL-12p35亚基和天然IL-12p40亚基两者的片段的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽，其中所述片段为至少10个邻接氨基酸，至少12个邻接氨基酸，至少15个邻接氨基酸，至少20个邻接氨基酸，至少30个邻接氨基酸，至少40个邻接氨基酸，至少50个邻接氨基酸，至少75个邻接氨基酸，至少100个邻接氨基酸，至少125个邻接氨基酸，至少150个邻接氨基酸，或者10至20，20至50，25至75，25至100，25至150，50至75，50至100，75至100，50至150，75至150，100至150或100至200个邻接氨基酸。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物包含天然IL-12p35亚基、天然IL-12p40亚基或两者的片段。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物包含天然IL-12p35亚基的片段、天然IL-12p40亚基的片段或两者。在另一个具体的实施方式中，IL-12衍生物包含由在其全长上与编码天然亚基(例如，天然p40亚基或天然p35亚基)的核苷酸杂交的核苷酸序列所编码的亚基(例如，p35或者p40)。在具体的实施方式中，IL-12衍生物包括天然IL-12p40亚基和IL-12p35亚基的衍生物。在具体的实施方式中，IL-12衍生物包括天然IL-12p35亚基和IL-12p40亚基的衍生物。IL-12衍生物还包括包含IL-12的天然存在的成熟形式的氨基酸序列和异源信号肽氨基酸序列的多肽。另外，IL-12衍生物包括已通过(例如)糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白部分连接等化学修饰的多肽。此外，IL-12衍生物包括包含一个或多个非典型氨基酸的多肽。在具体的实施方式中，IL-12衍生物保留了它所来源的天然IL-12的1、2或更多种或全部功能。IL-12的功能的实例包括辅助T1细胞(T helper 1cells)的发展的促进和促炎免疫应答途径的激活。确定IL-12衍生物是否保留它所来源的天然IL-12(例如，人IL-12)的一种或多种功能的测试是本领域技术人员已知的并且本文提供了实例。

在具体的实施方式中，在本文所述的重组APMV的包装的基因组中编码IL-12或其衍生物的转基因是密码子优化的。在具体的实施方式中，编码天然IL-12的亚基之一或两者的核苷酸序列可以是密码子优化的。编码IL-12的密码子-优化的序列的非限制性实例包括SEQ ID NO：17。

IL-15Ra-IL-15

在具体的实施方式中，将编码IL-15Ra-IL-15的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人IL-15Ra-IL-15。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含SEQ ID NO：37中所示的氨基酸序列的人IL-15Ra-IL-15的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，这种转基因包含从SEQ ID NO：18中所示的核苷酸序列转录的负义RNA。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同IL-15Ra-IL-15蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在一些实施方式中，编码人IL-15Ra-IL-15蛋白的转基因包含由包含SEQ ID NO：18中所示序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMV P和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)的转基因。

如本文所使用的，术语“IL-15Ra-IL-15”是指包含彼此共价或非共价结合的IL-15或其衍生物和IL-15ra或其衍生物的复合物。在具体的实施方式中，IL-15Ra或其衍生物对于IL-15或其衍生物具有相对高的亲合力，例如，10至50pM的K

在具体的实施方式中，可以通过使用非共价键或共价键(例如，通过经由肽键的氨基酸序列合并)直接将IL-15Ra或其衍生物(例如，人IL-15Ra或其衍生物)融合至IL-15或其衍生物(例如，人IL-15或其衍生物)来形成IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)。在具体的实施方式中，可以通过使用一个或多个接头将IL-15Ra或其衍生物(例如，人IL-15Ra或其衍生物)间接融合至IL-15或其衍生物(例如，人IL-15或其衍生物)来形成IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)。适合于制备IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)的接头包括肽、烷基、化学取代的烷基、聚合物或任何其它能够将两个或更多个组分结合在一起的共价键键合或非共价键键合的化学物质。聚合物接头包括本领域中已知的任何聚合物，包括聚乙二醇(“PEG”)。在一些实施方式中，所述接头是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个氨基酸长的肽。在具体的实施方式中，所述接头足够长以保持IL-15或其衍生物(例如，人IL-15或其衍生物)结合至IL-15Ra或其衍生物(例如，人IL-15Ra或其衍生物)的能力。在其它实施方式中，所述接头足够长以保持IL-15Ra-IL-15复合物结合至βγ受体复合物和作为介导IL-15信号转导的激动剂起作用的能力。在某些实施方式中，所述接头具有SEQ ID NO：36中所示的氨基酸序列(编码这种接头序列的核苷酸序列是SEQ ID NO：42中所示的)。

在某些实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)包含IL-15(例如，人IL-15)的信号序列。在其它实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)包含IL-15Ra(例如，人IL-15Ra)的信号序列。在其它实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)包含对IL-15(例如，人IL-15)和IL-15Ra(例如，人IL-15Ra)异源的信号序列。在具体的实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)包含SEQ ID NO：41中所示的信号序列(编码这种信号序列的核苷酸序列是在SEQ ID NO：43中所示的)。

在具体的实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)包含信号序列、标签(例如，flag标签)，IL-15Ra(例如，IL-15Ra sushi域)的可溶性形式、接头和IL-15。在另一个具体的实施方式中，人IL-15Ra-IL-15包含含有下列的氨基酸序列：(1)包含SEQ IDNO：41中所示的氨基酸序列(由其组成)的信号序列；(2)包含SEQ ID NO：38中所示的氨基酸序列(由其组成)的flag-标签；(3)包含SEQ ID NO：39中所示的氨基酸序列(由其组成)的人IL-15Ra的可溶性形式；(4)包含SEQ ID NO：36中所示的氨基酸序列(由其组成)的接头；和(5)包含SEQ ID NO：40中所示的氨基酸序列(由其组成)的人IL-15。由于核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同人IL-15Ra-IL-15蛋白的不同的核酸序列。在另一个具体的实施方式中，人IL-15Ra-IL-15包括：(1)通过包含SEQ ID NO：43中所示的核苷酸序列(由其组成)的核苷酸序列所编码的信号序列；(2)通过包含SEQ ID NO：44中所示的核苷酸序列(由其组成)的核苷酸序列所编码的flag-标签；(3)通过包含SEQ ID NO：50中所示的核苷酸序列(由其组成)的核苷酸序列所编码的人IL-15Ra的可溶性形式；(4)通过包含SEQ ID NO：42中所示的核苷酸序列(由其组成)的核苷酸序列所编码的接头；和(5)通过包含SEQ ID NO：51中所示的核苷酸序列(由其组成)的核苷酸序列所编码的人IL-15。

如本文所使用的，术语“白介素-15”和“IL-15”是指本领域技术人员已知的任何IL-15。在某些实施方式中，所述IL-15可以是人、狗、猫、马、猪或牛IL-15。多种物种的IL-15的氨基酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NP_000576(人，未成熟形式)、CAA62616(人，未成熟形式)、NP_001009207(猫(Felis catus)，未成熟形式)、AAB94536(家鼠属，未成熟形式)、AAB41697(家鼠属，未成熟形式)、NP_032383(小家鼠(Mus musculus)，未成熟形式)、AAR19080(狗)、AAB60398(恒河猴(Macaca mulatta)，未成熟形式)、AAI00964(人，未成熟形式)、AAH23698(小家鼠(Mus musculus)，未成熟形式)和AAH18149(人)。多种物种的IL-15的核苷酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NM_000585(人)、NM_008357(小家鼠(Musmusculus))和RNU69272(褐家鼠(Rattus norvegicus))。如本文所使用的，术语“白介素-15”和“IL-15”涵盖了通过翻译后处理，如信号肽切割、二硫键形成、糖基化(例如，N-连接的糖基化)、蛋白酶切割和脂质修饰(例如，S-棕榈酰化)修饰的白介素-15多肽。在一些实施方式中，IL-15由包含信号序列的单个多肽链组成。在其它实施方式中，IL-15由不包含信号序列的单个多肽链组成。

在具体的实施方式中，人IL-15Ra-IL-15序列的人IL-15组分包含SEQ ID NO：40中所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，人IL-15Ra-IL-15序列的人IL-15组分包含SEQ IDNO：51中所示的核苷酸序列。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同IL-15蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，编码人IL-15Ra-IL15转基因的人IL-15组分的核苷酸序列是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。

在具体的实施方式中，IL-15Ra-IL-15(例如，人IL-15Ra-IL-15)序列的IL-15(例如，人IL-15)组分是IL-15衍生物。在具体的实施方式中，IL-15衍生物与本领域技术人员已知的IL-15具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、98％或99％的氨基酸序列同一性。本领域中已知的方法/技术可以用于确定序列同一性(参见，例如，10版的序列分析软件包(Sequence Analysis Software Package)的“最佳匹配(Best Fit)”或“空位(Gap)”程序；Genetics Computer Group,Inc.)。在具体的实施方式中，IL-15衍生物包含已知的IL-15(例如，人IL-15)的缺失形式，其中从已知的IL-15上缺失了多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-15(例如，人IL-15)的缺失形式的IL-15衍生物，其中从已知的IL-15上缺失约1-3，3-5，5-7，7-10，10-15或15-20个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-15(例如，人IL-15)的改变形式的IL-15衍生物，其中用其它氨基酸替换(例如，保守替换)多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个已知IL-15的氨基酸残基。在一些实施方式中，IL-15衍生物包含多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守替换的氨基酸。保守氨基酸替换的实例包括(例如)用相同类的另一种氨基酸替换一类氨基酸。在具体的实施方式中，保守替换不改变多肽的结构或功能或两者。氨基酸的类别可以包括疏水性(Met、Ala、Val、Leu、Ile)、中性亲水性(Cys、Ser、Thr)、酸性(Asp、Glu)、碱性(Asn、Gln、His、Lys、Arg)、构象破坏性(conformation disruptor)(Gly、Pro)和芳族(Trp、Tyr、Phe)。

在具体的实施方式中，IL-15衍生物与天然IL-15(例如，人IL-15)是至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在另一个具体的实施方式中，IL-15衍生物是与编码天然IL-15(例如，人IL-15)的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)核酸序列所编码的多肽。在另一个具体的实施方式中，IL-15衍生物相对于天然IL-15(例如，人IL-15)含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个或者2至5，2至10，5至10，5至15，5至20，10至15或15至20个氨基酸突变(即添加、缺失、替换或它们的任意组合)。在另一个具体的实施方式中，IL-15衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然IL-15(例如，人IL-15)的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。杂交条件是本领域技术人员已知的(参见，例如，美国专利申请No.2005/0048549，例如，第72和73段)。在另一个具体的实施方式中，IL-15衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码至少10个邻接氨基酸，至少12个邻接氨基酸，至少15个邻接氨基酸，至少20个邻接氨基酸，至少30个邻接氨基酸，至少40个邻接氨基酸，至少50个邻接氨基酸，至少75个邻接氨基酸，至少100个邻接氨基酸，至少125个邻接氨基酸，至少150个邻接氨基酸，或者10至20，20至50，25至75，25至100，25至150，50至75，50至100，75至100，50至150，75至150，100至150或100至200个邻接氨基酸的天然IL-15(例如，人IL-15)的片段的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。在另一个具体的实施方式中，IL-15衍生物是天然IL-15(例如，人IL-15)的片段。IL-15衍生物还包括包含IL-15的天然存在的成熟形式的氨基酸序列和异源信号肽氨基酸序列的多肽。另外，IL-15衍生物包括已通过(例如)糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白部分连接等化学修饰的多肽。此外，IL-15衍生物包括包含一个或多个非典型氨基酸的多肽。在具体的实施方式中，IL-15衍生物保留了它所来源的天然IL-15(例如，人IL-15)的1、2或更多种或全部功能。IL-15的功能的实例包括NK细胞的发育和分化以及记忆性CD8+T细胞的存活或扩增的促进。确定IL-15衍生物是否保留它所来源的天然IL-15(例如，人IL-15)的一种或多种功能的测试是本领域技术人员已知的并且本文提供了实例。

如本文所使用的，术语“IL-15Ra”和“白介素-15受体α”是指本领域技术人员已知的任何IL-15Ra。在某些实施方式中，所述IL-15可以是人、狗、猫、马、猪或牛IL-15Ra。多种天然哺乳动物IL-15Ra的氨基酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NP_002180(人)、ABK41438(恒河猴(Macaca mulatta))、NP_032384(小家鼠(Mus musculus))、Q60819(小家鼠(Mus musculus))、CAI41082(人)。多种物种的天然哺乳动物IL-15Ra的核苷酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NM_002189(人)、EF033114(恒河猴(Macaca mulatta))和NM_008358(小家鼠(Mus musculus))。在具体的实施方式中，所述IL-15Ra是可溶性的。

如本文所使用的，术语“白介素-15受体α和“IL-15Ra”涵盖了通过翻译后处理，如信号肽切割、二硫键形成、糖基化(例如，N-连接的糖基化)、蛋白酶切割和脂质修饰(例如，S-棕榈酰化)修饰的IL-15Ra多肽。在一些实施方式中，IL-15Ra由包含信号序列的单个多肽链组成。在其它实施方式中，IL-15Ra由不包含信号序列的单个多肽链组成。所述信号序列可以是天然存在的信号肽序列或其变体。在一些实施方式中，所述信号肽是IL-15Ra信号肽。

在具体的实施方式中，IL-15Ra-IL-15序列的IL-15Ra组分包含人IL-15Ra衍生物。在具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物与本领域技术人员已知的IL-15Ra(例如，人IL-15Ra)具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、98％或99％的氨基酸序列同一性。本领域中已知的方法/技术可以用于确定序列同一性(参见，例如，10版的序列分析软件包(Sequence Analysis Software Package)的“最佳匹配(Best Fit)”或“空位(Gap)”程序；Genetics Computer Group,Inc.)。在具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物包含已知的IL-15Ra的缺失形式，其中从已知的IL-15Ra(例如，人IL-15Ra)上缺失多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-15Ra(例如，人IL-15Ra)的缺失形式的IL-15Ra衍生物，其中从已知的IL-15Ra上缺失约1-3，3-5，5-7，7-10，10-15或15-20个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的IL-15Ra的改变形式的IL-15Ra衍生物，其中用其它氨基酸替换(例如，保守替换)多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个已知IL-15Ra的氨基酸残基。在一些实施方式中，IL-15Ra衍生物包含多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守替换的氨基酸。保守氨基酸替换的实例包括(例如)用相同类的另一种氨基酸替换一类氨基酸。在具体的实施方式中，保守替换不改变多肽的结构或功能或两者。氨基酸的类别可以包括疏水性(Met、Ala、Val、Leu、Ile)、中性亲水性(Cys、Ser、Thr)、酸性(Asp、Glu)、碱性(Asn、Gln、His、Lys、Arg)、构象破坏性(conformation disruptor)(Gly、Pro)和芳族(Trp、Tyr、Phe)。

在具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物与天然IL-15Ra是至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在另一个具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物是与编码天然IL-15Ra的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)核酸序列所编码的多肽。在另一个具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物相对于天然IL-15Ra含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个或者2至5，2至10，5至10，5至15，5至20，10至15或15至20个氨基酸突变(即添加、缺失和/或替换)。在另一个具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然IL-15Ra的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。杂交条件是本领域技术人员已知的(参见，例如，美国专利申请No.2005/0048549，例如，第72和73段)。在另一个具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码至少10个邻接氨基酸，至少12个邻接氨基酸，至少15个邻接氨基酸，至少20个邻接氨基酸，至少30个邻接氨基酸，至少40个邻接氨基酸，至少50个邻接氨基酸，至少75个邻接氨基酸，至少100个邻接氨基酸，至少125个邻接氨基酸，至少150个邻接氨基酸，或者10至20，20至50，25至75，25至100，25至150，50至75，50至100，75至100，50至150，75至150，100至150或100至200个邻接氨基酸的天然IL-15Ra片段的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。

在优选的实施方式中，IL-15Ra的衍生物是缺少IL-15Ra的跨膜域和任选地缺少天然IL-15Ra的胞内域的IL-15Ra的可溶性形式。在具体的实施方式中，IL-15Ra的衍生物由IL-15Ra的胞外域组成并且缺少IL-15Ra的跨膜和胞内域。在另一个实施方式中，IL-15Ra的衍生物是包含IL-15Ra的胞外域或其片段(由其组成)的IL-15Ra的可溶性形式。在某些实施方式中，IL-15Ra的衍生物是包含含有天然IL-15Ra的sushi域或外显子2的胞外域的片段(由其组成)的IL-15Ra的可溶性形式。在某些实施方式中，IL-15Ra的衍生物是包含天然IL-15Ra的sushi域或外显子2(由其组成)的IL-15Ra的可溶性形式。在一些实施方式中，IL-15Ra的衍生物是包含含有IL-15Ra的sushi域或外显子2的胞外域片段和外显子3所编码的至少一种氨基酸(由其组成)的IL-15Ra的可溶性形式。在某些实施方式中，IL-15Ra的衍生物是包含含有IL-15Ra的sushi域或外显子2的胞外域片段和IL-15Ra铰链区或其片段(由其组成)的IL-15Ra的可溶性形式。

在另一个具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物是天然IL-15Ra的片段。IL-15Ra衍生物还包括包含IL-15RaRa的天然存在的成熟形式的氨基酸序列和异源信号肽氨基酸序列的多肽。另外，IL-15Ra衍生物包括已通过(例如)糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白部分连接等化学修饰的多肽。此外，IL-15Ra衍生物包括包含一个或多个非典型氨基酸的多肽。在具体的实施方式中，IL-15Ra衍生物保留了它所来源的天然IL-15Ra的1、2或更多种或全部功能。IL-15Ra的功能的实例包括提高细胞增殖和细胞凋亡抑制剂的表达。确定IL-15Ra衍生物是否保留它所来源的天然IL-15Ra的一种或多种功能的测试是本领域技术人员已知的并且本文提供了实例。

在具体的实施方式中，人IL-15Ra-IL-15序列的人IL-15Ra组分包含SEQ ID NO：39中所示的氨基酸序列(由其组成)。在一些实施方式中，人IL-15Ra-IL-15的人IL-15Ra组分包含SEQ ID NO：50中所示的核苷酸序列(由其组成)。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同人IL-15Ra蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，编码人IL-15Ra的核苷酸序列是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。

肿瘤抗原

在具体的实施方式中，将编码肿瘤抗原(例如，HPV-16E6或E7蛋白)的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。在具体的实施方式中，可以将编码HPV-16E6蛋白的转基因引入本文所述的APMV的基因组。HPV-16E6蛋白的示例性氨基酸序列包括GenBank登录号No.AKN79013.1。编码HPV-16E6蛋白的示例性核酸序列包括GenBank登录号No.KP677555.1。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含GenBank登录号No.AKN79013.1中所示的氨基酸序列的HPV16 E-6蛋白的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，这种转基因包含从SEQ IDNO：19中所示的核苷酸序列转录的负义RNA。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同HPV-E6蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在一些实施方式中，编码HPV-16E6蛋白的转基因包含由包含SEQ ID NO：19中所示的核苷酸序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMVP和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码HPV-16E6蛋白的转基因。

在具体的实施方式中，可以将编码HPV-16E7蛋白的转基因引入本文所述的APMV的基因组。HPV-16E7蛋白的示例性氨基酸序列包括GenBank登录号No.AIQ82815.1。编码HPV-16E7蛋白的示例性核酸序列包括GenBank登录号No.KM058635.1。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含GenBank登录号No.AIQ82815.1中所示的氨基酸序列的HPV16 E-7蛋白的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，这种转基因包含从SEQ ID NO：20中所示的核苷酸序列转录的负义RNA。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同HPV-16E7蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在一些实施方式中，编码HPV-16E7蛋白的转基因包含由包含SEQ ID NO：20中所示的序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMV P和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码HPV-16E7蛋白的转基因。

GM-CSF

在具体的实施方式中，将编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF；例如，人GM-CSF)的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.1节和5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人GM-CSF。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。例如，可以将编码包含GenBank登录号No.X03021.1中所示的氨基酸序列的人GM-CSF的转基因引入本文所述的任何APMV类型或株的基因组。在具体的实施方式中，这种转基因包含从SEQID NO：21中所示的核苷酸序列转录的负义RNA。然而，考虑到核酸编码的简并度，存在一些可以编码相同GM-CSF蛋白的不同的核酸序列。在具体的实施方式中，包含编码GM-CSF(例如，人GM-CSF)的核苷酸序列的转基因是密码子优化的。有关密码子优化的讨论，参见，例如，下文5.1.2.3节。在一些实施方式中，编码人GM-CSF蛋白的转基因包含由包含SEQ IDNO：21中所示序列的核酸序列所编码的氨基酸序列。可以在任何两个APMV转录单元之间(例如，APMV P和M转录单元之间或者HN和L转录单元之间)引入编码GM-CSF(例如，人GM-CSF)的转基因。

如本文所使用的，术语“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”和“GM-CSF”是指本领域技术人员已知的任何GM-CSF。在某些实施方式中，所述GM-CSF可以是人、狗、猫、马、猪或牛GM-CSF。多种物种的GM-CSF的氨基酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NP_000749.2(人，前体)、AAA52578.1(人)、AAC06041.1(猫(Felis catus))、NP_446304.1(褐家鼠(Rattus norvegicus)，前体)、NP_034099.2(小家鼠(Mus musculus)，前体)、CAA26820.1(小家鼠(Mus musculus))、AAB19466.1(狗)、AAG16626.1(恒河猴(Macaca mulatta)，未成熟形式)和AAH18149(人)。多种物种的GM-CSF的核苷酸序列的GeneBank登录号No.的实例包括NM_000758.3(人)、NM_009969.4(小家鼠(Mus musculus))和NM_053852.1(褐家鼠(Rattus norvegicus))。在具体的实施方式中，所述GM-CSF是人GM-CSF。如本文所使用的，术语“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”和“GM-CSF”涵盖了通过翻译后处理，如信号肽切割、二硫键形成、糖基化(例如，N-连接的糖基化)、蛋白酶切割和脂质修饰(例如，S-棕榈酰化)修饰的GM-CSF多肽。在一些实施方式中，GM-CSF由包含信号序列的单个多肽链组成。在其它实施方式中，GM-CSF由不包含信号序列的单个多肽链组成。所述信号序列可以是天然存在的信号肽序列或其变体。在一些实施方式中，所述信号肽是GM-CSF信号肽。在一些实施方式中，所述信号肽对GM-CSF信号肽是异源的。

在具体的实施方式中，可以将编码GM-CSF衍生物的转基因引入本文所述的APMV的基因组。有关可以使用的APMV的类型和株，参见，例如，以上5.1.2.1节。在具体的实施方式中，所述转基因编码人GM-CSF衍生物。本领域技术人员将能够使用这些序列信息产生用于向本文所述的APMV基因组引入的转基因。在具体的实施方式中，GM-CSF衍生物与本领域技术人员已知的GM-CSF具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、98％或99％的氨基酸序列同一性。本领域中已知的方法/技术可以用于确定序列同一性(参见，例如，10版的序列分析软件包(Sequence Analysis Software Package)的“最佳匹配(Best Fit)”或“空位(Gap)”程序；Genetics Computer Group,Inc.)。在具体的实施方式中，GM-CSF衍生物包含已知的GM-CSF的缺失形式，其中从已知的GM-CSF(例如，人GM-CSF)上缺失多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的GM-CSF的缺失形式的GM-CSF衍生物，其中从已知的GM-CSF(例如，人GM-CSF)上缺失约1-3，3-5，5-7，7-10，10-15或15-20个氨基酸残基。本文还提供了包含已知的GM-CSF(例如，人GM-CSF)的改变形式的GM-CSF衍生物，其中用其它氨基酸替换(例如，保守替换)多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个已知GM-CSF的氨基酸残基。在一些实施方式中，GM-CSF衍生物包含多至约20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守替换的氨基酸。保守氨基酸替换的实例包括(例如)用相同类的另一种氨基酸替换一类氨基酸。在具体的实施方式中，保守替换不改变多肽的结构或功能或两者。氨基酸的类别可以包括疏水性(Met、Ala、Val、Leu、Ile)、中性亲水性(Cys、Ser、Thr)、酸性(Asp、Glu)、碱性(Asn、Gln、His、Lys、Arg)、构象破坏性(conformation disruptor)(Gly、Pro)和芳族(Trp、Tyr、Phe)。

在具体的实施方式中，GM-CSF衍生物与天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)是至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)。在另一个具体的实施方式中，GM-CSF衍生物是与编码天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)的核酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％或者80％至85％，80％至90％，80％至95％，90％至95％，85％至99％或95％至99％同一的(例如，序列同一性)核酸序列所编码的多肽。在另一个具体的实施方式中，相对于天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)，GM-CSF衍生物含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或以上或者2至5、2至10、5至10、5至15、5至20、10至15或15至20个氨基酸突变(即添加、缺失和/或替换)。在另一个具体的实施方式中，GM-CSF衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。杂交条件是本领域技术人员已知的(参见，例如，美国专利申请No.2005/0048549，例如，第72和73段)。在另一个具体的实施方式中，GM-CSF衍生物是可以在高、中或典型严格杂交条件下与编码至少10个邻接氨基酸，至少12个邻接氨基酸，至少15个邻接氨基酸，至少20个邻接氨基酸，至少30个邻接氨基酸，至少40个邻接氨基酸，至少50个邻接氨基酸，至少75个邻接氨基酸，至少100个邻接氨基酸，至少125个邻接氨基酸，至少150个邻接氨基酸，或者10至20，20至50，25至75，25至100，25至150，50至75，50至100，75至100，50至150，75至150，100至150或100至200个邻接氨基酸的天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)片段的核酸序列杂交的核酸序列所编码的多肽。在另一个具体的实施方式中，GM-CSF衍生物是天然GM-CSF(例如，人GM-CSF)的片段。GM-CSF衍生物还包括包含GM-CSF的天然存在的成熟形式的氨基酸序列和异源信号肽氨基酸序列的多肽。另外，GM-CSF衍生物包括已通过(例如)糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白部分连接等化学修饰的多肽。此外，GM-CSF衍生物包括包含一个或多个非典型氨基酸的多肽。在具体的实施方式中，GM-CSF衍生物保留了它所来源的天然GM-CSF的1、2或更多种或全部功能。GM-CSF的功能的实例包括来自骨髓前体细胞的粒性白细胞和巨噬细胞的增殖刺激和循环嗜中性白细胞、单核细胞和淋巴细胞的招募。确定GM-CSF衍生物是否保留它所来源的天然GM-CSF的一种或多种功能的测试是本领域技术人员已知的并且本文提供了实例。

在具体的实施方式中，在本文所述的重组APMV的包装的基因组中编码GM-CSF或其衍生物的转基因是密码子优化的。在具体的实施方式中，编码天然GM-CSF的亚基之一或两者的核苷酸序列可以是密码子优化的。

5.1.2.3密码子优化

本领域技术人员已知的任何密码子优化技术可以用于编码所关心的蛋白(例如，IL-2、IL-15Ra-IL-15、GM-CSF、HPV-16E6或HPV-16E7)的核酸序列的密码子优化。密码子优化的方法在本领域中是已知的，例如，OptimumGene

作为密码子优化的示例性方法，在编码所关心的蛋白或其域(例如，IL-2、IL-15Ra-IL-15、GM-CSF、HPV-16E6或HPV-16)的核酸序列的开放框中的每个密码子被哺乳动物蛋白中最常使用的密码子替换。这可以使用利用通过植物基因研究部门(Department ofPlant Gene Research,Kazusa,Japan)所维持的密码子使用数据库(Codon UsageDatabase)的基于网络的程序(www.encorbio.com/protocols/codon.htm)完成。对于对哺乳动物表达所优化的这种核酸序列，可以检查：(1)可以起转录终止子作用的5×A或以上的延伸的存在；(2)可以妨碍亚克隆的限制性位点的存在；和(3)符合六位规则。检查后，(1)可以通过同义突变取代可以起转录终止子作用的5×A或以上的延伸；(2)可以通过同义突变取代可以防碍亚克隆的限制性位点；(3)可以添加用于最优蛋白表达的APMV调控信号(基因末端、基因间和基因起始序列)和Kozak序列；和(4)可以将核苷酸加入非编码区以确保符合六位规则。同义突变通常是不改变所编码的氨基酸的核苷酸变化。例如，就其序列编码Lys-Lys的6A(AAAAAA)延伸来说，同义序列将是AAGAAG，该序列也编码Lys-Lys。

5.2

可以使用反向遗传学技术产生本文所述的APMV(参见，例如，5.1、6和7节)。反向遗传学技术包括制备含有负链病毒RNA的非编码区的合成重组病毒RNA，该非编码区对于病毒聚合酶的识别和对于产生成熟病毒粒子所需的包装信号均是必不可少的。重组RNA从重组DNA模板合成并通过纯化的病毒聚合酶复合物体外重构以形成重组核糖核蛋白(RNP)，其可以用于转染细胞。如果在合成RNA体外或体内转录期间存在病毒聚合酶蛋白，则将实现更有效的转染。合成的重组RNP可以被拯救成为感染性病毒颗粒。以上技术描述于美国专利No.5,166,057(1992年11月24日公告)；美国专利No.5,854,037(1998年12月29日公告)；美国专利No.6,146,642(2000年11月14日公告)；欧洲专利公布EP 0702085A1(1996年2月20日公布)；美国专利申请序列号No.09/152,845；国际专利公布PCT WO97/12032(1997年4月3日公布)；WO96/34625(1996年11月7日公布)；欧洲专利公布EP A780475；WO 99/02657(1999年1月21日公布)；WO 98/53078(1998年11月26日公布)；WO 98/02530(1998年1月22日公布)；WO 99/15672(1999年4月1日公布)；WO 98/13501(1998年4月2日公布)；WO 97/06270(1997年2月20日公布)；和EPO 780 475A1(1997年6月25日公布)，以上每篇专利公开以其全部内容作为参考并入本文。

还可以使用无辅助质粒技术来工程改造本文所述的APMV。具体地，无辅助质粒技术可以用于工程改造本文所述的重组APMV。简要地，构建APMV(例如，APMV-4株)的完整cDNA，将其插入到质粒载体中并经工程改造以在两个转录单元(例如，APMV P和M转录单元；或APMV HN和L转录单元)之间包含独特的限制性位点。可以将编码异源氨基酸序列(例如，转基因或其它序列)的核苷酸序列在所述独特的限制性位点插入病毒基因组。作为另外一种选择，可以将编码异源氨基酸序列(例如，转基因或其它序列)的核苷酸序列工程改造成APMV转录单元，只要所述插入不影响病毒感染和复制的能力。将单个节段置于T7启动子和丁型肝炎病毒核糖酶之间以从所述T7聚合酶产生精确的负义和正义转录本。将包含必需病毒蛋白的质粒载体和表达载体转染到细胞中，从而导致产生重组病毒颗粒(参见，例如，国际专利公开No.WO 01/04333；美国专利No.7,442,379、6,146,642、6,649,372、6,544,785和7,384,774；Swayne等人(2003).Avian Dis.47:1047-1050；和Swayne等人(2001).J.Virol.11868-11873，以上每篇文献以其全部作为参考并入)。还参见，例如，Nolden等人,Scientific Reports 6:23887(2016)有关产生负义链RNA病毒的反向遗传学技术，以上文献作为参考并入本文。

从单一mRNA产生多种蛋白质的双顺反子技术是本领域技术人员已知的。双顺反子技术允许通过使用IRES序列将多种蛋白质的编码序列工程改造成单一mRNA。IRES序列指导核糖体向RNA分子的内部招募并且允许以不依赖于帽(cap)的方式进行下游翻译。简要地，将一个蛋白的编码区插入第二蛋白的ORF的下游。通过正确表达和/或功能所必需的IRES和任何未翻译的信号序列侧接所述插入。所述插入不可破坏第二蛋白的开放阅读框、多腺苷酸化或转录启动子(参见，例如García-Sastre等人,1994,J.Virol.68:6254-6261和García-Sastre等人,1994Dev.Biol.Stand.82:237-246，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文)。

克隆重组APMV以编码转基因和表达所述转基因所编码的异源蛋白质的方法是本领域技术人员已知的，如(例如)所述转基因向已工程改造至APMV基因组的限制性位点的插入，适当信号在所述转基因中的包含以用于APMV RNA-依赖性-RNA聚合酶(例如，所述转基因的开放阅读框的上游序列，其允许APMV聚合酶识别前一个基因的末端和所述转基因的开始，例如，两者可以通过单核苷酸基因间序列隔开)的识别、有效的Kozak序列的包含(例如，以改善真核核糖体翻译)；用于APMV克隆的满足“六位规则”的转基因的引入；和沉默突变的包含以除去所述转基因内的外源基因端和/或基因起始序列。对于六位规则，本领域技术人员将理解APMV的有效复制(并且更一般地，副粘病毒科(paramyxoviridae)的大部分成员)取决于基因组长度是6的倍数，其被称为“六位规则”(参见，例如，Calain,P.&Roux,L.Therule of six,a basic feature of efficient replication of Sendai virusdefective interfering RNA.J.Virol.67,4822-4830(1993))。因此，当构建本文所述的重组APMV时，应小心以满足APMV克隆的“六位规则”。可以使用本领域技术人员已知的满足APMV克隆的六位规则的方法，如(例如)所述转基因下游核苷酸的添加。有关APMV(例如，重组APMV)的克隆和挽救的方法的讨论，参见，例如，Ayllon等人,Rescue of RecombinantNewcastle Disease Virus from cDNA.J.Vis.Exp.(80),e50830,doi:10.3791/50830(2013)，该文献以其全部内容作为参考并入本文

5.3

本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在允许病毒生长至允许本文所述的病毒使用的滴度的任何基底中增殖。在一个实施方式中，所述基底允许本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)。在具体的实施方式中，所述基底允许本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)生长至与对于相应野生型病毒所确定的那些相当的滴度。

本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在对病毒感染敏感的细胞(例如，禽类细胞、鸡细胞等)、含胚卵(例如，鸡蛋或鹌鹑蛋)或动物(例如，鸟)中生长。这些方法是本领域技术人员熟知的。在具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在癌细胞，例如，癌瘤细胞(例如，乳腺癌细胞和前列腺癌细胞)、肉瘤细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞和生殖细胞瘤细胞(例如，睾丸癌细胞和卵巢癌细胞)中增殖。在另一个具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在细胞系，例如，癌细胞系，如HeLa细胞、MCF7细胞、B16-F10细胞、CT26细胞、TC-1细胞、THP-1细胞、U87细胞、DU145细胞、Lncap细胞和T47D细胞中增殖。在某些实施方式中，细胞或细胞系(例如，癌细胞或癌细胞系)得自和/或来源于人。在另一个实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在鸡细胞或含胚卵中增殖。代表性的鸡细胞包括(但不限于)鸡胚成纤维细胞和鸡胚肾细胞。在具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在IFN-缺陷型细胞(例如，IFN-缺陷型细胞系)中增殖。在具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在Vero细胞中增殖。在另一个具体的实施方式中，根据下文6节中所述的方法，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在癌细胞中增殖。在另一个具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在鸡蛋或鹌鹑蛋中增殖。在某些实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)首先在含胚卵中增殖，然后在细胞(例如，细胞系)中增殖。

本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在含胚卵中增殖，例如，6至14日龄，6至12日龄，6至10日龄，6至9日龄，6至8日龄，8日龄，9日龄，10日龄，8至10日龄，12日龄或者10至12日龄。初期或未成熟的含胚卵可以用于增殖本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)。未成熟的含胚卵涵盖了小于10日龄的卵，例如，IFN-缺陷型6至9日龄或6至8日龄的卵。未成熟的含胚卵还涵盖了人工模拟未成熟卵多至但小于10日龄的卵，这是由于生长条件改变所致，例如，孵化温度变化；用药物处理；或任何其它导致卵延迟发育的改变，从而使得与10-12日龄的卵相比，IFN系统未完全发育。在具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在8或9日龄的鸡含胚卵中增殖。在另一个具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在10日龄的鸡含胚卵中增殖。本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)可以在含胚卵的不同位置，例如，在尿囊腔中增殖。有关病毒生长和增殖的详细讨论，参见，例如，美国专利No.6,852,522和美国专利No.7,494,808，两者均以其全部内容作为参考并入本文。

在具体的实施方式中，本文提供了包含本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)的细胞(例如，细胞系)或含胚卵(例如，鸡含胚卵)。可以包含本文所述的APMV的细胞以及含胚卵的实例可见于上文。在具体的实施方式中，本文提供了用于增殖本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)的方法，所述方法包括培养APMV感染的基底(例如，细胞系或含胚卵)。在另一个具体的实施方式中，本文提供了用于增殖本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)的方法，所述方法包括：(a)培养APMV感染的基底(例如，细胞系或含胚卵)；和(b)从所述基底分离或纯化APMV。在某些实施方式中，这些方法包括在培养所述基底之前用APMV感染所述基底。有关可以用于增殖本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或本文所述的重组APMV)的方法，参见，例如，下文第6节。

对于病毒分离，通常可以通过熟知的净化方法，例如，如离心、深层过滤和微滤从含胚卵或细胞培养物除去并且从细胞组分分离本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)，并且可以根据需要，使用本领域技术人员熟知的程序，例如，切向流过滤(TFF)、密度梯度离心、微分萃取或色谱法进一步纯化。

在具体的实施方式中，本文提供了用于产生包含本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1和6节)的药物组合物(例如，免疫原性组合物)的方法，所述方法包括(a)使本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)在细胞(例如，细胞系)或含胚卵中增殖；和(b)从所述细胞或含胚卵分离APMV。所述方法还可以包括将APMV与药物可用的载体一起添加至容器。

在具体的实施方式中，根据第6节中所述的方法增殖、分离和/或纯化本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)。在具体的实施方式中，使用第6节中所述的方法，使本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者重组APMV；还参见，例如，5.1、6和7节)增殖、分离或纯化或者进行上述中的任意两个或全部。

5.4

本文涵盖了本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)在组合物中的使用。在具体的实施方式中，所述组合物是药物组合物。可以在治疗癌症的方法中使用所述组合物。

