用于治疗和预防神经病症的组合物和方法

序列表

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技术领域

本发明涉及治疗性治疗诸如人类患者的患者的神经病症的领域。

背景技术

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也称为路格里克氏病(Lou Gehrig’s disease)，为一种在诊断之后的2至5年内使患者死亡的侵袭性、使人衰弱的神经病症。ALS呈现异质性临床特征，而且具有共同的潜在病理，即运动神经元损失，其限制了中枢神经系统有效调节随意肌活动和不随意肌活动的能力。另外，在无神经营养支持肌肉萎缩的情况下，动作恶化进一步加重。细胞和组织退化导致动作障碍，诸如手臂、腿部和颈部束颤和虚弱、吞咽困难、口齿不清以及最终膈肌无法控制呼吸。仍然需要ALS以及各种其他神经病症的治疗范式。

发明内容

本公开涉及用于治疗诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症等的神经病症的组合物和方法，所述神经病症包括神经肌肉病症和各种其他神经病状。使用本文所述的组合物和方法，可以对患有诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性(也称为额颞叶退化和额颞叶痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症(dementia parkinsonism ALS complex of Guam)、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症或遗传性包涵体肌病的神经病症的患者细胞色素P450(CYP450)同工型51A1(CYP51A1)抑制剂，以便治疗所述病症的潜在病因和/或减轻所述疾病的一种或多种症状，所述抑制剂在本文也称为羊毛甾醇14-α脱甲基酶。

CYP51A1抑制剂可为例如小分子，诸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、环唑醇(cyproconazole)、伏立康唑(voriconazole)、氟康唑(fluconazole)、克霉唑(clotrimazol)、芬替康唑(fenticonazole)、氟环唑(epoxiconazole)、酮康唑(ketoconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、艾莎康唑(isavuconazole)、海参素A、茶皂素(theasaponin)、辣椒新苷(capsicosine)、桦叶烯三醇(betulafolientriol)、咪鲜胺(prochloraz)、丙环唑(propiconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)、去硫丙硫菌唑(prothioconazole-desthio)、戊唑醇(tebuconazole)、三唑醇(triadimenol)、阿扎兰司他(azalanstat)或其变体。在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为抗CYP51A1抗体或其抗原结合片段或者诸如干扰RNA分子的减弱CYP51A1表达的化合物。

可使用本文所述的组合物和方法治疗的患者包括展现出和/或易于出现TAR-DNA结合蛋白(TDP)-43聚集的患者。可展现出或可易于展现出TDP-43聚集的患者的实例为表达含有使这种蛋白易于聚集的突变的突变型TDP-43同工型的患者。例如，可使用本文所述的组合物和方法治疗的患者包括表达TDP-43同工型的患者，所述TDP-43同工型具有选自与体内TDP-43聚集和毒性相关的Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D等的突变。

在第一方面中，本发明涉及一种通过向诸如人类患者的患者提供治疗有效量的CYP51A1抑制剂来治疗所述患者的神经病症的方法。

在另一方面中，本发明涉及一种基于TDP-43聚集治疗鉴别为可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗的诸如人类患者的患者的神经病症的方法。在这方面，所述方法可包括(i)确定所述患者展现出或易于出现TDP-43聚集，和(ii)向所述患者提供治疗有效量的CYP51A1抑制剂。在一些实施方案中，患者先前已被确定为展现出或易于出现TDP-43聚集，且所述方法包括向患者提供治疗有效量的CYP51A1抑制剂。患者出现TDP-43聚集的易感性可例如通过确定患者是否表达突变型TDP-43同工型来确定，所述突变型TDP-43同工型含有与TDP-43聚集和毒性相关的突变，诸如选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变。这可例如通过确定自获自患者的样品中分离出的TDP-43同工型的氨基酸序列或通过确定自获自患者的样品中分离出的TDP-43基因的核酸序列来执行。在一些实施方案中，所述方法包括自患者获得样品的步骤。

在另一方面中，本发明涉及一种基于TDP-43表达治疗鉴别为可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗的诸如人类患者的患者的神经病症的方法。在这方面，所述方法包括(i)确定患者表达TDP-43的突变体形式，所述TDP-43的突变体形式具有与TDP-43聚集相关的突变(例如，选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变)，和(ii)向患者提供治疗有效量的CYP51A1抑制剂。在一些实施方案中，患者先前已被确定为表达TDP-43的突变体形式，所述TDP-43的突变体形式具有与TDP-43聚集相关的突变，诸如Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S或N390D突变，且所述方法包括向患者提供治疗有效量的CYP51A1抑制剂。

在另一方面中，本发明涉及一种通过以下确定患有神经病症的患者(例如，人类患者)是否可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗的方法：(i)确定患者是否展现出或易于出现TDP-43聚集；和(ii)如果患者展现出或易于出现TDP-43聚集，则将患者鉴别为可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：(iii)通知患者其可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗。患者出现TDP-43聚集的易感性可例如通过确定患者是否表达突变型TDP-43同工型来确定，所述突变型TDP-43同工型含有与TDP-43聚集和毒性相关的突变，诸如选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变。这可例如通过确定自获自患者的样品中分离出的TDP-43同工型的氨基酸序列或通过确定自获自患者的样品中分离出的TDP-43基因的核酸序列来执行。在一些实施方案中，所述方法包括自患者获得样品的步骤。

在另一方面中，本发明涉及一种通过以下确定患有神经病症的患者(例如，人类患者)是否可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗的方法：(i)确定患者是否表达具有与TDP-43聚集相关的突变(例如，选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变)的TDP-43突变体；和(ii)如果患者表达TDP-43突变体，则将患者鉴别为可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：(iii)通知患者其可能受益于用CYP51A1抑制剂治疗。患者所表达的TDP-43同工型可例如通过自获自患者的样品中分离出TDP-43蛋白并使用本文所述或本领域中已知的分子生物技术对蛋白进行测序来评估。在一些实施方案中，患者所表达的TDP-43同工型通过分析在TDP-43基因座处的患者基因型，例如通过对获自患者的样品中的TDP-43基因进行测序来确定。在一些实施方案中，所述方法包括自患者获得样品的步骤。

在以上方面中任一项的一些实施方案中，通过向患者施用CYP51A1抑制剂来向患者提供CYP51A1抑制剂。在一些实施方案中，通过施用在体内转化成CYP51A1抑制剂的前药来向患者提供CYP51A1抑制剂。

在以上方面中任一项的一些实施方案中，神经病症为神经肌肉病症，诸如选自以下的神经肌肉病症：肌萎缩性脊髓侧索硬化症、先天性肌无力综合征、先天性肌病、痉挛性束颤综合征、杜兴氏肌肉营养不良症、II型糖原贮积病、遗传性痉挛性截瘫、包涵体肌炎、艾萨克斯综合征(Isaac’s Syndrome)、卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome)、朗伯-伊顿肌无力综合征(Lambert–Eaton myasthenic syndrome)、线粒体肌病、肌肉萎缩症、重症肌无力、肌强直性营养不良、外周神经病变、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症、僵人综合征、泰勒综合征(Troyer syndrome)和格林-巴利综合征(Guillain–Barrésyndrome)。在一些实施方案中，神经病症为肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

在以上方面中任一项的一些实施方案中，神经病症选自额颞叶变性(也称为额颞叶退化和额颞叶痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。

在以上方面中任一项的一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为CYP51A1活性的小分子拮抗剂。CYP51A1抑制剂可为例如由式(I)表示的化合物

其中n为1或2；

X为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或下式的X

Z为下式基团：

Y为下式基团：

R

R为R

R”为氢、低级烷基、低级烷酰基、(CH

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(I)的一些实施方案中，n为1，R

在式(I)的一些实施方案中，X为X

在式(I)的一些实施方案中，化合物为甲基α,α’-[[[(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]亚氨基]二亚甲基]双[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(RS)-6-氯-α-[[[(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基-苯乙基]氨基]甲基]-2-吡啶甲醇、α,α’-[[[对(2-乙氧基乙氧基)苯乙基]亚氨基]二亚甲基]双[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(R)-6-溴-α-[[[(RS)-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-羟乙基][(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]-氨基]甲基]-2-嘧啶甲醇、(R)-6-氯-α[[[(S)-2-(6-氯-2-吡啶基)-2-羟乙基][(R)-α-甲基-对(2-苯乙氧基乙氧基)苯乙基]氨基]甲基]-2-吡啶甲醇或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(II)表示的化合物

其中n为1、2、3或4，并且m为0、1、2、3、4或5；

R

R

每个X独立地为氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、3,4-二-Cl、2,4-二-Cl或低级C