在一个实施方式中，药物组合物包含与药物可用的载体混合的本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)。在具体的实施方式中，APMV是本文所述的APMV-4。在其它实施方式中，APMV是本文所述的APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9。在具体的实施方式中，APMV是本文所述的重组APMV。在具体的实施方式中，APMV是包含包装的基因组的重组APMV-4，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：14所示的cDNA序列转录的负义RNA。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种其它预防或治疗剂，如下文5.5.2节中所述。在具体的实施方式中，药物组合物在药物可用的载体中包含有效量的本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)和任选地一种或多种其它预防或治疗剂。在一些实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或本文所述的重组APMV)是包含在所述药物组合物中的唯一活性成分。

在另一个实施方式中，药物组合物(例如，肿瘤裂解物疫苗)包含与药物可用的载体混合的来自APMV感染的癌细胞的蛋白质浓缩物或质膜片段制剂。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种其它预防或治疗剂，如下文5.5.2节中所述。在另一个实施方式中，药物组合物(例如，全细胞疫苗)包含与药物可用的载体混合的APMV感染的癌细胞。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种其它预防或治疗剂，如下文5.5.2节中所述。

本文所提供的药物组合物可以处于允许所述组合物向对象施用的任何形式。在具体的实施方式中，所述药物组合物适合于兽医施用、人施用或两者。如本文所使用的，术语“药物可用的”表示联邦或州政府管理机构批准的或者美国药典或其它通常承认的药典中所列的在动物，并且更具体地在人中使用的。术语“载体”是指药物组合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体载体，具体地用于可注射溶液。适合的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。适合的药物载体的实例描述于E.W.Martin主编的“Remington's PharmaceuticalSciences”。制剂应适合施用形式。

在具体的实施方式中，将药物组合物配制以适合于对象的预定施用途径。所述药物组合物可以配制用于向对象全身或局部施用。例如，所述药物组合物可以配制以适合于肠胃外、静脉内、动脉内、胸膜内、吸入、腹膜内、口服、皮内、结肠直肠、腹膜内、颅内和肿瘤内施用。在具体的实施方式中，可以将所述药物组合物配制用于静脉内、动脉内、口服、腹膜内、鼻内、气管内、胸膜内、颅内、皮下、肌内、局部、肺部或肿瘤内施用。

在具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)的药物组合物配制以适合于向对象(例如，人对象)的肿瘤内施用。在具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV-4的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的肿瘤内施用。在其它具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的肿瘤内施用。在另一个具体的实施方式中，将包含本文所述的重组APMV的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的肿瘤内施用。

在具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)的药物组合物配制以适合于向对象(例如，人对象)的静脉内施用。在具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV-4的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的静脉内施用。在其它具体的实施方式中，将包含本文所述的APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的静脉内施用。在另一个具体的实施方式中，将包含本文所述的重组APMV的药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的静脉内施用。

在本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或本文所述的重组APMV)与另一种疗法组合施用的范畴中，可以将另一种疗法(例如，预防或治疗剂)在单独的药物组合物中施用。换言之，可以向对象施用两种不同的药物组合物以治疗癌症——一种药物组合物包含与药物可用的载体混合的本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或者本文所述的重组APMV)并且第二种药物组合物包含与药物可用的载体混合的另一种疗法(如，例如，下文5.5.2节中所述的)。可以将两种药物组合物配制用于向对象(例如，人对象)的相同施用途径或者向对象(例如，人对象)的不同施用途径。例如，可以将包含本文所述的APMV的药物组合物配制用于对象(例如，人对象)肿瘤的局部施用，而将包含另一种疗法(如，例如，下文5.5.2节中所述的)的药物组合物配制用于对象(例如，人对象)的全身施用。在一个具体实例中，包含本文所述的APMV的药物组合物可以配制用于对象(例如，人对象)的肿瘤内施用，而包含另一种疗法(如，例如，下文5.5.2节中所述的)的药物组合物配制用于对象(例如，人对象)的静脉内施用、皮下施用或另一种施用途径。在另一个实例中，包含本文所述的APMV的药物组合物和包含另一种疗法(如，例如，下文5.5.2节中所述的)的药物组合物可以均配制用于对象(例如，人对象)的静脉内施用。在某些实施方式中，将包含与本文所述的APMV或其组合物组合使用的疗法(如，例如，下文5.5.2节中所述的)的药物组合物配制用于通过批准的途径施用，如Physicans'Desk Reference,第71版(2017)中所述的。

5.5

在一个方面，可以在癌症治疗中使用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物、本文所述的肿瘤裂解物或其组合物或者全细胞疫苗。在一个实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用有效量的本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。在另一个实施方式中，本文所述的肿瘤裂解物或全细胞疫苗可以用于治疗如本文所述的癌症。对于可以根据本文所述的方法治疗的癌症类型，参见5.5.4节，对于可以根据本文所述的方法治疗的患者类型，参见5.5.3节，并且对于根据本文所述的方法用于治疗癌症的示例性剂量和方案，参见5.5.1节。

在某些实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物是治疗癌症所施用的唯一活性成分。在具体的实施方式中，本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)是治疗癌症所施用的组合物中的唯一活性成分。

可以向对象局部或全身施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。例如，可以将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物肠胃外(例如，腹膜内、静脉内、动脉内、皮内、肌内或皮下)、瘤内、结节内、胸膜内、鼻内、腔内、颅内、口服、直肠、通过吸入或局部施用于对象。在具体的实施方式中，瘤内施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。图像-指导可以用于将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物施用于对象。在具体的实施方式中，静脉内施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。

在某些实施方式中，本文所述的方法包括对无治疗可用的癌症的治疗。在一些实施方式中，向对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物以作为其它常规疗法的替代治疗癌症。

在一个实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物和一种或多种其它疗法，如下文5.5.2节中所述的。在具体的实施方式中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的对象施用有效量的本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物和有效量的一种或多种其它疗法，如下文5.5.2节中所述的。在具体的实施方式中，将一种或多种疗法与本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物组合施用于对象以治疗癌症。在具体的实施方式中，目前使用、已使用其它疗法或者其它疗法已知在治疗癌症中是有用的。在另一个实施方式中，将本文所述的重组APMV(例如，以上5.1节和7节中所述的重组APMV)或其组合物与支持疗法、疼痛缓解疗法或对癌症不具有治疗效果的其它疗法组合施用于对象。在某些实施方式中，在相同组合物中施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)和一种或多种其它疗法。在其它实施方式中，在不同组合物中施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)和一种或多种其它疗法。可以将与一种或多种其它疗法(如本文在下文5.5.2节中所述的)组合的本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物用作根据本文所述的方法治疗癌症的任何线疗法(例如，第一线、第二线、第三线、第四线或第五线疗法)。

在某些实施方式中，向对象施用两种、三种或多种APMV(包括本文所述的一种、两种或更多种重组APMV)以治疗癌症。

在具体的实施方式中，本文所述的治疗癌症的方法可以对对象产生有益效果，如癌症或其症状的发展或进展的减小、降低、减弱、减轻、稳定、缓解、遏止、抑制或终止。在某些实施方式中，本文所述的治疗癌症的方法导致了以下效果中的至少一种、两种或更多种：(i)减轻或缓解癌症和/或与之相关的症状的严重程度；(ii)缩短与癌症相关的症状的持续时间；(iii)防止与癌症相关的症状的复发；(iv)癌症和/或与之相关的症状的消退；(v)减少对象住院；(vi)缩短住院时间；(vii)增加对象的存活期；(viii)抑制癌症和/或与之相关的症状的发展；(ix)增强或改善另一种疗法的治疗效果；(x)减少或消除癌细胞群体；(xi)使肿瘤或赘生物的生长降低；(xii)使肿瘤尺寸减小；(xiii)使肿瘤形成降低；(xiv)根除、去除或控制原发性、局限性和/或转移性癌症；(xv)使转移的数目或尺寸减小；(xvi)使死亡率降低；(xvii)使患者无癌症存活率增加；(xviii)使无复发存活期增加；(xix)处于缓解期的患者数增加；(xx)住院率降低；(xxi)在施用疗法后，肿瘤尺寸维持且尺寸不增加，或者肿瘤尺寸增加小于5％或10％，如通过本领域技术人员可获得的常规方法(如MRI、X-射线、CT扫描和PET扫描)所测量；(xxii)预防癌症和/或与之相关的症状的发展或发作；(xxiii)患者的缓解时间增加；(xxiv)使与癌症相关的症状数量减少；(xxv)癌症患者的无症状存活期增加；(xxvi)转移受限或缩小；(xxvii)整体存活期；(xxviii)无恶化存活期(如(例如)通过RECIST v1.1.所评价的)；(xxix)整体反应率；和/或(xxx)反应持续时间延长。在一些实施方式中，对象所接受的治疗/疗法不治愈癌症，但是预防疾病的发展或恶化。在某些实施方式中，本文所述的治疗癌症的方法不预防癌症的发病/发展，但是可以预防癌症症状的发生。技术人员已知的任何方法可以用于评价对象所接受的治疗/疗法。在具体的实施方式中，根据实体瘤反应评价标准(“RECIST”)公开规定评价治疗/疗法的效力。在具体的实施方式中，根据2000年2月所公开的RECIST规定(也称为“RECIST 1”)评价治疗/疗法的效力(参见，例如，Therasse等人,2000,Journal of National Cancer Institute,92(3):205-216，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。在具体的实施方式中，根据2009年1月所公开的RECIST规定(也称为“RECIST 1.1”)评价治疗/疗法的效力(参见，例如，Eisenhauer等人,2009,European Journal of Cancer,45:228-247，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。在具体的实施方式中，根据技术人员在评价时所使用的RECIST规定评价治疗/疗法的效力。在具体的实施方式中，根据免疫相关RECIST(“irRECIST”)公开规定评价效力(参见，例如，Bohnsack等人,2014,ESMO Abstract 4958，该文献以其全部内容作为参考并入本文)。在具体的实施方式中，根据技术人员在评价时所使用的irRECIST规定评价治疗/疗法的效力。在具体的实施方式中，通过肿瘤-相关血清标志物的降低来评价效力。

5.5.1

在癌症治疗中有效的本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物的量将取决于癌症性质、施用途径、对象的一般健康状况等，并且应根据开业医生的判断来决定。可以任选地使用标准临床技术，如体外测定来帮助鉴别剂量范围。然而，用于施用的本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组)的适合剂量范围一般为约10

在某些实施方式中，作为单一剂量向对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组)或其组合物，然后在1至6周，1至5周，1至4周，1至3周，1至2周后施用第二剂量。根据这些实施方式，可以在第二接种后以3至6个月或6至12个月的间隔向所述对象施用加强接种。

在某些实施方式中，与一种或多种其它疗法，如下文5.5.2节中所述的疗法结合向对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组)或其组合物。另外一种或多种其它疗法的剂量将取决于多种因素，包括(例如)疗法、癌症性质、施用途径、对象的一般健康状况等，并且应根据医疗从业者的判断来决定。在具体的实施方式中，其它疗法的剂量是对于作为根据本文所公开的方法使用的单一试剂使用时，对所述疗法所推荐的疗法的施用剂量和/或频率。在其它实施方式中，其它疗法的剂量是对于作为根据本文所公开的方法使用的单一试剂使用时，比对所述疗法所推荐的低的剂量和/或包括较低的疗法施用频率。批准疗法的推荐剂量可见于Physicians'Desk Reference(例如，第71版，Physicians’Desk Reference(2017))。

在某些实施方式中，与一种或多种其它疗法的施用同时向对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物。在其它实施方式中，每3至7天、1至6周、1至5周、1至4周、2至4周、1至3周或1至2周向对象施用所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物，并且每3至7天、1至6周、1至5周、1至4周、1至3周或1至2周施用一种或多种其它疗法(如在下文第5.5.2节中所述的)。

5.5.2其它疗法

可以与本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物组合使用以治疗癌症的其它疗法包括(但不限于)小分子、合成药物、肽(包括环肽)、多肽、蛋白质、核酸(例如，DNA和RNA核苷酸，包括(但不限于)反义核苷酸序列、三重螺旋、RNAi和编码生物学活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂和合成或天然有机分子。在具体的实施方式中，其它疗法是化疗剂。在具体的实施方式中，可以与本文所述的肿瘤裂解物或全细胞疫苗组合使用本文所述的其它疗法。

在一些实施方式中，与放射疗法组合使用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物，所述放射疗法包括X射线、γ射线和其它辐射源破坏癌细胞的使用。在具体的实施方式中，作为外放射或远距疗法施用所述放射疗法，其中所述辐射是从远端源导入的。在其它实施方式中，作为内部疗法或其中放射源至于接近于癌细胞和/或肿瘤块的身体内部的短距离放射治疗施用所述放射疗法。

可以与本文所述的APMV或其组合物组合使用的抗癌剂的具体实例包括：激素类药剂(例如，芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和雌激素受体拮抗剂)、化疗剂(例如，微管拆散阻滞剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂或损伤剂)、抗血管生成剂(例如，VEGF拮抗剂、受体拮抗剂、整合素拮抗剂、血管靶向剂(VTA)/血管破坏剂(VDA))、放射疗法和常规外科手术。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与免疫调节剂组合使用。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的APMV或本文所述的重组APMV)或其组合物与免疫细胞上存在的共刺激性受体的激动剂组合使用，如(例如)T-淋巴细胞(例如，CD4+或CD8+T-淋巴细胞)、NK细胞和/或抗原-递呈细胞(例如，树突状细胞或巨噬细胞)或其组合物。共刺激性受体的具体实例包括糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS或CD278)、OX40(CD134)、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、CD40、淋巴细胞毒素α(LTα)、LIGHT(淋巴细胞毒素样，显示出诱导型表达并且与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争HVEM，T淋巴细胞表达受体)、CD226、细胞毒和调控T细胞分子(CRTAM)、死亡受体3(DR3)、淋巴细胞毒素-β受体(LTBR)、跨膜激活因子和CAML相互作用因子(TACI)、B细胞-激活因子受体(BAFFR)和B细胞成熟蛋白(BCMA)。在具体的实施方式中，共刺激性分子的激动剂结合至细胞上的受体(例如，GITR、ICOS、OX40、CD70、4-1BB、CD40、LIGHT等)并触发或提高一个或多个信号转导通路。在具体的实施方式中，共刺激性受体的激动剂是结合至共刺激性受体并且引起或提高一个或多个信号转导通路的抗体或配体。在某些实施方式中，所述激动剂有利于共刺激性受体及其配体之间的相互作用。在某些实施方式中，共刺激性受体的激动剂是结合至糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS或CD278)、OX40(CD134)、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、CD40、淋巴细胞毒素α(LTα)、LIGHT(淋巴细胞毒素样，显示出诱导型表达并且与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争HVEM，T淋巴细胞表达受体)、CD226、细胞毒和调控T细胞分子(CRTAM)、死亡受体3(DR3)、淋巴细胞毒素-β受体(LTBR)、跨膜激活因子和CAML相互作用因子(TACI)、B细胞-激活因子受体(BAFFR)和B细胞成熟蛋白(BCMA)的抗体(例如，单克隆抗体)。在具体的实施方式中，共刺激性受体的激动剂是结合至4-1BB或OX40的抗体(例如，单克隆抗体)。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与免疫细胞上存在的抑制性受体的拮抗剂组合使用，如(例如)T-淋巴细胞(例如，CD4+或CD8+T-淋巴细胞)、NK细胞和/或抗原-递呈细胞(例如，树突状细胞或巨噬细胞)或其组合物。抑制性受体的具体实例包括细胞毒T-淋巴细胞-相关抗原4(CTLA-4或CD52)、细胞程序死亡蛋白1(PD-1或CD279)、B和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、杀伤细胞免疫球蛋白-样受体(KIR)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、CD160、腺苷酸A2a受体(A2aR)、具有免疫球蛋白和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、白细胞-相关免疫球蛋白-样受体1(LAIR1)和CD160。在具体的实施方式中，所述拮抗剂抑制所述抑制性受体的作用但不引起自身生物反应。在具体的实施方式中，所述拮抗剂是结合至免疫细胞上的抑制剂受体的抗体或配体，并且阻断或减弱受体与一个或多个其配体的结合。在具体的实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是特异性结合至抑制性受体的配体并且阻断所述配体与抑制性受体的结合并转导抑制信号的抗体或可溶性受体。抑制性受体的配体的具体实例包括PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、Gal9和腺苷酸。抑制性受体的具体实例包括CTLA-4、PD-1、BTLA、KIR、LAG3、TIM3和A2aR。

在具体的实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是特异性结合至抑制性受体的配体并且阻断所述配体与抑制性受体的结合并转导抑制信号的可溶性受体。在某些实施方式中，所述可溶性受体是抑制性受体的片段(例如，抑制性受体的胞外域)。在一些实施方式中，可溶性受体是包含抑制性受体的至少一部分(例如，天然抑制性受体的胞外域)和异源氨基酸序列的融合蛋白。在具体的实施方式中，所述融合蛋白包含抑制性受体的至少一部分和免疫球蛋白的Fc部分或其片段。在具体的实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是LAG3-Ig融合蛋白(例如，IMP321)。

在另一个实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是特异性结合至抑制性受体的配体并且阻断所述配体与抑制性受体的结合并转导抑制信号的抗体。抑制性受体的配体的具体实例包括PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、Gal9和腺苷酸。抑制性受体的具体实例包括CTLA-4、PD-1、BTLA、KIR、LAG3、TIM3和A2aR。在具体的实施方式中，所述拮抗剂是结合至PD-L1或PD-L2的抗体。

在另一个实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是结合至抑制性受体并且阻断抑制性受体与一个、两个或更多个其配体的结合的抗体。在具体的实施方式中，抗体与抑制性受体的结合不转导抑制信号或阻断抑制信号。抑制性受体的具体实例包括CTLA-4、PD-1、BTLA、KIR、LAG3、TIM3和A2aR。抑制性受体的抗体的具体实例是抗-CTLA-4抗体(Leach DR等人Science 1996；271:1734-1736)。在具体的实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是CTLA-4的拮抗剂，如(例如)普利木单抗或者曲美木单抗(Tremelimumab)。

在某些实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是PD-1的拮抗剂，如(例如)纳武单抗(MDX-1106或者BMS-936558)、派姆单抗(MK3475)、匹利珠单抗(pidlizumab)(CT-011)、AMP-224(PD-L2融合蛋白)、阿替利珠单抗(Atezoliuzumab)(MPDL3280A；抗-PD-L1单克隆抗体)、阿维鲁单抗(Avelumab)(抗-PD-L1单克隆抗体)或者MDX-1105(抗-PD-L1单克隆抗体)。在某些实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是LAG3的拮抗剂，如(例如)IMP321。

在具体的实施方式中，抑制性受体的拮抗剂是阻断PD-1及其配体(PD-L1和PD-L2)之间的相互作用的抗-PD-1抗体。结合至PD-1的抗体的非限制性实例包括派姆单抗(

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与检查点抑制剂组合使用。在具体的实施方式中，检查点抑制剂可以是结合至T细胞上存在的抑制性受体的抗体，如PD-1、CTLA-4、LAG-3或TIM-3。在另一个具体的实施方式中，检查点抑制剂可以是结合至T细胞上存在的抑制性受体，如PD-1、CTLA-4、LAG-3或TIM-3并且阻断抑制性受体与其配体的结合的抗体。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与如本文所述的或本领域技术人员已知的阻断PD1与其配体(例如，PD-L1、PD-L2或两者)的结合的抗-PD1抗体或其组合物组合使用。在具体的实施方式中，所述抗体是单克隆抗体。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与抗-PD-L1抗体(例如，本文所述的或者本领域技术人员已知的抗-PD-L1抗体)或其组合物组合使用。在具体的实施方式中，所述抗体是单克隆抗体。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与抗-PD-L2抗体(例如，本文所述的或者本领域技术人员已知的抗-PD-L2抗体)或其组合物组合使用。在具体的实施方式中，所述抗体是单克隆抗体。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与RIG-1激动剂(例如，聚-dA-dT(或者称为聚(脱氧腺苷酸-脱氧胸苷酸)钠盐))或其组合物组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与MDA-5激动剂或其组合物组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与NOD1/NOD2激动剂(例如，MurNAc-L-Ala-γ-D-Glu-mDAP)或其组合物组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与化疗剂或其组合物组合使用。在一些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与抗-肿瘤剂、烷化剂、抗代谢物、植物-来源的抗-肿瘤试剂、激素疗法剂、局部异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素或生物反应调节物或者上述一种或多种的组合组合使用。烷化剂包括(例如)氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕兹醌(apaziquone)、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；和铂-配位烷化化合物，如(例如)顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂或赛特铂。抗代谢物包括(例如)甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐(ocfosfite)、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨。激素疗法剂包括(例如)依西美坦、亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、11β-羟甾醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂，如阿比特龙乙酸盐、5-α还原酶抑制剂，如非那雄胺(Bearfina)和依立雄胺、抗-雌激素，如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑或抗-雄激素，如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得(Casodex)或抗-黄体酮及其组合。

植物-来源的抗-肿瘤物质包括(例如)选自有丝分裂抑制剂，例如埃博霉素，如沙戈匹隆、伊沙匹隆或埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇的那些。细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括(例如)阿柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康(Camptosar)、edotecahn、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷和拓扑替康及其组合。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与干扰素或其组合物组合使用。干扰素包括(例如)干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-la和干扰素γ-1b。在一些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与L19-IL2或其它L19衍生物、非格司亭、蘑菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达昔单抗(daclizumab)、地尼白介素-2、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、蘑菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、替西白介素、胸腺素、托西莫单抗、维如利金、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、培妥莫单抗或普列威(Provenge)组合使用。

在一些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与生物反应调节剂组合使用，所述生物反应调节剂是改变生物机体的防御机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以指导它们具有抗-肿瘤活性的试剂。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组)或其组合物与生物反应调节剂，如云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、溶链菌、ProMune或乌苯美司组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与促凋亡试剂，如YM155、AMG 655、APO2L/TRAIL或CHR-2797组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与抗血管生成化合物，如(例如)阿维A、阿柏西普、血管阻断素、aplidine、爱善达(asentar)、阿西替尼、西地尼布(Recentin)、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、西仑吉肽、考布他丁、DAST、内皮抑素、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞马司他(rebimastat)、卡妥索单抗(removab)、雷利米得(Revlimid)、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、乌克雷恩(ukrain)或Vitaxin组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与铂-配位化合物，如(例如)顺铂、卡铂、奈达铂、沙铂或奥沙利铂组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与喜树碱衍生物，如(例如)喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、依地卡林(edotecarin)或拓扑替康组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替西木单抗、普利木单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普；奥戈伏单抗或阿仑珠单抗组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与VEGF抑制剂，如(例如)索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布(Recentin)、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼或兰尼单抗(ranibizumab)组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与EGFR(HER1)抑制剂，如(例如)西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼或凡德他尼(Zactima)组合使用。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与HER2抑制剂，如(例如)拉帕替尼、曲妥珠单抗或帕妥珠单抗组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与mTOR抑制剂，如(例如)替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素或依维莫司组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与cMet抑制剂组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与PI3K-和AKT抑制剂组合使用。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与CDK抑制剂，如罗斯维汀(Roscovitine)或黄酮吡醇(flavopiridol)组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与纺锤体组装检查点抑制剂、靶向抗-有丝分裂药或两者组合使用。靶向抗-有丝分裂药的实例是PLK抑制剂和极光激酶(Aurora)抑制剂，如橙皮苷(Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与HDAC抑制剂，如(例如)帕比司他、伏立诺他、MS275、贝利司他或LBH589组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与HSP90抑制剂、HSP70抑制剂或两者组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与蛋白酶体抑制剂，如(例如)硼替佐米或卡非佐米组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如(例如)MEK抑制剂或Raf抑制剂，如索拉非尼组合使用。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与法呢基转移酶抑制剂，例如，替吡法尼组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与酪氨酸激酶抑制剂，如(例如)达沙替尼、尼罗替尼、DAST、博舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、伊马替尼甲磺酸盐、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗(ranibizumab)、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或c-Kit抑制剂组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与维生素D受体激动剂或Bcl-2蛋白抑制剂，如(例如)奥巴克拉(obatoclax)、奥利默森钠和棉酚组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与分化簇20受体拮抗剂，如(例如)利妥昔单抗组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与核糖核苷酸还原酶抑制剂，如(例如)吉西他滨组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与拓扑异构酶I和II抑制剂，如(例如)Camptosar(伊立替康)或多柔比星组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与肿瘤坏死细胞凋亡诱导配体受体1激动剂，如(例如)马帕木单抗组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与5-羟色胺受体拮抗剂，如(例如)rEV598、扎利罗登(Xaliprode)、帕洛诺司琼盐酸盐、格拉司琼、Zindol、帕洛诺司琼盐酸盐或AB-1001组合使用。

在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与整合素抑制剂，如(例如)α-5β-1整合素抑制剂，如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗(volociximab)或内皮抑素组合使用。在具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与雄激素受体拮抗剂，如(例如)癸酸诺龙、氟甲睾酮、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、安卓姆斯汀(Andromustine)、比卡鲁胺、氟他胺、阿普环丙孕酮、阿普氟他胺、氯地孕酮、比卡鲁胺、环丙氯地孕酮、Tabi、醋酸赛普罗特博、环丙孕酮片剂或尼鲁米特组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与芳香酶抑制剂，如(例如)阿那曲唑、来曲唑、睾内酪、依西美坦、氨鲁米特或福美坦组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与基质金属蛋白酶抑制剂组合使用。在另一个具体的实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物与阿利维A酸、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦、贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀(tazarotne)、万珂(velcade)、硝酸镓、坎磷酰胺(Canfosfamide)、达雷那新(darinaparsin)或者维甲酸组合使用。

现用的癌症疗法及它们的剂量、施用途径和推荐用法在本领域中是已知的并且描述于文献中，如Physicians'Desk Reference(第71版,2017)。

5.5.3

在一些实施方式中，向患有癌症的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在其它实施方式中，向易患癌症或对癌症敏感的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在一些实施方式中，向诊断患有癌症的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。本文描述了癌症类型的具体实例(参见，例如，第5.5.4节和第6节)。在一个实施方式中，对象患有转移性癌症。在另一个实施方式中，所述对象患有1期、2期、3期或4期癌症。在另一个实施方式中，所述对象处于症状缓解中。在另一个实施方式中，所述对象具有癌症复发。

在某些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于0至6个月、6至12个月、6至18个月、18至36个月、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁的人。在一些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于人婴儿。在其它实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于人学步幼儿。在其它实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于人儿童。在其它实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于成年人。在其它实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于老年人。

在某些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法施用于处于免疫缺失状态或免疫抑制状态或者处于变成免疫缺失或免疫抑制的风险中的对象。在某些实施方式中，向接受免疫抑制疗法或由于免疫抑制疗法恢复的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在某些实施方式中，向患有癌症或具有患癌风险的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在某些实施方式中，所述对象进行、将进行或已进行了手术、化疗和/或放射疗法。在某些实施方式中，所述患者已进行手术以除去肿瘤或赘生物。在具体的实施方式中，在手术除去肿瘤或赘生物后，向患者施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在其它实施方式中，在进行手术除去肿瘤或赘生物之前，向患者施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。在某些实施方式中，向患有、将患有或已患有组织移植、器官移植或输血的对象施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。

在一些实施方式中，将本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或本文所述的组合疗法施用于已证明对除APMV或其组合物或者组合疗法以外的疗法难治疗，但是不再进行这些疗法的患者。在具体的实施方式中，向已证明对化疗难治疗的患者施用本文所述的APMV(例如，天然存在的或本文所述的重组APMV)或其组合物或者本文所述的组合疗法。可以通过本领域中已知的任何方法做出癌症是否难治疗的确定。在某些实施方式中，难治疗的患者是对标准疗法难治疗的患者。在一些实施方式中，癌症患者一开始对疗法起反应，但随后变得难治疗。

5.5.4

根据本文所述的方法可以治疗的癌症的具体实例包括(但不限于)黑素瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤和癌瘤。在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是白血病，如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病，如髓细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病和脊髓发育不良综合征。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是慢性白血病，如慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是淋巴瘤，如霍奇金病和非霍奇金病。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是多发性骨髓瘤，如冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是华氏巨球蛋白血症、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、良性单克隆丙种球蛋白病、威尔姆氏瘤或重链病。

在一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是骨癌、脑癌、乳腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、眼癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、肺癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、口腔癌、基底细胞癌、唾液腺癌、咽癌、皮肤癌、肾癌或膀胱癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或皮肤癌。

在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是骨和结缔组织肉瘤，如骨肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软-组织肉瘤、血管肉瘤(血管肉瘤)、纤维肉瘤、卡波氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤或滑膜肉瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是脑肿瘤，如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤或原发性脑淋巴瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是乳腺癌，如三阴乳腺癌、ER+/HER2-乳腺癌、导管癌、腺癌、小叶(癌细胞)癌、管内癌、髓样乳腺癌、乳腺粘液腺癌、乳腺小管癌、乳头状乳腺癌、佩吉特病或炎性乳腺癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肾上腺癌，如嗜铬细胞瘤或肾上腺皮质癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是甲状腺癌，如乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌或者未分化甲状腺癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是胰腺癌，如胰岛瘤、胃泌素瘤、胰升血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、生长抑素-分泌肿瘤或者类癌瘤或胰岛细胞瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是垂体癌，如库兴氏病、促乳激素-分泌肿瘤、肢端肥大症或尿崩症。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是眼癌，如眼黑素瘤，如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤、睫状体黑素瘤或成视网膜细胞瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是阴道癌，如鳞状细胞癌、腺癌或黑素瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是外阴癌，如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤或佩吉特病。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是宫颈癌，如鳞状细胞癌或腺癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是子宫癌，如子宫内膜癌或子宫肉瘤。

在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是卵巢癌，如卵巢上皮癌、交界瘤、生殖细胞瘤或间质瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是食道癌，如鳞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌或燕麦细胞(癌细胞)癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是胃癌，如腺癌、蕈状(息肉状)、溃疡形成、浅表面扩散、弥散性扩散、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤或癌肉瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肝癌，如肝细胞癌或肝胚细胞瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是胆囊癌，如腺癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肝胆管型肝癌，如乳头状、结节性和弥散性。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肺癌，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大-细胞癌或癌-细胞肺癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是睾丸癌，如生殖细胞肿瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精子细胞、非精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌或绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是前列腺癌，如前列腺上皮内瘤样病变、腺癌、平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是阴茎癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是口腔癌，如鳞状细胞癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是唾液腺癌，如腺癌、粘液表皮样癌或腺样囊性癌。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是咽癌，如鳞状细胞癌或疣状。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是皮肤癌，如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、雀斑痣样恶性黑素瘤或肢端雀斑痣样黑素瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肾癌，如肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤或移行细胞癌(肾盂和/或子宫)。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是膀胱癌，如移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌或癌肉瘤。

在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是黑素瘤。在另一个具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是肺癌。在另一个具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是结肠直肠癌。在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性癌、胃癌或宫颈癌。

在具体的实施方式中，本文所述的APMV或其组合物或者本文所述的组合疗法在多种癌症和异常增殖性疾病的治疗中是有用的，其包括(但不限于)下列：癌瘤，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝脏、肺、卵巢、胰脏、胃、宫颈、甲状腺和皮肤；包括鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤；髓系谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性粒性白血病和早幼粒细胞性白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤(rhabdomyoscarcoma)；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和许旺氏细胞瘤；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyoscarama)和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌和畸胎癌。

在一些实施方式中，根据本文所述的方法治疗了与细胞凋亡中的畸变有关的癌症。这些癌症可以包括(但不限于)滤泡性淋巴瘤、具有p53突变的癌症、乳腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤和癌前病变，如家族性腺瘤性息肉病和骨髓增生异常综合征。在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗恶性肿瘤或增殖异常变化(如组织变形和发育异常)或者皮肤、肺、肝脏、骨、脑、胃、结肠、乳腺、前列腺、膀胱、肾、胰腺、卵巢、子宫的过度增殖病症或者上述病症的任意组合。在其它具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗肉瘤或黑素瘤。

在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)。根据本文所述的方法可以治疗的白血病和其它血源性癌症的具体实例包括(但不限于)急性淋巴母细胞性白血病“ALL”、急性淋巴母细胞B-细胞白血病、急性淋巴母细胞T-细胞白血病、急性髓母细胞性白血病“AML”、急性早幼粒细胞白血病“APL”、急性成单核细胞性白血病、急性红白血病性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性粒细胞性白血病“CML”、慢性淋巴细胞性白血病“CLL”和毛细胞白血病。

根据本文所述的方法可以治疗的淋巴瘤的具体实例包括(但不限于)霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤，如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病和脾大性红细胞增多。

在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是实体瘤。根据本文所述的方法可以治疗的实体瘤的实例包括(但不限于)纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、癌细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性的。在另一个实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是恶性的。

在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是具有不良预后和/或对常规疗法，如化疗和放疗反应不良的癌症。在另一个具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是恶性黑色素瘤、恶性神经胶质瘤、肾细胞癌、胰腺腺癌、恶性胸膜间皮瘤、肺腺癌、肺小细胞癌、肺鳞状细胞癌、未分化甲状腺癌或头颈鳞状细胞癌。在另一个具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是在下文第6节中描述的癌症类型。

在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性癌症。在具体的实施方式中，所述癌症包括皮肤、皮下或结节转移。在具体的实施方式中，所述癌症包括腹膜或胸膜转移。在具体的实施方式中，所述癌症包括内脏器官转移，如肝脏、肾、脾脏或肺转移。

在具体的实施方式中，根据本文所述的方法治疗的癌症是不可切除的癌症。可以使用技术人员已知的任何方法来确定癌症是否不可切除。

5.6

在具体的实施方式中，第6节中所述的一种、两种或更多种测定可以用于鉴别本文所述的APMV。

5.6.1

病毒测定包括使用在本领域中熟知的方法在体外间接测量培养细胞中的病毒复制(如(例如)通过蚀斑形成所确定的)或病毒蛋白质生产(如(例如)通过免疫印迹分析所确定的)或病毒RNA(如(例如)通过RT-PCR或RNA印迹分析所确定的)的那些。

本文所述的APMV的生长可以通过本领域中已知的或者本文所述的任何方法来评价(例如，在细胞培养物中(例如，鸡胚肾细胞的培养物或鸡胚胎成纤维细胞(CEF)的培养物)(参见，例如，第6节)。通过将本文所述的重组APMV的连续稀释物接种到细胞培养物(例如，CEF、MDCK、EFK-2细胞、Vero细胞、原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、H292人上皮细胞系或HeLa细胞)、鸡胚或活的动物(例如，禽类)中，可以确定病毒滴度。在将病毒培育指定的时间之后，使用标准方法分离病毒。病毒滴度的物理定量可以使用应用于病毒上清液的PCR(Quinn&Trevor，1997；Morgan等人，1990)、血细胞凝集测定、组织培养感染剂量(TCID50)或蛋感染剂量(EID50)来进行。在下文第6节中描述了评价病毒滴度的示例性方法。

可以通过本领域中已知的或者本文所述的任何方法(例如，在细胞培养物、动物模型或含胚卵中的病毒培养物中)评价编码异源肽或蛋白质的核苷酸序列的引入(例如，进入本文所述的APMV的基因组的转基因)。例如，使用本领域中熟知的方法，来自含胚卵的尿囊液的细胞培养物的病毒颗粒可以通过蔗糖夹层离心进行纯化，并随后通过免疫印迹分析蛋白表达。

基于免疫荧光的方法也可以用于检测病毒和评价病毒生长。这些方法是本领域技术人员熟知的，例如，荧光显微镜术和流式细胞术(参见，例如，下文第6节)。用于流式细胞术的方法是可用的，包括荧光激活细胞分选术(FACS)(参见，例如，Owens等人,(1994)FlowCytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)Flow Cytometry,第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。用作(例如)诊断试剂的适合于修饰核酸的荧光试剂，包括核酸引物和探针、多肽和抗体是可用的(Molecular Probesy(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。参见，例如，下文第6节中所述的测定。

描述了免疫系统的组织学的标准方法(参见，例如，Muller-Harmelink(主编)(1986)Human Thymus:Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY；Hiatt等人(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA；Louis等人,(2002)Basic Histology:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。对于可以使用的组织学和免疫组织化学测定，还参见下文第6节。

5.6.2

可以使用本领域技术人员已知的技术确定本文所述的APMV的IFN诱导和释放。例如，在感染本文所述的重组APMV之后，可以使用免疫分析(例如，ELISA或免疫印迹测定)来确定细胞中诱导的IFN的量，以测量IFN表达或测量由IFN诱导其表达的蛋白质的表达。作为另外一种选择，可以通过本领域技术人员已知的测定，如RNA印迹和定量RT-PCR在RNA水平测量诱导的IFN的量。在具体的实施方式中，可以使用ELISPOT测定测量释放的IFN的量。此外，可以通过(例如)免疫测定或ELISPOT测定在蛋白水平上确定和/或定量RT-PCR或RNA印迹在RNA水平上确定细胞因子和/或干扰素-刺激的基因的诱导和释放。

5.6.3

可以评价通过APMV诱导的免疫细胞的T细胞标志物、B细胞标志物、激活标志物、共刺激分子、配体或抑制性分子的表达。评价免疫细胞的T细胞标志物、B细胞标志物、激活标志物、共刺激分子、配体或抑制性分子的表达的技术是本领域技术人员已知的。例如，可以通过流式细胞术评价免疫细胞的T细胞标志物、B细胞标志物、激活标志物、共刺激分子、配体或抑制性分子的表达。

5.6.4

在一些实施方式中，在哺乳动物，优选地人细胞系中测试了本文所述的APMV或其组合物或者本文所述的组合疗法的细胞毒性。在某些实施方式中，在一种或多种以下细胞系的非限制性实例中评价了细胞毒性：U937，人单核细胞细胞系；原代周围血单核细胞(PBMC)；Huh7，人肝胚细胞瘤细胞系；HL60细胞、HT1080、HEK 293T和293H、MLPC细胞、人胚肾细胞系；人黑素瘤细胞系，如SkMel2、SkMel-119和SkMel-197；THP-1，单核细胞；HeLa细胞系；和成神经细胞瘤细胞系，如MC-IXC、SK-N-MC、SK-N-MC、SK-N-DZ、SH-SY5Y和BE(2)-C。在一些实施方式中，将ToxLite测定用于评价细胞毒性。

本领域熟知的多种测定可以用于评价本文所述的APMV或其组合物感染后细胞或细胞系的存活力，并因此确定APMV或其组合物的细胞毒性。例如，可以通过测量溴脱氧尿苷(BrdU)掺入、(

在具体的实施方式中，可以使用本领域中的标准测定，如测量胞内ATP水平的CellTiter-Glo测定试剂盒(Promega)，在三天和七天的时间段内测量细胞生存力。细胞ATP的降低是细胞毒性作用的指示。在另一个具体的实施方式中，可以在中性红吸收测定中测量细胞存活力。在其它实施方式中，形态变化的目视观察可以包括膨大、粒度、具有粗糙边缘的细胞、薄膜外观、圆化、从孔表面脱离或其它改变。

可以在动物模型中测试本文所述的APMV或其组合物或组合疗法的体内毒性。例如，本领域中已知的测试化合物对癌症的影响的动物模型也可以用于确定本文所述的APMV或其组合物或组合疗法的体内毒性。例如，向动物施用一定范围的pfu的本文所述的APMV，并且随后，随时间监测动物的多种参数，如以下中的一种、两种或更多种：致死率、体重减轻或体重增加不足和可以指示组织损伤的血清标志物水平(例如，作为一般组织损伤的指标的肌酸磷酸激酶水平，作为可能的肝损伤的指标的谷草转氨酶或丙酮酸转氨酶水平)。这些体内测定也可以适合于测试除了剂量之外的多种施用方式和方案的毒性。

可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定本文所述的APMV或其组合物或本文所述的组合疗法的毒性、效力或两者。在具体的实施方式中，通过下文第6节中所述的方法确定APMV的细胞毒性。

从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制在对象中使用的一定范围的剂量的疗法。

5.6.5

可以使用用于治疗癌症的动物模型测试本文所述的APMV或其组合物或者本文所述的组合疗法的生物活性。(参见，例如，第6节)。这些动物模型系统包括(但不限于)大鼠、小鼠、仓鼠、棉鼠、鸡、牛、猴(例如，非洲绿猴)、猪、狗、兔等。在具体的实施方式中，将如下文第6节中所述的动物模型用于测试APMV或其组合物治疗癌症的用途。

5.6.6

可以使用本领域中已知的任何测定实施蛋白在本文所述的重组APMV感染的细胞中的表达(其中所述重组APMV包括包装的基因组，其包含编码异源蛋白质的转基因)，如(例如)免疫印迹、免疫荧光、流式细胞术和ELISA或者本文所述的任何测定(参见，例如，第6节)。

在具体的方面，使用ELISA检测包含含有所述转基因的包装的基因组的重组APMV感染的细胞中的转基因所编码的异源蛋白质的表达。

还可以通过本领域技术人员已知的测定，如RNA印迹和定量RT-PCR在RNA水平测量转基因的表达。

除转基因的表达之外，可以通过本领域技术人员已知的技术评价转基因编码的蛋白的功能。例如，可以使用本领域技术人员已知的技术评价本文所述的或本领域技术人员已知的蛋白的一种或多种功能。

5.7

在一个方面，本文提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器填充有本文所述的组合物(例如，药物组合物)的一种或多种成分。在具体的实施方式中，本文提供了包含容器的药物包装或试剂盒，其中所述容器包含本文所述的APMV(例如，AMP-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9)，或者包含本文所述的APMV(例如，AMP-2、APMV-3、APMV-4、APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9)的药物组合物。在具体的实施方式中，本文提供了包含容器的药物包装或试剂盒，其中所述容器包含本文所述的APMV-4或者包含本文所述的APMV-4的药物组合物。在某些实施方式中，所述药物包装或试剂盒包含第二容器，其中所述第二容器包含其它预防或治疗剂，如(例如)第5.5.2节中所述。任选的，与这种容器相关的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，所述注意事项反映了所述制造、使用或销售机构批准用于人施用。在具体的实施方式中，所述药物包装或试剂盒包括APMV或其组合物用于癌症治疗的使用说明书。

5.8

表2.APMV序列

表3：异源序列

表6：其它序列

6.实施例：禽副粘病毒的抗-肿瘤性质

本实施例证实了使用APMV株(特别是，APMV-4株)治疗癌症的效力。具体地，本实施例证实APMV-4鸭/香港/D3/1975(Duck/Hong Kong/D3/1975)的使用导致在多种肿瘤的不同动物模型中产生了统计学显著的抗-肿瘤活性。

6.1材料&方法

6.1.1

将B16-F10(小鼠皮肤黑素瘤细胞；ATCC Cat#CRL-6475，2016)、TC-1(肺癌；JohnsHopkins University,Baltimore,MD)和CT26(鼠科结肠癌；ATCC Cat#CRL-2639，2016)维持在补充有10％FBS(胎牛血清)和2％青霉素和链霉素的DMEM或RPMI培养基中。在购买后制成B16-F10、CT26和TC-1种源细胞库，并在每个实验步骤中融化早期传代细胞。一旦培养，则将细胞维持不超过8周以确保基因型的稳定性并通过显微镜监测。通过位于西奈山(MtSinai,Mount Sinai Hospital,New York,NY)的伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的比较医学和手术中心实施对种源细胞库的体内实验所要求的IMPACT测试。将减血清培养基Opti-MEMTM(gibcotm)用作体外病毒感染培养基。先前描述了抗NDV的兔多克隆血清[14]。禽副粘病毒血清型-特异的抗血清(类型-2471-ADV、类型-3 473-ADV、类型-4 475-ADV、类型-6 479-ADV、类型-7 481-ADV、类型-8 483-ADV和类型-9 485-ADV，2017)购自美国农业部(USDA,Ames,IA)国家兽医服务实验室。山羊抗-鸡，Alexa-缀合的第二抗体(Alexa-568,A-11041)来自Thermo Fisher。Hoechst 33258核染色剂购自Invitrogen(Molecular Probes,Eugene,OR)。CellTiter-FluorTM细胞存活力测定(G608)购自Promega。

6.1.2

内部生产了修饰的新城疫病毒LaSota-L289A并已将其作为治疗载体进行了测试[43]。APMV原型APMV-2鸡/加利福尼亚州/尤卡帕/1956(Chicken/California/Yucaipa/1956)(171ADV9701)、APMV-3火鸡/威斯康星州/1968(turkey/wisconsin/1968)(173ADV9701)、APMV-4鸭/香港/D3/1975(Duck/Hong Kong/D3/1975)(175ADV0601)、APMV-6鸭/香港/199/1977(Duck/Hong Kong/199/1977)(176ADV8101)APMV-7鸽/田纳西州/4/1975(Dove/Tennessee/4/1975)(181ADV8101)、APMV-8鹅/特拉华州/1053/1976(Goose/Delaware/1053/1976)(无；10/27/1986)和APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/NewYork/22/1978)(185ADV 0301)得自美国农业部(USDA,Ames,IA)国家兽医服务实验室。病毒原液在鸡含胚卵中增殖8或9天，并从尿囊液中完全纯化。使用鸡血(Lampirelaboratories)进行血细胞凝集测定(HA)以计算病毒滴度。

6.1.3

将B16-F10细胞在96孔皿中以80％汇合培养并以指明的病毒的1PFU/个细胞的MOI感染。感染后1h除去病毒混悬液并将细胞在100ml补充DMEM中培育。感染后24小时，将相等体积的CellTiter-Fluor

6.1.4

对于间接免疫荧光染色，将在96-孔标准板中接种的细胞以1PFU/细胞的MOI在Opti-MEM

6.1.5

在所有体内研究中所使用的BALBc和C57/BL6J雌性小鼠4-6周购自JacksonLaboratory(Bar Harbor,ME)。将2.5×10

6.1.6

通过单因素方差分析(Dunnett多重比较检验)确定三个样品的结果之间的统计显著性。将结果表示为平均值和标准偏差(SD)。使用对数秩(Mantel-Cox)检验对同基因肿瘤模型进行存活曲线比较。

6.2结果

6.2.1

评价了所选择的代表性APMV株(表4)感染B16-F10鼠科黑素瘤癌细胞的能力。将B16-F10单层对含有2×10

为了评价通过不同血清型所获得的细胞毒性作用，以1的MOI感染B16-F10单层并培育24小时。如上所述定量存活力的损失。样品的荧光分析显示仅APMV-9和-4原型能够将细胞存活力降低至与LaSota病毒类似的程度，然而其余所测试的株未在感染后24小时在细胞存活力中显示出相关影响(图1B)。

表4：研究中所包括的APMV血清型和原型病毒

表5中详细显示了研究中所包括的所选的APMV在鸡中的病原性。

表5：与研究中所包括的所选的APMV有关的病原性

6.2.2

将B16-F10鼠科黑素瘤细胞皮内植入C57BL/6雌性小鼠右后腿侧面。使肿瘤生长10天，然后用总计4剂量的5×10

6.2.3

将CT26细胞植入BALBc小鼠右后腿侧面。从肿瘤细胞系注射后7天开始，用总计4剂量的5×10

在实验第130天，通过在左后腿侧面(对侧)皮内注射5×10

6.2.4

将TC-1细胞植入C57BL/6小鼠右后腿侧面。从肿瘤细胞系注射后10天开始，用总计4剂量的5×106PFU的La Sota-L289A或鸭/香港/D3/1975(Duck/Hong Kong/D3/1975)，或者对于对照小鼠用PBS每隔一天(第0、2、4和6天；每个处理组n＝5)瘤内治疗动物。每48小时并且然后每24小时监测肿瘤体积，直至接近1,000mm

6.2.5

1.Lamb RA,&Parks,G.D.2013.Paramyxoviridae:the viruses and theirreplication,6th ed,vol 1.Lippincott,Williams,and Wilkins,Philadelphia.

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7.编码人IL-12的重组APMV-4的发展

改变APMV-4/鸭/香港/D3/1975株(APMV-4/Duck/Hong Kong/D3/1975 strain)P-M基因间区(APMV-4基因组的cDNA序列的残基2932-2938)中的核苷酸序列CATCGA(SEQ IDNO：52)以形成Mlu I限制性位点(ACGCGT(SEQ ID NO：32))。将包含Mlu I限制性位点、Kozak序列(CCGCCACC(SEQ ID NO：33))、编码人IL-12蛋白的核苷酸序列(例如，包含SEQ ID NO：16或17所示的核苷酸序列的转基因)和核苷酸CCC的转基因插入APMV-4株的P和M基因(P-M基因间区；2979至3013的34nt)之间。对于编码IL-12蛋白的核苷酸序列使用SEQ ID NO：16实施该方法导致了包含包装的基因组的重组APMV-4的产生。具体地，产生了包含包装的基因组的重组APMV-4-hIL-12，其中所述包装的基因组包含从SEQ ID NO：14所示的cDNA序列转录的负义RNA(或者由其组成)。

8.实施方式

本文提供了以下示例性实施方式：

1.治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用天然存在的禽副粘病毒血清型4(APMV-4)，其中所述APMV-4在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

2.治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用重组APMV-4，其中所述重组APMV-4在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

3.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，APMV-4的施用降低了B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。

4.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，APMV-4的施用在B16-F10同基因鼠科黑素瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。

5.根据实施方式4所述的方法，其中所述修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

6.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，APMV-4的施用降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。

7.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，APMV-4的施用在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDVLaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。

8.根据实施方式7所述的方法，其中所述修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

9.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，APMV-4的施用降低了C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。

10.根据实施方式1或2所述的方法，其中与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，APMV-4的施用在C57BL/6同基因鼠科肺癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDVLaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。

11.根据实施方式10所述的方法，其中所述修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

12.根据实施方式1至11中任一项所述的方法，其中将APMV-4瘤内施用于人对象。

13.根据实施方式1至12中任一项所述的方法，其中以10

14.包含包装的基因组的重组APMV-4，其中所述包装的基因组包括转基因，所述转基因包括编码白介素-12(IL-12)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-15(IL-15)受体alpha(IL-15Ra)-IL-15、人乳头状瘤病毒(HPV)-16E6蛋白或HPV-16E7蛋白的核苷酸序列，并且其中所述APMV-4在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

15.根据实施方式14所述的重组APMV-4，其中所述转基因插入在所述包装的基因组的AMPV-4M和P转录单元之间。

16.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码IL-12的核苷酸序列。

17.根据实施方式16所述的重组APMV-4，其中编码IL-12的核苷酸序列包含从SEQID NO：16或17所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

18.根据实施方式16所述的重组APMV-4，其中所述APMV-4的包装的基因组包含从SEQ ID NO：14所示的cDNA序列转录的负义RNA。

19.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码IL-2的核苷酸序列。

20.根据实施方式19所述的重组APMV-4，其中编码IL-2的核苷酸序列包含从SEQID NO：15所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

21.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码IL-15Ra-IL15的核苷酸序列。

22.根据实施方式21所述的重组APMV-4，其中编码IL-15Ra-IL-15的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：18所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

23.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码GM-CSF的核苷酸序列。

24.根据实施方式23所述的重组APMV-4，其中编码GM-CSF的核苷酸序列包含从SEQID NO：21所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

25.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列。

26.根据实施方式25所述的重组APMV-4，其中所述编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：19所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

27.根据实施方式14或15所述的重组APMV-4，其中所述转基因包含编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列。

28.根据实施方式27所述的重组APMV-4，其中所述编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：20所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

29.根据实施方式14至17或者19至28中任一项所述的重组APMV-4，其中所述重组APMV-4包含APMV-4鸭/香港/D3/1975株(Duck/Hong Kong/D3/1975strain)主链。

30.根据实施方式14至17或者19至28中任一项所述的重组APMV-4，其中所述重组APMV-4包含APMV-4鸭/中国/G302/2012株(Duck/China/G302/2012strain)主链、APMV4/野鸭/比利时/15129/07株(APMV4/mallard/Belgium/15129/07strain)主链；APMV4海鸦/俄罗斯/丘列尼岛/115/2015株(APMV4Uriah-aalge/Russia/Tyuleniy_Island/115/2015strain)主链、APMV4/埃及鹅/南非/NJ468/2010株(APMV4/Egyptian goose/southAfrica/NJ468/2010strain)主链或者APMV4/鸭/特拉华州/549227/2010株(APMV4/duck/Delaware/549227/2010strain)主链。

31.治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用天然存在的禽副粘病毒血清型8(APMV-8)，其中所述APMV-8在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

32.根据实施方式31所述的方法，其中所述APMV-8是APMV-8鹅/特拉华州/1053/1976(Goose/Delaware/1053/1976)。

33.根据实施方式31或32所述的方法，其中与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，所述APMV-8的施用降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。

34.根据实施方式31或32所述的方法，其中与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，所述APMV-8的施用在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDVLaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。

35.根据实施方式34所述的方法，其中所述修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

36.包含包装的基因组的重组APMV，其中所述包装的基因组包括转基因，所述转基因包括编码白介素-12(IL-12)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-15(IL-15)受体alpha(IL-15Ra)-IL-15、人乳头状瘤病毒(HPV)-16E6蛋白或HPV-16E7蛋白的核苷酸序列，并且其中所述重组APMV在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7，并且所述重组APMV包括APMV-6、APMV-7、APMV-8或APMV-9主链。

37.根据实施方式36所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-8主链。

38.根据实施方式37所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-8鹅/特拉华州/1053/1976(Goose/Delaware/1053/1976)主链。

39.根据实施方式36所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-7主链。

40.根据实施方式39所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-7鸽/田纳西州/4/1975(Dove/Tennessee/4/1975)主链。

41.根据实施方式36所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-6主链。

42.根据实施方式41所述的重组APMV，其中所述APMV包含所述APMV-6鸭/香港/199/1977(Duck/Hong Kong/199/1977)主链。

43.根据实施方式36所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-9主链。

44.根据实施方式43所述的重组APMV，其中所述重组APMV包含所述APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)主链。

45.根据实施方式36至44中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因插入在所述APMV包装的基因组的AMPV M和P转录单元之间。

46.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码IL-12的核苷酸序列。

47.根据实施方式46所述的重组APMV，其中编码IL-12的核苷酸序列包含从SEQ IDNO：16或17所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

48.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码IL-2的核苷酸序列。

49.根据实施方式48所述的重组APMV，其中编码IL-2的核苷酸序列包含从SEQ IDNO：15所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

50.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码IL-15Ra-IL15的核苷酸序列。

51.根据实施方式50所述的重组APMV，其中编码IL-15Ra-IL-15的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：18所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

52.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码GM-CSF的核苷酸序列。

53.根据实施方式52所述的重组APMV，其中编码GM-CSF的核苷酸序列包含从SEQID NO：21所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

54.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列。

55.根据实施方式54所述的重组APMV，其中所述编码HPV-16E6蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：19所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

56.根据实施方式36至45中任一项所述的重组APMV，其中所述转基因包含编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列。

57.根据实施方式56所述的重组APMV，其中所述编码HPV-16E7蛋白的核苷酸序列包含从SEQ ID NO：20所示的核苷酸序列转录的负义RNA。

58.治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用根据实施方式14至30中任一项所述的重组APMV-4。

59.根据实施方式58所述的方法，其中将所述重组APMV-4瘤内施用于人对象。

60.根据实施方式58或59所述的方法，其中以10

61.治疗癌症的方法，其包括向对其有需要的人对象施用根据实施方式36至57中任一项所述的重组APMV。

62.根据实施方式61所述的方法，其中将所述重组APMV瘤内施用于人对象。

63.根据实施方式61或62所述的方法，其中以10

64.根据实施方式31至35中任一项所述的方法，其中将所述APMV-8瘤内施用于人对象。

65.根据实施方式31至35或64中任一项所述的方法，其中以10

66.治疗癌症的方法，其包括施用天然存在的禽副粘病毒血清型6(APMV-6)或9(APMV-9)，其中所述APMV-6或APMV-9在原鸡(Gallus gallus)种的1天-大的小鸡中的脑内接种致病指数小于0.7。

67.根据实施方式66所述的方法，其中所述APMV-6是APMV-6鸭/香港/199/1977(Duck/Hong Kong/199/1977)。

68.根据实施方式66所述的方法，其中所述APMV-9是APMV-9鸭/纽约州/22/1978(APMV-9duck/New York/22/1978)。

69.根据实施方式66、67或68所述的方法，其中与施用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活相比，所述APMV-6或APMV-9的施用降低了BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长并提高了存活。

70.根据实施方式66、67或68所述的方法，其中与施用基因修饰的新城疫病毒(NDV)的BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中的肿瘤生长和存活期相比，所述APMV-6或者APMV-9的施用在BALBc同基因鼠科结肠癌肿瘤模型中导致了更大的肿瘤生长降低和更长的存活期，其中基因修饰的NDV是包含包装的基因组的NDV LaSota株，其中所述包装的基因组包含编码突变的NDV LaSota F蛋白的核苷酸序列，其中所述突变的LaSota F蛋白具有突变L289A。

71.根据实施方式70所述的方法，其中所述修饰的NDV LaSota的包装的基因组包含从SEQ ID NO：13中所示的cDNA序列转录的负义RNA。

72.根据实施方式1至13，31至35或58至71中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、肺癌、结肠癌、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或乳腺癌。

73.根据实施方式1至13，31至35或58至72中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。

74.根据实施方式1至13，31至35或58至73中任一项所述的方法，其中所述癌症是不可切除的。

75.根据实施方式1至13，31至35或58至74中任一项所述的方法，还包括向所述对象施用检查点抑制剂。

76.根据实施方式1至13，31至35或58至75中任一项所述的方法，还包括向所述对象施用特异性结合至PD-1并且阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合的单克隆抗体。

本文所述的具体实施方式不限制本发明的范围。的确，除了所述那些之外，根据上述描述和附图，本发明的多种修改将对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。

本文所引用的所有参考文献以与每个单个专利公开或专利或专利申请具体且单独表明出于所有目的以其全部作为参考并入的相同程度以其全部内容并且出于所有目的作为参考并入本文。

序列表

<110> 西奈山伊坎医学院 （ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI）

<120> APMV及其用于治疗癌症的用途

<130> 6923-282-888

<140>

<141>

<150> 62/697,944

<151> 2018-07-13

<160> 52

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 14904

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 2

<400> 1

accaaacaag gaataggtaa gcaacgtaaa tcttagataa aaccatagaa tccgtggggg 60

cgacatcgcc tgaagccgat ctcgagatcg ataactccgg ttaattggtc tcagcgtgag 120

gagcttatct gtctgtggca atgtcttctg tgttttcaga ataccaggct cttcaggacc 180

aactggtcaa gcctgccact cgaagggctg atgtggcatc gactggattg ttgagagcgg 240

agataccagt ttgtgtaacc ttgtctcagg acccaactga tagatggaac ctcgcatgtc 300

tcaatctgcg atggctgata agtgagtcct ctactactcc catgagacaa ggggcgatcc 360

tgtcactgct gagcttgcac tctgacaaca tgcgagctca cgcaaccctt gcagcgagat 420

ccgctgatgc tgccatcact gtgcttgagg ttgacgccat agacatggcg gatggcacaa 480

tcacttttaa tgccagaagt ggagtatccg agaggcgcag cacacagctc atggcaatcg 540

caaaagatct gccccgctct tgttccaatg actcaccatt caaagatgac actatcgagg 600

atcgcgaccc ccttgacctg tccgagacta tcgatagact gcaggggatt gctgcccaaa 660

tctggatagc ggccatcaag agcatgactg ccccggatac tgctgcggag tcagaaggca 720

agaggcttgc aaagtaccaa caacaaggcc gcttggtgcg acaggtgtta gtgcatgatg 780

cggtgcgtgc ggaattccta cgtgtcatca gaggcagcct ggtcttacgg caattcatgg 840

tatcagaatg taagagggca gcatccatgg gtagcgagac atctaggtac tatgccatgg 900

tgggtgacat cagcctctac atcaagaatg caggacttac cgccttcttc ttgacactca 960

gatttggtat tgggacacac taccccactc ttgccatgag tgtgttctct ggagaactga 1020

agaagatgtc gtccttgatc aggctgtata agtcaaaagg ggaaaatgct gcatacatgg 1080

cattcctgga ggatgcggac atgggaaact ttgcgcctgc taactttagt actctctact 1140

cctatgcaat gggggtaggt acagtgctgg aagcatcagt tgcgaaatac cagttcgctc 1200

gagagttcac cagtgagaca tacttcaggc ttggggttga gaccgcacag aaccaacagt 1260

gcgctctaga tgaaaagacc gccaaggaga tggggcttac tgatgaagcc agaaagcagg 1320

tgcaagcatt ggctagcaac atcgagcagg ggcaacattc aatgcccatg caacaacagc 1380

ccacattcat gagtcagccc taccaggatg acgatcgtga ccagccaagc accagcagac 1440

cagagccaag accatcgcaa ttgacaagcc aatcagcagc acaggacaat gatgcggcct 1500

cattagattg gtgaccgcaa tcagctcagc caagccattg ttggacgcag gacattcaaa 1560

tcatacattg ccctaagagt attaaagtga tttaagaaaa aaggaccctg ggggcgaagt 1620

tgtcccaatc caggcaggcg ctgaaaccga atccctccaa cctccgagcc ccaggcgacc 1680

atggagttca ccgatgatgc cgaaattgct gagctgttgg acctcgggac ctcagtgatc 1740

caagagctgc agcgagccga agtcaagggc ccgcaaacaa ccggaaagcc caaagttccc 1800

ccggggaaca ctaagagcct ggctactctc tgggagcatg agactagcac ccaagggagt 1860

gcattgggca cacccgagaa caacacccag gcacccgatg acaacaacgc aggtgcagat 1920

acgccagcga ctaccgacgt ccatcgcact ctggatacca tagacaccga cacaccaccg 1980

gaagggagca agcccagctc cactaactcc caacccggtg atgaccttga caaggctctt 2040

tcgaagctag aggcgcgcgc caagctcgga ccagataggg ccagacaggt taaaaagggg 2100

aaggagatcg ggtcgagcac agggacgagg gaggcagcca gtcaccacat ggaagggagc 2160

cgacagtcgg agccaggagc gggcagccga gcacagccac aaggccatgg cgaccgggac 2220

acaggaggga gtactcattc atctctcgag atgggagact ggaagtcaca agctggtgca 2280

acccagtctg ctctcccatt agaagcgagc ccaggagaga aaagtgcaca tgtggaactt 2340

gcccagaatc ctgcatttta tgcaggcaac ccaactgatg caattatggg gttgacaaag 2400

aaagtcaatg atctagagac aaaattggct gaggtattgc gtctgttagg aatactcccc 2460

ggaataaaga atgagattag tcagctgaaa gcaaccgtgg ctctgatgtc aaatcagatt 2520

gcctccattc agattcttga tcctgggaat gccggagtca aatcccttaa tgagatgaaa 2580

gccctgtcaa aagcagccag catagttgtg gcaggtccag gagtccttcc tcctgaggtc 2640

acagaaggag gactgatcgc gaaagatgag ctagcaaggc ccatccccat ccaaccgcaa 2700

cgagactcca aacccaaaga cgacccgcac acatcaccaa atgatgtcct tgctgtacgc 2760

gctatgatcg acacccttgt ggatgatgag aagaagagaa agagattaaa ccaggccctt 2820

gacaaggcaa agaccaagga tgacgtctta agggtcaagc ggcagatata caatgcctag 2880

gagtccattt gtctaaagaa cctccaatca tatcaccagt ttcgtgccac atgcttccct 2940

gccgagaatc tagccgacac aaaaactaaa tcatagttta acaaaaaaga agtttggggg 3000

cgaagtctca catcatagag cacccttgca ttctaaaatg gctcaaacaa ccgtcaggct 3060

gtatatcgat gaagctagtc ccgacattga actgttgtct tacccactga taatgaaaga 3120

cacaggacat gggaccaaag agttgcagca gcaaatcaga gttgcagaga tcggtgcatt 3180

gcagggaggg aagaatgaat cagttttcat caatgcatat ggctttgttc agcaatgcaa 3240

agttaaaccg ggggcaaccc aattcttcca ggtagatgca gctacaaagc cagaagtggt 3300

cactgcaggg atgattataa tcggtgcagt caagggggtg gcaggcatca ctaagctggc 3360

agaagaggtg ttcgagctgg acatctccat caagaagtcc gcatcattcc atgagaaggt 3420

tgcggtgtcc tttaatactg tgccactatc actcatgaat tcgaccgcat gcagaaatct 3480

gggttatgtc acaaacgctg aggaggcgat caaatgcccg agcaaaatac aagcgggtgt 3540

gacgtacaaa tttaagataa tgtttgtctc cttgacacga ctgcataacg ggaaattgta 3600

ccgtgtcccc aaggcagtgt atgctgtaga ggcatcagct ctatataaag tgcaactgga 3660

agtcgggttc aagcttgacg tggccaagga tcacccacac gttaagatgt tgaagaaagt 3720

ggaacggaat ggtgagactc tgtatcttgg ttatgcatgg ttccacctgt gcaacttcaa 3780

gaagacaaat gccaagggtg agtcccggac aatctccaac ctagaaggga aagtcagagc 3840

tatggggatc aaggtttcct tgtacgactt atgggggcct actttggtgg tgcaaatcac 3900

aggtaagacc agcaagtatg cacaaggttt cttttcaacc acaggtacct gctgcctccc 3960

agtgtcgaag gctgcccctg agctggccaa acttatgtgg tcctgcaatg caacaatcgt 4020

tgaagctgca gtgattatcc aagggagtga taggagggca gtcgtgacct cagaggactt 4080

ggaagtatac ggggcagttg caaaagagaa gcaggctgca aaaggatttc acccgttccg 4140

caagtgacac gtggggccgc acacctcatt accccagaag cccgggcaac tgcaaattca 4200

cgcttatata atccaattac catgatctag aactgcaatc gatactaatc gctcattgat 4260

cgtattaaga aaaaacttaa ctacataact tcaacattgg gggcgacagc tccagactaa 4320

gtgggtggct aagctctgac tgataaggaa tcatgaatca agcactcgtg attttgttgg 4380

tatctttcca gctcggcgtt gccttagata actcagtgtt ggctccaata ggagtagcta 4440

gcgcacagga gtggcaactg gcggcatata caacgaccct cacagggacc atcgcagtga 4500

gatttatccc ggtcctgcct gggaacctat caacatgtgc acaggagacg ctgcaggaat 4560

ataatagaac tgtgactaat atcttaggcc cgttgagaga gaacttggat gctctcctat 4620

ctgacttcga taaacctgca tcgaggttcg tgggcgccat cattgggtcg gtggccttgg 4680

gggtagcaac agctgcacaa atcacagccg ccgtggctct caatcaagca caagagaatg 4740

cccggaatat atggcgtctc aaggaatcga taaagaaaac caatgcggct gtgttggaat 4800

tgaaggatgg acttgcaacg actgctatag ctttggacaa agtgcaaaag tttatcaatg 4860

atgatattat accacagatt aaggacattg actgccaggt agttgcaaat aaattaggcg 4920

tctacctctc cttatactta acagagctta caactgtatt tggttctcag atcactaatc 4980

ctgcattatc aacgctctct taccaggcgc tgtacagctt atgtggaggg gatatgggaa 5040

agctaactga gctgatcggt gtcaatgcaa aggatgtggg atccctctac gaggctaacc 5100

tcataaccgg ccaaatcgtt ggatatgacc ctgaactaca gataatcctc atacaagtat 5160

cttacccaag tgtgtctgaa gtgacaggag tccgggctac tgagttagtc actgtcagtg 5220

tcactacacc aaaaggagaa gggcaggcaa ttgttccgag atatgtggca cagagtagag 5280

tgctgacaga ggagttggat gtctcgactt gtaggtttag caaaacaact ctttattgta 5340

ggtcgattct cacacggccc ctaccaactt tgatcgccag ctgcctgtca gggaagtacg 5400

acgattgtca gtacacaaca gagataggag cgctatcttc gagattcatc acagtcaatg 5460

gtggagtcct tgcaaactgc agagcaattg tgtgtaagtg tgtctcaccc ccgcatataa 5520

taccacaaaa cgacattggc tccgtaacag ttattgactc aagtatatgc aaggaagttg 5580

tcttagagag tgtgcagctt aggttagaag gaaagctgtc atcccaatac ttctccaacg 5640

tgacaattga cctttcccaa atcacaacgt cagggtcgct ggatataagc agtgaaattg 5700

gtagcattaa caacacagtt aatcgggtcg acgagttaat caaggaatcc aacgagtggc 5760

tgaacgctgt gaacccccgc cttgtgaaca atacgagcat catagtcctc tgtgtccttg 5820

ccgccctgat tattgtctgg ctaatagcgc tgacagtatg cttctgttac tccgcaagat 5880

actcagctaa gtcaaaacag atgaggggcg ctatgacagg gatcgataat ccatatgtaa 5940

tacagagtgc aactaagatg tagagaggtt gaataagcct aaacatgata tgatttaaga 6000

aaaaattgga aggtgggggc gacagcccat tcaatgaagg gtgtacactc caacttgatc 6060

ttgtgacttg atcatcatac tcgaggcacc atggatttcc catctaggga gaacctggca 6120

gcaggtgaca tatcggggcg gaagacttgg agattactgt tccggatcct cacattgagc 6180

ataggtgtgg tctgtcttgc catcaatatt gccacaattg caaaattgga tcacctggat 6240

aacatggctt cgaacacatg gacaacaact gaggctgacc gtgtgatatc tagcatcacg 6300

actccgctca aagtccctgt caaccagatt aatgacatgt ttcggattgt agcgcttgac 6360

ctacctctgc agatgacatc attacagaaa gaaataacat cccaagtcgg gttcttggct 6420

gaaagtatca acaatgtttt atccaagaat ggatctgcag gcctggttct tgttaatgac 6480

cctgaatatg caggggggat cgctgtcagc ttgtaccaag gagatgcatc tgcaggccta 6540

aatttccagc ccatttcttt aatagaacat ccaagttttg tccctggtcc tactactgct 6600

aagggctgta taaggatccc gaccttccat atgggccctt cacattggtg ttactcacat 6660

aacatcattg catcaggttg ccaggatgcg agccactcca gtatgtatat ctctctgggg 6720

gtgctgaaag catcgcagac cgggtcgcct atcttcttga caacggccag ccatctcgtg 6780

gatgacaaca tcaaccggaa gtcatgcagc atcgtagcct caaaatacgg ttgtgatatc 6840

ctatgcagta ttgtgattga aacagagaat gaggattata ggtctgatcc ggctactagc 6900

atgattatag gtaggctgtt cttcaacggg tcatacacag agagcaagat taacacaggg 6960

tccatcttca gtctattctc tgctaactac cctgcggtgg ggtcgggtat tgtagtcggg 7020

gatgaagccg cattcccaat atatggtggg gtcaagcaga acacatggtt gttcaaccag 7080

ctcaaggatt ttggttactt cacccataat gatgtgtaca agtgcaatcg gactgatata 7140

cagcaaacta tcctggatgc atacaggcca cctaaaatct caggaaggtt atgggtacaa 7200

ggcatcctat tgtgcccagt ttcactgaga cctgatcctg gctgtcgctt aaaggtgttc 7260

aataccagca atgtgatgat gggggcagaa gcgaggttga tccaagtagg ctcaaccgtg 7320

tatctatacc aacgctcatc ctcatggtgg gtggtaggac tgacttacaa attagatgtg 7380

tcagaaataa cttcacagac aggtaacaca ctcaaccatg tagaccccat tgcccataca 7440

aagttcccaa gaccatcttt caggcgagat gcgtgtgcga ggccaaacat atgccctgct 7500

gtctgtgtct ccggagttta tcaggacatt tggccgatca gtacagccac caataacagc 7560

aacattgtgt gggttggaca gtacttagaa gcattctatt ccaggaaaga cccaagaata 7620

gggatagcaa cccagtatga gtggaaagtc accaaccagc tgttcaattc gaatactgag 7680

ggagggtact caaccacaac atgcttccgg aacaccaaac gggacaaggc atattgtgta 7740

gtgatatcag agtacgctga tggggtgttc ggatcataca ggatcgttcc tcagcttata 7800

gagattagaa caaccaccgg taaatctgag tgatgcatca atcctaaatt ggaatgacca 7860

atcaaaagct acgtagtgtc taacagcatt gcgaagcctg gtttaagaaa aaacttgggg 7920

gcgaatgccc atcaaccatg gatcaaactc aagctgacac tataatacaa cctgaagtcc 7980

atctgaattc accacttgtt cgcgcaaaat tggttcttct atggaaattg actgggttac 8040

ctttgccgtc tgatttgaga tcatttgtac taactacaca tgcagctgat gaccaaatcg 8100

caaaaaatga gactaggatc aaggccaaaa ttaattccct aatcgataac ttaatcaaac 8160

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tacagtggtt gctatccatc acatgtgaac gagcagacca ccttgcaaaa gtacgcgaga 8280

aatcagttaa gcaagcaatg tcagagaagc aacacgggtt tagacatctc ttttcggcag 8340

taagtcatca gttagttgga aacgccacac tgttctgtgc acaagactct agcaccgtga 8400

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cgtgggggtt cattgggatc acaccagata tagtccttat tgtagactat aagagcaaaa 8640

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aggtgctgtt tgatgtagtg gacaccttgg cgaggaggat tcatgatcct atttatgatc 8820

tggttgctgc cttagaaagc atggcatacg ctgccgtcca attgcacgat gctagtgaga 8880

cacacgcagg ggaattcttt tcgttcaatt tgacagaaat agagtccact cttgccccct 8940

tgctggatcc tggccaagtc ctatcggtga tgaggactat cagttattgt tacagtgggc 9000

tatcgcctga ccaagctgca gagttgctct gtgtgatgcg cttatttgga caccctctgc 9060

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ggtaccttag tatgattgag ttccgcaaga gcatagagtt tgacttaaat gatgacctga 9360

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ggatatcttc agttcgccag gcgacagcac gtagacagga cccaggactc agccactcta 9840

atggttgtaa tcacattgta ggagacttag gcccacacca gcaggacaga ccggcccgga 9900

agagtgtagt cgcaaccttc cttacaacag atcttcaaaa atattgcttg aattggcgat 9960

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caataaatcc gaaaatagat gctttagtct ccaaccttta tttcaccaca aggaggttgc 13020

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taatcaaggt ctatcgtcac tccgaggctg tattccaatt cgtactctct gcgatagtca 13860

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ggagattcat caccctattc ggacagtctg ctagggattt gatggccact gatgttgctg 14220

accttgatgc taggaagatt gcattagttg atctactgat ggtggaatcc aacattattt 14280

taagtgagag cacagacttg gaccttgcac tgttgctgag cccgtttaac ttagacaaag 14340

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catcagagat aatgtgcaat cggcaggcat tcacacacct gacatcaatt atacagcgtg 14460