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(1)、(2)、(3)、(13)、(14)、(15)或(16)表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，n为整数2，R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(III)表示的化合物

其中点线(---)为任选的键；

X为O或S；

当点线(---)为键时，A为-C(H)═、-C((C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

其中所述R

任选地条件为任一R

R

其中所述R

所述R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(III)的一些实施方案中，R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

示例性式(III)化合物为属于第一组化合物的化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

R

例如，可与本文所述的组合物和方法结合使用的式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(顺式-3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3S,4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(顺式-3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1,1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苯甲基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(2-氟-苯甲基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3S,4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

(b)R

R

R

(c)R

R

R

(d)R

R

R

(e)R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

或

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(b)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(c)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为S；

(d)R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(e)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(f)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(g)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(h)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；且

(i)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)。

另外，示例性式(III)化合物为属于第二组化合物的化合物，其中：

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

R

(b)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(c)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(d)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

另外，示例性式(III)化合物为属于第三组化合物的化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

R

(b)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(c)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(IV)表示的化合物

其中Ar为噻吩基、吡啶基、联苯基、苯基或被卤基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基或全卤基(低级)烷基中的一个或多个取代的苯基；

Y为CH或N；

A、B和C中的任一个为氧，并且A、B和C中的其余两个为CH

Q为：

W为-NR

X为-NO

P为直接键、-CHR

R

R

R

R

R

p为0、1、2、3、4或5；

n为0、1或2；

r为1或2；且

t为0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IV)的一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(V)表示的化合物

其中Y和Ar如本文针对式(IV)所定义；

A、B或C中的一个为氧，并且A、B或C的其余两个为-CH

T为＝O、＝NOR

其中R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(VI)表示的化合物

其中Y、Ar、R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性式(VI)化合物为以下化合物，其中NR

在式(VI)的一些实施方案中，NR

其中Z为氢、(C

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(VII)表示的化合物

其中A、B和C中的一个为氧，并且A、B和C中的其余两个为-CH

每个Hal独立地为卤素，诸如Cl或F；且

Z为低级烷基、(C

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(VII)的一些实施方案中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(VIII)表示的化合物

其中Ar为噻吩基、吡啶基、联苯基、苯基或被卤基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基或全卤基(低级)烷基中的一个或多个取代的苯基；

Q为：

W为-NR

X为-NO

P为直接键、-CHR

R

R

R

R

R

p为0、1、2、3、4或5；

n为0、1或2；

r为1或2；且

t为0、1、2或3；

R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(IX)表示的化合物

其中每个X独立地为卤素，诸如F或Cl；且

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IX)的一些实施方案中，化合物由式(X)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中每个X独立地为卤素，诸如F或Cl；且

R

在式(X)的一些实施方案中，化合物由式(XI)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XI)的一些实施方案中，化合物由式(XII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

R

在式(XII)的一些实施方案中，化合物为：

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IX)-(XII)的一些实施方案中，化合物为对应结构式的酯，诸如磷酸酯。所述磷酸酯可为例如选自以下的磷酸酯

其中z为0或1，R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XIII)表示的化合物

其中R

R为氢、氟、氯、溴、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基或硝基；

R’为氢、氟、氯、溴、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、在环A的3位的-CF

或在环A的4位且具有下式的任选取代的苯氧基：

R”为氢、具有1至4个碳原子的烷基或阳离子，优选为农业上可接受的阳离子，或R和R’一起表示被取代到苯基环A的相邻碳原子上的具有1或2个碳原子的亚烷基二氧基；且

Y

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XIII)的一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为α-[芳基(亚烷基)

R

为C

为环烷基，其未取代或被C

为苯基，其未取代或被选自由卤素和C

R

m为0或1；

n为0、1或2；且

R

式(XIV-A)或(XIV-B)(统称为“式(XIV)”)的α-[芳基(亚烷基)

式(XIV)中可存在的合适α-[芳基(亚烷基)

例如，α-[芳基(亚烷基)

R

R

在一些实施方案中，由式(XIV)表示的化合物为由式(XV)表示的化合物

其中R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，由式(XV)表示的化合物为由式(XVI)表示的化合物

其中R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(4-氯苯基)-3-环丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或2-(2,4-二氯苯基-3-环丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XVII)表示的化合物

其中R为任选被1至3个各自独立地选自卤基和CF

R

R

“Het”通过环碳原子连接到相邻碳原子，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。”Het”可任选被C

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XVII)的一些实施方案中，“Het”选自2-吡啶基和4-吡啶基、哒嗪基、2-嘧啶基和4-嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基，且可任选被C

在式(XVII)的一些实施方案中，R为取代的苯基部分，诸如2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基或4-溴-2,5-二氟苯基。在一些实施方案中，R为被1至3个卤基(优选F或Cl)取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R为被1或2个卤基(优选F或Cl)取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R为2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟苯基或2-氯苯基。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或2-(2,4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XVIII)表示的化合物

其中R为任选取代的苯基(例如，被1至3个各自独立地选自卤基、-CF

R

R

X为CH或N；且

Y为卤素，诸如F或Cl；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

式(XVIII)中R的实例为2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XIX)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R、R

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XX)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R、R

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXI)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R、R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其药学上可接受的盐、酯或醚。在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXII)表示的化合物

其中R

Y

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXII)的一些实施方案中，R

在式(XXII)的一些实施方案中，R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂选自：

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXIII)表示的化合物

其中R

n为0、1、2、3、4或5(例如，0、1或2)，并且每个R’独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个X独立地选自氢、任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)或任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。在一些实施方案中，所有X取代基中碳原子总数为0至15的整数。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为选自以下的化合物：l-(三(间叔丁基苯基)甲基)咪唑、1-(三(对叔丁基苯基甲基)咪唑、1-(三(2,4-二氟苯基)甲基)-2,4,5-三甲基咪唑、1-(三(对氯苯基)甲基)-2-甲基-4,5-二苯基咪唑、1-(三(间甲苯基)甲基)-2-正丙基咪唑和1-三苯甲基-2-甲基咪唑。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXIV)表示的化合物

其中R、R

X、X’和X”’中的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)或任选取代且任选稠合的芳基(例如，任选取代的苯基)；且

n、n’和n”中的每一个独立地为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXV)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中X、X’、X”’、n、n’和n”如针对式(XXIV)所定义。

在式(XXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXVI)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中X、X’、X”’、n、n’和n”如针对式(XXIV)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为1-(3,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,6-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,5-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑或其药学上可接受的盐，诸如其1,5-萘-二磺酸盐或其盐酸盐。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXVII)表示的化合物

其中A和B独立地选自任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基，诸如具有1至4个碳原子的烷基)、任选取代的萘基、任选取代的联苯基和任选取代的苯基，并且Z为CH或N；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXVII)的一些实施方案中，A和/或B为任选取代的苯基，诸如被以下中的一个或多个取代的苯基：卤素、硝基、烷基(例如，具有1至4个碳原子的烷基)、烷氧基(例如，具有1至4个碳原子的烷氧基)、卤基烷基(例如，具有1至4个碳原子的卤基烷基)、苯氧基或苯基磺酰基。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXVIII)表示的化合物

其中R为任选取代的芳基，诸如苯基、吡啶基、四氢吡喃基、降冰片基、C

每个X独立地为氟、氯、溴或碘；且

每个n独立地为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXIX)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R和X如针对式(XXVIII)所定义。

在式(XXVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXX)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R如针对式(XXVIII)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXI)表示的化合物

其中环A和B中的每一个独立地为任选取代且任选稠合的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

n为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXXI)的一些实施方案中，化合物由式(XXXII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个n独立地为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)。

在式(XXXII)的一些实施方案中，化合物由式(XXXIII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中每个X和n如针对式(XXXII)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由下式表示：

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXIV)表示的化合物

其中每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个n独立地为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXXV)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中每个X和n如针对式(XXXIV)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由下式表示：

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXVI)表示的化合物

其中Q选自由CH和N组成的组；

Ar为任选取代、任选稠合的芳基，诸如任选稠合、任选取代的苯基，例如具有1至3个取代基，诸如1至3个独立地选自由卤基、低级烷基和低级烷基氧基组成的组的取代基的苯基；