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ccaaactcgt gctttctcga tctgaagtca agcaagcact taaatttgtc ggttgctgta 14640

tgaagttcag aaatgcaagc aattaaacag gattgttatt gtcaaatcac cggttactat 14700

agtcaaatta atatgtaaag ttccctcttt caagagtgat taagaaaaaa cgcgtcaaag 14760

gtggcggttt cactgatttg ctcttggaag ttgggcatcc tccagccaat atatcggtgc 14820

cgaaatcgaa agtctgacag ctgatttgga atataagcac tgcataatca ctgagttacg 14880

ttgctttgct attccatgtc tggt 14904

<210> 2

<211> 16182

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 3

<400> 2

actaaacaga aagttaataa gtgtttgtaa cgtccgatta agtagccaga ttaataggag 60

cggaagtcct aaattccgcg tccgactgcg aatttcaata actatggcag gtatcttcaa 120

tacatatgag ttgttcgtca aggaccaaac atgcatgcac aagcgggcag caagtctcat 180

atcagggggg cagctcaaaa gcaacatccc agtattcatt accaccaggg atgacccggc 240

cgtgaggtgg aatcttgttt gctttaatct aaggttaatt gtcagtgagt cctcaacatc 300

agttattcgc caaggagcaa tgatctcact tttgtcagtc acagcaagta acatgagggc 360

tttagcagca atcgctggtc agacagatga gtcaatgatt aatataattg aagttgttga 420

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catgtttaaa gacattgcaa gtgatatgcc gaaggttctc ggaagtggca cacctttcca 540

gaatgtaagt gcagagacca acaatccaga ggatacacac atgttcttac gctcagcaat 600

cagcgtcctg actcaaatct ggattttggt agcaaaagcc atgactaata tcgaaggtag 660

tcatgaggcc agtgatagaa ggcttgcgaa atacacccag cagaacagaa ttgaccggcg 720

ctttatgctg gcccaagcca ctcggactgc atgccagcaa ataataaagg actcactaac 780

aattagaagg tttctggtca cggaacttcg gaagtcgcga ggggctcttc atagtgggtc 840

atcatattat gcaatggtag gagatatgca agcatacatc tttaatgctg gacttactcc 900

tttcctcaca acactcaggt atggtattgg taccaaatac cacgctctcg caatcagttc 960

tctgacggga gaccttaata agattaaggg attgctaaca ctgtacaagg aaaaggggag 1020

tgacgcaggg tatatggcat tattagagga tgcagattgc atgcaatttg caccagggaa 1080

ctatgcgttg ctgtactcgt atgcaatggg agttgccagt gtccatgatg aaggcatgag 1140

aaactaccag tatgcaaggc ggtttctgca caaaggcatg taccagtttg gaagagacat 1200

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cagccaaaag taccacctgg tattcataaa tacgtatggt ttcatagccg aggacttcaa 3480

ctgtagtcct accaatggat tcgttcctgc gttgtttcaa ccgaaatcta aggtattgtc 3540

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ctctaaatgg tactgtacca ttgacataca catagggaac ctcctgaaaa ggactgcaaa 4020

acagagaagg cgtacaccat ctgaaatcac tcaaaaggtg cgcagaatgg gctttcggat 4080

tggactctac gatctttggg gccctacaat agtggtcgaa ttaactggct catcgagcaa 4140

atcgctccag ggattcttct ccagtgagag actggcttgc catcctattt cacaatacaa 4200

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aatatctgaa cttgagaaaa agaaagcttt ggccatggct gacctcactg taagtgatgc 4320

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cactcactgc cgccagctta ccactagtaa caaattacaa ccatcaccta taacctaaca 4440

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tagctaacac gaatttattg cttaaattgc ttataccggt aataactcaa atattccact 4560

aaccaaattt aattaaaaat attaataatc attagcaaca tccgatcgga atcttcaggg 4620

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ccgtgctcaa cagaatgcaa acgatatcct cgctcttaaa gctgcaatac aatctagtaa 5220

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acaaaaagcc gtaaatgaac aagtaatccc tgcattgact gcacttgact gtgcagttct 5340

tggaaataaa ctagctgcac aactgaacct ctacctcatt gaaatgacga ctatttttgg 5400

tgaccaaata aataacccag tcctaactcc aataccactc agttatctcc tgcggttgac 5460

aggctctgag ttaaatgatg tattattaca acagactcga tcctctttga gcctaatcca 5520

ccttgtctct aaaggcttat taagtggtca gattatagga tatgaccctt cagtacaagg 5580

catcattatc agaataggac tgatcaggac tcaaagaata gatcggtcac tagttttccw 5640

accttacgta ttaccaatta ctattagttc taacatagcc acaccaatta tacccgactg 5700

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aagaccccct atgattatca cacaagtaaa aggttaccct ctgacaatta taaataggaa 6000

tttatgtacc gagttgtcgg tggataattt aattttaaat attgaaacaa accataactt 6060

ttcattaaac cctactatta tagattcaca atcccggctt atagctacta gtccattaga 6120

aatagatgcc cttattcaag atgcgcaaca tcacgcggct gcggcccttc ttaaagtaga 6180

agaaagcaat gctcacttat taagagttac agggctgggc tcatcaagtt ggcacatcat 6240

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catggagccg acaggatcaa aagttgacat tgtcccttcc caaggtacca agagaacatg 6720

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tatcagtatt tatgtctcta tctcaacaga tcaacacaaa ttgtgcaata atgaggctga 6840

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caacacagag aacatcatat taactacatt agcaagtatc aactctaaca ttgcacgcct 7020

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agcagggatt aataagataa ccaaagggtc gatgatatat aggaatttca gcaatttgat 7140

agaacatgtt aactttatac catctccaac gacattatca ggctgtacaa gaattccatc 7200

tttttcacta tctaaaacac attggtgtta ctcgcataat gtaatatcta ctggttgtca 7260

agaccatgct gcgagttcac agtatatttc cataggaata gtagatacag gattgaataa 7320

tgagccctat ttgcgtacaa tgtcttcacg cttgctaaat gatggcctaa atagaaagag 7380

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atccgccttt tgtcactcta caagtatctc caggacaaga cgaagtagat aaccatttat 15300

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<210> 3

<211> 15054

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 3

gcgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttc tcccagtatg agaggtttgt ggacaatcaa tcccaagtat caaggaagga 180

tcatcggtcc ctggcagggg gatgccttaa agtcaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

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aagctcctta actgtccgca ggttcttggt ctctgagctt cgtgcatcac gaggtgcagt 840

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acaaaagctc tgttagggtt catgtctact agccgaacag caatcatccc catatctcag 4020

ctcaatccta tgctgggtca acttatgtgg agcagtgatg cccagatagt aaaattaaga 4080

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ctacttgacc ttaatgacca ctctatttgg ggaccagatc acaaacccag tgctgacacc 5100

aatctcctat agcactctat cggcaatggc aggcggtcac attggcccgg tgatgagtaa 5160

aatattagct ggatctgtca caagtcagtt gggggcagaa cagttgattg ctagcggctt 5220

aatacagtca caggtagtag gttatgattc ccaatatcaa ttattggtta tcagggtcaa 5280

ccttgtacgg attcaagagg tccagaatac gagggtcgta tcactaagaa cactagcggt 5340

caatagggat ggtggacttt atagagccca ggtgcctccc gaggtagttg aacggtctgg 5400

cattgcagag cgattttatg cagatgattg tgttcttact acaactgatt acatttgctc 5460

atcgatccga tcttctcggc ttaatccaga gttagtcaag tgtctcagtg gtgcacttga 5520

ttcatgcaca tttgagaggg aaagtgcatt attgtcgacc cctttctttg tatacaacaa 5580

ggcagtcgtc gcaaattgta aagcagcaac atgtagatgt aataaaccgc catctattat 5640

tgcccaatac tctgcatcag ctctagtcac catcaccacc gacacctgtg ccgaccttga 5700

aattgagggt tatcgcttca acatacagac tgaatccaac tcatgggttg caccaaactt 5760

cacggtctcg acttcacaga ttgtatcagt tgatccaata gacatctcct ctgacattgc 5820

caaaatcaac agttccatcg aggctgcgag agagcagctg gaactgagca accagatcct 5880

ttcccggatc aacccacgaa ttgtgaatga tgaatcactg atagctatta tcgtgacaat 5940

tgttgtgctt agtctccttg taatcggtct gattgttgtt ctcggtgtga tgtataagaa 6000

tcttaagaaa gtccaacgag ctcaagctgc catgatgatg cagcaaatga gctcatcaca 6060

gcctgtgacc actaaattag ggacgccttt ctaggagaat aatcatatca ctctactcaa 6120

tgatgagcaa aacgtaccaa tcgtcaatga ttgtgtcacg aggccggttg ggaatgcatc 6180

gaatctctcc cctttctttt taattaaaaa catttgaagt gagggtgaga gggggggagt 6240

gtatggtagg gtggggaagg tagccaattc ctgcctattg ggccgaccgt atcaaaagaa 6300

ctcaacagaa gtctagatac agggtgacat ggagggcagc cgtgataatc ttacagtgga 6360

tgatgaatta aagacaacat ggaggttagc ttatagagtt gtgtcccttc tattgatggt 6420

gagcgctttg ataatctcta tagtaatcct gacaagagat aacagccaaa gcataatcac 6480

agcgatcaac cagtcatccg acgcagactc aaagtggcaa acgggaatag aagggaaaat 6540

cacctccatt atgactgata cgctcgatac caggaatgca gcccttctcc acattccact 6600

ccagctcaac acgcttgagg cgaacctttt gtccgccctt gggggcaaca caggaattgg 6660

tcccggggat ctagatcact gccgttaccc tgttcatgac tccgcttacc tgcatggagt 6720

taatcgatta ctcatcaacc agacagctga ttacacagca gaaggccccc tagatcatgt 6780

gaactttatt ccagccccgg ttacgaccac tggatgcaca aggataccat ccttttccgt 6840

gtcatcgtcc atttggtgct atacacacaa cgtgatcgaa accggttgca atgaccactc 6900

aggtagtaac caatatatca gcatgggagt cattaagaga gcgggcaacg gcctacctta 6960

cttctcgaca gttgtaagta aatatctgac tgatgggttg aataggaaaa gctgttctgt 7020

agccgccgga tccgggcatt gctacctcct ttgcagctta gtgtcggaac ccgaacctga 7080

tgactatgtg tcacctgatc ccacaccgat gaggttaggg gtgctaacgt gggatgggtc 7140

ttacactgaa caggtggtac ccgaaagaat attcaagaac atatggagtg caaactaccc 7200

aggagtaggg tcaggtgcta tagtagggaa taaggtgtta ttcccatttt acggcggagt 7260

gagaaatgga tcgaccccgg aggtgatgaa taggggaaga tactactaca tccaggatcc 7320

aaatgactat tgtcctgacc cgctacaaga tcagatctta agggcggaac aatcgtatta 7380

cccaactcga tttggtagga ggatggtaat gcaaggggtc ctagcatgtc cagtatccaa 7440

caattcaaca atagcaagcc aatgtcaatc ttactatttt aataactcat taggattcat 7500

tggggcagaa tctagaatct attacctcaa tggtaacatt tacctttatc agagaagctc 7560

gagctggtgg cctcatcccc agatttacct gcttgattcc aggattgcaa gtccgggtac 7620

tcagaacatt gactcaggtg ttaatctcaa gatgttaaat gttactgtga ttacacgacc 7680

atcatctggt ttttgtaata gtcagtcacg atgccctaat gactgcttat tcggggtcta 7740

ctcggatatc tggcctctta gccttacctc agatagcata ttcgcgttca caatgtattt 7800

acaggggaag acaacacgta ttgacccggc ttgggcacta ttctccaatc atgcgattgg 7860

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cttgggagca ttcaaaatag taccattcct ctatcgcgtc ttgtaggcat ccattcagcc 8040

aaaaaacttg agtgaccatg aggttaacac ctgatcccct tcaaaaacat ctatcttaat 8100

taccgttcta gatccatgat taggtacctt tccaatcaat catttggttt ttaattaaaa 8160

acgaaagaat gggcctagtt ccaagaaagg gctggaaccc attagggtgg ggaaggattg 8220

ctttgctcct tgactcacac ctgcgtacac tcgatctcac ttctataaag aaggaatcct 8280

tctcaaattc gccccacaat gtccaatcag gcagctgaga ttatactacc caccttccat 8340

ctagaatcac ccttaatcga gaataagtgc ttctattata tgcaattact tggtctcgtg 8400

ttgccacatg atcactggag atggagggca ttcgttaact ttacagtgga tcaggtgcac 8460

cttaaaaatc gtaatccccg cttaatggcc cacatcgacc acactaaaga tagattaagg 8520

actcatggtg tcttaggttt ccaccagact cagacaagta tgagccgtta ccgtgttttg 8580

cttcatcctg aaaccttacc ttggctatca gccatgggag gatgcatcaa tcaggttcct 8640

aaagcatggc ggaacactct gaaatcgatc gagcacagtg taaagcagga ggcacctcaa 8700

ctaaagttac tcatggagag aacctcatta aaattaactg gagtacctta cttgttctct 8760

aattgcaatc ccgggaaaac cacagcagga actatgcctg tcctaagtga gatggcatcg 8820

gaactcttat caaatcctat ctcccaattc caatcaacat gggggtgtgc tgcttcgggg 8880

tggcaccatg tagtcagtat catgaggctc caacaatatc aaagaaggac aggtaaggaa 8940

gagaaagcaa tcactgaagt tcagtatggc acggacacct gtctcattaa cgcagactac 9000

accgttgttt tttccacaca gaaccgtgtt ataacggtct tgcctttcga tgttgtcctc 9060

atgatgcaag acctgctaga atcccgacgg aatgtcctgt tctgtgcccg ctttatgtat 9120

cccagaagcc aacttcatga gaggataagt acaatattag cccttggaga ccaactgggg 9180

agaaaagcac cccaagtcct gtatgatttt gtagcaaccc ttgagtcatt tgcatacgca 9240

gctgttcaac ttcatgacaa caatcctacc tacggtgggg ccttctttga attcaatatc 9300

caagagttag aatctattct gtcccctgca cttagtaagg atcaggtcaa cttctacata 9360

ggtcaagttt gctcagcgta cagtaacctt cctccatctg aatcggcaga attgctgtgc 9420

ctgctacgcc tgtggggtca tcccttgcta aacagccttg atgcagcaaa gaaagtcagg 9480

gaatctatgt gtgccgggaa ggttctcgat tacaacgcca ttcgactcgt cttgtctttt 9540

tatcatacgt tactaatcaa tgggtatcgg aagaagcaca agggtcgctg gccaaatgtg 9600

aatcaacatt cactcctcaa cccgatagtg aggcagcttt attttgatca ggaggagatc 9660

ccacactctg ttgcccttga gcactatttg gatgtctcaa tgatagaatt tgagaaaact 9720

tttgaagtgg aactatctga cagcctaagc atcttcctga aggataagtc gatagctttg 9780

gacaagcaag aatggtacag tggttttgtc tcagaagtga ctccgaagca cctgcgaatg 9840

tcccgtcatg atcgcaagtc taccaatagg ctcctgttag ccttcattaa ctcccctgaa 9900

ttcgatgtta aggaagagct taaatacttg actacgggtg agtacgctac tgacccaaat 9960

ttcaatgtct cttactcact caaagagaag gaagtaaaga aagaagggcg cattttcgca 10020

aaaatgtcac aaaagatgag agcatgccag gttatttgtg aagaattgct agcacatcat 10080

gtggctcctt tgtttaaaga gaatggtgtt actcaatcgg agctatccct gacaaaaaat 10140

ttgttggcta ttagccaact gagttacaac tcgatggccg ctaaggtgcg attgctgagg 10200

ccaggggaca agttcactgc tgcacactat atgaccacag acctaaagaa gtactgtctc 10260

aattggcggc accagtcagt caaactgttc gccagaagcc tggatcgact gtttgggcta 10320

gaccatgctt tttcttggat acatgtccgt ctcaccaaca gcactatgta cgttgctgac 10380

cccttcaatc caccagactc agatgcatgc acaaacttag acgacaataa gaacaccggg 10440

atttttatta taagtgcacg aggtggtata gaaggcctcc aacaaaaact atggactggc 10500

atatcaatcg caattgccca agcagcagca gccctcgaag gcttacgaat tgctgctact 10560

ctgcaggggg ataaccaagt tttggcgatt acaaaggagt tcatgacccc agtcccggag 10620

gatgtaatcc atgagcagct atctgaggcg atgtcccgat acaaaaggac tttcacatac 10680

ctcaattatt taatggggca tcagttgaag gataaggaaa ccatccaatc cagtgatttc 10740

tttgtgtact ccaaaagaat cttcttcaat ggatcaatct taagtcaatg cctcaagaac 10800

ttcagtaaac tcactactaa tgccactacc cttgctgaga acactgtggc cggctgcagt 10860

gacatctctt catgcattgc ccgttgtgtg gaaaacgggt tgcctaagga tgccgcatat 10920

attcagaata taatcatgac tcggcttcaa ctattgctag atcattacta ttcaatgcat 10980

ggcggcataa actcagaatt agagcagcca actttaagta tctctgttcg aaacgcgacc 11040

tacttaccat ctcaactagg cggttacaat catttgaata tgacccgact attctgccgc 11100

aatatcggcg acccgcttac cagttcttgg gcggagtcaa aaagactaat ggatgttggc 11160

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tcaacactca tgcttgatcc gttcgcactt aacattgatt acctgaggcc gccagagaca 11280

attatccgaa aacacaccca aaaagtcttg ttgcaagatt gcccaaatcc cctattagca 11340

ggtgtcgttg acccgaacta caaccaagaa ttagagctat tagctcagtt cttgcttgat 11400

cgggaaaccg ttatccccag ggctgcccat gccatctttg aattgtctgt cttgggaagg 11460

aaaaaacata tacaaggatt ggtagatact acaaaaacaa ttattcagtg ctcattggaa 11520

agacagccat tgtcctggag gaaagttgag aacattgtta cctacaacgc gcagtatttc 11580

ctcggggcca cccaacaggc tgatactaat gtctcagaag ggcagtgggt gatgccaggt 11640

aacttcaaga agcttgtgtc ccttgacgat tgctcagtca cgttgtccac tgtatcgcgg 11700

cgcatatcgt gggccaatct actgaactgg agagctatag atggtttaga aaccccggat 11760

gtgatagaga gtattgatgg ccgccttgta caatcatcca atcaatgtgg cctatgtaat 11820

caagggttgg gatcctactc ctggttcttc ttgccctctg ggtgtgtgtt cgaccgtcca 11880

caagattctc gggtagttcc aaagatgcca tacgtggggt ccaaaacaga tgagagacag 11940

actgcatcag tgcaagctat acagggatcc acttgtcacc tcagagcagc attgaggctt 12000

gtatcactct atctatgggc ctatggagat tctgacatat catggctaga agctgcgaca 12060

ctggctcaaa cacggtgcaa tgtttctctt gatgacttgc gaatcttgag ccctctccct 12120

tcttcggcga atttacacca cagattaaat gacggggtaa cacaggttaa attcatgccc 12180

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cgtgatgatg ggagtgttga ttccaatatg atttatcaac aagttatgat attggggctt 12300

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catctacact ctgataattc ttgctgtctc cgggagatgc caacgaccgg ctttgtacct 12420

gctctaggac taaccccatg tttaactgtc ccaaagcaca atccttacat ttatgatgat 12480

agcccaatac ccggtgattt ggaccagagg ctcatccaga ccaaattttt catgggttct 12540

gacaatttgg ataatcttga tatctaccaa cagcgggctt tattgagtag gtgtgtggct 12600

tatgatgtta tccaatcgat atttgcttgt gatgcaccag tctctcagaa gaatgacgca 12660

atccttcaca ctgactatca tgagaattgg atctcagagt tccgatgggg tgaccctcgt 12720

attatccaag taacggcagg ctacgagtta attctgttcc ttgcatacca gctttattat 12780

ctcagagtga ggggtgaccg tgcaatccta tgttatattg acaggatact caacaggatg 12840

gtatcttcca atctaggcag tctcatccag acactctctc atccagagat taggaggaga 12900

ttctcattga gtgatcaagg gttccttgtt gaaagggagc tagagccagg taagcccttg 12960

gttaaacaag cggttatgtt cttgagggac tcggtccgct gcgctttagc aactatcaag 13020

gcaggaattg agcctgagat ctcccgaggt ggctgtactc aggatgagct gagctttact 13080

cttaagcact tactgtgtcg gcgtctctgt gtaatcgctc tcatgcattc agaagcaaag 13140

aacttggtta aagttagaaa ccttcctgta gaagagaaaa ccgccttact gtaccagatg 13200

ttggtcactg aggccaatgc taggaaatca ggatctgcta gcatcatcat aaatctagtc 13260

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gggatgctta aaaggtcaac cacacccttg gatataagtg acctctccga gagccagaat 13380

cccgcacttg cagagctgaa tgatgttccc ggtcacatgg cagaagaatt tccctgtttg 13440

tttagtagtt ataacgccac atatgaagac acaattactt acaatccaat gactgaaaaa 13500

ctcgccttac acttggacaa cagttccacc ccatccagag cacttggtcg tcactacatc 13560

ctgcggcctc ttgggctcta ctcatccgca tggtaccggt ctgcagcact actagcgtca 13620

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gacccaaccc ggaatccttc acagcggaac tataaaccag aaccacgggt attcacggat 13800

tctatttggt acaaggatga tttcacacgg ccacctggtg gtattatcaa tctgtggggt 13860

gaagatatac gtcagagtga tatcacacag aaagacacgg tcaacttcat actatctcag 13920

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cctggagggc gatttgcagt tagagttttc ttaagtgacc atatcatagt aaacttggtc 14100

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aaggatgatg gggcaggtta tatttgcgca aaaaagcttg caaatgttga ggcttcaagg 14220

atcgagtact acttgaggat ggtccatggt tgtgttgact cattaaagat ccctcatcaa 14280

ttaggaatca ttaaatgggc cgagggcgag gtgtcccaac ttaccagaaa ggcggatgat 14340

gaaataaatt ggcggttagg tgatccagtt accagatcat ttgatccagt ttctgagcta 14400

ataattgcac gaacaggggg gtctgtatta atggaatacg gggcttttac taacctcagg 14460

tgtgcgaact tggcagatac atacaaactt ctggcttcaa ttgtagagac caccctaatg 14520

gaaataaggg ttgagcaaga tcaattagaa gataattcga ggagacaaat ccaagtagtt 14580

cccgctttca acactagatc tgggggaagg atccgtacgc tgattgagtg tgctcagctg 14640

cagattatag atgttatttg tgtaaacata gatcacctct ttcctaaaca ccgacatgtt 14700

cttgtcacac aacttaccta ccagtcagtg tgccttgggg acttgattga aggcccccaa 14760

attaagacgt atctaagggc caggaagtgg atccaacgtc agggactcaa tgagacagtt 14820

aaccatatca tcactggaca agtgtcgcgg aataaagcaa gggatttttt caagaggcgt 14880

ctgaagttgg ttggcttttc actctgcggt ggttggagct acctctcact ttagctgttc 14940

aggttgttga ttattatgaa taatcggagt cggaatcgta aataggaagt cacaaagttg 15000

tgaataaaca atgattgcat tagtatttaa taaaaaatat gtcttttatt tcgt 15054

<210> 4

<211> 15054

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 4

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttc tcccagtatg agaggtttgt ggacaatcaa tcccaagtgt caaggaagga 180

tcatcggtcc ttagcaggag gatgccttaa agttaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

tgaagacccc accactcgtt ggcaactagc atgcttatct ctaaggctcc tgatctccaa 300

ctcatcaacc agtgctatcc gtcagggggc aatactgact ctcatgtcat taccatcaca 360

aaacatgaga gcaacagcag ctattgctgg ttccacaaat gcagctgtta tcaacaccat 420

ggaagtctta agtgtcaacg actggacccc atccttcgac cctaggagcg gtctttctga 480

ggaagatgct caagttttca gagacatggc aagagatctg ccccctcagt tcacctctgg 540

atcacccttc acatcagcat tggcggaggg gttcactcct gaagatactc atgacctgat 600

ggaggccttg accagtgtgc tgatacagat ctggatcctg gtggctaagg ccatgaccaa 660

cattgacggc tctggggagg ccaatgaaag acgtcttgca aagtacatcc aaaaaggaca 720

gcttaatcgt cagtttgcaa ttggtaatcc tgcccgtctg ataatccaac agacaatcaa 780

aagctcctta actgtccgta ggttcttggt ctctgagctt cgtgcgtcac gaggtgcagt 840

aaaagaagga tccccttact atgcagctgt tggggatatc cacgcttaca tctttaatgc 900

gggattgaca ccattcttga ccaccttaag atacgggata ggcaccaagt acgccgctgt 960

tgcactcagt gtgttcgctg cagatattgc aaagttgaag agcctactta ccctgtacca 1020

ggacaagggt gtagaagctg gatacatggc actccttgag gatccagact ccatgcactt 1080

tgcacctgga aacttcccac acatgtactc ctatgcaatg ggggtagctt cttaccatga 1140

tcctagcatg cgccaatacc aatacgccag gaggttcctc agccgtcctt tctacttact 1200

aggaagggac atggccgcca agaacacagg cacgctggat gagcaactgg cgaaggaact 1260

gcaagtatca gagagagatc gcgccgcatt atccgctgcg attcaatcag cgatggaggg 1320

gggagagtcc gacgacttcc cactgtcggg atccatgccg gctctctctg agaatgcgca 1380

accagttacc cccagacctc aacagtccca gctctctccc ccccaatcat caaacatgcc 1440

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gcaccaacaa cagcccaaga agaccacccc tccccccaca catctcaccc agccacccat 1560

aaagactcag tcccacgccc cagcatctcc ttcatttaat taaaaaccga ccaacagggt 1620

ggggaaggag agtcattggc tactgccaat tgtgtgcagc aatggatttt actgacattg 1680

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atccattggc catgccaacc ccagtccaag acaacaccat attcctggac gagctagcca 2640

gacctcatcc tagtgtggtc aatccttccc cacccatcac caacaccaat gttgaccttg 2700

gcccacagaa gcaggctgca atagcctata tctccgctaa atgcaaggat ccggggaaac 2760

gagatcagct atcaaggctc attgagcgag caaccacccc aagtgagatc aacaaagtta 2820

aaagacaagc ccttgggctc tagatcactc gatcacccct catggtgatc acaacaataa 2880

tcagaaccct tccgaaccac atgaccaacc cagcccaccg cccacaccgt ccatcgacat 2940

cccttgccaa acatcctgcc gtagctgatt tattcaaaag agctcatttg atatgacctg 3000

gtaatcataa aatagggtgg ggaaggtgct ttgcctgtaa gggggctccc tcatcttcag 3060

acacgtgccc gccatctcac caacagtgca atggcagaca tggacacggt gtatatcaat 3120

ctgatggcag atgacccaac ccaccaaaaa gaactgctgt cctttcctct catccctgtg 3180

accggtcctg acgggaagaa ggaactccaa caccagatcc ggacccaatc cttgctcgcc 3240

tcagacaaac aaactgaacg gttcatcttc ctcaacactt acggattcat ctatgacacc 3300

acaccggaca agacaacttt ttccacccca gagcatatta atcagcctaa gaggacgacg 3360

gtgagtgccg cgatgatgac cattggcctg gttcccgcca atatacccct gaacgaacta 3420

acggctactg tgttcagcct taaagtaaga gtgaggaaaa gtgcgaggta tcgggaagtg 3480

gtctggtatc aatgcaatcc agtaccggcc ctgcttgcag ccaccaggtt tggtcgccaa 3540

ggaggtctcg agtcgagcac tggagtcagt gtaaaggctc ccgagaagat agattgtgag 3600

aaggattata cctactaccc ttatttctta tctgtgtgct acatcgccac ctccaacctg 3660

ttcaaggtac cgaggatggt tgctaatgca accaacagtc aattatacca ccttaccatg 3720

caggtcacat ttgcctttcc aaaaaacatc cctccagcca accagaaact cctgacacag 3780

gtggatgagg gattcgaggg cactgtggat tgccattttg ggaacatgct gaaaaaggat 3840

cggaaaggga acatgaggac actgtcccag gcggcagata aggtcagacg aatgaatatt 3900

cttgttggta tctttgactt gcatgggcca acgctcttcc tggagtatac cgggaaactg 3960

acaaaggctc tgctagggtt catgtccacc agccgaacag caatcatccc catatctcag 4020

ctcaatccca tgctgagtca actcatgtgg agcagtgatg cccagatagt aaagttaagg 4080

gttgtcataa ctacatccaa acgcggcccg tgcgggggtg agcaggagta tgtgctggat 4140

cccaaattca cagttaagaa agaaaaggct cgactcaacc ctttcgagaa ggcagcctaa 4200

tgatttaatc cgcaagatcc cagaaatcag accactctat actatccact gatcactgga 4260

aatgtaattg tacagttgat gaatctgtga agaatcaatt aaaaaaccgg atccttatta 4320

gggtggggaa gtagttgatt gggtgtctaa acaaaagcat ttcttcacac ctccccgcca 4380

cgaaacaacc acaatgaggc tatcaaacac aatcttgacc ttgattctca tcatacttac 4440

cggctatttg ataggtgtcc actccaccga tgtgaatgag aaaccaaagt ccgaagggat 4500

taggggtgat cttacaccag gtgcgggtat tttcgtaact caagtccgac agctccagat 4560

ctaccaacag tctgggtacc atgatcttgt catcagattg ttacctcttc taccaacaga 4620

gcttaatgat tgtcaaaggg aagttgtcac agagtacaat aacactgtat cacagctgtt 4680

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tatacagccg cgattcattg gggcaataat agccacaggt gccctggctg tagcaacggt 4800

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caagttgaga gatagtattc aggccaccaa ccaagcagtt tttgaaattt cacagggact 4920

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aatctcttac agcaccctat cggcaatggc gggtggtcac attggtccag tgatgagtaa 5160

gatattagcc ggatctgtca caagtcagtt gggggcagaa caactgattg ctagtggctt 5220

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caaaattaac aattctatcg aggctgcgcg agagcagctg gaactgagca accagatcct 5880

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ggatctctct ccttcctttt taattaaaaa cggttgaact gagggtgagg gggggggtgt 6240

gcatggtagg gtggggaagg tagccaattc ctgcccattg ggccgaccgt accaagagaa 6300

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ccagctcaat acacttgagg caaacctgtt gtccgccctc ggaggttaca cgggaattgg 6660

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tactgtctga gatccctgat tagttaccct ttcaatcaat caattaattt ttaattaaaa 8160

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ctttgttcct tgactcgcac ccacgtacac ccaatcccat tcctgtcaag aaggaaccct 8280

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ttaccacatg atcactggag atggagggca ttcgtcaatt ttacagtgga tcaagcacac 8460

cttaaaaatc gtaatccccg cttaatggcc cacatcgatc acactaagga tagactaagg 8520

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cccagaagcc aactacatga gaggataagt acaatactgg cccttggaga ccaactcggg 9180

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caagaactgg aagctatttt gtcccctgca cttaataagg atcaagtcaa cttctacata 9360

agtcaagttg tctcagcata cagtaacctt cccccatctg aatcagcaga attgctatgc 9420

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gaatctatgt gtgctgggaa ggttcttgat tataatgcta ttcgactagt tttgtctttt 9540

tatcatacgt tattaatcaa tgggtatcgg aagaaacata agggtcgctg gccaaatgtg 9600

aatcaacatt cactactcaa cccgatagtg aagcagcttt actttgatca ggaggagatc 9660

ccacactctg ttgcccttga gcactattta gatatctcga tgatagaatt tgagaagact 9720

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gataaacaag aatggcacag tggttttgtc tcagaagtga ctccaaagca cctacgaatg 9840

tctcgtcatg atcgcaagtc taccaatagg ctattgttag cctttattaa ctcccctgaa 9900

ttcgatgtta aggaagagct taaatatttg actacaggtg agtatgccac tgacccaaat 9960

ttcaatgtct cttactcact gaaagagaag gaagttaaga aagaagggcg cattttcgca 10020

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caaggattgg gctcctactc ctggttcttc ttgccctccg ggtgtgtgtt cgaccgtcca 11880

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ctcacaccaa cagaattgaa tgatgttcct ggtcacatgg cagaggaatt tccctgtttg 13440

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ctcgcagtgc acttggacaa tggttccacc ccttccagag cgcttggtcg tcactacatc 13560

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agattgttga ttattatgaa taatcggagt cgaaatcgta aatagaaaga cataaaattg 15000

caaataagca atgatcgtat taatatttaa taaaaaatat gtcttttatt tcgt 15054

<210> 5

<211> 15054

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 5

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttc tcccagtatg agaggtttgt ggataaccaa tcccaagtgt caaggaagga 180

tcatcggtcc ctggcagggg gatgcctcaa agtcaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

tgaagatccc accactcgtt ggcaactagc atgtttatct ttaaggctct tgatctccaa 300

ctcatcaacc agcgctatcc gccagggggc aatactgact ctcatgtcac taccatcaca 360

aaatatgaga gcaacggcag ctattgctgg ttccacaaat gcagctgtta tcaacactat 420

ggaagtccta agtgtcaacg actggacccc atccttcgac cctaggagcg gtctctctga 480

agaggatgct caggttttta gagacatggc aagggatctg ccccctcagt tcacctccgg 540

atcacccttt acatcagctt tggcggaggg gtttacccca gaagacaccc acgacctaat 600

ggaggccttg accagtgtgc tgatacagat ctggatcctg gtggctaagg ccatgaccaa 660

cattgatggt tctggggagg ccaatgagag acgtcttgca aagtatatcc agaagggaca 720

gctcaatcgc cagtttgcaa ttggtaatcc tgctcgtcta ataatccaac agacgatcaa 780

aagctcctta actgtccgca ggttcttggt ctctgagctt cgtgcatcac gaggtgcggt 840

gaaagaagga tccccttatt atgcagctgt tggggatatc cacgcataca tctttaacgc 900

aggactgaca ccattcttga ctactttaag atatgggatc ggcaccaagt atgctgctgt 960

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accagttacc ccaagaaccc aacagtccca gctctcccct ccccaatcat caagcatgtc 1440

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tcagacaagc aaactgagag gttcatcttc ctcaacactt acgggtttat ctatgacact 3300

acaccggaca agacaacttt ttccacccca gagcatatca atcagcccaa gagaacgatg 3360

gtgagtgctg caatgatgac catcggcctg gtccccgcca atataccctt gaacgaacta 3420

acagctactg tgtttggcct gaaggtgaga gtgaggaaga gtgcgagata tcgagaggtg 3480

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gggggtctcg aatcgagcac tggagtcagt gtgaaggccc ctgagaagat agattgtgag 3600

aaggattata cttactaccc ttatttccta tctgtgtgct acatcgctac ttccaacctg 3660

ttcaaggtac caaaaatggt tgctaatgcg accaacagtc aattatacca tctgaccatg 3720

caggtcacat ttgcctttcc aaaaaacatc cccccagcta accagaaact cctgacacaa 3780

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cggaaaggga atatgaggac attgtcgcag gcggcagata aggtcagacg gatgaacatc 3900

cttgttggta tctttgactt gcatgggccg acactcttcc tggagtatac cgggaaacta 3960

acaaaagctc tgctagggtt catgtctacc agccgaacag caatcatccc catatctcag 4020

ctcaatccta tgctgagtca actcatgtgg agtagtgatg cccagatagt aaaattaaga 4080

gtggtcataa ctacatccaa acgcggccca tgcgggggtg agcaggagta tgtgctggat 4140

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tgatcaaatc tgcaggatct cagaaatcag accactctat actatccact gattaataga 4260

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gggtggggaa ggagttgatt gggtgtctaa acaaaagcac tcctttgcac ctcctcgcca 4380

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tatacagccg cggttcattg gggcgataat agccacaggt gccctggcgg tggctacggt 4800

agctgaggtg actgcagccc aagcactatc gcagtcgaaa acgaacgctc aaaatattct 4860

caagttgaga gatagtattc aggccaccaa ccaggcagtt tttgaaattt cacaaggact 4920

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aatacagtca caagtagtgg gttatgattc ccaatatcaa ttattggtta tcagggtcaa 5280

tcttgtacgg attcaagagg tccagaatac gagggtcgta tcactaagaa cactagcggt 5340

caatagggat ggtggacttt atagagccca ggtgcctcct gaggtagttg aacggtctgg 5400

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ttcatgcaca tttgagaggg aaagtgcatt attgtcaacc cctttctttg tatacaacaa 5580

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cactgtctcg acttcacaga ttgtatcagt tgatccaata gacatctcct ctgacattgc 5820

caaaatcaac agttccatcg aggctgcaag agagcagctg gaactaagca accagatcct 5880

ctcccggatt aacccacgaa tcgtgaatga tgaatcactg atagctatta tcgtgacaat 5940

tgttgtgctt agtctcctcg taatcggtct gattgttgtt ctcggtgtga tgtataagaa 6000

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gcctgtgacc actaaattag ggacgccttt ctaggaggat aatcatatta ctctactcaa 6120

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gaatctctcc cctttctttt taattaaaaa catttgaagt gaggataaga ggggggaaga 6240

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cccaacagaa gtctagatac agggcaacat ggagggcagc cgtgataatc taacagtgga 6360

tgatgaatta aagacaacat ggaggttagc ttatagagtt gtgtccctcc tattgatggt 6420

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cacctccatt atgactgata cgctcgatac cagaaatgca gcccttctcc acattccact 6600

ccagctcaac acgcttgcgg cgaacctatt gtccgccctt ggaggcaaca caggaattgg 6660

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gagttggtgg cctcaccccc aaatctacct gcttgattct agaattgcaa gtccgggtac 7620

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cttgggagca ttcaaaatag taccattcct ctaccgcgtc ttgtaggcat ccattcagcc 8040

aaaaaacttg agtgaccatg agattgacac ctgatccccc tcaaagacac ctatctaaat 8100

tactgttcta gacccatgat taggtacctt cttaatcaat catttggttt ttaattaaaa 8160

atggaaaaat ggacctagtt ccaagagagg gctggaaccc attagggtgg ggaaggattg 8220

ctttgctcct tgactcacac tcacgtacac tcgatcagac ttctgttaaa aaggaaacct 8280

tctcaaactc gccccacgat gtccaatcag gcagctgaga ttatactacc tagcttccat 8340

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ttgccacatg atcactggag atggagggca ttcgttaact ttacagtgga tcaggtgcac 8460

cttaaaaatc gtaatccccg cttaatggcc cacatcgact acactaaaga tagattgagg 8520

actcatggtg tcttaggttt ccaccagact cagacaagtt tgagccgtta tcgtgttttg 8580

ctccatcctg aaaccttacc ttggctgtca gccatgggag gatgcatcaa tcaggtgcct 8640

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ctaaagctac tcatggagag aacctcatta aaattaactg gggtacctta cttgttctct 8760

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gaactcttgt caaatcctat ctcccaattc caatcaacat ggggatgtgc tgcttcgggg 8880

tggcaccatg tagtcagtat catgaggctt cagcaatatc aaagaaggac aggtaaggag 8940

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accgttgttt tttccacaca gaaccgtatc ataacggtct tgcctttcga tgttgtcctc 9060

atgatgcaag acctgctcga atcccgacgg aatgtcctgt tctgtgcccg ctttatgtat 9120

cccagaagcc aacttcatga gaggataagt acaatattag cccttggaga ccaattgggg 9180

aggaaagcac cccaagtcct gtatgatttt gtagcaaccc ttgagtcatt tgcatacgca 9240

gcggttcaac ttcatgacaa caatcctacc tacggtgggg ccttctttga attcaacatc 9300

caagagttag aatcgattct gtcccctgca cttagtaagg atcaggtcaa cttctacata 9360

agtcaagttg tctcagcgta cagtaacctt cctccatccg aatcggcaga gctgctgtgc 9420

ctgttacgcc tgtggggtca tcccttgcta aacagccttg atgcagcaaa gaaagtcagg 9480

gagtctatgt gcgccgggaa ggttctcgat tacaacgcca ttcgacttgt cttgtctttt 9540

tatcatacgt tgctaatcaa tgggtaccgg aagaaacaca agggtcgctg gccaaatgtg 9600

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gataagcaag aatggtatag tggttttgtc tcagaagtga ctccgaagca cctgcgaatg 9840

tcccgtcatg atcgcaagtc taccaatagg ctcctgttag ccttcattaa ctcccctgaa 9900

ttcgatgtta aggaagagct taaatacttg actacgggtg agtacgccac tgacccaaat 9960

ttcaatgtct catactcact taaagagaag gaggtaaaga aagaagggcg cattttcgca 10020

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gggatgctta agaggtcaac cacacccttg gatataagtg acctctctga gagccagaat 13380

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ctcgccttgc acttggacaa tagttccacc ccatccagag cacttggtcg tcactacatc 13560

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aagttgttga ttattatgaa taatcggagt cggaatcgta aatagtaagc cacaaagtcg 15000

tgaataaaca atgattgcat tagtatttaa taaaaaatat gtcttttatt tcgt 15054

<210> 6

<211> 15054

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 6

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag cgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

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tcatcggtcc ctggcagggg gatgccttaa agtcaacatt cctatgcttg tcactgcatc 240

tgaagatccc accactcgtt ggcaactagc gtgtttatct ttgaggctct tgatctccaa 300

ctcatcaacc agtgctatcc gccagggggc aatactgact ctcatgtcac taccatcaca 360

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aggactgaca ccattcttga ctaccttaag atatgggatc ggcaccaagt atgctgcagt 960

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ctgtgtatgc ggatactgcc ccaccatctg cagcctctgc atgtatgacg actgatcagg 2340

tacaactatt aatgaaggag gttgccgata tgaaatcact ccttcaggca ctagtgagga 2400

acctagctgt cctgcctcaa ctaaggaacg aggttgcagc aatcaggaca tcacaggcta 2460

tgatagaggg gacactcaat tcaatcaaga ttctcgaccc tgggaattat caagaatcat 2520

cactgaacag ttggttcaaa ccacgccaag atcacgcggt tgctgtgtcc ggaccaggga 2580

atccattgac catgccaact ccaatccaag acaacaccat attcctggat gaactggcaa 2640

gacctcatcc tagtttggtc aatccgtccc cgcccactac caacactaat gttgaccttg 2700

gcccacagaa gcaggctgcg atagcttata tctcagcaaa atgcaaggat caagggagac 2760

gagatcagct ctcaaagctc atcgagcgag caaccacctt gagtgagatc aacaaagtca 2820

aaagacaggc ccttggcctc tagaccactc gaccaccccc agtaatgaac acaacaataa 2880

tcagaacctc cctaaaccac acggccaacc cagcacacca tccacaccgc ccaccactat 2940

cccccgccaa aaactccgct gcagccgatt tattcaaaag aagccacttg atatgactta 3000

tcaaccgcaa ggtagggtgg ggaaggtgct ttgcctgcaa gagggctccc tcatcttcag 3060

acacgtaccc gccaacccac cagtgacgca atggcagaca tggacactgt atatatcaat 3120

ctgatggcag atgatccaac ccaccaaaaa gaactgctgt ccttccctct cattccagtg 3180

actggtcccg acgggaaaaa ggaactccaa caccaggttc ggactcaatc cttgctcgcc 3240

tcagacaagc aaactgagag gttcatcttc ctcaacactt acgggtttat ctatgacact 3300

acaccggaca agacaacttt ttccacccca gagcatatca atcagcccaa gagaacgatg 3360

gtgagtgctg caatgatgac catcggcctg gtccccgcca atataccctt gaacgaacta 3420

acagctactg tgtttggcct gaaagtaaga gtgaggaaga gtgcgagata tcgagaggtg 3480

gtctggtatc agtgcaaccc tgtaccagcc ctgcttgcag ccaccaggtt tggtcgccaa 3540

ggaggtctcg aatcgagcac tggagtcagt gtgaaggccc ccgagaagat agattgcgag 3600

aaggattata cttactaccc ttatttccta tctgtgtgct acatcgccac ttctaacctg 3660

ttcaaggtac caaaaatggt tgctaatgcg accaacagtc aattatacca cctgacgatg 3720

caggtcacat ttgcctttcc aaaaaacatt cccccagcta accagaaact cctgacacaa 3780

gtggatgaag gattcgaggg cactgtggac tgccattttg ggaacatgct gaaaaaggat 3840

cggaaaggga atatgaggac attgtcgcag gcggcagata aggtccgacg gatgaacatc 3900

cttgttggta tctttgactt gcatgggccg acactcttcc tggagtatac cgggaaacta 3960

acgaaagctc tgttagggtt catgtctacc agccgaacag caatcatccc catatctcag 4020

ctcaatccta tgctgagtca actcatgtgg agcagtgatg ctcagatagt aaaattaaga 4080

gtggtcataa ctacatccaa acgcggccca tgcgggggtg agcaggaata tgtgctggac 4140

cccaaattca cagttaaaaa agaaaaagcc cgactcaacc ctttcaagaa ggcagcttaa 4200

tgatcaaatc tgcaggatct caggaatcag accactctat actatctact gatcaataga 4260

tatgtagcta tacagttgat gaacctatga agaatcaatt agcaaaccga atccttgcta 4320

gggtggggaa ggaattgatt gggtgtctaa acaaaagcac ttctttgcac ctactcacca 4380

caaaacaatc ataatgaggt tatcacgaac aatcctggcc ctgattctcg gcgcacttac 4440

cggctattta atggatgccc actccaccac tgtgaatgag agaccaaagt ctgaggggat 4500

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ctaccaacaa tctgggtatc atgaccttgt catcaggtta ttacctcttt taccggcaga 4620

actcaatgat tgccaaaggg aagttgtcac agagtacaac aatacagtat cacagctgtt 4680

gcagcctatc aaaactaacc tggatacctt attggctgat ggtggcacaa gggatgccga 4740

tatacagccg cggttcattg gggcgataat agccacaggt gccctggcag tggctacggt 4800

agctgaggtg actgcagccc aagcactatc tcagtcgaaa acgaacgctc aaaatattct 4860

caagttgaga gatagtattc aggccaccaa ccaggcagtt tttgaaattt cacaaggact 4920

tgaggcaact gcaactgtac tatcaaaact gcaagctgag ctcaatgaga acattatccc 4980

aagtctgaac aacttgtcct gtgctgccat ggggaatcgc cttggtgtat cactatcact 5040

ctacttgacc ctaatgacta ccctatttgg ggaccagatc acaaacccag tgctgacacc 5100

aatctcctat agcactttat cggcaatggc aggtggtcac attggcccgg tgatgagtaa 5160

aatattagcc ggatctgtca caagtcagtt gggggcagaa cagttgattg ctagcggctt 5220

aatacaatca caggtagtag gttatgattc ccaatatcaa ttattggtta tcagggtcaa 5280

ccttgtacgg attcaagagg tccagaatac gagggtcgta tcactaagaa cactagcggt 5340

caatagggat ggtggacttt atagagccca ggtgcctccc gaggtagtcg aacggtctgg 5400

cattgcagag cgattttatg cagatgattg tgttcttact acaactgatt acatttgctc 5460

ctcgatccga tcttctcggc ttaatccaga gttagtcaaa tgtctcagtg gggcacttga 5520

ttcatgcaca tttgagaggg aaagtgcatt attgtcaacc cctttctttg tatacaacaa 5580

ggcagttgtc gcaaattgta aagcggcaac atgtagatgc aataaaccgc cgtctattat 5640

tgcccaatac tctgcatcag ctctggtcac catcaccacc gacacctgcg ccgaccttga 5700

aattgagggc tatcgcttca atatacagac tgaatccaac tcatgggttg caccaaactt 5760

cactgtctcg acttcacaga ttgtatcagt tgatccaata gacatctcct ctgacattgc 5820

taaaatcaac agttccatcg aggctgcaag agagcagctg gaactaagca accagatcct 5880

ttcccgaatt aacccacgaa ttgtgaatga tgaatcattg atagctatta tcgtgacaat 5940

tgttgtgctt agtctcctcg taatcggtct gattgttgtt ctcggtgtga tgtataagaa 6000

tcttaaaaaa gtccaacgag ctcaagctgc catgatgatg cagcagatga gctcatcaca 6060

gcccgtgacc actaaattag ggacgccctt ctaggataat aatcatatca ctctactcaa 6120

tgatgagcaa gacgtaccaa tcatcaatga ttgtgtcaca aggccggtag ggaatgcacc 6180

gaatttctcc cctttctttt taattaaaaa catttgtagt gaggatgaga aggggaaaat 6240

gtttggtagg gtggggaagg tagccaattc ctgcctatta ggccgaccgt atcaaaagaa 6300

ctcaacagaa gtccagatac aaggtaacat ggagggcagc cgtgataatc ttacagtgga 6360

tgatgaatta aagacaacgt ggaggttagc ttatagagtt gtgtcccttc tattgatggt 6420

gagcgctttg ataatctcta tagtaatcct gacgagagat aacagccaaa gcgtaatcac 6480

ggcgatcaac cagtcatctg aagctgactc caagtggcaa acgggaatag aagggaaaat 6540

cacctccatt atgactgata cgctcgatac caggaatgca gcccttctcc acattccact 6600

ccagctcaac tcgcttgagg cgaacctatt gtccgccctt gggggcaaca caggaattgg 6660

ccccggagat atagagcact gccgttaccc tgttcatgac accgcttacc tgcatggagt 6720

taatcgatta ctcatcaacc agacagctga ttatacagca gaaggccccc tagatcatgt 6780

gaacttcatt ccagccccgg ttacgaccac tggatgcaca aggataccat ccttttccgt 6840

gtcatcgtcc atttggtgct atacacacaa cgtgattgaa accggttgca atgaccactc 6900

aggtagtaac caatatatca gcatgggagt cattaagaga gcgggcaacg gcctacctta 6960

cttctcaaca gttgtaagta agtatctgac tgatgggttg aataggaaaa gctgttctgt 7020

agctgccgga tctgggcatt gctacctcct ttgcagcttg gtgtcggagc ccgaatctga 7080

tgactatgtg tcacctgatc ctacaccgat gaggttaggg gtgctaacgt gggatgggtc 7140

ttacactgag caggtggtac ccgaaagaat attcaagaac atatggagtg caaactaccc 7200

aggagtaggg tcaggtgcta tagtaggaaa taaggtgtta ttcccatttt acggcggagt 7260

gagtaatgga tcgaccccgg aggtgatgaa taggggaaga tattactaca tccaggatcc 7320

aaatgactat tgccctgacc cgctgcaaga tcagatctta agggcggaac aatcgtatta 7380

cccaactcga ttcggtagga ggatggtgat gcaaggggtc ctagcatgtc cagtatccaa 7440

caattcaaca atagcaagcc aatgtcaatc ttactatttt aataactcat tagggttcat 7500

tggggcagaa tctaggatct attacctcaa tgataacatt tatctttacc agagaagctc 7560

gagctggtgg cctcaccccc agatttacct gcttgattct aggattgcaa gtccgggtac 7620

tcagaacatt gactcaggtg tcaatctcaa gatgttaaat gtcactgtaa ttacacgacc 7680

atcatctggt ttttgtaata gtcagtcacg atgccctaat gactgcttat tcggggtcta 7740

ctcggatatc tggcctctta gccttacctc agatagcata ttcgcattca caatgtattt 7800

acaggggaag acaacacgta ttgacccggc ttgggcgcta ttctccaatc atgcgattgg 7860

gcatgaggct cgtctgttta ataagaaggt tagtgctgct tattctacca ccacttgttt 7920

ttcggacacc gtccaaaatc aggtgtattg cctgagtata cttgaggtca ggagtgagct 7980

cttgggagca ttcaaaatag taccattcct ctatcgcgtc ttgtaggcat ccattcagcc 8040

agaaaacttg agtgaccatg atattaacac ctgatccccc tcaaagacac ctatctaaat 8100

tactgttcta gactcatgat taggtacctt cttaatcaat catttggttt ttaattaaaa 8160

atgaaaaaat aggcctagtt ccaagagagg gctggaaccc attagggtgg ggaaggattg 8220

ctttgctcct tgactcacac acacgtacac tcgatcagac tcctgtttaa aaggaatcct 8280

tctcaaactc gccccacgat gtccaatcag gcggctgaga ttatactacc caccttccat 8340

ctagaatcac ccttaatcga aaataagtgc ttctattata tgcaattact tggtctcgtg 8400

ttgccacatg atcactggag atggagggca ttcgttaact ttacagtgga tcaggtgcac 8460

cttaaaaatc gtaatccccg cttgatggcc cacatcgact acactaagga tagattaagg 8520

actcatggtg tcttaggttt ccaccagact cagacaagtt tgagccgtta tcgtgttttg 8580

ctccatcctg aaaccttatc ttggctatca gccatggggg gatgcatcaa tcaggttcct 8640

aaagcatggc ggaacactct gaaatcgatc gagcacagtg taaagcagga ggcacctcaa 8700

ctaaagctac tcatggagag aacctcatta aaattaactg gagtacctta cttgttctct 8760

aattgcaatc ccgggaaaac cacagcaggt actatgcctg tcctaagtga gatggcatcg 8820

gaactcttgt cgaatcctat ctcccaattc caatcaacat gggggtgtgc tgcttcgggg 8880

tggcaccatg tagtcagtat catgaggctc caacaatacc aaagaaggac aggtaaagaa 8940

gagaaagcga tcactgaagt tcagtatggc acagacacct gtctcattaa tgcagactac 9000

actgttgtgt tttccacaca gaaccgtatc ataacagtct tgccttttga tgttgtcctc 9060

atgatgcaag acctgctcga atcccgacgg aatgtcctgt tctgtgcccg ctttatgtat 9120

cccagaagcc aacttcatga gaggataagt acaatattag ctcttggaga ccaactgggg 9180

agaaaagcac cccaagtcct gtatgatttc gtagcaaccc ttgagtcatt tgcatacgcg 9240

gctgttcaac ttcatgacaa caatcctacc tacggtgggg ccttctttga attcaatatc 9300

caagagttag aatccattct gtcccctgca cttagtaagg atcaggtcaa cttctacata 9360

aatcaagttg tctcagcgta cagtaacctt cccccatctg aatcggcaga attgctgtgc 9420

ctgttacgcc tgtggggtca ccccctgcta aacagccttg atgcagcaaa gaaagtcagg 9480

gagtctatgt gcgccgggaa ggttctcgat tacaacgcca ttcgacttgt cttgtctttt 9540

tatcatacgt tgctaatcaa cggataccgg aagaaacaca agggtcgctg gccaaatgtg 9600

aatcaacatt cactcctcaa cccgatagtg aggcagcttt attttgatca ggaggagatc 9660

ccacactctg ttgctcttga gcactatttg gacgtctcaa tggtagaatt tgaaaaaact 9720

tttgaagtgg aattatctga cagcctaagc atcttcctaa aggataagtc gatagctttg 9780

gataagcaag agtggtacag tggttttgtc tcagaagtga ctccgaagca cctgcgaatg 9840

tcccgtcatg atcgcaagtc taccaatagg ctcctgttag ccttcattaa ctcccctgaa 9900

ttcgatgtta aggaagagct taaatacttg actacgggtg agtacgccac tgacccaaat 9960

ttcaatgtct catactcact taaagagaag gaagtaaaga aagaggggcg cattttcgca 10020

aaaatgtcac aaaagatgag agcatgccag gttatttgtg aagaattgct agcacatcat 10080

gtggctcctt tgtttaaaga gaatggtgtt actcaatcag agctatccct gacaaaaaat 10140

ttgttggcta ttagccaact gagttacaac tcgatggccg ctaaggtgcg attgctgaga 10200

ccaggggaca agttcactgc tgcacactat atgaccacag acctaaaaaa gtactgtctt 10260

aattggcggc accagtcagt caaactgttc gccagaagcc tggatcgact gtttgggtta 10320

gaccatgctt tttcttggat acatgtccgc ctcaccaaca gcactatgta cgttgctgac 10380

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atttttatta taagtgcacg aggtggtata gaaggcctcc aacaaaaact atggactggc 10500

atatcaattg caattgccca agcggcagcg gccctcgaag gcttacgaat tgctgctact 10560

ctgcaggggg ataaccaagt tttggcgatt acaaaggaat tcatgacccc agtcccagag 10620

gatgtaatcc atgagcagct atctgaggcg atgtctcgat acaaaaggac tttcacatac 10680

ctcaattatt taatgggaca tcaattgaag gataaggaaa ccatccaatc cagtgatttc 10740

tttgtctatt ccaaaagaat cttcttcaat ggatcaatct taagtcaatg cctcaagaac 10800

ttcagtaaac tcactactaa tgccactacc cttgctgaga atactgtggc cggctgcagt 10860

gacatctctt catgcattgc ccgttgtgtg gaaaacgggt tgcctaagga tgccgcatat 10920

atccagaata taatcatgac tcggcttcaa ttattgctag atcattacta ttcaatgcat 10980

ggcggcataa actcagaatt agagcagcca actttaagta tctctgttcg aaacgcaacc 11040

tacttaccat ctcaactagg cggttacaat catctaaata tgacccgact attctgccgc 11100

aatatcggcg acccgcttac cagttcttgg gcggagtcaa aaagactaat ggatgttggt 11160

ctcctcagtc gtaagttctt ggaggggata ttatggagac ccccgggaag tgggacgttt 11220

tcaacactca tgcttgaccc gttcgcactt aacattgatt acctgaggcc gccagaaaca 11280

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ggtgtcgttg acccaaacta caaccaagaa ttagagctgt tagctcagtt cttgcttgat 11400

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aaaaaacata tacaaggatt ggtggacact acaaaaacaa ttattcagtg ctcattggaa 11520

agacagccat tgtcctggag gaaagttgag aacattgtta cctacaacgc gcagtatttc 11580

ctcggggcca cccaacaggc tgatactaat gtctcagaag ggcagtgggt gatgccaggt 11640

aacttcaaga agcttgtgtc ccttgacgat tgctcggtca cgttgtctac tgtatcacgg 11700

cgcatatcgt gggccaatct actgaactgg agagctatag atggtttgga aaccccggat 11760

gtgatagaga gtattgatgg ccgccttgta caatcatcaa atcaatgtgg cctatgtaat 11820

caagggttgg ggtcctactc ttggttcttc ttgccctctg ggtgtgtgtt cgaccgtcca 11880

caagattccc gggtagttcc aaagatgcca tacgtggggt ccaaaacaga tgagagacag 11940

actgcatcag tgcaagctat acaaggatcc acttgtcacc tcagggcagc attgaggctt 12000

gtatcactct acttatgggc ttatggagat tctgacatat catggctaga agctgcgaca 12060

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tcttcggcga atttacacca cagattaaat gacggggtaa cacaggttaa attcatgccc 12180

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cgtgatgatg ggagtgttga ttccaatatg atttatcaac aggttatgat attagggctt 12300

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catctacact ctgataattc ttgctgtctc cgggagatgc caacgactgg ctttgtacct 12420

gctctaggac tgaccccatg tttaactgtc ccaaagcaca atccttacat ttatgatgat 12480

agcccaatac ctggtgattt ggatcagagg ctcattcaga ccaaattttt catgggttct 12540

gacaatttgg ataatcttga tatctaccaa cagcgagctt tactgagcag gtgtgtggct 12600

tatgatgtta tccaatcgat ctttgcctgt gatgcaccag tctctcagaa gaatgacgca 12660

atccttcaca ctgactatca tgagaattgg atctcagagt tccgatgggg tgaccctcgt 12720

attatccaag taacggcagg ctacgagtta attctgttcc ttgcatacca gctttattat 12780

ctcagagtga ggggtgaccg tgcaatcctg tgttatattg acaggatact caataggatg 12840

gtatcttcca atctaggcag tctcatccag acactctctc atccagagat taggaggaga 12900

ttctcattga gtgatcaagg gttccttgtt gaaagggaat tagagccagg taagcccttg 12960

gttaagcaag cggttatgtt cttgagggac tcggtccgct gcgctttagc aactatcaag 13020

gcaggaattg agcctgagat ctcccgaggt ggctgtactc aggatgagct gagctttact 13080

cttaagcact tactatgccg gcgtctctgt gtaatcgctc tcatgcattc agaagcaaag 13140

aacttggtta aagtcagaaa ccttcctgta gaggagaaaa ccgccttact gtaccaaatg 13200

ttggtcactg aggccaatgc taggaagtca ggatctgcta gcattatcat aaacctagtc 13260

tcggcacccc agtgggacat tcatacacca gcactgtatt ttgtgtcaaa gaaaatgcta 13320

gggatgctta agaggtcaac cacacccttg gatataagtg acctctccga gagccagaat 13380

tccgcacctg cagagctgac tgatgttcct ggtcacatgg cagaagagtt tccctgtttg 13440

tttagtagtt ataacgccac atatgaagac acaattactt acaatccaac gactgaaaaa 13500

ctcgccttgc acttggacaa cagttccacc ccatccagag cacttggccg tcactacatc 13560

ctgcggcctc ttgggcttta ttcatccgca tggtaccggt ctgcagcact actagcgtca 13620

ggggccttga atgggttgcc tgaggggtca agcctgtatc taggagaagg gtacgggacc 13680

accatgactc tgcttgagcc cgttgtcaag tcttcaactg tttactacca tacattgttt 13740

gacccaaccc ggaatccttc tcagcggaac tataagccag aaccacgggt attcacggat 13800

tctatttggt acaaggatga tttcacacgg ccacctggtg gtattatcaa cctgtggggt 13860

gaagatatac ggcagagtga tatcacacag aaagacacgg tcaacttcat actatctcag 13920

atcccgccaa aatcacttaa gttgatacac gttgatattg aattctcacc agactccgat 13980

gtacggacac tactatctgg ctattctcat tgtgcactat tagcctactg gctattgcaa 14040

cctggagggc gatttgcagt tagggttttc ttaagtgacc atatcatagt aaacttagtc 14100

actgcaattc tgtctgcttt tgactctaat ttggtgtgca ttgcatcagg attgacacac 14160

aaggatgatg gggcaggtta tatttgcgca aagaagcttg caaatgttga ggcttcaagg 14220

attgagcact acttgaggat ggtccatggt tgcgttgact cattaaagat ccctcatcaa 14280

ttaggaatca ttaaatgggc cgagggtgag gtgtcccaac ttaccagaaa ggcggatgat 14340

gaaataaatt ggcggttagg cgatcctgtt accagatcat ttgatccagt ttctgagcta 14400

atcattgcac gaacaggggg gtctgtatta atggaatacg gggcttttac taacctcagg 14460

tgtgcgaact tggcagatac atacaagctt ctggcttcaa ttgtagagac caccctaatg 14520

gaaataaggg ttgagcaaga tcagttggaa gataattcga ggagacaaat ccaagtagtc 14580

cccgctttca acacgagatc tgggggaagg atccgtacgc tgattgagtg tgctcagctg 14640

cagattatag atgttatttg tgtaaacata gaccacctct ttcctaaaca ccgacatgtt 14700

cttgtcacgc aacttaccta ccagtcggtg tgccttgggg acctgattga aggcccccaa 14760

attaagacgt atctaagggc cagaaagtgg atccaacgtc agggactcaa tgagacagtt 14820

aaccatatca tcactggaca agtgtcacgg aataaagcaa gggatttttt caagaggcgc 14880

ttgaagttgg ttgggttttc actctgcggt ggttggagct acctctcact ttagctgttc 14940

aggttgtcga ttattatgaa taatcggagt cggaatcgca aataggaagc cacaaagttg 15000

tggagaaaca atgattgcat tagtatttaa taaaaaatat gtcttttatt tcgt 15054

<210> 7

<211> 15054

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 7

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgccttcg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttc tcccagtatg agaggtttgt ggacaatcaa tcccaagtgt caaggaagga 180

tcatcgttcc ctggcagggg gatgcctaaa agtcaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