A选自由以下组成的组：

(a)异硫氰酸基-N═C═S；

(b)下式氨基

其中R

(c)下式基团

其中X选自由O和S组成的组，Y选自由O和NH组成的组，m为0或1的整数，并且R

i)当所述X为S时，则所述Y为NH且所述m为1；且

ii)当所述Y为O且所述m为1时，则所述R

(d)下式基团

其中Z选自由直接键、CH

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXVII)表示的化合物

其中Q选自由N和CH组成的组；

Ar选自由苯基、噻吩基、卤基噻吩基和取代的苯基组成的组，所述取代的苯基具有1至3个各自独立地选自由卤基、低级烷基、低级烷基氧基和三氟甲基组成的组的取代基；且

基团Y选自由以下组成的组：

式-SO

式-alk-R

下式基团

其中n为0至6的整数，包含端点，X为O或S，并且R

(i)当所述R

(ii)当所述R

下式基团

其中m为1至6的整数，包含端点，A为O或NH，X为O或S，并且R

其中所述芳基，如前述定义中所使用，选自由苯基、取代的苯基、噻吩基、卤基噻吩基、低级烷基噻吩基和吡啶基组成的组，所述取代的苯基任选为具有1至3个取代基的苯基环，所述取代基各自独立地选自由低级烷基、低级烷基氧基、卤基、氨基、单(低级烷基)氨基和二(低级烷基)氨基、低级烷基羰基氨基、硝基和三氟甲基组成的组；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXVIII)表示的化合物

其中X为氧或硫，R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXXVIII)的一些实施方案中，X选自由氧和硫组成的组，R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为咪鲜胺，由式(7)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXIX)表示的化合物

其中Z为选自由以下组成的组的亚烷基：-CH

Ar为任选稠合、任选取代的芳基，诸如任选稠合、任选取代的苯基、噻吩基、萘基或芴基，例如各自任选含有一个或多个(例如，1至3个)取代基的苯基、噻吩基、卤基噻吩基、萘基和芴基，所述取代基诸如独立地选自由卤基、低级烷基、低级烷基氧基、氰基和硝基组成的组的取代基；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为丙环唑，由式(8)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XL)表示的化合物

其中R

X为-SH、-SR

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为丙硫菌唑，由式(8)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为去硫丙硫菌唑，由式(9)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XLI)表示的化合物

其中R

R

Z为Cl、CN或OR

Y为═N-或═CH-；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为戊唑醇，由式(10)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XLII)表示的化合物

其中X

X

R

R

R

Y为酮基或官能性酮基衍生物，

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为三唑醇，由式(11)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XLIII)表示的化合物

其中n为2或3；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

X为氧或S(O)

每个R

每个R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLIV)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLV)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVI)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVIII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为阿扎兰司他，由式(12)表示

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、环唑醇、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、芬替康唑、氟环唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海参素A、茶皂素、辣椒新苷、桦叶烯三醇、咪鲜胺、丙环唑、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、戊唑醇、三唑醇、阿扎兰司他或其变体。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为抗体或其抗原结合片段，诸如特异性结合到CYP51A1和/或抑制CYP51A1催化活性的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段为单克隆抗体或其抗原结合片段、多克隆抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、双特异性抗体或其抗原结合片段、双重可变免疫球蛋白域、单链Fv分子(scFv)、双功能抗体、三功能抗体、纳米抗体、类抗体蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为干扰RNA分子，诸如短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA)。干扰RNA可例如通过以下来抑制CYP51A1 mRNA转录物的表达：(i)复性(anneal)至CYP51A1 mRNA或前体mRNA转录物，从而形成核酸双链体；和(ii)促进CYP51A1 mRNA或前体mRNA转录物的核酸酶介导的变性，和/或(iii)减慢、抑制或防止CP51A1 mRNA转录物的转译，诸如通过在空间上阻止功能性核糖体-RNA转录物复合物形成或以其他方式减弱功能性蛋白质产物自靶RNA转录物形成。

在一些实施方案中，干扰RNA分子，诸如siRNA、miRNA或shRNA，含有复性至CYP51A1RNA转录物(例如，mRNA或前体mRNA转录物)的区段的反义部分，诸如复性至CYP51A1 RNA转录物的具有与SEQ ID NO:2的核酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:2的核酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的核酸序列的区段的部分。

在一些实施方案中，干扰RNA分子，诸如siRNA、miRNA或shRNA，含有具有与SEQ IDNO:2的区段的核酸序列有至少85％序列同一性(例如，与SEQ ID NO:2的区段的核酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的有义部分。

在一些实施方案中，神经病症为肌萎缩性脊髓侧索硬化症，并且在向患者的施用CYP51A1抑制剂之后，患者展现出以下反应中的一个或多个或全部：

(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，病状改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内患者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，患者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善)；

(ii)慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内患者的慢速肺活量增加(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，患者的慢速肺活量增加)；

(iii)反复神经刺激时患者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到减少)；

(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，肌力改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到改善)；

(v)如例如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，生活品质改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到患者的生活品质改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到受试者的生活品质改善)；

(vi)肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，痉挛频率和/或严重程度降低)；和/或

(vii)TDP-43聚集减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内TDP-43聚集减少(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，TDP-43聚集减少)。

在另一方面中，本发明涉及一种含有CYP51A1抑制剂的试剂盒。所述试剂盒还可含有药品说明书，诸如指导试剂盒使用者执行本发明的以上方面或实施方案中任一项的方法的药品说明书。所述试剂盒中的CYP51A1抑制剂可为小分子、抗体、其抗原结合部分或干扰RNA分子，诸如上文和本文所述的小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子。

定义

如本文所用，术语“约”是指值在大于或小于正描述的值的10％内。例如，“约5mg”的值是指4.5mg至5.5mg的量。

如本文所用，术语“亲和力”是指两个分子诸如配体与受体之间的结合相互作用的强度。如本文所用，术语“K

如本文所用，术语“益处”和“反应”在受试者诸如经历治疗神经病症的疗法的人类受试者的背景下可互换使用，所述神经病症例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性(也称为额颞叶退化和额颞叶痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。术语“益处”和“反应”是指受试者病状的任何临床改善。在经历使用本文所述的组合物和方法治疗神经病症的受试者的背景下(例如，在经历用本文所述的细胞色素P450同工型51A1(CYP51A1)抑制剂(诸如抑制性小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子)治疗本文所述的神经病症(诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症)的人类受试者的背景下)的示例性益处包括使疾病进展减慢或停止以及抑制一种或多种与所述疾病相关的症状。具体而言，在经历用本文所述的CYP51A1抑制剂治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的患者(例如，人类患者)的背景下，临床“益处”和“反应”的实例为：(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的病状改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善)；(ii)在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的慢速肺活量增加(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的慢速肺活量增加)；(iii)反复神经刺激时受试者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到减少)；(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，受试者的肌力改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到改善)；(v)如例如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，受试者的生活品质改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到受试者的生活品质改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到受试者的生活品质改善)；以及(vi)受试者所展现出的肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，痉挛频率和/或严重程度降低)。

如本文所用，术语“保守突变”、“保守取代”或“保守氨基酸取代”是指一个或多个氨基酸取代一个或多个展现出类似物理化学性质诸如极性、静电荷和空间体积的不同氨基酸。以下表1中概述了20种天然存在的氨基酸中的每一种的这些性质。

表1.天然存在的氨基酸的代表性物理化学性质

150-200为大，且>200为巨大

从这个表中显而易见，保守氨基酸家族包括例如(i)G、A、V，L、I、P和M；(ii)D和E；(iii)C、S和T；(iv)H、K和R；(v)N和Q；和(vi)F、Y和W。因此，保守突变或取代为一个氨基酸取代同一氨基酸家族的成员的突变或取代(例如，Ser取代Thr或Lys取代Arg)。

如本文所用，术语“细胞色素P450同工型51A1”、“CYP51A1”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶”可互换使用，且是指例如在人类受试者体内催化羊毛甾醇转化为4,4-二甲基胆甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇的酶。术语“细胞色素P450同工型51A1”、“CYP51A1”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶”不仅指野生型形式的CYP51A1，还指野生型CYP51A1蛋白的变体和编码其的核酸。野生型形式的人类CYP51A1的氨基酸序列和对应mRNA序列在本文中提供为SEQ ID NO:1和2，其分别对应于GenBank登录号AAC50951.1和NCBI参考序列号NM_000786.3。这些序列显示于以下表2中。

表2.野生型人类CYP5A1的氨基酸和mRNA核酸序列

如本文所用，术语“细胞色素P450同工型51A1”、“CYP51A1”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶”包括例如具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:1的氨基酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的氨基酸序列的人类CYP51A1蛋白形式和/或相对于野生型CYP51A1蛋白含有一个或多个取代、插入和/或缺失(例如，一个或多个保守和/或非保守氨基酸取代，诸如多达5、10、15、20、25个或更多个保守或非保守氨基酸取代)的人类CYP51A1蛋白形式。类似地，如本文所用，术语“细胞色素P450同工型51A1”、“CYP51A1”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶”包括例如编码mRNA转录物的人类CYP51A1基因形式，所述mRNA转录物具有与SEQ ID NO:2的核酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:2的氨基酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的核酸序列。