tgaagatccc accactcgtt ggcaactagc atgtttatcc ttaaggctct tggtctccaa 300

ctcatcaacc agtgctatcc gccagggggc gatactgact ctcatgtcac taccatcaca 360

aaatatgaga gcaacggcag ctattgctgg ttccacaaat gcggctgtta tcaacactat 420

ggaagtcttg agtgtcaacg actggacccc atccttcgac cccaggagcg gtctctctga 480

agaggatgct caggttttca gagacatggc aagggacctg ccccctcagt tcacctccgg 540

gtcacccttt acatcggcat tggcggaggg gtttaccccg gaggacaccc acgacctaat 600

ggaggccctg accagtgtgc tgatacagat ctggatcctg gtggctaagg ccatgaccaa 660

cattgatggc tctggggaag ccaatgagag acgtcttgca aagtacatcc agaagggaca 720

gcttaatcgc cagtttgcaa ttggtaatcc tgctcgtctg ataatccaac agacgatcaa 780

aagctcctta actgtccgca ggttcttggt ctctgagctt cgtgcatcac gaggtgcggt 840

gaaagaagga tccccttact atgcggctgt tggggatatc cacgcttaca tctttaacgc 900

aggactgaca ccattcttga ctaccttaag atacgggata ggcaccaaat atgctgctgt 960

tgcactcagt gtgttcgctg cagacattgc aaaattaaag agtctactta ccctatacca 1020

ggacaagggt gtggaggccg gatacatggc actcctcgaa gatccagact ctatgcactt 1080

tgcgcctgga aacttcccac acatgtactc ctacgcgatg ggggtggctt cttaccatga 1140

ccccagcatg cgccagtacc aatatgctag gaggttcctc agccgtcctt tctacttgct 1200

agggagggac atggctgcca agaacacagg cacgctggat gagcaactgg caaaggaact 1260

acaagtgtca gaaagagacc gtgccgcatt gtccgctgcg attcaatcag caatggaggg 1320

gggagaatct gacgacttcc cactatcggg atccatgccg gctctctccg acaatgcgca 1380

accagttacc ccaagaactc aacagtccca gctctcccct ccccaatcat caagcatgtc 1440

tcaatcagcg cccaggaccc cggactacca gcctgatttt gaactgtagg ctgcatccac 1500

gcaccaacag caggccaaag aaaccacccc cctcctcaca catcccaccc aatcacccgc 1560

caagacccaa tccaacaccc cagcatcccc ctcatttaat taaaaactga ccaatagggt 1620

ggggaaggag agttattggc tattgccaag ttcgtgcagc aatggatttt accgatattg 1680

atgctgtcaa ctcattaatt gaatcatcat cagcaatcat agattccata cagcatggag 1740

ggctgcaacc atcaggcact gtcggcctat cacaaatccc aaaggggata accagcgcct 1800

taaccaaggc ctgggaggcc gaggcagcaa ctgctggcaa cggggacacc caacacaaat 1860

ctgacagtcc ggaagaccat caggccaacg acgcagactc ccccgaagac acaggcacca 1920

accagaccat ccaagaagcc aatatcgttg aaacacccca ccccgaagtg ctatcggcag 1980

ccaaagccag actcaagagg cccaagacag ggagggacac ccacgacaat ccctctgcgc 2040

aacctgatca tcttttaaag gggggccccc tgagcccaca accagcggca ccgtgggtga 2100

aagatccatc cattcatgga ggtcccggca ccgccgatcc ccgcccatca caaactcagg 2160

atcattccct caccggagag agatggcaat cgtcaccgac aaagcaaccg gagacatcga 2220

actggtggaa tggtgcaacc cggggtgcac agctatccga gctgaaccaa ccagactcga 2280

ctgtgtatgc ggacactgcc ccaccatctg cagcctctgc atgtatgacg actgatcagg 2340

tacaactatt aatgaaggag gttgccgaca tgaaatcact ccttcaggca ctagtgagga 2400

acctagctgt cctgcctcaa ctaaggaatg aggttgcagc aatcaggaca tcacaggcca 2460

tgatagaggg gacactcaat tcaatcaaga ttctcgaccc tgggaattat caagaatcat 2520

cactaaacag ttggttcaaa ccacgccaag atcacgcggt tgttgtgtcc ggaccaggga 2580

atccattggc catgccaacc ccgatccaag acaacaccat attcctagat gaactggcaa 2640

gacctcatcc tagtttggtc aatccgtccc cgcccgctac caacaccaat gctgatcttg 2700

gcccacagaa gcaggctgcg atagcttata tctcagcaaa atgcaaggat caagggaaac 2760

gagaccagct ctcaaagctc atcgagcgag caaccaccct gagcgagatc aacaaagtca 2820

aaagacaggc ccttggcctc tagaccactc gaccaccccc agtgatgaat acaacaataa 2880

tcagaacctc cctaaaccac atggccaacc cagcgcacca tccacaccac ctattactac 2940

ccttcgccag aaactccgcc gcagccgatt tattcaaaag aagccactcg atatgactta 3000

gcaaccgcaa gatagggtgg ggaaggtgct ttacctgcaa gagggctccc tcatcttcag 3060

acacgcaccc gccaacccac cagtgacgca atggcagaca tggacactgt atatatcaat 3120

ctgatggcag atgatccaac ccaccaaaaa gaactgctgt cctttcccct cattcccgtg 3180

actggtcctg acgggaaaaa ggaactccaa caccaggtcc ggactcaatc cttgctcgcc 3240

tcagacaagc aaactgagag gttcatcttc ctcaacactt acgggtttat ctatgacact 3300

acaccggaca agacaacttt ttctacccca gagcatatca atcaacccaa gagaacgatg 3360

gtgagtgctg caatgatgac catcggcctg gtccccgcca atataccctt gaacgaacta 3420

acagctactg tgtttggcct gaaaataaga gtgaggaaga gtgcgagata tcgagaggtg 3480

gtctggtacc agtgcaaccc tgtaccagcc ctgcttgcag ccacaaggtt tggtcgccaa 3540

ggaggtctcg aatcgagcac tggagttagt gtaagggccc ccgagaagat agactgcgag 3600

aaggattata cttactaccc ttatttccta tctgtgtgct acatcgccac ttccaacctg 3660

ttcaaggtac caaaaatggt cgctaatgcg accaacagtc aattatacca cctgaccatg 3720

cagatcacat ttgcctttcc aaaaaacatc cccccagcta accagaaact cctgacacta 3780

gtggatgaag gattcgaggg cactgtggac tgccattttg ggaacatgct gaaaaaggat 3840

cggaaaggga acatgaggac actgtcgcag gcggcagaca aggtcagacg gatgaacatc 3900

cttgttggta tctttgactt gcatgggcca acactcttcc tggagtacac cgggaagcta 3960

acaaaagctc tgttagggtt catgtctacc agccgaacag caatcatccc catatctcag 4020

ctcaatccta tgctgagtca actcatgtgg agcagtgatg cccagatagt aaaattaaga 4080

gtggtcataa ctacatccaa acgcggccca tgcgggggtg agcaggagta tgtgctggat 4140

cccaaattca ctgttaaaaa agagaaagcc cgactcaacc ctttcaagaa ggcagcccaa 4200

tgatcaaatc tacaagatct caggaatcag accactctat actatccact gatcaataga 4260

catgtagcta tacagttgat gaacctatga agaatcagtt agaaaaccga atccttacta 4320

gggtggggaa ggagttgatt gggtgtctaa acaaaaacat tcctttacac ctcctcgcca 4380

cgaaacaacc ataatgaggt tatcacgcac aatcctgacc ttgattctcg gcacacttac 4440

tgattattta atgggtgctc actccaccaa tgtaactgag agaccaaagt ctgaggggat 4500

taggggtgat cttacaccag gcgcaggtat ctttgtaact caagtccgac aactacagat 4560

ctaccaacag tctgggtatc atgaccttgt catcagatta ttacctcttc taccggcaga 4620

actcaatgat tgtcaaaggg aagttgtcac agagtacaac aatacggtat cacagctgtt 4680

gcagcctatc aaaaccaacc tggatacctt actggctggt ggtggcacaa gggatgccga 4740

tatacagccg cggttcattg gggcaatcat agccacaggt gccctggcgg tggctacggt 4800

agctgaggtg actgcagccc aagcactatc tcagtcgaaa acaaacgctc aaaatattct 4860

caagttgagg gatagtattc aggccaccaa ccaggcagtt ttcgaaattt cacaaggact 4920

cgaggcaact gcaactgtgc tatcaaaact gcaaactgag ctcaatgaga acattatccc 4980

aagcctgaac aacttgtcct gtgctgccat gggtaatcgc cttggtgtat cactatcact 5040

ctacttgacc ttaatgacca ccctatttgg ggaccagatc acaaacccag tgctgacacc 5100

gatctcctat agcactctat cggcaatggc aggtggtcat attggcccgg taatgagtaa 5160

aatattagcc ggatctatca caagtcagtt gggggcggaa cagttgattg ctagcggctt 5220

aatacagtca caggtagtag gttatgattc ccaataccaa ttattggtta tcagggtcaa 5280

ccttgtacgg attcaagagg tccagaatac gagagtcgta tcactaagaa cactagcagt 5340

caatagggac ggtggactct atagagccca ggtgcctccc gaggtagttg aacggtctgg 5400

cattgcagaa cgattttatg cagatgattg tgttcttact acaaccgatt acatttgctc 5460

atcgatccga tcttctcggc ttaatccaga gttagttaga tgtctcagtg gggcacttga 5520

ttcatgcaca tttgagaggg aaagtgcatt attgtcaacc cctttctttg tatacaacaa 5580

ggcagttgtc gcaaattgta aagcagcaac atgtagatgt aataaaccgc cgtctattat 5640

tgcccaatac tctgcatcag ctctggtcac catcaccacc gacacctgtg ccgacctcga 5700

aattgagggt tatcgcttca acatacagac tgaatccaac tcatgggttg caccaaactt 5760

cactgtctcg acttcacaga ttgtatcagt tgatcccata gacatctctt ctgacattgc 5820

caaaatcaac agttccatcg aggctgcaag agagcagctg gaactaagca accagatcct 5880

ttcccggatc aacccacgaa tcgtgaatga tgaatcactg atagctatta tcgtgacaat 5940

tgttgtgctt agtcccctcg taatcggtct gattgttgtt ctcggtgtga tgtataagaa 6000

tcttaggaaa gtccaacgag ctcaagctgc catgatgatg cagcaaatga gctcatcaca 6060

gcctgtgacc actaaattag ggacgccttt ctaggagaac aaccatatca ctccactcaa 6120

tgatgagcaa gacgtaccaa tcatcaatga ttgtgtcaca aggccggttg ggaatgcatc 6180

gaatctctcc cctttctttt taattaaaaa catttgaagt gaagatgaga ggggggaagt 6240

gtatggtagg gtggggaagg cagccaattc ctgcccatta ggccgaccgt atcaaaagga 6300

ttcaatagaa gtctaggtac agggtaacat ggagggcagc cgcgataatc ttacagtgga 6360

tgatgaatta aagacaacat ggaggttagc ttatagagtt gtgtctcttc tattgatggt 6420

gagcgctttg ataatctcta tagtaatcct gacgagagat aacagccaaa gcataatcac 6480

ggcgatcaac cagtcatctg acgcagactc taagtggcaa acgggaatag aagggaaaat 6540

cacctccatt atggctgata cgctcgatac caggaatgca gttcttctcc acattccact 6600

ccagctcaac actcttgagg cgaacctatt gtctgccctt gggggcaaca caggaattgg 6660

ccccggagat ctagagcact gccgttaccc tgttcatgac accgcttacc tgcatggagt 6720

taatcgatta ctcatcaatc agacagctga ttatacagca gaaggccccc tagatcatgt 6780

gaacttcatt ccagccccgg ttacgactac tggatgcaca aggataccat ccttttccgt 6840

gtcatcgtcc atttggtgct atacacataa cgtgattgaa accggttgca atgaccactc 6900

aggtagtaat caatatatca gcatgggagt cattaagaga gcgggcaacg gcctacctta 6960

cttctcaaca gttgtaagta agtatctgac tgatgggttg aataggaaaa gctgttctgt 7020

ggctgccgga tctgggcatt gctacctcct ttgcagctta gtgtcggagc ccgaacctga 7080

tgactatgtg tcacctgatc ctacaccgat gaggttaggg gtgctaacgt gggatggatc 7140

ttacactgaa caggtggtac ccgaaagaat attcaggaac atatggagtg caaactaccc 7200

aggagtaggg tcaggtgcta tagtaggaaa taaggtgtta ttcccatttt acggcggagt 7260

gaggaatgga tcgaccccgg aggtgatgaa taggggaagg tactactaca tccaggatcc 7320

aaatgactat tgccctgacc cgctgcaaga tcagatctta agggcggaac aatcgtatta 7380

cccaactcga ttcggtagga ggatgataat gcagggggtc ctagcatgtc cagtatccaa 7440

caattcaaca atagcaagcc aatgtcaatc ttactatttt aataactcat tagggttcat 7500

tggagcagaa tctagaatct attacctcaa tagtaacatt tacctttatc agaggagctc 7560

gagctggtgg cctcaccccc agatttacct gcttgattct aggattgcaa gtccgggtac 7620

tcagaacatt gactcaggtg tcaatctcaa gatgttaaac gtcactgtga ttacacgacc 7680

atcatctggt ttttgtaata gtcagtcacg atgccctaat gactgcttat tcggggtcta 7740

ctcggatatc tggcctctta gccttacctc ggatagcata ttcgcgttca ctatgtattt 7800

acaggggaag acaacacgta ttgacccggc ttgggcgcta ttctccaatc atgcgattgg 7860

gcatgaggct cgtctgttta ataaggaggt tagtgctgct tattctacca ccacttgttt 7920

tttggacacc atccaaaacc aggtgtattg cctgagtata cttgaggtca ggagtgagct 7980

cttgggagca ttcaaaatag taccattcct ctatcgtgtc ttgtaggcat ccattcggcc 8040

aaaaaacttg agtgactatg aggttaacac ttgatccccc ttaaagacac ctatctaaat 8100

tactgtccta gacccatgat taggtacctt ttaaatcaat catttggttt ttaattaaaa 8160

atgaaaaaat gggcctagtt tcaagagagg gctggaaccc actagggtgg ggaaggattg 8220

ctttgctcct tgactcacac ccacgtatac tcgatctcac ttctgtaaag aagggatcct 8280

tctcaaactc gccccacaat gtccaatcag gcagctgaga ttatactacc caccttccat 8340

ctagaatcac ccttaatcga gaataagtgc ttttattata tgcaattact tggtctcgtg 8400

ttgccacatg atcattggag atggagggca ttcgttaact ttacagtgga tcaggtgcac 8460

cttaaaaatc gtaatccccg cttaatggcc catatcgacc acactaaaga tagattaagg 8520

actcatggtg tcttaggttt ccaccagact cagacaagtt tgagccgtta tcgtgttttg 8580

ctccatcctg aaaccttacc ttggctatca gccatgggag gatgcatcaa tcaggttcct 8640

aaagcatggc ggaatactct gaaatcgatc gagcatagtg taaagcagga ggcacctcaa 8700

ctaaagctac tcatggagag aacctcatta aaattaactg gagtacctta cttgttctct 8760

aattgcaatc ccgggaaaac cacagcagga actatgcctg tcctaagtga gatggcatcg 8820

gaactcttgt caaatcctat ctcccaattc caatcaacat gggggtgtgc tgcttcgggg 8880

tggcaccatg tagtcagtat catgaggctc caacaatatc aaagaaggac aggtaaggaa 8940

gagaaagcaa tcaccgaagt tcagtatggc acagacactt gtctcattaa cgcagactat 9000

accgttgttt tttccacaca gaaccgtgtt ataacggtct tgcccttcga tgttgtcctc 9060

atgatgcaag acctactcga atcccgacgg aatgttctgt tctgtgcccg ctttatgtat 9120

cccagaagcc aacttcatga gaggataagt gcaatattag cccttggaga ccaactgggg 9180

agaaaagcac cccaagtcct gtatgatttc gtggcgaccc tcgagtcatt tgcatacgca 9240

gctgttcaac ttcatgacaa caatcctacc tacggtgggg ccttctttga attcaatatc 9300

caagagttag aatctattct gtcccctgca cttagtaagg atcaggtcaa cttctacata 9360

ggtcaagttg tctcagcgta cagtaacctt cctccatctg aatcggcaga attgttgtgc 9420

ctgctacgcc tgtggggtca tcccttgcta aacagccttg atgcagcaaa gaaagtcagg 9480

gagtctatgt gtgccgggaa ggttctcgat tacaacgcca ttcgactcgt cttgtctttt 9540

taccatacat tgttaatcaa tgggtaccga aagaaacaca agggtcgctg gccaaatgtg 9600

aatcaacatt cactcctcaa cccgatagtg aggcagctct attttgatca ggaagagatc 9660

ccacactctg ttgcccttga gcactatttg gatgtctcaa tgatagaatt tgaaaaaact 9720

tttgaagtgg aactatctga cagcctaagc atcttcctga aggataagtc gatagctttg 9780

gataagcaag aatggtacag tggttttgtc tcagaagtga ctccgaagca cctacgaatg 9840

tctcgtcatg atcgcaagtc taccaatagg ctcctgttag ctttcattaa ctcccctgaa 9900

ttcgacgtta aggaggagct taagtacttg actacgggtg agtacgccac tgacccaaat 9960

ttcaatgtct catactcact taaagagaag gaagtaaaaa aagaagggcg catattcgca 10020

aaaatgtcac aaaagatgag agcatgccag gttatttgtg aagaattgct agcacatcat 10080

gtggctcctt tgtttaaaga gaatggtgtt actcaatcag agctatccct gacaaaaaat 10140

ttgttggcta ttagccaact gagttacaac tcgatggctg ctaaggtgcg attgctgagg 10200

ccaggggaca agttcactgc tgcacactat atgaccacag acctaaagaa gtactgtctc 10260

aattggcggc accagtcagt caaactgttc gccagaagcc tggatcgact gtttggatta 10320

gaccatgcgt tttcttggat acatgtccgt ctcaccaaca gcactatgta cgttgctgac 10380

cccttcaatc caccagactc agaggcatgc acagatttag acgacaataa gaacaccggg 10440

atttttatta taagtgcaag aggtggtata gaaggcctcc aacaaaaatt atggactggc 10500

atatcgattg caattgccca agcggcagcg gccctcgaag gcttacgaat tgctgctact 10560

ctgcaggggg ataaccaagt tttggcgatt acgaaggaat tcatgacccc agtcccagag 10620

gatgtaatcc atgagcagct atctgaggcg atgtctcgat acaaaaggac tttcacatac 10680

ctcaattatt taatggggca tcagttgaag gataaagaaa ccatccaatc cagtgacttc 10740

tttgtttatt ccaaaagaat cttcttcaat ggatcgatct taagtcaatg cctcaaaaac 10800

ttcagtaaac tcactactaa tgccactacc cttgctgaga atactgtggc cggctgcagt 10860

gacatctctt catgcattgc ccgttgtgtg gaaaacgggt tgcctaagga tgccgcatat 10920

atccagaata taatcatgac tcggcttcaa ctattgctag atcattacta ttcaatgcat 10980

ggcggcataa attcagaatt agagcagcca actttaagta tctctgttcg aaacgcaacc 11040

tacttaccat ctcaactagg cggttacaat catttgaata tgacccgact attctgccgc 11100

aatatcggcg acccgcttac cagttcttgg gcggagtcaa aaagactaat ggatgttggt 11160

ctcctcagtc gtaagttctt agaggggata ttatggagac ccccgggaag tgggacgttt 11220

tcaacactca tgcttgaccc gttcgcactt aacattgatt acctgaggcc gccagagaca 11280

attatccgaa aacacaccca aaaagtcttg ttgcaagatt gcccaaatcc cctattagca 11340

ggtgtcgttg acccgaacta caaccaagaa ttagagctgt tagctcagtt cttgcttgat 11400

cgggaaaccg ttattcccag ggctgcccat gccatcttcg agttatctgt cttgggaagg 11460

aaaaaacata tacaaggatt ggtagatact acaaagacaa ttattcagtg ctcattggaa 11520

agacagccat tgtcttggag gaaagttgag aacattgtta cctacaacgc gcagtatttc 11580

ctcggggcca cccaacaggc tgatactaat gtctcagaag ggcagtgggt gatgccaggt 11640

aaccttaaga agcttgtgtc cctcgacgat tgctcggtca cgctgtctac tgtatcacgg 11700

cgcatatcat gggccaatct actgaactgg agagctatag atggtctgga aaccccggat 11760

gtgatagaga gtattgatgg tcgccttgta caatcatcca atcaatgtgg cctatgtaat 11820

caagggttgg gatcctactc ctggtttttc ttgccctctg ggtgtgtgtt cgaccgtcca 11880

caagattctc gggtagttcc aaagatgcca tacgtggggt ccaaaacaga tgagagacag 11940

actgcatcag tgcaagctat acaaggatcc acttgtcacc tcagggcagc attgaggctt 12000

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tcttcggcga atttacacca cagattaaat gacggggtaa cacaggttaa attcatgccc 12180

gccacatcta gccgagtgtc aaagttcgtc caaatttgca atgacaacca gaatcttatc 12240

cgtgatgatg ggagtgttga ttccaatatg atttatcaac aggttatgat attagggctt 12300

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catctacact ctgataattc ttgctgtctc cgggagatgc caacgaccgg ctttgtacct 12420

gctctaggac taaccccatg tttaactgtc ccaaagcata atccttacat ttatgacgat 12480

agcccaatac ccggtgattt ggatcagagg ctcattcaga ccaaattttt catggggtct 12540

gacaatttgg ataatcttga tatctaccag cagcgagctt tactgagtag gtgtgtagct 12600

tatgatgtca tccaatcgat ctttgcctgt gatgcaccag tctctcagaa gaatgacgca 12660

atccttcaca ctgattacca tgagaattgg atctcagagt tccgatgggg tgaccctcgt 12720

attatccaag taacggcagg ctatgagtta attctgttcc ttgcatacca gctttattat 12780

ctcagagtga ggggtgaccg tgcaatcctg tgctatatcg acaggatact caataggatg 12840

gtatcttcca atctaggtag tctcatccag acactctctc atccagagat taggaggaga 12900

ttctcgttga gtgatcaagg gtttcttgtt gaaagagaac tagagccagg taagcccttg 12960

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gcaggaattg agcctgaaat ctcccgaggt ggttgtactc aggatgagct gagctttact 13080

cttaagcact tactatgtcg gcgtctctgt gtaatcgctc tcatgcattc agaagcaaag 13140

aacttggtta aagttagaaa ccttcctgta gaagagaaaa ccgccttatt gtaccagatg 13200

ttggtcactg aggccaatgc taggaaatca gggtctgcca gcattatcat aaacctagtc 13260

tcggcacccc agtgggacat tcatacacca gcattgtatt ttgtgtcaaa gaaaatgcta 13320

gggatgctta agaggtcaac cacacccttg gatataagtg acctctctga gaaccagaac 13380

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tttagtagtt ataacgctac atatgaagac acaatcactt acaatccaat gactgaaaaa 13500

ctcgccttgc atttggacaa cagttccacc ccatccagag cacttggtcg tcactacatc 13560

ctgcggcctc ttgggcttta ctcatccgca tggtaccggt ctgcggcact actagcgtca 13620

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tctatttggt acaaggatga tttcacacgg ccacccggtg gtattatcaa cctgtggggt 13860

gaagatatac gtcagagtga tatcacacag aaagacacgg tcaacttcat actatctcag 13920

atcccgccaa aatcacttaa gttgatacac gttgatattg agttctcacc agactccgat 13980

gtacggacac tactatccgg ctattctcat tgtgcactat tggcctactg gctattgcaa 14040

cctggagggc gattcgcagt tagggttttc ttaagtgacc atatcatagt taacttggtc 14100

actgcgatcc tgtctgcttt tgactccaat ttggtgtgca ttgcgtcagg attgacacac 14160

aaggatgatg gggcaggtta tatttgcgcg aaaaagcttg caaatgttga ggcttcaaga 14220

attgagtact acttgaggat ggtccatggt tgtgttgact cattaaagat ccctcatcaa 14280

ttaggaatca ttaaatgggc cgagggtgag gtgtcccagc ttaccagaaa ggcggatgat 14340

gaaataaatt ggcggttagg tgatccagtt accagatcat ttgatccagt ttctgagcta 14400

ataattgcac gaacaggggg gtctgtatta atggaatacg gggcttttac taacctcagg 14460

tgtgcgaact tggtagatac atacaaactt ctggcttcaa ttgtagagac caccctaatg 14520

gaaataaggg ttgagcaaga tcagttggaa gatagttcga ggagacaaat ccaagtaatc 14580

cccgctttca acacaagatc tgggggaagg atccgtacac tgattgagtg tgctcagctg 14640

cagattatag atgttatttg tgtaaacata gatcacctct ttcctaaaca ccgacatgtt 14700

cttgtcacac aacttaccta ccagtcggtg tgccttgggg atttgattga aggtccccaa 14760

attaagacgt atctaagggc cagaaagtgg atccaacgtc ggggactcaa tgagacagtt 14820

aaccatatca tcactggaca agtgtcacgg aataaagcaa gggatttttt taagaggcgc 14880

ctgaagttgg ttggcttttc actctgcgga ggttggagct acctctcact ttagctgttc 14940

aggttgctga tcatcatgaa caatcggagt cggaatcgta aacagaaagt cacaaaattg 15000

tggataaaca atgattgcat tagtatttaa taaaaaatat gtcttttatt tcgt 15054

<210> 8

<211> 15048

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 8

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttt tcccagtatg agaggtttgt ggacaatcaa tctcaggtgt caaggaagga 180

tcatcggtcc ttagcaggag ggtgccttaa agtgaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

cgaagacccc accacgcgtt ggcaactagc atgcttatct ctgaggctct tgatttccaa 300

ttcatcaacc agtgctatcc gccagggagc aatactgacc ctcatgtcat tgccatcgca 360

aaacatgaga gcaacagcag ctattgctgg gtccacgaat gcggctgtta tcaacactat 420

ggaagtctta agtgtcaatg actggacccc atcttttgac ccaagaagtg gtctatctga 480

ggaggacgct caggtgttca gagacatggc aagagatctg cctcctcagt tcacttctgg 540

atcacccttt acatcagcat tggcggaggg gtttactccc gaggacactc atgacctgat 600

ggaggcactg actagtgtac tgatacagat ctggattctg gtggccaagg ccatgaccaa 660

tattgatgga tctggggagg ctaacgaaag acgccttgca aaatacatcc aaaagggaca 720

gctcaatcgt cagtttgcaa ttggcaatcc tgcccgtctg ataatccaac agacaatcaa 780

aagctcatta actgtccgca ggttcttggt ctctgagctc cgcgcatcac gtggtgcagt 840

aaaggagggt tccccttact atgcagccgt tggggatatc cacgcttaca tcttcaatgc 900

aggattgaca ccattcttga ccaccctgag atatggcatt ggcaccaagt acgccgctgt 960

cgcactcagt gtgtttgctg cagacattgc aaaattgaag agtctactca ccctgtatca 1020

agacaaaggt gtagaagctg gatacatggc actccttgaa gatccagatt ccatgcactt 1080

tgcacctgga aacttcccac acatgtattc ctatgcgatg ggagtggcct cctatcacga 1140

ccctagcatg cgccaatacc agtatgccag gaggtttctc agtcgtccct tctacctgct 1200

aggaagagac atggctgcta agaacacagg aactctggat gagcagctgg cgaaagaact 1260

gcaagtgtca gagagggacc gcgctgcact gtctgccgcg attcaatcag caatggaggg 1320

gggagagtca gatgacttcc cattgtcagg atccatgccg gccctctctg agagcacaca 1380

accggtcacc cccaggactc aacagtccca gctctctcct cctcaatcat caaacatgtc 1440

ccaatcggcg cctaggaccc cggactatca acccgacttt gagctgtaga ctatatccac 1500

acaccgacaa tagctccaga agaccccctt cccccccata caccccaccc ggtcatccac 1560

aaagacccag tccaacatcc cagcactatt cccttttaat taaaaactgg ccgacagggt 1620

ggggaaggag gactgttagc tgccaccaac ggtgtgcagc aatggatttt acagacattg 1680

acgctgtcaa ctcactgatt gagtcatcat cggcaattat agactccata cagcatggag 1740

ggctgcaacc agcaggcact gttggcttat ctcaaattcc aaaagggata accagtgcac 1800

tgaataaagc ctgggaagct gaggcggcaa ctgccggcag tggagacacc caacacaaac 1860

ccgatgaccc agaggaccac caggctaggg acacggagtc cctggaagac acaggcaacg 1920

acccggccac acaggggact aacattgttg agacacccca cccagaagta ctgtcagcag 1980

ccaaagctag actcaagaga cccaaagcag ggaaagacac ccatggcaat ccccccactc 2040

aacccgatca ctttttaaag gggggcctcc cgagtccaca accgacagca ccgcggatgc 2100

aaagtccacc caaccatgga agctccagca ccgccgatcc ccgccaatca caaactcagg 2160

atcattcccc caccggagag aaatggcaat tgtcaccgac aaagcaaccg gagacatcga 2220

actggtggag tggtgcaacc cagggtgtac agcagtccga attgaaccag ccagacttga 2280

ctgtgtatgc ggacactgcc ccaccatctg cagtctctgc atgtatgacg actgatcagg 2340

tacagttgtt gatgaaggag gttgctgaca taaaatcact cctccaggca ctagtaagga 2400

atctagctgt cttgccccaa ctaaggaatg aggttgcagc aatcagaaca tcacaggcca 2460

tgatagaggg gacactcaat tcaattaaga ttcttgatcc tggaaattat caggaatcat 2520

cactaaacag ttggttcaaa cctcgccagg aacacactgt tattgtgtca ggaccaggga 2580

atccactggc catgccgact ccagttcagg acagtaccat attcttagat gagctagcaa 2640

gacctcatcc taatttggtc aatccgtctc cgcccgtcac cagcaccaat gttgaccttg 2700

gcccacagaa gcaggctgca atagcctacg tttccgccaa gtgcaaggac ccagggaaac 2760

gggaccagct ttcaaggctt attgaacggg cggctacctt gagtgagatc aacaaggtta 2820

aaagacaggc tctcgggctc taaattaatc aaccacccgt tgcaacgatc gagacaacaa 2880

taaaaatccc cctgaatcac atgaccaaat ctgcatacca ctcacatcat ccgcctatac 2940

ccctcaccat aaataccacc ttagccgatt tatttaaaag aaatcattca tcacaacctg 3000

gtaatcataa actagggtgg ggaaggtctc ttgtctgcag gaaggctcct ctgtctccag 3060

gcacgcaccc gtcaacccac caataacaca atggcggaca tggacacgat atacatcaac 3120

ttgatggcag atgatccaac ccatcaaaaa gaattgctgt cattccctct gattccagtg 3180

actggacctg atgggaagaa agtgctccaa caccagatcc ggacccaatc cttgctcacc 3240

tcagacaaac aaacggagag gttcatcttt ctcaacactt acgggttcat ctatgacaca 3300

accccggaca agacaacttt ttccacccct gagcatatca atcagcctaa gaggacaatg 3360

gtgagtgctg cgatgatgac tattggtctg gttcctgcta caatacccct gaatgaattg 3420

acggccactg tgtttaacct taaagtaaga gtgaggaaaa gtgcgaggta tcgagaagtg 3480

gtttggtacc agtgcaaccc cgtaccagct ctgctcgcag ccaccagatt tggccgccaa 3540

gggggtcttg agtcgagcac cggagtcagt gtaaaggcac ctgagaagat tgattgtgag 3600

aaagattata cttactaccc ttatttccta tctgtgtgct acatcgccac ttccaacctc 3660

tttaaggtac cgaagatggt tgccaatgca accaacagtc aattgtatca cctaaccatg 3720

caggtcacat ttgcatttcc gaaaaacatt cccccagcca atcagaaact cctgacacag 3780

gtagatgaag gatttgaggg taccgtggat tgccattttg ggaacatgct aaaaaaggat 3840

aggaaaggga acatgaggac tttgtctcaa gcagcagata aggtcagaag aatgaatatc 3900

cttgtgggaa tatttgactt gcacggacct acactattcc tggaatatac tgggaaattg 3960

acaaaagccc tgttggggtt catgtccacc agccgaacag caatcatccc catatcacaa 4020

ctcaatccta tgctgagtca actcatgtgg agcagtgacg cccagatagt aaagttacgg 4080

gtggtcatca ctacatctaa acgtggcccg tgtgggggcg agcaggaata tgtgctggat 4140

cctaaattca cagttaagaa agaaaaggct cgactcaatc cattcaagaa ggcagcctaa 4200

taattaaacc tacaagatcc caagaattaa acagctctat acaattcata ggttgataga 4260

aatgccacta cacagctaat gattttccag aaaatcactt agaaaaccaa atccttatta 4320

gggtggggaa gtagttgatt gggtgtctaa acaaaagtgc ttctttgcaa ctccccaccc 4380

cgaagcaatc acaatgagac cattaaacac gcttttgacc gtgattctta tcatactcat 4440

cagctatttg gtgattgttc attctagtga tgcggttgag aggccaagga ctgagggaat 4500

taggggcgac ctcattccag gtgcgggtat cttcgtgact caagtccgac aactgcaaat 4560

ctatcagcag tcagggtacc acgaccttgt cataagatta ttaccccttt taccaacgga 4620

actcaatgat tgccaaaaag aagtagtcac agaatacaat aatacagtat cacaattgtt 4680

gcagcctatc aaaaccaact tggataccct attagcagat ggtaatacga gggaagcgga 4740

tatacagccg cggtttattg gagcaataat agccacaggt gccttggcgg tagcaacagt 4800

ggcagaagta actgcagctc aggcactctc ccagtccaaa acaaatgctc aaaatattct 4860

caagctaaga gatagtatcc aggccaccaa ccaagcggtc tttgaaattt cacaagggct 4920

tgaggcaact gcaactgtgc tatcgaaact acagacagag ctcaatgaga atattatccc 4980

aagcctgaac aatttatcct gtgctgccat ggggaatcgt cttggtgtat cactctcact 5040

ctatttaact ctaatgacta ccctctttgg ggaccaaatt acgaacccag tgctgacacc 5100

aatttcttac agcacactat cggcaatggc aggtggtcat attggcccag tgatgagtaa 5160

aatattagcc ggatcggtca cgagccagtt gggggcagaa caattgattg ctagtggctt 5220

aatacaatca caggtggtag gctatgattc ccagtatcaa ttattggtaa tcagggttaa 5280

ccttgttcgg attcaggaag tccagaatac cagggttgta tcattaagaa cgctagctgt 5340

caatagagat ggtggacttt atagagccca agttccacct gaggtagtcg aacgatccgg 5400

cattgcagag cggttttacg cagatgattg tgttctcacc acgaccgact atatttgctc 5460

atcaatcaga tcctctcggc ttaatccaga attagtcaag tgtctcagtg gggcacttga 5520

ttcatgtaca ttcgagaggg agagtgccct gttatcaact cctttctttg tgtacaataa 5580

ggctgtcgta gcaaattgca aagcggcaac atgcagatgc aacaaaccac cgtcaattat 5640

tgctcaatat tctgcatcag ctctagtaac catcaccact gacacctgtg ccgatctcga 5700

aattgagggt taccgtttca acatacagac tgaatctaac tcgtgggttg cacctaactt 5760

tactgtctca acctcacaga tagtgtcagt tgatccaata gacatatcct ctgacatcgc 5820

aaaaatcaac aattcgattg aggccgcacg agagcagcta gaactgagca accagatcct 5880

atcccggatt aacccccgaa tcgtgaatga cgaatcactg atagctatta tcgtgacaat 5940

tgttgtgctt agtctccttg tagtcggtct tatcattgtt ctcggcgtga tgtataaaaa 6000

tctcaagaag gtccaacgag ctcaggctgc tatgatgatg cagcaaatga gttcatcgca 6060

gcctgtaacc acaaaactgg ggacaccctt ctaggtgaat aaatgcatca cctctttcct 6120

tgatgagcga gatgtcttaa tcattgataa ttatgccgta aggctggtag ggaatgtgct 6180

gaatctctcc tcttcctttt taattaaaaa cggttgaact gagggggaga atgtgcatgg 6240

tagggtgggg aaggtgtctg attcctacct atcgggccaa ctgtaccagt agaagctaac 6300

aggaattcta atgcagagtg acatggaggg cagtcgtgat aacctcacag tggatgatga 6360

gttaaagaca acatggaggt tagcttacag agttgtatct ctcctattaa tggtgagtgc 6420

tttgataatt tctatagtaa tcttgacgag ggataacagc caaagcataa tcacggcaat 6480

caaccagtca tatgatgcag actcaaagtg gcaaacaggg atagagggga aaatcacctc 6540

tatcatgact gatacgcttg atactaggaa tgcagctctc ctccacattc cactccaact 6600

taatacactt gaagcaaacc tattatcagc cctcggtggc aacacaggaa tcggccccgg 6660

ggatctagag cattgccgtt atccagttca tgattctgct tacctgcatg gagtcaaccg 6720

attacttatc aatcaaacgg ctgattatac agcagagggt ccactagatc atgtgaactt 6780

cataccggca ccagttacga ccactggatg cactaggata ccatcttttt ccgtgtcctc 6840

atccatttgg tgttatactc acaatgtgat tgaaactggt tttaatgatc actcaggcag 6900

caatcagtat attagcatgg gggtgattaa gagggctggc aacggcttgc cttatttctc 6960

aaccgttgtg agtaagtatc tgaccgacgg attgaatagg aaaagttgtt ctgtggctgc 7020

tgggtctggg cattgctatc ttctctgcag cctagtatca gagcccgagc ctgacgacta 7080

tgtatcacca gaccccacac cgatgaggtt aggggttctg acatgggatg ggtcctatac 7140

tgaacaggtg gtgcctgaaa ggatattcaa aaacatatgg agtgcaaatt accctggggt 7200

gggatcaggt gctattgtgg gaaataaggt gttgttccca ttttacggag gagtgaggaa 7260

tgggtcgaca cctgaggtta tgaatagggg aaggtattac tacattcaag atcctaatga 7320

ttattgtcct gatccactgc aagaccaaat cttaagggca gaacaatcat attatcctac 7380

acggtttggt aggaggatgg tgatgcaggg tgtcttagcg tgcccagtgt ccaacaactc 7440

aacaattgcc agccaatgcc agtcctacta tttcaacaac tcattagggt tcattggggc 7500

ggaatctagg atttattacc taaatgggaa cctctacctt taccaaagaa gctcgagctg 7560

gtggccccac ccccagattt atctgcttga ccccagaatt gcaagcccgg gcactcagaa 7620

catcgactca ggcattaatc tcaagatgtt gaatgttacc gttattacac gaccgtcatc 7680

tggtttttgt aatagtcagt caagatgccc taatgactgc ttattcgggg tctattcaga 7740

cgtctggcct cttagcctaa cctcagatag tatattcgca ttcacgatgt atttacaagg 7800

gaagacaaca cgtattgacc cggcgtgggc actgttctcc aatcacgcaa ttgggcatga 7860

agctcgtcta ttcaacaagg aggtcagtgc tgcttactcc actaccactt gcttttcgga 7920

caccatccaa aaccaggtgt attgcctgag tatacttgaa gttagaagtg agcttttggg 7980

gccattcaag atagtaccat tcctctaccg tgtcctatag gtgcctgctc gatcgagaac 8040

tccaaataat cgtggaatta gtacttaatc ttccctatgg atatctgcct taattactgt 8100

cctaggtctc tggattagcg ccctttaaac cagttttttg atttttaatt aaaaatagaa 8160

gattagacct ggactcgggg agggagaaga acctattagg gtggggaagg attactttac 8220

tccatgactc acaatcgcac acacctgacc tcatttccac tgagaaggaa ccctcctcaa 8280

atttgatttg caatgtccaa tcaagcagct gagattatac tccctacctt tcacctagag 8340

tcacccttaa tcgagaacaa atgcttctac tatatgcaat tacttggtct tatgttgccg 8400

catgatcatt ggagatggag ggcatttgtc aactttacag tggatcaagc acaccttaga 8460

aaccgtaatc ctcgcttgat ggcccacatc gaccacacta aggataaact aagggctcat 8520

ggtgtcttag gtttccatca gacccaaaca ggtgagagcc gtttccgtgt cttgcttcac 8580

ccggaaacct taccatggct atcagcaatg ggaggatgca taaaccaagt ccccaaagca 8640

tggcggaaca ctctgaagtc catcgagcac agtgtgaagc aggaggcaac acaactacaa 8700

tcgcttatga aaaaaacctc attgaaatta acaggagtac cctacttatt ttccaactgt 8760

aatcccggga aaaccacaac aggcactatg cctgtattaa gcgagatggc atcagagctc 8820

ctatcaaatc ccatctccca attccaatca acatgggggt gtgctgcttc agggtggcac 8880

catattgtta gcatcatgag gcttcaacag tatcaaagaa ggacaggtaa agaggagaag 8940

gcgatcactg aggttcattt tggttcagac acctgtctca ttaatgcaga ctacaccgtt 9000

atcttttcct tacagagccg tgtaataaca gttttacctt ttgacgttgt cctcatgatg 9060

caagacctgc tcgaatctcg acgaaatgtc ctgttctgtg cccgctttat gtaccccaga 9120

agccaattgc atgagaggat aagcatgata ctagctctcg gagatcaact tgggaaaaag 9180

gcaccccaag ttctatatga ctttgttgca acccttgaat catttgcata cgcagctgtc 9240

caacttcatg acaataaccc tatctacggt gggactttct ttgaattcaa tatccaagaa 9300

ttagaatcta tcttgtctcc tgcgcttagc aaggaccagg tcaacttcta cattagtcag 9360

gttgtctcag catacagtaa cctcccccca tctgaatcgg cagaattgct atgcctgtta 9420

cgcctatggg gtcacccttt actaaatagc ctcgatgcag caaagaaagt cagagaatca 9480

atgtgtgccg ggaaggttct tgactacaat gccattcgat tagtcttgtc tttttaccat 9540

acattattga tcaatggata tcggaagaaa cacaagggac gctggccaaa tgtgaatcaa 9600

cattcactac tcaacccaat agtgaggcag ctttactttg atcaagaaga gatcccacat 9660

tctgtcgccc tcgaacatta cttagacatc tcaatgatag aatttgagaa aacttttgag 9720

gttgaactat ctgacagcct aagcatcttt ttgaaagaca agtcgattgc cttggacaaa 9780

caagagtggt acagcggttt tgtttcagaa gtgaccccaa agcacttgcg gatgtctcgt 9840

catgaccgca agtccaccaa caggctcctg ctggccttta tcaactcccc tgaattcgat 9900

gttaaagaag agctaaaata cttgactaca ggtgagtatg ctactgatcc aaatttcaac 9960

gtttcttact cacttaaaga gaaggaagta aagaaagaag gacgaatctt tgcaaaaatg 10020

tcacaaaaga tgagagcgtg ccaggttatt tgtgaagagt tgctagcaca tcatgtagcc 10080

cctttgttta aagagaatgg tgtcacacag tcggaactat ctctgacaaa aaatctgcta 10140

gctatcagtc agttgagtta taactcaatg gctgctaagg tgcggttgct gagaccaggg 10200

gacaaattca ctgccgcaca ctatatgacc acagacctga aaaagtactg ccttaattgg 10260

cgtcaccagt cagtcaaact gtttgccaga agcctagatc gactgttcgg gctagatcat 10320

gctttttctt ggatacatgt ccgcctcacc aacagcacca tgtatgtggc tgatccattc 10380

aatccaccag actcagatgc atgcccaaac ttagacgaca acaaaaacac gggaattttc 10440

atcataagtg cacgaggtgg gatagaaggc ctccaacaaa aactgtggac cggcatatca 10500

atcgcaatcg cgcaagcagc tgcagccctc gaaggcttga gaattgctgc tactttgcag 10560

ggggacaacc aggttctagc gatcacgaag gaatttgtaa ccccagtccc ggaaggtgtc 10620

ctccatgagc aattatctga ggcgatgtcc cgatataaaa agactttcac ataccttaat 10680

tacttaatgg ggcatcaact gaaagataaa gagacaatcc aatccagtga tttctttgtt 10740

tactctaaaa ggatattctt taatgggtcc attctgagtc aatgtctcaa aaacttcagt 10800

aagctcacca ctaatgccac cacccttgcc gagaacactg tagccggctg cagtgacatc 10860

tcatcatgca tcgctcgttg tgtagaaaac gggttgccaa aggatgctgc atacatccag 10920

aacatagtca tgactcgact tcaactgttg ctagatcact actattccat gcatggtggc 10980

ataaactcag aattagaaca gccgacccta agtatttctg ttcggaatgc aacctattta 11040

ccatctcagt tgggcggtta caatcatcta aatatgaccc gactattttg ccgcaacatc 11100

ggtgacccgc tcactagttc ctgggcagaa gcaaagagac taatggaagt tggcctgctc 11160

aatcgtaaat tcctggaggg aatattgtgg cgacctccgg gaagtgggac attctcaaca 11220

cttatgcttg acccgtttgc gctgaacatt gattacctca gaccaccaga gacaataatc 11280

cgaaagcata cccagaaggt cttgctgcaa gattgcccta atcccctatt agccggtgtg 11340

gttgatccga actacaacca ggaactggaa ctattagcgc agttcttgct cgaccgagag 11400

accgttattc ccagggcagc tcatgctatc tttgagctgt ctgtcttggg gaggaaaaaa 11460

catatacaag ggttggtgga cactacaaaa acgattatcc agtgttcgct ggaaagacaa 11520

ccattgtcct ggaggaaagt tgagaacatt atcacctata atgcgcagta tttccttgga 11580

gccactcagc agattgatac agattcccct gaaaagcagt gggtgatgcc aagcaacttc 11640

aagaagctcg tgtctcttga cgattgttca gtcacattgt ctactgtttc ccggcgtata 11700

tcttgggcca acctacttaa ttggagggca atagatggct tggaaacccc agatgtgata 11760

gaaagtattg atgggcgcct tgtgcaatca tccaatcagt gtggcctatg taatcaagga 11820

ttaagttcct actcctggtt cttcctcccc tccggatgtg tgtttgatcg tccacaagac 11880

tccagggtag taccgaaaat gccgtatgtg ggatccaaga cagatgagag gcagactgcg 11940

tcggtacaag ctatacaggg atccacatgt caccttagag cagcattgag acttgtatca 12000

ctctaccttt gggcttatgg ggattctgat atatcatggc tggaagccgc gacactagcc 12060

caaacacggt gcaatatttc ccttgatgat ctgcgaatcc tgagccctct accttcctcg 12120

gcaaatttac accacagatt aaatgacggg gtaacacaag tgaaattcat gcctgctaca 12180

tcaagccgag tatcaaagtt tgtccagatt tgcaatgaca accagaatct tatccgtgat 12240

gatgggagtg tggattccaa tatgatttat cagcaagtca tgatattagg acttggggaa 12300

tttgagtgct tgttggccga cccaatcgat actaacccag agcaattgat tcttcatcta 12360

cactctgaca attcttgctg cctccgggag atgccaacaa ccggctttgt gcctgctttg 12420

ggattaaccc catgcttaac tgtaccaaag caaaatccat atatttatga cgagagtcca 12480

atacctggtg acctggatca acggctcatc caaacaaagt ttttcatggg ttctgataat 12540

ctagacaacc ttgatatcta tcagcaacga gcgttactaa gtcggtgtgt ggcttatgat 12600

gttatccaat cagtatttgc ttgtgatgca ccagtttctc agaagaatga tgcaatcctc 12660

catactgact atcatgagaa ttggatctca gagttccgat ggggtgaccc tcggataatt 12720

caagtgacag caggttatga attgatcttg tttcttgctt accagcttta ttaccttaga 12780

gtgaggggtg accgtgcaat cctgtgctat attgatagga tactgaatag gatggtgtca 12840

tcaaatctag gcagccttat ccagacactc tcccatccgg agattaggag gaggttttca 12900

ttaagtgatc aaggattcct tgttgaaagg gaactagagc caggcaaacc tttggtaaaa 12960

caagcagtca tgttcctaag ggactcagtc cgatgtgctt tagcaactat caaggcagga 13020

gtcgagccgg agatctcccg aggtggctgt acccaagatg agttgagttt caccctcaag 13080

cacttgctat gtcgacgtct ctgtataatt gctctcatgc attcagaagc aaagaacttg 13140

gtcaaggtca gaaatctccc agtagaggaa aaatctgctt tactatacca gatgttggtc 13200

accgaagcta atgcccggaa atcaggatct gctagcatca tcataggctt aatttcggca 13260

cctcagtggg atatccatac cccagcactg tactttgtat caaagaagat gctaggaatg 13320

ctcaaaaggt caactacacc attggatgta aatgatctgt ctgagagcca ggaccttatg 13380

ccaacagagt tgagtgatgg tcctggtcac atggcagagg gatttccctg tctatttagt 13440

agttttaacg ctacatatga agacacaatt gtttataatc cgatgactga aaagcctgca 13500

gtacatttgg acaatggatc caccccatcc agggcgctag gtcgccacta catcttgcgg 13560

cccctcgggc tttactcgtc tgcatggtac cggtctgcag cactcttagc atcaggtgct 13620

ctcaatgggt taccggaggg atcaagccta tacttgggag aagggtatgg gaccaccatg 13680

actctgctcg aacccgtcgt caagtcctca actgtttatt accacacatt gtttgacccg 13740

acccggaatc cctcacagcg gaattacaaa ccagagccgc gagtcttcac tgattccatc 13800

tggtacaagg atgacttcac acgaccgcct ggtggcattg taaatctatg gggtgaagat 13860

gtgcgtcaga gtgacgtcac acagaaagac acagttaatt tcatattatc ccggatccca 13920

cccaaatcac tcaaactgat ccatgttgac attgaattct caccagactc caatgtacgg 13980

acactactat ctggttactc ccattgcgca ttattggcct actggctatt gcaacctgga 14040

gggcgatttg cggttagggt cttcctgagt gaccatctct tagtaaactt ggtcactgct 14100

attctgtctg ctttcgactc taatctactg tgtattgcat ctggattgac acacaaagat 14160

gatggggcag gttacatttg tgctaagaag cttgccaatg ttgaggcatc aaggattgag 14220

cactacttaa ggatggtcca tggttgcgtt gattcattaa agatccccca ccaactaggg 14280

atcattaagt gggctgaagg tgaggtgtct cggctcacaa aaaaggcaga tgaagaaata 14340

aattggcgat taggtgaccc ggttactaga tcatttgatc cagtttccga gttaataatc 14400

gcacggacag gggggtctgt attaatggaa tatgggactt tcattaatct caggtgttca 14460

aacctggcag atacatataa acttttggct tcaatcgtgg agaccacctt gatggagata 14520

agggttgaac aagatcaatt ggaagacaac tcaagaagac aaattcaggt ggtccccgcc 14580

tttaatacga gatccggggg gaggatccgt acattgattg agtgtgccca gctgcaggtt 14640

atagatgtca tatgtgtaaa catagatcac ctcttcccca aacatcgaca tgttcttgtt 14700

acacaactca cttaccagtc agtgtgcctt ggagacttga tcgaggggcc ccaaattaag 14760

atgtatctaa gggccaggaa gtggatccaa cgtagaggac tcaatgagac aattaaccat 14820

atcatcactg gacagatatc acgaaataag gcaagggatt tcttcaagag gcgcctgaag 14880

ttggttggct tctcgctttg cggcggttgg agttacctct cactttagtt acttaggttg 14940

ttgatcattg tgaaaaatcg gagtcggaat cgcaaataaa aacatacaaa attgcaaatt 15000

tacaataatc gcattaatat ttaataaaaa atatgtcttt tatttcgt 15048

<210> 9

<211> 16236

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 6

<400> 9

accaaacaag gaaaccatat gcttggggac tttacgagag cgcttgtaaa accgtgaggg 60

ggaagctggt ggactccggg tccggagtcg gtggacctga gtctagtagc ttccctgctg 120

tgtcaagatg tcgtcagtgt tcactgatta cgctaagctg caagatgccc ttgtggcccc 180

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tgtcctactc tccgaagatc ccgaagagcg atggagcttc gtttgctttt gcatgagatg 300

ggtggtgagc gattcagcca cagaagcgat gcgtgttggt gcaatgctat ccattctcag 360

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catcaacata cttgaggttg aggcaattga ccaccagaac cagaccattc gcttcactgg 480