如本文所用，术语“细胞色素P450同工型51A1抑制剂”、“CYP51A1抑制剂”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶抑制剂”可互换使用，且是指抑制CYP51A1酶的活性的物质，诸如小分子、肽和生物剂(例如，抗体和其抗原结合片段)。例如，这种类型的抑制剂可通过(例如，借助于抑制剂对CYP51A1活性位点的亲和力)特异性结合CYP51A1酶来竞争性地抑制CYP51A1活性，从而阻止、阻碍或停止CYP51A1的一种或多种内源性底物进入酶的活性位点。抑制CYP51A1酶的活性的CYP51A1抑制剂的其他实例包括可在远离活性位点的位点结合CYP51A1且通过在抑制剂的结合时酶的空间构形的变化来减弱内源性底物与CYP51A1活性位点结合的物质，诸如小分子、肽和生物剂(例如，抗体和其抗原结合片段)。除了涵盖调节CYP51A1活性的物质外，术语“细胞色素P450同工型51A1抑制剂”、“CYP51A1抑制剂”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶抑制剂”是指降低体内CYP51A1 mRNA转录物的浓度和/或稳定性的物质以及抑制功能性CYP51A1酶的物质。这种类型的抑制剂的实例为干扰RNA分子，诸如短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)和短发夹RNA(shRNA)。“细胞色素P450同工型51A1抑制剂”、“CYP51A1抑制剂”和“羊毛甾醇14-α脱甲基酶抑制剂”的其他实例为减弱编码CYP51A1的内源性基因的转录的物质，诸如小分子、肽和生物剂(例如，抗体和其抗原结合片段)。

如本文所用，术语“剂量”是指向受试者施用以用于治疗病症或病状诸如治疗或预防受试者(例如，人类受试者)的神经病症的治疗剂诸如本文所述的CYP51A1抑制剂(例如，本文所述的抑制性小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子)的量。如本文所述的治疗剂可以单剂量或多剂量的形式施用以用于治疗特定适应症。在每一种情况下，治疗剂可使用治疗剂的一个或多个单位剂型施用。例如，单一剂量的1mg治疗剂可使用例如治疗剂的两个0.5mg单位剂型、治疗剂的4个0.25mg单位剂型、治疗剂的单一1mg单位剂型和其类似剂型进行施用。

如本文所用，术语“内源性”描述天然存在于特定有机体(例如，人类)中或有机体内特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人类细胞)中的分子(例如，代谢物，多肽，核酸或辅因子)。

如本文所用，术语“外源性”描述不天然存在于特定有机体(例如，人类)中或有机体内特定位置(例如，器官、组织或细胞，诸如人类细胞)中的分子(例如，小分子，多肽，核酸或辅因子)。外源性物质包括从体外源提供给有机体或提供给从有机体提取的培养物质的物质。

如本文所用，术语“干扰RNA”是指例如通过以下来抑制靶RNA转录物的表达的RNA诸如短干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA)：(i)复性至靶RNA转录物，从而形成核酸双链体；和(ii)促进RNA转录物的核酸酶介导的变性，和/或(iii)减慢、抑制或防止RNA转录物的转译，诸如通过在空间上阻止功能性核糖体-RNA转录物复合物形成或以其他方式减弱功能性蛋白质产物自靶RNA转录物形成。如本文所述的干扰RNA可以以例如单链或双链寡核苷酸的形式或以含有编码干扰RNA的转基因的载体(例如，病毒载体)的形式提供给患者，诸如患有本文所述的神经病症的人类患者。示例性干扰RNA平台描述于例如Lam等人，Molecular Therapy-Nucleic Acids 4:e252(2015)；Rao等人，Advanced DrugDelivery Reviews 61:746-769(2009)；和Borel等人，Molecular Therapy 22:692-701(2014)，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

关于参考多核苷酸序列的“序列互补性百分比(％)”定义为在比对参考多核苷酸序列与候选序列且必要时引入间隙以达成最大序列互补性百分比之后，候选序列中与参考多核苷酸序列中的核酸互补的核酸的百分比。如果给定核苷酸与如本文所述的参考核苷酸形成典型沃森-克里克碱基对，则给定核苷酸被视为与参考核苷酸“互补”。为避免疑虑，在本公开的上下文中，沃森-克里克碱基对包括腺嘌呤-胸腺嘧啶、腺嘌呤-尿嘧啶和胞嘧啶-鸟嘌呤碱基对。在这个上下文中，适当的沃森-克里克碱基对被称为“匹配”，而每一未配对核苷酸和每一错误配对核苷酸被称为“失配”。可以本领域技术人员的技能范围内的多种方式，例如使用可公开获得的电脑软件，诸如BLAST、BLAST-2或Megalign软件来达成比对以便确定核酸序列互补性百分比。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长内达成最大互补性所需的任何算法。作为说明，给定核酸序列A与给定核酸序列B的序列互补性百分比(其可以替代地表达为与给定核酸序列B具有一定互补性百分比的给定核酸序列A)计算如下：

100乘以(分数X/Y)

其中X为比对(例如，如通过电脑软件诸如BLAST所执行)中互补碱基对的数目，其中程序为A与B的比对，并且其中Y为B中核酸的总数。应理解，在核酸序列A的长度不等于核酸序列B的长度的情况下，A与B的序列互补性百分比将不等于B与A的序列互补性百分比。如本文所用，如果查询核酸序列与参考核酸序列具有100％序列互补性，则认为查询核酸序列与参考核酸序列“完全互补”。

关于参考多核苷酸或多肽序列的“序列同一性百分比(％)”定义为在比对参考多核苷酸或多肽序列与候选序列且必要时引入间隙以达成最大序列同一性百分比之后，候选序列中与参考多核苷酸或多肽序列中的核酸或氨基酸互补的核酸或氨基酸的百分比。可以本领域技术人员的技能范围内的多种方式，例如使用可公开获得的电脑软件，诸如BLAST、BLAST-2或Megalign软件来达成比对以便确定核酸或氨基酸序列同一性百分比。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法。例如，可以使用序列比较电脑程序BLAST生成序列同一性百分比值。作为说明，给定核酸或氨基酸序列A与、对于或针对给定核酸或氨基酸序列B的序列同一性百分比(其可以替代地表达为与、对于或针对给定核酸或氨基酸序列B具有一定互补性百分比的给定核酸或氨基酸序列A)计算如下：

100乘以(分数X/Y)

其中X为通过序列比对程序(例如，BLAST)评分为一致匹配的核苷酸或氨基酸的数目，其中程序为A与B的比对，并且其中Y为B中核酸的总数。应理解，在核酸或氨基酸序列A的长度不等于核酸或氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的序列同一性百分比将不等于B与A的序列同一性百分比。

如本文在施用治疗剂的上下文中所用，术语“定期”是指在治疗期的时程内施用治疗剂两次或更多次(例如，每天、每周、每月或每年两次或更多次)。

如本文所用，术语“药物组合物”意指含有向患者(诸如哺乳动物，例如人类)施用以预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病状(诸如本文所述的神经病症)的治疗性化合物的混合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指所述化合物、材料、组合物和/或剂型合适于接触患者诸如哺乳动物(例如，人类)的组织，而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他与合理的效益/风险比相称的问题并发症。

如本文在治疗性治疗的上下文中所用，术语“提供(provide和providing)”是指将治疗剂递送至需要治疗的受试者(例如，哺乳动物受试者，诸如人类)，诸如经历本文所述的神经病症或处于其发展风险中的受试者。可以例如通过向受试者直接施用治疗剂，或通过在向受试者施用前药时施用可在体内转化成治疗剂的前药来向有需要的受试者提供治疗剂。示例性前药包括但不限于酯、磷酸盐和在向受试者施用时易于水解的其他化学官能团。前药包括本领域中已知的前药，诸如Vig等人，Adv.Drug Deliv.Rev.65:1370-1385(2013)和Huttunen等人，Pharmacol.Rev.63:750-771(2011)中所述的前药，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

如本文所用，术语“神经肌肉病症”是指影响一个或多个神经元控制相关肌肉活动的能力的疾病。神经肌肉病症的实例为肌萎缩性脊髓侧索硬化症、先天性肌无力综合征、先天性肌病、痉挛性束颤综合征、杜兴氏肌肉营养不良症、II型糖原贮积病、遗传性痉挛性截瘫、包涵体肌炎、艾萨克斯综合征、卡恩斯-塞尔综合征、朗伯-伊顿肌无力综合征、线粒体肌病、肌肉萎缩症、重症肌无力、肌强直性营养不良、外周神经病变、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症、僵人综合征、泰勒综合征和格林-巴利综合征等。

如本文所用，术语“样品”是指自患者分离出的样本(例如，血液、血液组分(例如，血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、组织(例如，胎盘或子宫肌层)、胰液、绒毛样品和细胞)。

如本文所用，短语“特异性结合”和“结合”是指确定蛋白和其他生物分子的异质性群体中例如通过配体特别识别的特定蛋白的存在的结合反应。特异性结合到蛋白的配体(例如，蛋白、蛋白多糖或糖胺聚糖)将例如以小于100nM的K

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，且是指接受针对治疗或预防本文所述的神经疾病例如针对肌萎缩性脊髓侧索硬化症的疗法的有机体，诸如哺乳动物(例如，人类)。可接受针对治疗或预防本文所述的神经疾病的疗法或被视为需要所述疗法的患者包括已经被诊断为患有神经疾病和/或展现出所述疾病的一种或多种症状的受试者(例如，人类受试者)以及处于发展所述疾病的风险的受试者。在本文所述的神经病症(诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症)的上下文中，可使用本公开的组合物和方法治疗的患者的实例为处于发展所述疾病的风险的患者，以及根据针对这种疾病的El-Escorial诊断标准被分类为患有临床确定、临床很可能、临床很可能(实验室支持)或临床可能的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的患者。可例如通过以下方式将患者诊断为患有神经病症：(i)电诊断测试，包括肌电图(EMG)和神经传导速度(NCV)；(ii)血液和尿液研究，包括高解析血清蛋白电泳、甲状腺和副甲状腺激素水平和重金属24小时尿液收集；(iii)腰椎穿刺；X射线，包括磁共振成像；(iv)颈椎的脊髓造影术；(v)肌肉和/或神经活检；和/或(vi)全面的神经学评价。

可以使用多种临床指标来将患者鉴别为处于发展特定神经疾病的“风险”。处于发展神经疾病的“风险”的患者(例如，人类患者)的实例包括(i)展现出或易于展现出TAR-DNA结合蛋白(TDP)-43聚集的受试者，和(ii)表达TDP-43的突变体形式的受试者，TDP-43的突变体形式含有与TDP-43聚集和毒性相关的突变，诸如选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变，所述神经疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。根据本文所述的组合物和方法，处于发展肌萎缩性脊髓侧索硬化症的“风险”的受试者可例如在第一次施用CYP51A1抑制剂之前展现出这些特征中的一种或两种。

如本文所用，术语“TAR-DNA结合蛋白-43”和“TDP-43”可互换使用，且是指例如在人类受试者体内参与调节HIV-1转录和替代剪接囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)前体mRNA转录物的转录抑制蛋白。术语“TAR-DNA结合蛋白-43”和“TDP-43”不仅指野生型形式的TDP-43，还指野生型TDP-43蛋白的变体和编码其的核酸。野生型形式的人类TDP-43的氨基酸序列和对应mRNA序列在本文中提供为SEQ ID NO:3和4，其分别对应于NCBI参考序列号NM_007375.3和NP_031401.1。这些序列显示于以下表3中。

表3.野生型人类TDP-43的氨基酸和核酸序列

如本文所用，术语“TAR-DNA结合蛋白-43”和“TDP-43”包括例如具有与SEQ ID NO:3的氨基酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:3的氨基酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的氨基酸序列的人类TDP-43蛋白形式和/或相对于野生型TDP-43蛋白含有一个或多个取代、插入和/或缺失(例如，一个或多个保守和/或非保守氨基酸取代，诸如多达5、10、15、20、25个或更多个保守或非保守氨基酸取代)的人类TDP-43蛋白形式。例如，可针对如本文所述的神经病症进行治疗的患者包括表达TDP-43的具有与TDP-43聚集和毒性升高相关的突变诸如选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变的形式的人类患者，所述神经疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。类似地，如本文所用，术语“TAR-DNA结合蛋白-43”和“TDP-43”包括例如编码mRNA转录物的人类TDP-43基因形式，所述mRNA转录物具有与SEQ ID NO:4的核酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:4的氨基酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的核酸序列。

如本文在CYP51A1抑制剂诸如本文所述的抑制性小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子的上下文中所用，术语“治疗有效量”是指针对患有本文所述的神经疾病或处于发展所述神经疾病的风险的受试者，任选当结合另一剂施用时达成有益治疗结果的抑制剂的量，所述神经疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。例如，术语本文所述的CYP51A1抑制剂的“治疗有效量”包括任选当结合另一剂施用时能够达成以下的抑制剂的量：(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的病状改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善)；(ii)在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的慢速肺活量增加(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的慢速肺活量增加)；(iii)反复神经刺激时受试者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到减少)；(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，受试者的肌力改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到改善)；(v)如例如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，受试者的生活品质改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到受试者的生活品质改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到受试者的生活品质改善)；和/或(vi)受试者所展现出的肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，痉挛频率和/或严重程度降低)。

如本文在神经病症的上下文中所用，术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗性治疗，其中目的为减慢、延迟或停止例如人类受试者的神经病症的进展或发展。使用如本文所述的CYP51A1抑制剂(例如，使用本文所述的CYP51A1抑制性小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子)成功治疗受试者可以多种方式证明。可使用本文所述的组合物和方法达成的所需治疗结果包括但不限于：(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的病状改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善)；(ii)在施用CYP51A1抑制剂之后受试者的慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内受试者的慢速肺活量增加(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，受试者的慢速肺活量增加)；(iii)反复神经刺激时受试者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到减少)；(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，受试者的肌力改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到改善)；(v)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，受试者的生活品质改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到受试者的生活品质改善(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到受试者的生活品质改善)；(vi)受试者所展现出的肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低(例如，在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，痉挛频率和/或严重程度降低)；以及(vii)患者所展现出的TDP-43聚集减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内TDP-43聚集减少(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向受试者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，TDP-43聚集减少)。

如本文所用，术语“治疗期”是指可向患者施用治疗剂诸如如本文所述的CYP51A1治疗剂以便治疗或预防神经病症的持续时间。如本文所述的治疗期可具有数小时、数天、数周、数月或数年的持续时间。

如本文所用，术语“烷基”是指单价的、任选支链的烷基，诸如具有1至6个或更多个碳原子的基团。所述术语由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基和其类似基团的基团例示。

如本文所用，术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。

如本文所用，术语“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个缩合环(例如，萘基)的具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选芳基包括苯基、萘基、菲基和其类似基团。

如本文所用，术语“芳烷基”和“芳基烷基”可互换使用，并且是指含有芳基部分的烷基。类似地，术语“芳基低级烷基”和其类似基团是指含有芳基部分的低级烷基。

如本文所用，术语“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基，包括苯甲基、苯乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳族基团的特定实例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、l,3,4-噁二唑基、l,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫吨基、苯并喹啉基和其类似基团。

如本文所用，术语“烷基杂芳基”是指具有杂芳基取代基的烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“低级烯基”是指优选具有2至6个碳原子且具有至少1或2个烯基不饱和位点的烯基。示例性烯基为乙烯基(-CH＝CH

如本文所用，术语“烯基芳基”是指具有芳基取代基的烯基，包括2-苯基乙烯基和其类似基团。

如本文所用，术语“烯基杂芳基”是指具有杂芳基取代基的烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基和其类似基团。

如本文所用，术语“低级炔基”是指优选具有2至6个碳原子且具有至少1-2个炔基不饱和位点的炔基，优选炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH

如本文所用，术语“炔基芳基”是指具有芳基取代基的炔基，包括苯基乙炔基和其类似基团。

如本文所用，术语“炔基杂芳基”是指具有杂芳基取代基的炔基，包括2-噻吩基乙炔基和其类似基团。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和其类似基团。

如本文所用，术语“低级环烷基”是指具有单个环(例如，环己基)或多个缩合环(例如，降冰片基)的具有3至8个碳原子的饱和碳环基团。优选环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基和其类似基团。

如本文所用，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被杂原子诸如氮原子、氧原子、硫原子和其类似原子置换的环烷基。示例性杂环烷基为吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、二氧代硫氮杂环庚烷基、azokanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基和其类似基团。

如本文所用，术语“烷基环烷基”是指具有环烷基取代基的烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基和其类似基团。

如本文所用，术语“烷基杂环烷基”是指具有杂环烷基取代基的C

如本文所用，术语“羧基”是指基团-C(O)OH。

如本文所用，术语“烷基羧基”是指具有羧基取代基的C

如本文所用，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R可为例如C

如本文所用，术语“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R可为例如C

如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R为例如任选取代的烷基，诸如任选取代的C

如本文所用，术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R为例如氢、C

如本文所用，术语“烷基烷氧基羰基”是指具有烷氧基羰基取代基的烷基，包括2-(苯甲基氧基羰基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR’，其中R和R’各自可独立地为例如氢、C