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attcggaaag gaaacacatc cgagctgcga gcagcctggg aagccgagac acaaccagcc 1860

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cactcatcga tccgctcact tgaagaaatg aagcaatata ccaagccagg ggttgtcgtc 2700

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gggaagatga gcaagtacgc gctaggtttc ttctcggaga ctaaggttgg ctgtcaccca 4140

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aaacttaatc aatggcagaa tcattcaata tgaccaagca agccaaatca tggttatcca 5460

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gataataact caaaacaagg gactccccct tacagtcata tcacaagaaa cttgcaagag 5880

aatcctgata gatggggtta ctctgcagat agaagctcaa gttagcggat cgtattccag 5940

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cttgttgaca tcctcggaca tcaagactac acatgaggcg ctgcgtgagc atctctcatc 6720

tattactctt ttcatgtcgt ttgcgttgac ttgctcaata agtgggtgtg ttcttagcct 6780

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accatatgtg caattaccaa cgtcatactt aaaaaagcac acacaacgta tgctgctcac 12360

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aggccatcca tgttctcagt gcacaatggg tgatgaatcc ttttcatggt tcttcctccc 12900

agggaatatt gatattgaaa gaccggactt ttctagggtg gcccagagaa tcgcttatgt 12960

cggctcaaaa acggaagaaa ggcgggcagc ttcgttgacg acaatcaaag ggatgtcaac 13020

tcaccttagg gcggcactaa gaggggcgag tgtttacatc tgggcgtatg gagacagcga 13080

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<212> DNA

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gcgctgaagt tagcaaacac ccggtgcaat gtaacattac aagctttgac tgcactctgc 12300

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ttgtctttta aaaatttatt aaaaaatcat taattgatca tattgctttc cttgtttggt 15480

<210> 11

<211> 15342

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 8

<400> 11

accaaacaag gaatgcaaga ccaacgggaa ctttaaataa aacaatcgaa tcattggggg 60

cgaagcaagt ggatctcggg ctcgaggccg aaacactgga tttcgctgga ggttttgaat 120

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atgtatggtt gctgaccatc taggtgaaaa cacagtatct tcctgtagca acctgagctc 10920

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<210> 12

<211> 15438

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 9

<400> 12

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cgcaattaca tcactatctt atcagattaa caatgcagcg aataactcag gttgtggcgc 7020

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acacatagac cctgtgttag ctaacagggt acttgagtct attacctgga tttacagtgg 9720

tctgacagac aaccaagcag cagagatgct ctgtatcctc cgcttgtggg gccaccctac 9780

attagagtcc agaacagctg cagctgcagt gcgaaagcaa atgtgcgcgc caaaactcat 9840

tgacttcgac atgatccaac aagtattggc tttctttaaa gggacaatca tcaatggata 9900

tagaagacaa aactcaggag tctggccaag agttaaaaag gatactatct atggatcaac 9960

actccaacag ttgcatgctg actatgcaga gatatcacac gaattaatgc tgaaagaata 10020

caagcgtcta gcaatgcttg agtttgagaa gtgtattgac atagacccag tatccaattt 10080

aagcatgttc ttgaaggaca aggctatagc acacacgcga ccaaattggc tggcatcttt 10140

taaaagaact ttgttatccg atagacagca gctcttagca aaggatgcaa cttcgaccaa 10200

tcgtctgctg atagaattcc tagaatctag caactttgac ccatatcagg agatgaccta 10260

tttgacaagt cttgaatttc ttagagataa tgacgtggca gtatcatatt cgttaaagga 10320

gaaagaagtt aagcccaatg gtagaatctt cgcaaagctt accaaacgac tcagaaattg 10380

tcaggtgatg gcagagaata tcctagcaga cgaaattgca ccttttttcc aagggaatgg 10440

agtcattcaa agcagcatct ctctgacgaa aagtatgtta gcaatgagtc aactgtcatt 10500

taattgcaac agattctcga tcggaaaccg cagagaaggg atcaaagaga ataggacacg 10560

acaccgtgaa cgaaagcgaa gaaggcgagt agctacatat atcacaactg acctgcagaa 10620

gtactgtctc aattggaggt atcagaccat caagcctttt gcccatgcga ttaatcagct 10680

gacagggctt gatttgtttt ttgagtggat ccaccttcgt ctaatggata ccactatgtt 10740

cgttggagat ccatacaacc caccctctga tccaacaatt gaaaacctgg atgatgcacc 10800

caatgatgat atctttattg taagcggaag aggagggatc gagggattat gtcaaaagct 10860

ttggactacc atatcaatat ccgcaataca attagcagcc acccggtcaa agtgtagggt 10920

agcctgtatg gtgcaaggtg acaatcaggt gatcgcagtg acccgagaag taaatccaga 10980

tgactcagaa gatgcggtct tagatgaatt acataaggcc agcgacagat tctttgagga 11040

actcactcac gtgaatcatc tgatcggaca taacctgaaa gatagagaga ccatacgctc 11100

agatacttgt tttatctata gcaagcgagt attcaaggat ggtaagatac tttctcaggc 11160

cctcaagaat gctgcaaagc tcgtcttaat atctggggag attggggaga acactcctat 11220

gtcatgcggg aatattgctt ctacagtgtc tcgtctgtgt gaaaatgggc tgcccaaaga 11280

tgcctgctat atgatcaatt atatattaac ctgtatacaa tttttctttg acaatgagtt 11340

ttccattgtc cccgcttctc agcgtggatc cacagttgaa tgggtggata acctttcatt 11400

tgtacacgcg tatgcactgt ggccaggcca atttggagga ttgaacaact tacaatattc 11460

tagattgttt actcgcaata tcggggaccc atgcactact gcacttgcag agattaagag 11520

attagagaga gctcaactaa taccagggaa gctaatcaag aacttgcttg ctaggaagcc 11580

aagcaatgga acatgggcgt ctctttgtaa tgatccttat tcactcaata ttgaaacagc 11640

accaagccca aatctcatcc tcaagaaaca tactcagaga gtactatttg aatcctgcac 11700

caatccccta ttacaagggg tttatagtga agaaaatgat acggaagaag cagaattagc 11760

agaattcttg ctcaatcaag aagctataca tccgcgcgtg gcacacgtta taatggaggc 11820

cagcgcagtc ggtagaaaga agcaaattca gggactaatc gatacaacta acaccatcat 11880

aaagattgca cttgggcggc gtcctcttgg tgcaaggagg ttaaggaaga taaacagtta 11940

ttcttctatg cacatgttga tcttcctgga tgatatattc ctacctaacc atcctccatc 12000

tcccttcgtc tcctcagtga tgtgttctgt tgccctagcg gattacctac gtcagattac 12060

ctggttgcct ctgacaaatg gtaggaagat attaggtgta aataatccag atacccttga 12120

gttagtatca ggatcgatgc tgaatctaaa cggatattgt gacttatgta atagtggaga 12180

taaccaattt acgtggttcc atctcccagc agatatagag ctagcggaca gttcatcatc 12240

caaccctcca atgcgtatac cttatgtggg atccaagacc caggaaagga gaaatgcatc 12300

aatggccaag attagcaaca tgtcccctca tatgaaggca gcattgagat tggcgtctgt 12360

gaaggtaagg gcttacggtg ataatgagca taattggcaa gttgcatggc agctagcaaa 12420

tactcgatgt gcgatatccc ttgaacatct aaaacttcta gcccctctac caactgcagg 12480

gaaccttcag catcgattgg atgatagcat aacccagatg acctttactc ccgcttctct 12540

ctatcgggtg gcaccttata tccacatctc caatgactca caaagaatgt tttctgatga 12600

gggggttaag gagagcaaca tcatctatca gcagataatg ttattgggtc tatcagctat 12660

cgaatcattg ttccccttga ccactaatca tgtatatgaa gaagtgacac tacaccttca 12720

tactcaattc agctgctgcc tgagagaggc ggcccttgcg gtcccatttg agctccaggg 12780

caaagtacct aggattcgtg ctgctgaggg gaaccaattc gtgtatgact catccccact 12840

tttggaacct gaggctcttc aactcgatgt ggctactttc aagaactatg agttggactt 12900

agaccattat tcaacgatag acttgatgca tgtacttgag gttacgtgtg gaaagctaat 12960

aggtcagtcg gtgatttcat acaatgagga cacttctata aagaatgatg caattattgt 13020

atacgataat acccggaatt ggatcagtga ggcccaaaat tgtgacctgg tgaagttatt 13080

tgagtatgct gcactagaaa tcttgctgga ctgcgcattc caaatgtatt atctaagggt 13140

tcgcggatac aagaacatcc taatatacat ggcagaccta attcgtaata tgcccggtat 13200

attgctctct aatattgctg ccacaatctc ccatcccatt atccatacta gactatacaa 13260

tgcagggttg ctggatcatg ggagtgcgca ccaacttgca agcattgatt ttattgaatt 13320

atcagctaat ttattggtaa catgtatagc tcgtgtatgt actacacttc tatccggtga 13380

aaccctgatg cttgcatttc catccgttct agacgagaat ttgacggaga aaatgtttct 13440

tctaatcgct cgatactgct ctttgttagc gttgttgtac tcatctaagg ttcctatacc 13500

aaatattagg ggcctgactg ccgaagataa gtgccggatg ctcacaaatc atctcatgaa 13560

ccttccatct gaatttcggc tgaccgaaaa tcaggtacga aatgtactgc aaccagcact 13620

gacaactttc ccagcaaacc tctattatat gtcaagaaag agtcttaata tcatcagaga 13680

gagggagata aagatgctat tattcaaatg ttgttccctg ccggggatga agctacaagc 13740

acggtggcag ttaatttggg atacgaaagt aaatgacccc attgttaagt ggcgacgcat 13800

tgaattctta tgcgagctcg atctctctgg tcaggcaagg tttggagtca tactggatga 13860

atgcatctct gatgttgata aaaacggaca gggcatcctc gactttgtcc caatgactcg 13920

atacctattc aggggtgtag gccaggcatc ctcatcatgg tataaagctg ccaatttatt 13980

gtcacttcct gaagtgcgcc aggcacgttt cggtaactca ttgtacttag cagaaggtag 14040

cggtgcaata atgagtctgt tagagctcca cgtaccacat gagaagattt actacaatac 14100

tctcttttat aacgagatga accccccgca aagacatttc ggcccaacgc caactcaatt 14160

ccttgcatcg gtcgtttaca agaaccttca ggcaggtata gtctgcaaag atgggtatgt 14220

tcaggagttc tgccctttat ggagagacgt tgccgatgaa agtgatcttg cttcagatag 14280

gtgtgtctca ttcattacat cagaggtgcc tggaggcact gtatctctac tccattgtga 14340

catagaaaca accctggaac caagctgggc ttacttggag caattagcca ctaatatctc 14400

tctaatcggg atgcacgtcc tgcgagagaa tggagtgttc atcatcaaag tactatacac 14460

ccagagtttc ttttttcatc tattgctggc aatcttagct ccttgtagta aaaggatacg 14520

gatcatatcc aatggatact cagtacgggg agattttgag tgctacctag tcgcgacaat 14580

cagttataca ggggggcatg tcttcatgca agaggtgatc cgctctgcca aggcgttagt 14640

tagagggggc ggtagtatca tgacaaaaca agatgaacaa caattgaatc ttgctttcca 14700

gaggcagctc aacaggattc gtgggatact gggacagagg atatcgataa tgatacgcta 14760

cttgcagcat actattgata tggcattgat tgaagcggga ggccaacctg taagaccgag 14820

caatgttgga atcaacaagg cactcgactt aggagatgag acatatgagg aaatcatgat 14880

acagcatatt gacacaacac ttaagacagc aatcttccta gaacaagaag aagaactggc 14940

agacacagtc tttgtgttaa caccttataa cctaacggca agaggaaaat gtaatacagt 15000

acttattgca tgcactaaac atctatttga aacaactata ttacagacta cacgagacga 15060

catggataag atagagaaat tgttgtccct tatcttacaa ggtcatatct cgcttcagga 15120

tctcctgcca ctcaagtcat atcttaaacg tagcaattgt cccaagtacc tcctcgattc 15180

actaggacgt atcaggctaa aagaggtatt tgaacactca tcccgcatgg tactaaccag 15240

accgatgcaa aagatgtatc tcaaatgtct cggaaatgct attaagggat accttgcagt 15300

ggatgcatct cattgcaatt gaatcatgac gcaatctctt ttatacatca tactcgtaat 15360

caatcatagt taccatcatt tttaagaaaa acagtaacga tttatggtgt cacgtatgtt 15420

gccaaatctt tgtttggt 15438

<210> 13

<211> 15185

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述：合成多核苷酸

<400> 13

accaaacaga gaatccgtga gttacgataa aaggcgaaag agcaattgaa gtcacacggg 60

tagaaggtgt gaatctcgag tgcgagcccg aagcacaaac tcgagaaagc cttctgccaa 120

catgtcctcc gtatttgatg agtacgaaca gctcctcgcg gctcagactc gccccaacgg 180

agctcatgga gggggagaaa aagggagtac cttaaaagta gacgtcccgg tattcactct 240

taacagtgat gacccagaag atagatggag ctttgtggta ttctgcctcc ggattgctgt 300

tagcgaagat gccaacaaac cactcaggca aggtgctctc atatctcttt tatgctccca 360

ctcacaggta atgaggaacc atgttgccct tgcagggaaa cagaatgaag ccacattggc 420

cgtgcttgag attgatggct ttgccaacgg cacgccccag ttcaataata ggagtggagt 480

gtctgaagag agagcacaga gatttgcgat gatagcagga tctctccctc gggcatgcag 540

caacggaacc ccgttcgtca cagccggggc cgaagatgat gcaccagaag acatcaccga 600

taccctggag aggatcctct ctatccaggc tcaagtatgg gtcacagtag caaaagccat 660

tactgcgtat gagactgcag atgagtcgga aacaaggcga atcaataagt atatgcagca 720

aggcagggtc caaaagaaat acatcctcta ccccgtatgc aggagcacaa tccaactcac 780

gatcagacag tctcttgcag tccgcatctt tttggttagc gagctcaaga gaggccgcaa 840

cacggcaggt ggtacctcta cttattataa cctggtaggg gacgtagact catacatcag 900

gaataccggg cttactgcat tcttcttgac actcaagtac ggaatcaaca ccaagacatc 960

agcccttgca cttagtagcc tctcaggcga catccagaag atgaagcagc tcatgcgttt 1020

gtatcggatg aaaggagata atgcgccgta catgacatta cttggtgata gtgaccagat 1080

gagctttgcg cctgccgagt atgcacaact ttactccttt gccatgggta tggcatcagt 1140

cctagataaa ggtactggga aataccaatt tgccagggac tttatgagca catcattctg 1200

gagacttgga gtagagtacg ctcaggctca gggaagtagc attaacgagg atatggctgc 1260

cgagctaaag ctaaccccag cagcaaggag gggcctggca gctgctgccc aacgggtctc 1320

cgaggagacc agcagcatag acatgcctac tcaacaagtc ggagtcctca ctgggcttag 1380

cgaggggggg tcccaagctc tacaaggcgg atcgaataga tcgcaagggc aaccagaagc 1440

cggggatggg gagacccaat tcctggatcg gatgagagcg gtagcaaata gcatgaggga 1500

ggcgccaaac tctgcacagg gcactcccca atcggggcct cccccaactc ctgggccatc 1560

ccaagataac gacaccgact gggggtattg atggacaaaa cccagcctgc ttccacaaaa 1620

acatcccaat gccctcaccc gtagtcgacc cctcgatttg cggctctata tgaccacacc 1680

ctcaaacaaa catccccctc tttcctccct ccccctgctg tacaactccg cacgccctag 1740

ataccacagg cacaatgcgg ctcactaaca atcaaaacag agccgaggga attagaaaaa 1800

agtacgggta gaagagggat attcagagat cagggcaagt ctcccgagtc tctgctctct 1860

cctctacctg atagaccagg acaaacatgg ccacctttac agatgcagag atcgacgagc 1920

tatttgagac aagtggaact gtcattgaca acataattac agcccagggt aaaccagcag 1980

agactgttgg aaggagtgca atcccacaag gcaagaccaa ggtgctgagc gcagcatggg 2040

agaagcatgg gagcatccag ccaccggcca gtcaagacaa ccccgatcga caggacagat 2100

ctgacaaaca accatccaca cccgagcaaa cgaccccgca tgacagcccg ccggccacat 2160

ccgccgacca gccccccacc caggccacag acgaagccgt cgacacacag ctcaggaccg 2220

gagcaagcaa ctctctgctg ttgatgcttg acaagctcag caataaatcg tccaatgcta 2280

aaaagggccc atggtcgagc ccccaagagg ggaatcacca acgtccgact caacagcagg 2340

ggagtcaacc cagtcgcgga aacagtcagg aaagaccgca gaaccaagtc aaggccgccc 2400

ctggaaacca gggcacagac gtgaacacag catatcatgg acaatgggag gagtcacaac 2460

tatcagctgg tgcaacccct catgctctcc gatcaaggca gagccaagac aatacccttg 2520

tatctgcgga tcatgtccag ccacctgtag actttgtgca agcgatgatg tctatgatgg 2580

aggcgatatc acagagagta agtaaggtcg actatcagct agatcttgtc ttgaaacaga 2640

catcctccat ccctatgatg cggtccgaaa tccaacagct gaaaacatct gttgcagtca 2700

tggaagccaa cttgggaatg atgaagattc tggatcccgg ttgtgccaac atttcatctc 2760

tgagtgatct acgggcagtt gcccgatctc acccggtttt agtttcaggc cctggagacc 2820

cctctcccta tgtgacacaa ggaggcgaaa tggcacttaa taaactttcg caaccagtgc 2880

cacatccatc tgaattgatt aaacccgcca ctgcatgcgg gcctgatata ggagtggaaa 2940

aggacactgt ccgtgcattg atcatgtcac gcccaatgca cccgagttct tcagccaagc 3000

tcctaagcaa gttagatgca gccgggtcga tcgaggaaat caggaaaatc aagcgccttg 3060

ctctaaatgg ctaattacta ctgccacacg tagcgggtcc ctgtccactc ggcatcacac 3120

ggaatctgca ccgagttccc ccccgcagac ccaaggtcca actctccaag cggcaatcct 3180

ctctcgcttc ctcagcccca ctgaatgatc gcgtaaccgt aattaatcta gctacattta 3240

agattaagaa aaaatacggg tagaattgga gtgccccaat tgtgccaaga tggactcatc 3300

taggacaatt gggctgtact ttgattctgc ccattcttct agcaacctgt tagcatttcc 3360

gatcgtccta caagacacag gagatgggaa gaagcaaatc gccccgcaat ataggatcca 3420

gcgccttgac ttgtggactg atagtaagga ggactcagta ttcatcacca cctatggatt 3480

catctttcaa gttgggaatg aagaagccac tgtcggcatg atcgatgata aacccaagcg 3540

cgagttactt tccgctgcga tgctctgcct aggaagcgtc ccaaataccg gagaccttat 3600

tgagctggca agggcctgtc tcactatgat agtcacatgc aagaagagtg caactaatac 3660

tgagagaatg gttttctcag tagtgcaggc accccaagtg ctgcaaagct gtagggttgt 3720

ggcaaacaaa tactcatcag tgaatgcagt caagcacgtg aaagcgccag agaagattcc 3780

cgggagtgga accctagaat acaaggtgaa ctttgtctcc ttgactgtgg taccgaagaa 3840

ggatgtctac aagatccctg ctgcagtatt gaaggtttct ggctcgagtc tgtacaatct 3900

tgcgctcaat gtcactatta atgtggaggt agacccgagg agtcctttgg ttaaatctct 3960

gtctaagtct gacagcggat actatgctaa cctcttcttg catattggac ttatgaccac 4020

cgtagatagg aaggggaaga aagtgacatt tgacaagctg gaaaagaaaa taaggagcct 4080

tgatctatct gtcgggctca gtgatgtgct cgggccttcc gtgttggtaa aagcaagagg 4140

tgcacggact aagcttttgg cacctttctt ctctagcagt gggacagcct gctatcccat 4200

agcaaatgct tctcctcagg tggccaagat actctggagt caaaccgcgt gcctgcggag 4260

cgttaaaatc attatccaag caggtaccca acgcgctgtc gcagtgaccg ccgaccacga 4320

ggttacctct actaagctgg agaaggggca cacccttgcc aaatacaatc cttttaagaa 4380

ataagctgcg tctctgagat tgcgctccgc ccactcaccc agatcatcat gacacaaaaa 4440

actaatctgt cttgattatt tacagttagt ttacctgtct atcaagttag aaaaaacacg 4500

ggtagaagat tctggatccc ggttggcgcc ctccaggtgc aagatgggct ccagaccttc 4560

taccaagaac ccagcaccta tgatgctgac tatccgggtt gcgctggtac tgagttgcat 4620

ctgtccggca aactccattg atggcaggcc tcttgcagct gcaggaattg tggttacagg 4680

agacaaagcc gtcaacatat acacctcatc ccagacagga tcaatcatag ttaagctcct 4740

cccgaatctg cccaaggata aggaggcatg tgcgaaagcc cccttggatg catacaacag 4800

gacattgacc actttgctca ccccccttgg tgactctatc cgtaggatac aagagtctgt 4860

gactacatct ggagggggga gacaggggcg ccttataggt gccattattg gcggtgtggc 4920

tcttggggtt gcaactgccg cacaaataac agcggccgca gctctgatac aagccaaaca 4980

aaatgctgcc aacatcctcc gacttaaaga gagcattgcc gcaaccaatg aggctgtgca 5040

tgaggtcact gacggattat cgcaactagc agtggcagtt gggaagatgc agcagtttgt 5100

taatgaccaa tttaataaaa cagctcagga attagactgc atcaaaattg cacagcaagt 5160

tggtgtagag ctcaacctgt acctaaccga attgactaca gtattcggac cacaaatcac 5220

ttcacccgct ttaaacaagc tgactattca ggcactttac aatctagctg gtggaaatat 5280

ggattactta ttgactaagt taggtgtagg gaacaatcaa ctcagctcat taatcggtag 5340

cggcttaatc accggtaacc ctattctata cgactcacag actcaactct tgggtataca 5400

ggtaactgcc ccttcagtcg ggaacctaaa taatatgcgt gccacctact tggaaacctt 5460

atccgtaagc acaaccaggg gatttgcctc ggcacttgtc ccaaaagtgg tgacacaggt 5520

cggttctgtg atagaagaac ttgacacctc atactgtata gaaactgact tagatttata 5580

ttgtacaaga atagtaacgt tccctatgtc ccctggtatt tattcctgct tgagcggcaa 5640

tacgtcggcc tgtatgtact caaagaccga aggcgcactt actacaccat acatgactat 5700

caaaggttca gtcatcgcca actgcaagat gacaacatgt agatgtgtaa accccccggg 5760

tatcatatcg caaaactatg gagaagccgt gtctctaata gataaacaat catgcaatgt 5820

tttatcctta ggcgggataa ctttaaggct cagtggggaa ttcgatgtaa cttatcagaa 5880

gaatatctca atacaagatt ctcaagtaat aataacaggc aatcttgata tctcaactga 5940

gcttgggaat gtcaacaact cgatcagtaa tgctttgaat aagttagagg aaagcaacag 6000

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tttgactatc atatctcttg tttttggtat acttagcctg attctagcat gctacctaat 6120