如本文所用，术语“烷基氨基羰基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“酰基氨基”是指基团-NRC(O)R’，其中R和R’各自可独立地为例如氢、C

如本文所用，术语“烷基酰基氨基”是指具有酰基氨基取代基的烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“脲基”是指基团-NRC(O)NR’R”，其中R、R’和R”各自可独立地为例如氢、C

如本文所用，术语“烷基脲基”是指具有脲基取代基的烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’各自可独立地为例如氢、C

如本文所用，术语“烷基氨基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“铵”是指带正电荷的基团-N

如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。

如本文所用，术语“磺酰基氧基”是指基团-OSO

如本文所用，术语“烷基磺酰基氧基”是指具有磺酰基氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰基氧基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“磺酰基”是指基团“-SO

如本文所用，术语“烷基磺酰基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“亚磺酰基”是指基团“-S(O)-R”，其中R选自氢、C

如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”是指具有亚磺酰基取代基的C

如本文所用，术语“硫烷基”是指基团-S-R，其中R为例如烷基、芳基、杂芳基、C

如本文所用，术语“烷基硫烷基”是指具有硫烷基取代基的烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基和其类似基团。

如本文所用，术语“磺酰基氨基”是指基团-NRSO

如本文所用，术语“烷基磺酰基氨基”是指具有磺酰基氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基和其类似基团。

除非由个别取代基的定义另外限制，否则上文所述的基团如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选例如按原子价允许被一个或多个取代基取代，诸如选自以下的取代基：烷基(例如，C

如本文所用，术语“任选稠合”是指环状化学基团可与环系稠合，诸如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。可稠合到任选稠合化合基团的示例性环系包括例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、萘啶基、喋啶基、二氢茚基、萘基(naphtyl)、1,2,3,4-四氢萘基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环丁烷基(oxepinyl)、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、苯并二氢吡喃基和其类似基团。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留了形成盐的非离子化亲体化合物的所需生物活性的盐，诸如本文所述的化合物的盐。这类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和其类似酸)形成的酸加成盐，以及与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。化合物还可呈药学上可接受的季盐诸如式-NR,R’,R”

如本文在CYP51A1抑制剂的上下文中所用，术语“变体”是指相对于参考剂含有一个或多个修饰且(i)保留了抑制CYP51A1的能力和/或(ii)在体内转化成抑制CYP51A1的剂的剂。在小分子CYP51A1抑制剂的上下文中，参考化合物的结构变体包括因一个或多个取代基的包括和/或位置而与参考化合物不同的变体，以及作为参考化合物的异构体诸如结构异构体(例如位置异构体)或立体异构体(诸如，对映异构体或非对映异构体)的变体，以及参考化合物的前药。在抗体或其抗原结合片段的上下文中，变体可相对于亲体抗体或其抗原结合片段含有一个或多个氨基酸取代，诸如一个或多个保守氨基酸取代。在干扰RNA分子的上下文中，变体可相对于亲体干扰RNA分子含有一个或多个核酸取代。

本文所述的结构组合物还包括互变异构体、几何异构体(例如，E/Z异构体和顺式/反式异构体)、对映异构体、非对映异构体和外消旋形式以及其药学上可接受的盐。这类盐包括例如与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

如本文所用，未描绘具有一个或多个立体中心的化合物的立体化学构型的化学结构式将被解释为涵盖所指示化合物的任何立体异构体或一种或多种这类立体异构体的混合物(例如，所指示的化合物的任一对映异构体或非对映异构体或对映异构体的混合物(例如，外消旋混合物)或非对映异构体的混合物)。如本文所用，具体描绘具有一个或多个立体中心的化合物的立体化学构型的化学结构式将被解释为指代所示的特定立体异构体的实质上纯的形式。“实质上纯的”形式是指如例如使用本领域中已知的色谱和核磁共振技术所评估，化合物的纯度大于85％，诸如纯度为85％至99％、85％至99.9％、85％至99.99％或85％至100％，诸如纯度为85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％、99.99％、99.999％或100％。

如本文所用，术语“抗体”(Ab)是指以下免疫球蛋白分子，其特异性结合到特定抗原或与特定抗原有免疫反应性且包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程化抗体和以其他方式修饰的抗体形式，包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、异源缀合抗体(例如，双特异性抗体、三特异性抗体和四特异性抗体、双功能抗体、三功能抗体和四功能抗体)和抗体的抗原结合片段包括例如Fab’、F(ab’)

如本文所用，术语“抗原结合片段”是指抗体的保留了特异性结合到靶抗原的能力的一个或多个片段。抗体的抗原结合功能可由全长抗体的片段执行。抗体片段可为Fab、F(ab’)

如本文所用，术语“双特异性抗体”是指对至少两个不同抗原具有结合特异性的单克隆、通常人类或人源化抗体。

如本文所用，术语“嵌合”抗体是指具有来源于一种有机体源(诸如大鼠或小鼠)的免疫球蛋白的可变域序列(例如，CDR序列)以及来源于不同有机体(例如，人类、另一灵长类动物、猪、山羊、兔、仓鼠、猫、狗、豚鼠、牛科成员(诸如黄牛、野牛、麋鹿和牦牛等)、乳牛、绵羊、马或野牛等)的免疫球蛋白的恒定区的抗体。用于产生嵌合抗体的方法是本领域已知的。参见例如Morrison,1985,Science 229(4719):1202-7；Oi等人，1986,BioTechniques4:214-221；Gillies等人，1985,J.Immunol.Methods 125:191-202；美国专利第5,807,715号、第4,816,567号和第4,816,397号，其以引用的方式并入本文。

如本文所用，术语“互补决定区”(CDR)是指轻链可变区和重链可变域两者中存在的高变区。可变域的更高度保守部分称为框架区(FR)。如本领域中所理解，描绘抗体的高变区的氨基酸位置可根据上下文和本领域中已知的各种定义而变化。可变域内的一些位置可被视为混合高变部分，因为根据一组标准，这些位置可被视为在高变区内，同时根据一组不同的标准，这些位置可被视为在高变区外。这些位置中的一个或多个还可存在于扩展的高变区中。本文所述的抗体可包含在这些混合高变位置中的修饰。天然重链和轻链的可变域各自包含主要采用β-折叠构型的四个框架区，其由三个CDR连接，所述CDR形成连接β-折叠结构的环且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每个链中的CDR通过以FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4次序的FR区紧密地保持在一起，且与其他抗体链的CDR一起促进抗体的靶结合位点的形成(参见Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(National Institute of Health,Bethesda,Md.1987)；其以引用的方式并入本文)。如本文所用，除非另外指出，否则免疫球蛋白残基的编号根据Kabat等人的免疫球蛋白氨基酸残基编号系统进行。

如本文所用，术语“衍生化抗体”是指通过化学反应进行修饰以便裂解残基或添加不是分离的抗体天然的化学部分的抗体。衍生化抗体可通过糖化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过添加已知化学保护/阻隔基来衍生化、蛋白酶裂解、连接到细胞配体或其他蛋白来获得。可以通过已知技术包括但不限于具体化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等使用已建立的工序进行多种化学修饰中的任一种。此外，例如使用琥珀抑制技术，衍生物可含有一种或多种非天然氨基酸(参见例如美国专利第6,964,859号；其以引用的方式并入本文)。

如本文所用，术语“双功能抗体”是指包含两个多肽链的二价抗体，其中每个多肽链包括由接头连接的V

如本文所用，术语“框架区”或“FW区”包括与CDR相邻的氨基酸残基。FW区残基可存在于例如人类抗体、啮齿动物源抗体(例如，鼠类抗体)、人源化抗体、灵长类化抗体、嵌合抗体、抗体片段(例如，Fab片段)、单链抗体片段(例如，scFv片段)、抗体域和双特异性抗体等。

如本文所用，术语“异种特异性抗体”是指对至少两个不同抗原具有结合特异性的单克隆、优选人类或人源化抗体。传统上，异种特异性抗体的重组产生基于两个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达，其中两条重链具有不同特异性(Milstein等人，Nature 305:537,1983)。类似的工序公开在例如WO 93/08829；美国专利第6,210,668号、第6,193,967号、第6,132,992号、第6,106,833号、第6,060,285号、第6,037,453号、第6,010,902号、第5,989,530号、第5,959,084号、第5,959,083号、第5,932,448号、第5,833,985号、第5,821,333号、第5,807,706号、第5,643,759号、第5,601,819号、第5,582,996号、第5,496,549号、第4,676,980号；WO 91/00360；WO 92/00373；EP 03089；Traunecker等人，EMBO J.10:3655(1991)；Suresh等人，Methods in Enzymology 121:210(1986)中，其以引用的方式并入本文。异种特异性抗体可包括在多特异性抗体中实现正确的链缔合的Fc突变，如Klein等人，mAbs 4(6):653-663,2012所述，其以引用的方式并入本文。