gtacaagcaa aaggcgcaac aaaagacctt attatggctt gggaataata ctctagatca 6180

gatgagagcc actacaaaaa tgtgaacaca gatgaggaac gaaggtttcc ctaatagtaa 6240

tttgtgtgaa agttctggta gtctgtcagt tcagagagtt aagaaaaaac taccggttgt 6300

agatgaccaa aggacgatat acgggtagaa cggtaagaga ggccgcccct caattgcgag 6360

ccaggcttca caacctccgt tctaccgctt caccgacaac agtcctcaat catggaccgc 6420

gccgttagcc aagttgcgtt agagaatgat gaaagagagg caaaaaatac atggcgcttg 6480

atattccgga ttgcaatctt attcttaaca gtagtgacct tggctatatc tgtagcctcc 6540

cttttatata gcatgggggc tagcacacct agcgatcttg taggcatacc gactaggatt 6600

tccagggcag aagaaaagat tacatctaca cttggttcca atcaagatgt agtagatagg 6660

atatataagc aagtggccct tgagtctccg ttggcattgt taaaaactga gaccacaatt 6720

atgaacgcaa taacatctct ctcttatcag attaatggag ctgcaaacaa cagtgggtgg 6780

ggggcaccta tccatgaccc agattatata ggggggatag gcaaagaact cattgtagat 6840

gatgctagtg atgtcacatc attctatccc tctgcatttc aagaacatct gaattttatc 6900

ccggcgccta ctacaggatc aggttgcact cgaataccct catttgacat gagtgctacc 6960

cattactgct acacccataa tgtaatattg tctggatgca gagatcactc acattcatat 7020

cagtatttag cacttggtgt gctccggaca tctgcaacag ggagggtatt cttttctact 7080

ctgcgttcca tcaacctgga cgacacccaa aatcggaagt cttgcagtgt gagtgcaact 7140

cccctgggtt gtgatatgct gtgctcgaaa gtcacggaga cagaggaaga agattataac 7200

tcagctgtcc ctacgcggat ggtacatggg aggttagggt tcgacggcca gtaccacgaa 7260

aaggacctag atgtcacaac attattcggg gactgggtgg ccaactaccc aggagtaggg 7320

ggtggatctt ttattgacag ccgcgtatgg ttctcagtct acggagggtt aaaacccaat 7380

tcacccagtg acactgtaca ggaagggaaa tatgtgatat acaagcgata caatgacaca 7440

tgcccagatg agcaagacta ccagattcga atggccaagt cttcgtataa gcctggacgg 7500

tttggtggga aacgcataca gcaggctatc ttatctatca aggtgtcaac atccttaggc 7560

gaagacccgg tactgactgt accgcccaac acagtcacac tcatgggggc cgaaggcaga 7620

attctcacag tagggacatc tcatttcttg tatcaacgag ggtcatcata cttctctccc 7680

gcgttattat atcctatgac agtcagcaac aaaacagcca ctcttcatag tccttataca 7740

ttcaatgcct tcactcggcc aggtagtatc ccttgccagg cttcagcaag atgccccaac 7800

ccgtgtgtta ctggagtcta tacagatcca tatcccctaa tcttctatag aaaccacacc 7860

ttgcgagggg tattcgggac aatgcttgat ggtgtacaag caagacttaa ccctgcgtct 7920

gcagtattcg atagcacatc ccgcagtcgc attactcgag tgagttcaag cagtaccaaa 7980

gcagcataca caacatcaac ttgttttaaa gtggtcaaga ctaataagac ctattgtctc 8040

agcattgctg aaatatctaa tactctcttc ggagaattca gaatcgtccc gttactagtt 8100

gagatcctca aagatgacgg ggttagagaa gccaggtctg gctagttgag tcaattataa 8160

aggagttgga aagatggcat tgtatcacct atcttccacg acatcaagaa tcaaaccgaa 8220

tgccggcgcg tgctcgaatt ccatgttgcc agttgaccac aatcagccag tgctcatgcg 8280

atcagattaa gccttgtcaa tagtctcttg attaagaaaa aatgtaagtg gcaatgagat 8340

acaaggcaaa acagctcatg gtaaataata cgggtaggac atggcgagct ccggtcctga 8400

aagggcagag catcagatta tcctaccaga gtcacacctg tcttcaccat tggtcaagca 8460

caaactactc tattactgga aattaactgg gctaccgctt cctgatgaat gtgacttcga 8520

ccacctcatt ctcagtcgac aatggaaaaa aatacttgaa tcggcctctc ctgatactga 8580

gagaatgata aaactcggaa gggcagtaca ccaaactctt aaccacaatt ccagaataac 8640

cggagtgctc caccccaggt gtttagaaga actggctaat attgaggtcc cagattcaac 8700

caacaaattt cggaagattg agaagaagat ccaaattcac aacacgagat atggagaact 8760

gttcacaagg ctgtgtacgc atatagagaa gaaactgctg gggtcatctt ggtctaacaa 8820

tgtcccccgg tcagaggagt tcagcagcat tcgtacggat ccggcattct ggtttcactc 8880

aaaatggtcc acagccaagt ttgcatggct ccatataaaa cagatccaga ggcatctgat 8940

ggtggcagct aggacaaggt ctgcggccaa caaattggtg atgctaaccc ataaggtagg 9000

ccaagtcttt gtcactcctg aacttgtcgt tgtgacgcat acgaatgaga acaagttcac 9060

atgtcttacc caggaacttg tattgatgta tgcagatatg atggagggca gagatatggt 9120

caacataata tcaaccacgg cggtgcatct cagaagctta tcagagaaaa ttgatgacat 9180

tttgcggtta atagacgctc tggcaaaaga cttgggtaat caagtctacg atgttgtatc 9240

actaatggag ggatttgcat acggagctgt ccagctactc gagccgtcag gtacatttgc 9300

aggagatttc ttcgcattca acctgcagga gcttaaagac attctaattg gcctcctccc 9360

caatgatata gcagaatccg tgactcatgc aatcgctact gtattctctg gtttagaaca 9420

gaatcaagca gctgagatgt tgtgtctgtt gcgtctgtgg ggtcacccac tgcttgagtc 9480

ccgtattgca gcaaaggcag tcaggagcca aatgtgcgca ccgaaaatgg tagactttga 9540

tatgatcctt caggtactgt ctttcttcaa gggaacaatc atcaacgggt acagaaagaa 9600

gaatgcaggt gtgtggccgc gagtcaaagt ggatacaata tatgggaagg tcattgggca 9660

actacatgca gattcagcag agatttcaca cgatatcatg ttgagagagt ataagagttt 9720

atctgcactt gaatttgagc catgtataga atatgaccct gtcaccaacc tgagcatgtt 9780

cctaaaagac aaggcaatcg cacaccccaa cgataattgg cttgcctcgt ttaggcggaa 9840

ccttctctcc gaagaccaga agaaacatgt aaaagaagca acttcgacta atcgcctctt 9900

gatagagttt ttagagtcaa atgattttga tccatataaa gagatggaat atctgacgac 9960

ccttgagtac cttagagatg acaatgtggc agtatcatac tcgctcaagg agaaggaagt 10020

gaaagttaat ggacggatct tcgctaagct gacaaagaag ttaaggaact gtcaggtgat 10080

ggcggaaggg atcctagccg atcagattgc acctttcttt cagggaaatg gagtcattca 10140

ggatagcata tccttgacca agagtatgct agcgatgagt caactgtctt ttaacagcaa 10200

taagaaacgt atcactgact gtaaagaaag agtatcttca aaccgcaatc atgatccgaa 10260

aagcaagaac cgtcggagag ttgcaacctt cataacaact gacctgcaaa agtactgtct 10320

taattggaga tatcagacaa tcaaattgtt cgctcatgcc atcaatcagt tgatgggcct 10380

acctcacttc ttcgaatgga ttcacctaag actgatggac actacgatgt tcgtaggaga 10440

ccctttcaat cctccaagtg accctactga ctgtgacctc tcaagagtcc ctaatgatga 10500

catatatatt gtcagtgcca gagggggtat cgaaggatta tgccagaagc tatggacaat 10560

gatctcaatt gctgcaatcc aacttgctgc agctagatcg cattgtcgtg ttgcctgtat 10620

ggtacagggt gataatcaag taatagcagt aacgagagag gtaagatcag acgactctcc 10680

ggagatggtg ttgacacagt tgcatcaagc cagtgataat ttcttcaagg aattaattca 10740

tgtcaatcat ttgattggcc ataatttgaa ggatcgtgaa accatcaggt cagacacatt 10800

cttcatatac agcaaacgaa tcttcaaaga tggagcaatc ctcagtcaag tcctcaaaaa 10860

ttcatctaaa ttagtgctag tgtcaggtga tctcagtgaa aacaccgtaa tgtcctgtgc 10920

caacattgcc tctactgtag cacggctatg cgagaacggg cttcccaaag acttctgtta 10980

ctatttaaac tatataatga gttgtgtgca gacatacttt gactctgagt tctccatcac 11040

caacaattcg caccccgatc ttaatcagtc gtggattgaa gacatctctt ttgtgcactc 11100

atatgttctg actcctgccc aattaggggg actgagtaac cttcaatact caaggctcta 11160

cactagaaat atcggtgacc cggggactac tgcttttgca gagatcaagc gactagaagc 11220

agtgggatta ctgagtccta acattatgac taatatctta actaggccgc ctgggaatgg 11280

agattgggcc agtctgtgca acgacccata ctctttcaat tttgagactg ttgcaagccc 11340

aaatattgtt cttaagaaac atacgcaaag agtcctattt gaaacttgtt caaatccctt 11400

attgtctgga gtgcacacag aggataatga ggcagaagag aaggcattgg ctgaattctt 11460

gcttaatcaa gaggtgattc atccccgcgt tgcgcatgcc atcatggagg caagctctgt 11520

aggtaggaga aagcaaattc aagggcttgt tgacacaaca aacaccgtaa ttaagattgc 11580

gcttactagg aggccattag gcatcaagag gctgatgcgg atagtcaatt attctagcat 11640

gcatgcaatg ctgtttagag acgatgtttt ttcctccagt agatccaacc accccttagt 11700

ctcttctaat atgtgttctc tgacactggc agactatgca cggaatagaa gctggtcacc 11760

tttgacggga ggcaggaaaa tactgggtgt atctaatcct gatacgatag aactcgtaga 11820

gggtgagatt cttagtgtaa gcggagggtg tacaagatgt gacagcggag atgaacaatt 11880

tacttggttc catcttccaa gcaatataga attgaccgat gacaccagca agaatcctcc 11940

gatgagggta ccatatctcg ggtcaaagac acaggagagg agagctgcct cacttgcaaa 12000

aatagctcat atgtcgccac atgtaaaggc tgccctaagg gcatcatccg tgttgatctg 12060

ggcttatggg gataatgaag taaattggac tgctgctctt acgattgcaa aatctcggtg 12120

taatgtaaac ttagagtatc ttcggttact gtccccttta cccacggctg ggaatcttca 12180

acatagacta gatgatggta taactcagat gacattcacc cctgcatctc tctacagggt 12240

gtcaccttac attcacatat ccaatgattc tcaaaggctg ttcactgaag aaggagtcaa 12300

agaggggaat gtggtttacc aacagatcat gctcttgggt ttatctctaa tcgaatcgat 12360

ctttccaatg acaacaacca ggacatatga tgagatcaca ctgcacctac atagtaaatt 12420

tagttgctgt atcagagaag cacctgttgc ggttcctttc gagctacttg gggtggtacc 12480

ggaactgagg acagtgacct caaataagtt tatgtatgat cctagccctg tatcggaggg 12540

agactttgcg agacttgact tagctatctt caagagttat gagctcaatc tggagtcata 12600

tcccacgata gagctaatga acattctttc aatatccagc gggaagttga ttggccagtc 12660

tgtggtttct tatgatgaag atacctccat aaagaatgac gccataatag tgtatgacaa 12720

tacccgaaat tggatcagtg aagctcagaa ttcagatgtg gtccgcctat ttgaatatgc 12780

agcacttgaa gtgctcctcg actgttctta ccaactctat tacctgagag taagaggcct 12840

agacaatatt gtcttatata tgggtgattt atacaagaat atgccaggaa ttctactttc 12900

caacattgca gctacaatat ctcatcccgt cattcattca aggttacatg cagtgggcct 12960

ggtcaaccat gacggatcac accaacttgc agatacggat tttatcgaaa tgtctgcaaa 13020

actattagta tcttgcaccc gacgtgtgat ctccggctta tattcaggaa ataagtatga 13080

tctgctgttc ccatctgtct tagatgataa cctgaatgag aagatgcttc agctgatatc 13140

ccggttatgc tgtctgtaca cggtactctt tgctacaaca agagaaatcc cgaaaataag 13200

aggcttaact gcagaagaga aatgttcaat actcactgag tatttactgt cggatgctgt 13260

gaaaccatta cttagccccg atcaagtgag ctctatcatg tctcctaaca taattacatt 13320

cccagctaat ctgtactaca tgtctcggaa gagcctcaat ttgatcaggg aaagggagga 13380

cagggatact atcctggcgt tgttgttccc ccaagagcca ttattagagt tcccttctgt 13440

gcaagatatt ggtgctcgag tgaaagatcc attcacccga caacctgcgg catttttgca 13500

agagttagat ttgagtgctc cagcaaggta tgacgcattc acacttagtc agattcatcc 13560

tgaactcaca tctccaaatc cggaggaaga ccacttagta cgatacttgt tcagagggat 13620

agggactgca tcttcctctt ggtataaggc atctcatctc ctttctgtac ccgaggtaag 13680

atgtgcaaga cacgggaact ccttatactt agctgaaggg agcggagcca tcatgagtct 13740

tctcgaactg catgtaccac atgaaactat ctattacaat acgctctttt caaatgagat 13800

gaaccccccg caacgacatt tcgggccgac cccaactcag tttttgaatt cggttgttta 13860

taggaatcta caggcggagg taacatgcaa agatggattt gtccaagagt tccgtccatt 13920

atggagagaa aatacagagg aaagtgacct gacctcagat aaagcagtgg ggtatattac 13980

atctgcagtg ccctacagat ctgtatcatt gctgcattgt gacattgaaa ttcctccagg 14040

gtccaatcaa agcttactag atcaactagc tatcaattta tctctgattg ccatgcattc 14100

tgtaagggag ggcggggtag taatcatcaa agtgttgtat gcaatgggat actactttca 14160

tctactcatg aacttgtttg ctccgtgttc cacaaaagga tatattctct ctaatggtta 14220

tgcatgtcga ggagatatgg agtgttacct ggtatttgtc atgggttacc tgggcgggcc 14280

tacatttgta catgaggtgg tgaggatggc aaaaactctg gtgcagcggc acggtacgct 14340

tttgtctaaa tcagatgaga tcacactgac caggttattc acctcacagc ggcagcgtgt 14400

gacagacatc ctatccagtc ctttaccaag attaataaag tacttgagga agaaattgac 14460

actgcgctga ttgaagccgg gggacagccc gtccgtccat tctgtgcgga gagtctggtg 14520

agcacgctag cgaacataac tcagataacc cagatcatcg ctagccacat tgacacagtt 14580

atccggtctg tgatatatat ggaagctgag ggtgatctcg ctgacacagt atttctattt 14640

accccttaca atctctctac tgacgggaaa aagaggacat cacttaaaca gtgcacgaga 14700

cagatcctag aggttacaat actaggtctt agagtcgaaa atctcaataa aataggcgat 14760

ataatcagcc tagtgcttaa aggcatgatc tccatggagg accttatccc actaaggaca 14820

tacttgaagc atagtacctg ccctaaatat ttgaaggctg tcctaggtat taccaaactc 14880

aaagaaatgt ttacagacac ttctgtactg tacttgactc gtgctcaaca aaaattctac 14940

atgaaaacta taggcaatgc agtcaaagga tattacagta actgtgactc ttaacgaaaa 15000

tcacatatta ataggctcct tttttggcca attgtattct tgttgattta atcatattat 15060

gttagaaaaa agttgaaccc tgactcctta ggactcgaat tcgaactcaa ataaatgtct 15120

taaaaaaagg ttgcgcacaa ttattcttga gtgtagtctc gtcattcacc aaatctttgt 15180

ttggt 15185

<210> 14

<211> 16696

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多核苷酸

<400> 14

acgaaaaaga agaataaaag gcagaagcct tttaaaagga accctgggct gtcgtaggtg 60

tgggaaggtt gtattccgag tgcgcctccg aggcatctac tctacaccta tcacaatggc 120

tggtgtcttc tcccagtatg agaggtttgt ggacaatcaa tcccaagtgt caaggaagga 180

tcatcggtcc ttagcaggag gatgccttaa agttaacatc cctatgcttg tcactgcatc 240

tgaagacccc accactcgtt ggcaactagc atgcttatct ctaaggctcc tgatctccaa 300

ctcatcaacc agtgctatcc gtcagggggc aatactgact ctcatgtcat taccatcaca 360

aaacatgaga gcaacagcag ctattgctgg ttccacaaat gcagctgtta tcaacaccat 420

ggaagtctta agtgtcaacg actggacccc atccttcgac cctaggagcg gtctttctga 480

ggaagatgct caagttttca gagacatggc aagagatctg ccccctcagt tcacctctgg 540

atcacccttc acatcagcat tggcggaggg gttcactcct gaagatactc atgacctgat 600

ggaggccttg accagtgtgc tgatacagat ctggatcctg gtggctaagg ccatgaccaa 660

cattgacggc tctggggagg ccaatgaaag acgtcttgca aagtacatcc aaaaaggaca 720

gcttaatcgt cagtttgcaa ttggtaatcc tgcccgtctg ataatccaac agacaatcaa 780

aagctcctta actgtccgta ggttcttggt ctctgagctt cgtgcgtcac gaggtgcagt 840

aaaagaagga tccccttact atgcagctgt tggggatatc cacgcttaca tctttaatgc 900

gggattgaca ccattcttga ccaccttaag atacgggata ggcaccaagt acgccgctgt 960

tgcactcagt gtgttcgctg cagatattgc aaagttgaag agcctactta ccctgtacca 1020

ggacaagggt gtagaagctg gatacatggc actccttgag gatccagact ccatgcactt 1080

tgcacctgga aacttcccac acatgtactc ctatgcaatg ggggtagctt cttaccatga 1140

tcctagcatg cgccaatacc aatacgccag gaggttcctc agccgtcctt tctacttact 1200

aggaagggac atggccgcca agaacacagg cacgctggat gagcaactgg cgaaggaact 1260

gcaagtatca gagagagatc gcgccgcatt atccgctgcg attcaatcag cgatggaggg 1320

gggagagtcc gacgacttcc cactgtcggg atccatgccg gctctctctg agaatgcgca 1380

accagttacc cccagacctc aacagtccca gctctctccc ccccaatcat caaacatgcc 1440

ccaatcagca cccaggaccc cagactatca acccgacttt gaactgtagg cttcatcacc 1500

gcaccaacaa cagcccaaga agaccacccc tccccccaca catctcaccc agccacccat 1560

aaagactcag tcccacgccc cagcatctcc ttcatttaat taaaaaccga ccaacagggt 1620

ggggaaggag agtcattggc tactgccaat tgtgtgcagc aatggatttt actgacattg 1680

atgctgtcaa ctcattgatc gaatcatcat cggcaatcat agactccata cagcatggag 1740

ggctgcaacc agcgggcacc gtcggcctat cgcagatccc aaaagggata accagcgcat 1800

taaccaaggc ctgggaggct gaggcggcaa ctgccggtaa tggggacacc caacacaaat 1860

ctgacagtcc ggaggatcat caggccaacg acacagattc ccctgaagac acaggtactg 1920

accagaccac ccaggaggcc aacatcgttg agacacccca ccccgaggtg ctgtcagcag 1980

ccaaagccag actcaagagg cccaaagcag ggagggacac ccgcgacaac tcccctgcgc 2040

aacccgatca tcttttaaag gggggcctcc tgagcccaca accagcagca tcatgggtgc 2100

aaaatccacc cagtcatgga ggtcccggca ccgccgatcc ccgcccatca caaactcagg 2160

atcattcccc caccggagag aaatggcgat tgtcaccgac aaagcaaccg gagacattga 2220

actggtggag tggtgcaacc cggggtgcac agcagtccga attgaaccca ccagactcga 2280

ctgtgtatgc ggacactgcc ccaccatctg tagcctctgc atgtatgacg actgatcagg 2340

tacaactact aatgaaggag gttgctgaca taaaatcact ccttcaggcg ttagtgagga 2400

acctcgctgt cttgccccaa ttgaggaatg aggttgcagc aatcagaaca tcacaggcca 2460

tgatagaggg gacactcaat tcgatcaaga ttcttgaccc tgggaattat caggaatcat 2520

cactaaacag ttggttcaaa cctcgccaag atcacactgt tgttgtgtct ggaccaggga 2580

atccattggc catgccaacc ccagtccaag acaacaccat attcctggac gagctagcca 2640

gacctcatcc tagtgtggtc aatccttccc cacccatcac caacaccaat gttgaccttg 2700

gcccacagaa gcaggctgca atagcctata tctccgctaa atgcaaggat ccggggaaac 2760

gagatcagct atcaaggctc attgagcgag caaccacccc aagtgagatc aacaaagtta 2820

aaagacaagc ccttgggctc tagatcactc gatcacccct catggtgatc acaacaataa 2880

tcagaaccct tccgaaccac atgaccaacc cagcccaccg cccacaccgt ccatcacgcg 2940

tgtagctgat ttattcaaaa ccgccaccat gtgccatcag cagctggtca tctcatggtt 3000

ctccctggtg tttctggcct cacctctggt cgcaatctgg gaactgaaaa aggatgtgta 3060

cgtggtggag ctggactggt atcccgatgc ccctggcgag atggtggtgc tgacctgcga 3120

cacacccgag gaggatggca tcacctggac actggatcag agctccgagg tgctgggaag 3180

cggcaagacc ctgacaatcc aggtgaagga gttcggcgac gccggccagt acacctgtca 3240

caagggagga gaggtgctga gccactccct gctgctgctg cacaagaagg aggatggcat 3300

ctggtccaca gacatcctga aggatcagaa ggagccaaag aacaagacct tcctgcggtg 3360

cgaggccaag aattatagcg gccggttcac ctgttggtgg ctgaccacaa tctccaccga 3420

tctgacattt tctgtgaagt ctagcagggg atcctctgac ccacagggag tgacatgcgg 3480

agcagccacc ctgagcgccg agagggtgcg cggcgataac aaggagtacg agtattccgt 3540

ggagtgccag gaggactctg cctgtccagc agcagaggag tccctgccta tcgaagtgat 3600

ggtggatgcc gtgcacaagc tgaagtacga gaattatacc agctccttct ttatccggga 3660

catcatcaag cccgatcccc ctaagaacct gcagctgaag cctctgaaga atagcagaca 3720

ggtggaggtg tcctgggagt accctgacac ctggagcaca ccacactcct atttctctct 3780

gaccttttgc gtgcaggtgc agggcaagtc caagcgggag aagaaggaca gagtgttcac 3840

cgataagaca tctgccaccg tgatctgtag aaagaacgcc tctatcagcg tgagggccca 3900

ggaccgctac tattctagct cctggtccga gtgggcctct gtgccttgca gcggcggagg 3960

aggaggagga tctaggaatc tgccagtggc aacccctgac ccaggcatgt tcccctgcct 4020

gcaccacagc cagaacctgc tgagggccgt gtccaatatg ctgcagaagg cccgccagac 4080

actggagttt tacccttgta ccagcgagga gatcgaccac gaggacatca caaaggataa 4140

gacctccaca gtggaggcct gcctgccact ggagctgacc aagaacgagt cctgtctgaa 4200

cagccgggag acaagcttca tcaccaacgg ctcctgcctg gcctctagaa agacaagctt 4260

tatgatggcc ctgtgcctgt ctagcatcta cgaggacctg aagatgtatc aggtggagtt 4320

caagaccatg aacgccaagc tgctgatgga ccccaagagg cagatctttc tggatcagaa 4380

tatgctggcc gtgatcgacg agctgatgca ggccctgaac ttcaatagcg agacagtgcc 4440

tcagaagtcc tctctggagg agccagattt ctacaagacc aagatcaagc tgtgcatcct 4500

gctgcacgcc tttcggatca gagccgtgac aatcgaccgc gtgatgtcct atctgaatgc 4560

ttcctaatga cccacgcgtc atcccttgcc aaacatcctg ccgtagctga tttattcaaa 4620

agagctcatt tgatatgacc tggtaatcat aaaatagggt ggggaaggtg ctttgcctgt 4680

aagggggctc cctcatcttc agacacgtgc ccgccatctc accaacagtg caatggcaga 4740

catggacacg gtgtatatca atctgatggc agatgaccca acccaccaaa aagaactgct 4800

gtcctttcct ctcatccctg tgaccggtcc tgacgggaag aaggaactcc aacaccagat 4860

ccggacccaa tccttgctcg cctcagacaa acaaactgaa cggttcatct tcctcaacac 4920

ttacggattc atctatgaca ccacaccgga caagacaact ttttccaccc cagagcatat 4980

taatcagcct aagaggacga cggtgagtgc cgcgatgatg accattggcc tggttcccgc 5040

caatataccc ctgaacgaac taacggctac tgtgttcagc cttaaagtaa gagtgaggaa 5100

aagtgcgagg tatcgggaag tggtctggta tcaatgcaat ccagtaccgg ccctgcttgc 5160

agccaccagg tttggtcgcc aaggaggtct cgagtcgagc actggagtca gtgtaaaggc 5220

tcccgagaag atagattgtg agaaggatta tacctactac ccttatttct tatctgtgtg 5280

ctacatcgcc acctccaacc tgttcaaggt accgaggatg gttgctaatg caaccaacag 5340

tcaattatac caccttacca tgcaggtcac atttgccttt ccaaaaaaca tccctccagc 5400

caaccagaaa ctcctgacac aggtggatga gggattcgag ggcactgtgg attgccattt 5460

tgggaacatg ctgaaaaagg atcggaaagg gaacatgagg acactgtccc aggcggcaga 5520

taaggtcaga cgaatgaata ttcttgttgg tatctttgac ttgcatgggc caacgctctt 5580

cctggagtat accgggaaac tgacaaaggc tctgctaggg ttcatgtcca ccagccgaac 5640

agcaatcatc cccatatctc agctcaatcc catgctgagt caactcatgt ggagcagtga 5700

tgcccagata gtaaagttaa gggttgtcat aactacatcc aaacgcggcc cgtgcggggg 5760

tgagcaggag tatgtgctgg atcccaaatt cacagttaag aaagaaaagg ctcgactcaa 5820

ccctttcgag aaggcagcct aatgatttaa tccgcaagat cccagaaatc agaccactct 5880

atactatcca ctgatcactg gaaatgtaat tgtacagttg atgaatctgt gaagaatcaa 5940

ttaaaaaacc ggatccttat tagggtgggg aagtagttga ttgggtgtct aaacaaaagc 6000

atttcttcac acctccccgc cacgaaacaa ccacaatgag gctatcaaac acaatcttga 6060

ccttgattct catcatactt accggctatt tgataggtgt ccactccacc gatgtgaatg 6120

agaaaccaaa gtccgaaggg attaggggtg atcttacacc aggtgcgggt attttcgtaa 6180

ctcaagtccg acagctccag atctaccaac agtctgggta ccatgatctt gtcatcagat 6240

tgttacctct tctaccaaca gagcttaatg attgtcaaag ggaagttgtc acagagtaca 6300

ataacactgt atcacagctg ttgcagccta tcaaaaccaa cctggatact ttgttggcag 6360

atggtagcac aagggatgtt gatatacagc cgcgattcat tggggcaata atagccacag 6420

gtgccctggc tgtagcaacg gtagctgagg taactgcagc tcaagcacta tctcagtcaa 6480

aaacgaatgc tcaaaatatt ctcaagttga gagatagtat tcaggccacc aaccaagcag 6540

tttttgaaat ttcacaggga ctcgaagcaa ctgcaaccgt gctatcaaaa ctgcaaactg 6600

agctcaatga gaatatcatc ccaagtctga acaacttgtc ctgtgctgcc atggggaatc 6660

gccttggtgt atcactctca ctctatttga ccttaatgac cactctattt ggggaccaga 6720

tcacaaaccc agtgctgacg ccaatctctt acagcaccct atcggcaatg gcgggtggtc 6780

acattggtcc agtgatgagt aagatattag ccggatctgt cacaagtcag ttgggggcag 6840

aacaactgat tgctagtggc ttaatacagt cacaggtagt aggttatgat tcccagtatc 6900

agctgttggt tatcagggtc aaccttgtac ggattcagga agtccagaat actagggttg 6960

tatcactaag aacactagca gtcaataggg atggtggact ttacagagcc caggtgccac 7020

ccgaggtagt tgagcgatct ggcattgcag agcggtttta tgcagatgat tgtgttctaa 7080

ctacaactga ttacatctgc tcatcgatcc gatcttctcg gcttaatcca gagttagtca 7140

agtgtctcag tggggcactt gattcatgca catttgagag ggaaagtgca ttactgtcaa 7200

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<210> 15

<211> 5026

<212> DNA

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 15

agttccctat cactctcttt aatcactact cacagtaacc tcaactcctg ccacaatgta 60

caggatgcaa ctcctgtctt gcattgcact aagtcttgca cttgtcacaa acagtgcacc 120

tacttcaagt tctacaaaga aaacacagct acaactggag catttactgc tggatttaca 180

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cagagaagcc taatttctaa aaagccagtc cacagaacaa aatttctaat gtttaaactt 4020

ttaaaagttg gcaaattcac ctgcattgat actatgatgg ggtagggata ggtgtaagta 4080

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gagactctaa tcaagattta gaaaagaaga aagtataatg tgcatatcaa ttcatacatt 4260

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ttttctttta tagggatctg aaacaacatt catgtgtgaa tatgctgatg agacagcaac 4680

cattgtagaa tttctgaaca gatggattac cttttgtcaa agcatcatct caacactgac 4740

ttgataatta agtgcttccc acttaaaaca tatcaggcct tctatttatt taaatattta 4800

aattttatat ttattgttga atgtatggtt tgctacctat tgtaactatt attcttaatc 4860

ttaaaactat aaatatggat cttttatgat tctttttgta agccctaggg gctctaaaat 4920

ggtttcactt atttatccca aaatatttat tattatgttg aatgttaaat atagtatcta 4980

tgtagattgg ttagtaaaac tatttaataa atttgataaa tataaa 5026

<210> 16

<211> 1600

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多核苷酸

<400> 16

atgggtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc 60

gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat 120

gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg 180

accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa 240

gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg 300

ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag 360

aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc 420

acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga 480

ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc 540

agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca 600

gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat 660

gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac 720

ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac 780

acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag 840

agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc 900

cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc 960

gaatgggcat ctgtgccctg cagtggtggc ggtggcggcg gatctagaaa cctccccgtg 1020

gccactccag acccaggaat gttcccatgc cttcaccact cccaaaacct gctgagggcc 1080

gtcagcaaca tgctccagaa ggccagacaa actctagaat tttacccttg cacttctgaa 1140

gagattgatc atgaagatat cacaaaagat aaaaccagca cagtggaggc ctgtttacca 1200

ttggaattaa ccaagaatga gagttgccta aattccagag agacctcttt cataactaat 1260

gggagttgcc tggcctccag aaagacctct tttatgatgg ccctgtgcct tagtagtatt 1320

tatgaagact cgaagatgta ccaggtggag ttcaagacca tgaatgcaaa gcttctgatg 1380

gatcctaaga ggcagatctt tctagatcaa aacatgctgg cagttattga tgagctgatg 1440

caggccctga atttcaacag tgagactgtg ccacaaaaat cctcccttga agaaccggat 1500

ttttataaaa ctaaaatcaa gctctgcata cttcttcatg ctttcagaat tcgggcagtg 1560

actattgata gagtgatgag ctatctgaat gcttcctaat 1600

<210> 17

<211> 1602

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多核苷酸

<400> 17

atgtgccatc agcagctggt catctcatgg ttctccctgg tgtttctggc ctcacctctg 60

gtcgcaatct gggaactgaa aaaggatgtg tacgtggtgg agctggactg gtatcccgat 120

gcccctggcg agatggtggt gctgacctgc gacacacccg aggaggatgg catcacctgg 180

acactggatc agagctccga ggtgctggga agcggcaaga ccctgacaat ccaggtgaag 240

gagttcggcg acgccggcca gtacacctgt cacaagggag gagaggtgct gagccactcc 300

ctgctgctgc tgcacaagaa ggaggatggc atctggtcca cagacatcct gaaggatcag 360

aaggagccaa agaacaagac cttcctgcgg tgcgaggcca agaattatag cggccggttc 420

acctgttggt ggctgaccac aatctccacc gatctgacat tttctgtgaa gtctagcagg 480

ggatcctctg acccacaggg agtgacatgc ggagcagcca ccctgagcgc cgagagggtg 540

cgcggcgata acaaggagta cgagtattcc gtggagtgcc aggaggactc tgcctgtcca 600

gcagcagagg agtccctgcc tatcgaagtg atggtggatg ccgtgcacaa gctgaagtac 660

gagaattata ccagctcctt ctttatccgg gacatcatca agcccgatcc ccctaagaac 720

ctgcagctga agcctctgaa gaatagcaga caggtggagg tgtcctggga gtaccctgac 780

acctggagca caccacactc ctatttctct ctgacctttt gcgtgcaggt gcagggcaag 840

tccaagcggg agaagaagga cagagtgttc accgataaga catctgccac cgtgatctgt 900

agaaagaacg cctctatcag cgtgagggcc caggaccgct actattctag ctcctggtcc 960

gagtgggcct ctgtgccttg cagcggcgga ggaggaggag gatctaggaa tctgccagtg 1020

gcaacccctg acccaggcat gttcccctgc ctgcaccaca gccagaacct gctgagggcc 1080

gtgtccaata tgctgcagaa ggcccgccag acactggagt tttacccttg taccagcgag 1140

gagatcgacc acgaggacat cacaaaggat aagacctcca cagtggaggc ctgcctgcca 1200

ctggagctga ccaagaacga gtcctgtctg aacagccggg agacaagctt catcaccaac 1260

ggctcctgcc tggcctctag aaagacaagc tttatgatgg ccctgtgcct gtctagcatc 1320

tacgaggacc tgaagatgta tcaggtggag ttcaagacca tgaacgccaa gctgctgatg 1380

gaccccaaga ggcagatctt tctggatcag aatatgctgg ccgtgatcga cgagctgatg 1440

caggccctga acttcaatag cgagacagtg cctcagaagt cctctctgga ggagccagat 1500

ttctacaaga ccaagatcaa gctgtgcatc ctgctgcacg cctttcggat cagagccgtg 1560

acaatcgacc gcgtgatgtc ctatctgaat gcttcctaat ga 1602

<210> 18

<211> 903

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多核苷酸

<400> 18

atggcgccgc gccgcgcgcg cggctgccgc accctgggcc tgccggcgct gctgctgctg 60

ctgctgctgc gcccgccggc gacccgcggc gattataaag atgatgatga taaaattgaa 120

ggccgcatta cctgcccgcc gccgatgagc gtggaacatg cggatatttg ggtgaaaagc 180

tatagcctgt atagccgcga acgctatatt tgcaacagcg gctttaaacg caaagcgggc 240

accagcagcc tgaccgaatg cgtgctgaac aaagcgacca acgtggcgca ttggaccacc 300

ccgagcctga aatgcattcg cgatccggcg ctggtgcatc agcgcccggc gccgccgagc 360

ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cctgcagatg 420

cgcattagca aaccgcatct gcgcagcatt agcattcagt gctatctgtg cctgctgctg 480

aacagccatt ttctgaccga agcgggcatt catgtgttta ttctgggctg ctttagcgcg 540

ggcctgccga aaaccgaagc gaactgggtg aacgtgatta gcgatctgaa aaaaattgaa 600

gatctgattc agagcatgca tattgatgcg accctgtata ccgaaagcga tgtgcatccg 660

agctgcaaag tgaccgcgat gaaatgcttt ctgctggaac tgcaggtgat tagcctggaa 720

agcggcgatg cgagcattca tgataccgtg gaaaacctga ttattctggc gaacaacagc 780

ctgagcagca acggcaacgt gaccgaaagc ggctgcaaag aatgcgaaga actggaagaa 840

aaaaacatta aagaatttct gcagagcttt gtgcatattg tgcagatgtt tattaacacc 900

agc 903

<210> 19

<211> 477

<212> DNA

<213> 人乳头瘤病毒16型 (Human papillomavirus type 16)

<400> 19

atgcaccaaa agagaactgc aatgtttcag gacccacagg agcgacccag aaagttacca 60

cagttatgca cagagctgca aacaactata catgatataa tattagaatg tgtgtactgc 120

aagcaacagt tactgcgacg tgaggtatat gactttgctt ttcgggattt atgcatagta 180

tatagagatg ggaatccata tgctgtatgt gataaatgtt taaagtttta ttctaaaatt 240

agtgagtata gacattattg ttatagtttg tatggaacaa cattagaaca gcaatacaac 300

aaaccgttgt gtgatttgtt aattaggtgt attaactgtc aaaagccact gtgtcctgaa 360

gaaaagcaaa gacatctgga caaaaagcaa agattccata atataagggg tcggtggacc 420

ggtcgatgta tgtcttgttg cagatcatca agaacacgta gagaaaccca gctgtaa 477

<210> 20

<211> 297

<212> DNA

<213> 人乳头瘤病毒16型 (Human papillomavirus type 16)

<400> 20

atgcatggag atacacctac attgcatgaa tatatgttag atttgcaacc agagacaact 60

gatctctact gttatgagca attaaatgac agctcagagg aggaggatga aatagatggt 120

ccagctggac aagcagaacc ggacagagcc cattacaata ttgtaacctt ttgttgcaag 180

tgtgactcta cgcttcggtt gtgcgtacaa agcacacacg tagacattcg tactttggaa 240

gacctgttaa tgggcacact aggaattgtg tgccccatct gttctcagaa accataa 297

<210> 21

<211> 3043

<212> DNA

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 21

ttctcagagt ggctgcagtc tcgctgctgg atgtgcacat ggtggtcatt ccctctgctc 60

acaggggcag gggtcccccc ttactggact gaggttgccc cctgctccag gtcctgggtg 120

ggagcccatg tgaactgtca gtggggcagg tctgtgagag ctcccctcac actcaagtct 180

ctctcacagt ggccagagaa gaggaaggct ggagtcagaa tgaggcacca gggcgggcat 240

agcctgccca aaggcccctg ggattacagg caggatgggg agccctatct aagtgtctcc 300

cacgccccac cccagccatt ccaggccagg aagtccaaac tgtgcccctc agagggaggg 360

ggcagcctca ggcccattca gactgcccag ggagggctgg agagccctca ggaaggcggg 420

tgggtgggct gtcggttctt ggaaaggttc attaatgaaa acccccaagc ctgaccacct 480

agggaaaagg ctcaccgttc ccatgtgtgg ctgataaggg ccaggagatt ccacagttca 540

ggtagttccc ccgcctccct ggcattttgt ggtcaccatt aatcatttcc tctgtgtatt 600

taagagctct tttgccagtg agcccagcta cacagagaga aaggctaaag ttctctggag 660

gatgtggctg cagagcctgc tgctcttggg cactgtggcc tgcagcatct ctgcacccgc 720

ccgctcgccc agccccagca cgcagccctg ggagcatgtg aatgccatcc aggaggcccg 780

gcgtctcctg aacctgagta gagacactgc tgctgagatg gtaagtgaga gaatgtgggc 840

ctgtgctagg caccagtggc cctgactggc cacgcctgtc agcttgataa catgacattt 900

tccttttcta cagaatgaaa cagtagaagt catctcagaa atgtttgacc tccaggtaag 960

atgcttctct ctgacatagc tttccagaag cccctgccct ggggtggagg tggggactcc 1020

attttagatg gcaccacaca gggttgtcca ctttctctcc agtcagctgg ctgcaggagg 1080

agggggtagc aactgggtgc tcaagaggct gctggccgtg cccctatggc agtcacatga 1140

gctcctttat cagctgagcg gccatgggca gacctagcat tcaatggcca ggagtcacca 1200

ggggacaggt ggtaaagtgg gggtcacttc atgagacagg agctgtgggt ttggggcgct 1260

cactgtgccc cgagaccaag tcctgttgag acagtgctga ctacagagag gcacagaggg 1320

gtttcaggaa caacccttgc ccacccagca ggtccaggtg aggccccacc cccctctccc 1380

tgaatgatgg ggtgagagtc acctccttcc ctaaggctgg gctcctctcc aggtgccgct 1440

gagggtggcc tgggcggggc agtgagaagg gcaggttcgt gcctgccatg gacagggcag 1500

ggtctatgac tggacccagc ctgtgcccct cccaagccct actcctgggg gctgggggca 1560

gcagcaaaaa ggagtggtgg agagttcttg taccactgtg ggcacttggc cactgctcac 1620

cgacgaacga cattttccac aggagccgac ctgcctacag acccgcctgg agctgtacaa 1680

gcagggcctg cggggcagcc tcaccaagct caagggcccc ttgaccatga tggccagcca 1740

ctacaagcag cactgccctc caaccccggt gagtgcctac ggcagggcct ccagcaggaa 1800

tgtcttaatc tagggggtgg ggtcgacatg gggagagatc tatggctgtg gctgttcagg 1860

accccagggg gtttctgtgc caacagttat gtaatgatta gccctccaga gaggaggcag 1920

acagcccatt tcatcccaag gagtcagagc cacagagcgc tgaagcccac agtgctcccc 1980

agcaggagct gctcctatcc tggtcattat tgtcattacg gttaatgagg tcagaggtga 2040

gggcaaaccc aaggaaactt ggggcctgcc caaggcccag aggaagtgcc caggcccaag 2100

tgccaccttc tggcaggact ttcctctggc cccacatggg gtgcttgaat tgcagaggat 2160

caaggaaggg aggctacttg gaatggacaa ggacctcagg cactccttcc tgcgggaagg 2220

gagcaaagtt tgtggccttg actccactcc ttctgggtgc ccagagacga cctcagccca 2280

gctgccctgc tctgccctgg gaccaaaaag gcaggcgttt gactgcccag aaggccaacc 2340

tcaggctggc acttaagtca ggcccttgac tctggctgcc actggcagag ctatgcactc 2400

cttggggaac acgtgggtgg cagcagcgtc acctgaccca ggtcagtggg tgtgtcctgg 2460

agtgggcctc ctggcctctg agttctaaga ggcagtagag aaacatgctg gtgcttcctt 2520

cccccacgtt acccacttgc ctggactcaa gtgtttttta tttttctttt tttaaaggaa 2580

acttcctgtg caacccagat tatcaccttt gaaagtttca aagagaacct gaaggacttt 2640

ctgcttgtca tcccctttga ctgctgggag ccagtccagg agtgagaccg gccagatgag 2700

gctggccaag ccggggagct gctctctcat gaaacaagag ctagaaactc aggatggtca 2760

tcttggaggg accaaggggt gggccacagc catggtggga gtggcctgga cctgccctgg 2820

gcacactgac cctgatacag gcatggcaga agaatgggaa tattttatac tgacagaaat 2880

cagtaatatt tatatattta tatttttaaa atatttattt atttatttat ttaagttcat 2940

attccatatt tattcaagat gttttaccgt aataattatt attaaaaata tgcttctact 3000

tgtccagtgt tctagtttgt ttttaaccat gagcaaatgc cat 3043

<210> 22

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> 除Pro外任何氨基酸

<400> 22

Val Pro Gly Xaa Gly

1 5

<210> 23

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> 除Pro外任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> 除Pro外任何氨基酸

<400> 23

Val Pro Gly Xaa Gly Val Pro Gly Xaa Gly

1 5 10

<210> 24

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 1

<400> 24

Gly Arg Gln Gly Arg Leu

1 5

<210> 25

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 2

<400> 25

Lys Pro Ala Ser Arg Phe

1 5

<210> 26

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 3

<400> 26

Arg Pro Ser Gly Arg Leu

1 5

<210> 27

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 27

Asp Ile Gln Pro Arg Phe

1 5

<210> 28

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 6

<400> 28

Lys Arg Lys Lys Arg Phe

1 5

<210> 29

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 7

<400> 29

Leu Pro Ser Ser Arg Phe

1 5

<210> 30

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 8

<400> 30

Tyr Pro Gln Thr Arg Leu

1 5

<210> 31

<211> 6

<212> PRT

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 9

<400> 31

Ile Arg Glu Gly Arg Ile

1 5

<210> 32

<211> 6

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 32

acgcgt 6

<210> 33

<211> 8

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 33

ccgccacc 8

<210> 34

<211> 532

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多肽

<400> 34

Met Gly His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu

1 5 10 15

Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val

20 25 30

Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu

35 40 45

Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln

50 55 60

Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys

65 70 75 80

Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val

85 90 95

Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp

100 105 110

Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe

115 120 125

Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp

130 135 140

Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg

145 150 155 160

Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu

180 185 190

Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile

195 200 205

Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr

210 215 220

Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn

225 230 235 240

Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp

245 250 255

Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr

260 265 270

Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg

275 280 285

Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala

290 295 300

Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser

305 310 315 320

Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Arg

325 330 335

Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His

340 345 350

His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala

355 360 365

Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His

370 375 380

Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro

385 390 395 400

Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser

405 410 415

Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met

420 425 430

Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Ser Lys Met Tyr Gln

435 440 445

Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg

450 455 460

Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu

485 490 495

Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu

500 505 510

His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr

515 520 525

Leu Asn Ala Ser

530

<210> 35

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

肽

<400> 35

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 36

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

肽

<400> 36

Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

1 5 10 15

Gly Ser Leu Gln

20

<210> 37

<211> 301

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多肽

<400> 37

Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly Asp Tyr

20 25 30

Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ile Glu Gly Arg Ile Thr Cys Pro Pro Pro

35 40 45

Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr

50 55 60

Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly

65 70 75 80

Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala

85 90 95

His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val

100 105 110

His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Met Arg Ile Ser Lys

130 135 140

Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr Leu Cys Leu Leu Leu

145 150 155 160

Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly

165 170 175

Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val

180 185 190

Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile

195 200 205

Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val

210 215 220

Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu

225 230 235 240

Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu

245 250 255

Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys

260 265 270

Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln

275 280 285

Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

290 295 300

<210> 38

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

肽

<400> 38

Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ile Glu Gly Arg

1 5 10

<210> 39

<211> 77

<212> PRT

<213> 人

<400> 39

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro

65 70 75

<210> 40

<211> 162

<212> PRT

<213> 人

<400> 40

Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr

1 5 10 15

Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His

20 25 30

Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala

35 40 45

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

50 55 60

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

65 70 75 80

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

85 90 95

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

100 105 110

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

115 120 125

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

130 135 140

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

145 150 155 160

Thr Ser

<210> 41

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

多肽

<400> 41

Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly

20 25 30

<210> 42

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 42

agcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcctgcag 60

<210> 43

<211> 90

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 43

atggcgccgc gccgcgcgcg cggctgccgc accctgggcc tgccggcgct gctgctgctg 60

ctgctgctgc gcccgccggc gacccgcggc 90

<210> 44

<211> 36

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 44

gattataaag atgatgatga taaaattgaa ggccgc 36

<210> 45

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列描述: 合成

寡核苷酸

<400> 45

ggtggcggtg gcggcggatc t 21

<210> 46

<211> 328

<212> PRT

<213> 人

<400> 46

Met Gly His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu

1 5 10 15

Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val

20 25 30

Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu

35 40 45

Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln

50 55 60

Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys

65 70 75 80

Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val

85 90 95

Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp

100 105 110

Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe

115 120 125

Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp

130 135 140

Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg

145 150 155 160

Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu

180 185 190

Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile

195 200 205

Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr

210 215 220

Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn

225 230 235 240

Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp

245 250 255

Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr

260 265 270

Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg

275 280 285

Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala

290 295 300

Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser

305 310 315 320

Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser

325

<210> 47

<211> 984

<212> DNA

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 47

atgggtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc 60

gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat 120

gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg 180

accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa 240

gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg 300

ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag 360

aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc 420

acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga 480

ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc 540

agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca 600

gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat 660

gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac 720

ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac 780

acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag 840

agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc 900

cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc 960

gaatgggcat ctgtgccctg cagt 984

<210> 48

<211> 197

<212> PRT

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 48

Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu

1 5 10 15

His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys

20 25 30

Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp

35 40 45

His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu

50 55 60

Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr

65 70 75 80

Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe

85 90 95

Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Ser Lys Met Tyr

100 105 110

Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys

115 120 125

Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu

130 135 140

Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser

145 150 155 160

Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu

165 170 175

Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser

180 185 190

Tyr Leu Asn Ala Ser

195

<210> 49

<211> 594

<212> DNA

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 49

agaaacctcc ccgtggccac tccagaccca ggaatgttcc catgccttca ccactcccaa 60

aacctgctga gggccgtcag caacatgctc cagaaggcca gacaaactct agaattttac 120

ccttgcactt ctgaagagat tgatcatgaa gatatcacaa aagataaaac cagcacagtg 180

gaggcctgtt taccattgga attaaccaag aatgagagtt gcctaaattc cagagagacc 240

tctttcataa ctaatgggag ttgcctggcc tccagaaaga cctcttttat gatggccctg 300

tgccttagta gtatttatga agactcgaag atgtaccagg tggagttcaa gaccatgaat 360

gcaaagcttc tgatggatcc taagaggcag atctttctag atcaaaacat gctggcagtt 420

attgatgagc tgatgcaggc cctgaatttc aacagtgaga ctgtgccaca aaaatcctcc 480

cttgaagaac cggattttta taaaactaaa atcaagctct gcatacttct tcatgctttc 540

agaattcggg cagtgactat tgatagagtg atgagctatc tgaatgcttc ctaa 594

<210> 50

<211> 231

<212> DNA

<213> 人

<400> 50

attacctgcc cgccgccgat gagcgtggaa catgcggata tttgggtgaa aagctatagc 60

ctgtatagcc gcgaacgcta tatttgcaac agcggcttta aacgcaaagc gggcaccagc 120

agcctgaccg aatgcgtgct gaacaaagcg accaacgtgg cgcattggac caccccgagc 180

ctgaaatgca ttcgcgatcc ggcgctggtg catcagcgcc cggcgccgcc g 231

<210> 51

<211> 486

<212> DNA

<213> 人 (Homo sapiens)

<400> 51

atgcgcatta gcaaaccgca tctgcgcagc attagcattc agtgctatct gtgcctgctg 60

ctgaacagcc attttctgac cgaagcgggc attcatgtgt ttattctggg ctgctttagc 120

gcgggcctgc cgaaaaccga agcgaactgg gtgaacgtga ttagcgatct gaaaaaaatt 180

gaagatctga ttcagagcat gcatattgat gcgaccctgt ataccgaaag cgatgtgcat 240

ccgagctgca aagtgaccgc gatgaaatgc tttctgctgg aactgcaggt gattagcctg 300

gaaagcggcg atgcgagcat tcatgatacc gtggaaaacc tgattattct ggcgaacaac 360

agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgaa agcggctgca aagaatgcga agaactggaa 420

gaaaaaaaca ttaaagaatt tctgcagagc tttgtgcata ttgtgcagat gtttattaac 480

accagc 486

<210> 52

<211> 6

<212> DNA

<213> 禽副粘病毒 (Avian paramyxovirus) 4

<400> 52

catcga 6