如本文所用，术语“人类抗体”是指蛋白质的实质上每一部分(例如，CDR、框架、C

如本文所用，术语“人源化”抗体是指以下形式的非人类(例如，鼠类)抗体，其为嵌合免疫球蛋白、其免疫球蛋白链或片段(诸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)

如本文所述，术语“单克隆抗体”是指来源于单一克隆(包括任何真核、原核或噬菌体克隆)的抗体，且并非其产生方法。

如本文所用，术语“多特异性抗体”是指针对多于一种靶抗原展现出亲和力的抗体。多特异性抗体可具有与全免疫球蛋白分子类似的结构且包括Fc区，例如IgG Fc区。这类结构可包括但不限于IgG-Fv、IgG-(scFv)

如本文所用，术语“灵长类化抗体”是指包含来自灵长类源抗体的框架区和来自非灵长类来源的抗体的其他区诸如CDR和/或恒定区的抗体。用于产生灵长类化抗体的方法是本领域已知的。参见例如美国专利第5,658,570号、第5,681,722号和第5,693,780号，其以引用的方式并入本文。例如，本文所述的灵长类化抗体或其抗原结合片段可通过将非灵长类抗体或其抗原结合片段的CDR插入含有一个或多个灵长类框架区的抗体或其抗原结合片段中来产生。

如本文所用，术语“scFv”是指单链Fv抗体，其中已将抗体的重链和轻链的可变域连接以形成一条链。scFv片段含有单个多肽链，其包括通过接头分开的抗体轻链(VL)可变区(例如，CDR-L1、CDR-L2和/或CDR-L3)和抗体重链(VH)可变区(例如，CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3)。连接scFv片段的VL区和VH区的接头可为由蛋白氨基酸构成的肽接头。可使用替代接头以增加scFv片段对蛋白酶降解的抗性(例如，含有D-氨基酸的接头)、增强scFv片段的溶解性(例如，亲水性接头，诸如含聚乙二醇的接头或含有重复甘氨酸和丝氨酸残基的多肽)、改善分子的生物物理学稳定性(例如，含有形成分子内或分子间二硫键的半胱氨酸残基的接头)或减弱scFv片段的免疫原性(例如，含有糖化位点的接头)。scFv分子是本领域已知的且描述于例如美国专利第5,892,019号；Flo等人，(Gene 77:51,1989)；Bird等人，(Science 242:423,1988)；Pantoliano等人，(Biochemistry 30:10117,1991)；Milenic等人，(Cancer Research 51:6363,1991)；和Takkinen等人，(Protein Engineering 4:837,1991)中。scFv分子的VL域和VH域可衍生自一种或多种抗体分子。本领域的普通技术人员还应理解，可以对本文所述的scFv分子的可变区进行修饰，使得它们的氨基酸序列与它们所衍生的抗体分子不同。例如，在一个实施方案中，可以进行在氨基酸残基处(例如，在CDR基/或框架残基中)引起保守取代或变化的核苷酸或氨基酸取代。或者或另外，使用本领域公认的技术对CDR氨基酸残基进行突变以优化抗原结合。scFv片段描述于例如WO 2011/084714中，其以引用的方式并入本文。

附图说明

图1A-1C说明酵母TDP-43模型的活力因Erg11抑制剂氟康唑而恢复。(图1A)Erg11抑制剂和抗真菌剂氟康唑的结构。(图1B)使用刃天青还原端点，氟康唑拯救TDP-43表达酵母的活力。在分析之前，将氟康唑的2倍连续稀释液施加到TDP-43表达酵母，持续24小时。(图1C)用氟康唑处理野生型酵母培养物8小时，之后针对羊毛甾醇和麦角甾醇进行HPLC分析。数据表示为基于在600nm下培养物的光学密度的正规化为细胞质量的曲线下面积(AUC)。氟康唑处理减少麦角甾醇，而同时引起Erg11底物羊毛甾醇增加。

图2显示原代大鼠皮质神经元TDP-43野生型和Q331K突变体存活研究中所用的化合物的结构。

图3A和图3B说明化合物(3)促进用野生型TDP-43转染的原代大鼠皮质神经元中的存活。将原代大鼠皮质神经元与作为形态标记物的红色荧光蛋白(RFP)和对照(空载体)或野生型TDP-43表达质粒共转染且用媒介物(DMSO)或化合物(3)的滴定处理。(图3A)神经元死亡风险曲线。每个神经元的寿命通过RFP信号丧失或死亡的形态指标(诸如轴突丧失和细胞起泡)来确定且用于生成转染后死亡风险随时间(小时)推移的累积危险曲线。(图3B)森林曲线。每个处理组(相对于TDP-43DMSO组)的危险比通过cox回归分析确定且用于生成森林曲线。信赖区间(CI)不涵盖1的危险比(HR)<1表示相对于TDP-43DMSO对照显著减少神经元死亡的机率的处理。P，p值。

图4A和图4B说明化合物(3)促进用Q331K突变体TDP-43转染的原代大鼠皮质神经元中的存活。将原代大鼠皮质神经元与作为形态标记物的红色荧光蛋白(RFP)和对照(空载体)或Q331K突变体TDP-43表达质粒共转染且用媒介物(DMSO)或化合物(3)的滴定处理。(图4A)神经元死亡风险曲线。每个神经元的寿命通过RFP信号丧失或死亡的形态指标(诸如轴突丧失和细胞起泡)来确定且用于生成转染后死亡风险随时间(小时)推移的累积危险曲线。(图4B)森林曲线。每个处理组(相对于TDP-43DMSO组)的危险比通过cox回归分析确定且用于生成森林曲线。信赖区间(CI)不涵盖1的危险比(HR)<1表示相对于TDP-43DMSO对照显著减少神经元死亡的机率的处理。P，p值。

图5A和图5B说明化合物(4)促进用野生型TDP-43转染的原代大鼠皮质神经元中的存活。将原代大鼠皮质神经元与作为形态标记物的红色荧光蛋白(RFP)和对照(空载体)或野生型TDP-43表达质粒共转染且用媒介物(DMSO)或化合物(4)的滴定处理。(图5A)神经元死亡风险曲线。每个神经元的寿命通过RFP信号丧失或死亡的形态指标(诸如轴突丧失和细胞起泡)来确定且用于生成转染后死亡风险随时间(小时)推移的累积危险曲线。(图5B)森林曲线。每个处理组(相对于TDP-43DMSO组)的危险比通过cox回归分析确定且用于生成森林曲线。信赖区间(CI)不涵盖1的危险比(HR)<1表示相对于TDP-43DMSO对照显著减少神经元死亡的机率的处理。P，p值。

具体实施方式

本发明涉及用于治疗神经病症诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症和其他神经肌肉病症以及额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症、基遗传性包涵体肌病等的组合物和方法。具体而言，本发明提供细胞色素P450同工型51A1(CYP51A1)抑制剂，本文也称为羊毛甾醇14-α脱甲基酶，其可向患者(例如，人类患者)施用以治疗或预防神经病症，诸如前述病状中的一种或多种。在治疗性治疗的背景下，CYP51A1抑制剂可向患者施用以减轻病症的一种或多种症状和/或补救与疾病相关的潜在分子病理，诸如抑制或预防TAR-DNA结合蛋白(TDP)-43的聚集。

本公开(部分地)基于发现CYP51A1抑制在体内调节TDP-43聚集。TDP-43聚集的抑制在罹患神经病症的患者中发挥有益的作用。许多病理学病状与TDP-43促进的聚集和毒性相关，诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、IBMPFD、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病。不受机制限制，通过施用CYP51A1抑制剂，罹患与TDP-43聚集和毒性相关的疾病的患者例如由于CYP51A1抑制剂诱导TDP-43聚集的抑制而得到治疗。

有可能对如本文所述的CYP51A1抑制有反应的患者包括患有TDP-43聚集或处于出现TDP-43聚集的患者，诸如表达TDP-43的与体内TDP-43聚集和毒性相关的突变体形式的患者。与TDP-43聚集和毒性升高相关的TDP-43的这类突变的实例包括Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D等。因此，本文所述的组合物和方法提供实现鉴别出有可能对CYP51A1抑制剂疗法有反应的患者的另外临床益处，以及因此用于治疗这些患者的方法。

如下文进一步详述，可与本发明的组合物和方法结合使用的CYP51A1抑制剂包括抑制性小分子，诸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、环唑醇、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、芬替康唑、氟环唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海参素A、茶皂素、辣椒新苷、桦叶烯三醇、咪鲜胺、丙环唑、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、戊唑醇、三唑醇、阿扎兰司他和其变体。在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为抗CYP51A1抗体或其抗原结合片段或者诸如干扰RNA分子的减弱CYP51A1表达的化合物。

以下部分提供了可与本文公开的组合物和方法结合使用的示例性CYP51A1抑制剂的描述。以下部分另外提供了各种示例性施用途径和药物组合物的描述，所述施用途径和药物组合物可用于递送这些物质以用于治疗神经病症。

小分子CYP51A1抑制剂

LEK-935和其变体

可与本文所述的组合物和方法结合使用的CYP51A1抑制剂包括CYP51A1活性的小分子拮抗剂。在本文中，CYP51A1抑制剂可为例如LEK-935，其由式(3)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的LEK-835的变体。例如，可与本文所述的组合物和方法结合使用的CYP51A1抑制剂包括由式(I)表示的CYP51A1抑制剂

其中n为1或2；

X为氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或下式的X

Z为下式基团：

Y为下式基团：

R

R为R

R”为氢、低级烷基、低级烷酰基、(CH

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(I)的一些实施方案中，n为1，R

在式(I)的一些实施方案中，X为X

在式(I)的一些实施方案中，化合物为甲基α,α’-[[[(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]亚氨基]二亚甲基]双[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(RS)-6-氯-α-[[[(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基-苯乙基]氨基]甲基]-2-吡啶甲醇、α,α’-[[[对(2-乙氧基乙氧基)苯乙基]亚氨基]二亚甲基]双[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(R)-6-溴-α-[[[(RS)-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-羟乙基][(R)-对(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]-氨基]甲基]-2-嘧啶甲醇、(R)-6-氯-α[[[(S)-2-(6-氯-2-吡啶基)-2-羟乙基][(R)-α-甲基-对(2-苯乙氧基乙氧基)苯乙基]氨基]甲基]-2-吡啶甲醇。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(II)表示的化合物

其中n为1至4的整数，并且m为0至5的整数；

R

R

每个X独立地为氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、3,4-二-Cl、2,4-二-Cl或低级C

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(1)、(2)、(3)、(13)、(14)、(15)或(16)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，n为整数2，R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性LEK-935变体为美国专利第4,800,206号和第7,560,474号中所述的化合物，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

CP-320626和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为CP-320626，在本文由式(4)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的CP-320626的变体，诸如由式(III)表示的化合物

其中点线(---)为任选的键；

X为O或S；

当点线(---)为键时，A为-C(H)═、-C((C

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

其中所述R

条件为任一R

R

其中所述R

所述R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

在式(III)的一些实施方案中，当R

示例性式(III)化合物为属于第一组化合物的化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

R

例如，可与本文所述的组合物和方法结合使用的式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括：

5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(顺式-3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3S,4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(顺式-3,4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1,1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苯甲基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(2-氟-苯甲基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3S,4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

(b)R

R

R

(c)R

R

R

(d)R

R

R

(e)R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(b)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(c)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为S；

(d)R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(e)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(f)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(g)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；

(h)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)；且

(i)R

R

R

R

碳(a)的立体化学为(S)。

另外，示例性式(III)化合物为属于第二组化合物的化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

R

(b)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(c)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(d)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

另外，示例性式(III)化合物为属于第三组化合物的化合物，其中：

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

(a)R

R

R

R

R

(b)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

(c)碳(a)的立体化学为(S)；

R

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

A为-C(H)═；

R

R

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中：

R

R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外示例性式(III)化合物包括以下化合物，其中R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性CP-320606的变体为美国专利第6,277,877号中所述的化合物，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

伊曲康唑、泊沙康唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的伊曲康唑、泊沙康唑或其变体。例如，CYP51A1抑制剂可为由式(IV)表示的化合物

其中Ar为噻吩基、吡啶基、联苯基、苯基或被卤基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基或全卤基(低级)烷基中的一个或多个取代的苯基；

Y为CH或N；

A、B和C中的任一个为氧，并且A、B和C中的其余两个为CH

Q为：

W为-NR

X为-NO

P为直接键、-CHR

R

R

R

R

R

p为0、1、2、3、4或5；

n为0、1或2；

r为1或2；且

t为0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IV)的一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由式(V)表示

其中Y和Ar如本文针对式(IV)所定义；

A、B或C中的一个为氧，并且A、B或C中的其余两个为-CH

T为＝O、＝NOR

其中R

R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由式(VI)表示

其中Y、Ar、R

与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性式(VI)化合物为以下化合物，其中NR

在式(VI)的一些实施方案中，NR

其中Z为氢、(C

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由式(VII)表示

其中A、B和C中的一个为氧，并且A、B和C中的其余两个为-CH

每个Hal独立地为卤素，诸如Cl或F；且

Z为低级烷基、(C

在式(VII)的一些实施方案中，化合物选自：

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂由式(VIII)表示

其中Ar为噻吩基、吡啶基、联苯基、苯基或被卤基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基或全卤基(低级)烷基中的一个或多个取代的苯基；

Q为：

W为-NR

X为-NO

P为直接键、-CHR

R

R

R

R

R

p为0、1、2、3、4或5；

n为0、1或2；

r为1或2；且

t为0、1、2或3；

R

R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(IX)表示的化合物

其中每个X独立地为卤素，诸如F或Cl；且

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IX)的一些实施方案中，化合物由式(X)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中每个X独立地为卤素，诸如F或Cl；且

R

在式(X)的一些实施方案中，化合物由式(XI)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

在式(XI)的一些实施方案中，化合物由式(XII)或其药学上可接受的盐、酯或醚表示

其中R

R

在式(XII)的一些实施方案中，化合物为：

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(IX)-(XII)的一些实施方案中，化合物为对应结构式的酯，诸如磷酸酯。磷酸酯可为例如选自以下的磷酸酯：

其中z为0或1，R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性伊曲康唑和泊沙康唑变体描述于美国专利第5,039,676号和第5,661,151号中，其各自公开内容均以全文引用的方式并入本文。

环唑醇和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的环唑醇或其变体，诸如由式(XIII)表示的化合物

其中R

R为氢、氟、氯、溴、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基或硝基；

R’为氢、氟、氯、溴、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、在环A的3位的-CF

或在环A的4位且具有下式的任选取代的苯氧基：

R”为氢、具有1至4个碳原子的烷基或阳离子，优选为农业上可接受的阳离子，或R和R’一起表示被取代到所述苯基环A的相邻碳原子上的具有1或2个碳原子的亚烷基二氧基；且

Y

在式(XIII)的一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为α-[芳基(亚烷基)

R

为C

为环烷基，其未取代或被C

为苯基，其未取代或被选自由卤素和C

R

m为0或1；

n为0、1或2；且

R

式(XIV)的α-[芳基(亚烷基)

式(XIV)中可存在的合适α-[芳基(亚烷基)

例如，α-[芳基(亚烷基)

R

R

在一些实施方案中，由式(XIV)表示的化合物为由式(XV)表示的化合物

其中R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，由式(XV)表示的化合物为由式(XVI)表示的化合物

其中R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(4-氯苯基)-3-环丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或2-(2,4-二氯苯基-3-环丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性环唑醇变体描述于美国专利第4,432,989号和第4,664,696号中，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

伏立康唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的伏立康唑或其变体，诸如由式(XVII)表示的化合物

其中R为任选被1至3个各自独立地选自卤基和CF

R

R

“Het”，通过环碳原子连接到相邻碳原子，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。“Het”可任选被C

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XVII)的一些实施方案中，“Het”选自2-吡啶基和4-吡啶基、哒嗪基、2-嘧啶基和4-嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基，且可任选被C

在式(XVII)的一些实施方案中，R为取代的苯基部分，诸如2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基或4-溴-2,5-二氟苯基。在一些实施方案中，R为被1至3个卤基(优选F或Cl)取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R为被1或2个卤基(优选F或Cl)取代基取代的苯基。在一些实施方案中，R为2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟苯基或2-氯苯基。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或2-(2,4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XVIII)表示的化合物

其中R为任选取代的苯基(例如，被1至3个各自独立地选自卤基、-CF

R

R

X为CH或N；且

Y为卤素，诸如F或Cl；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

式(XVIII)中R的实例为2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XIX)表示

其中R、R

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XX)表示

其中R、R

在式(XVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXI)表示

其中R、R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其药学上可接受的盐、酯或醚。在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其药学上可接受的盐、酯或醚。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性伏立康唑变体描述于例如美国专利第5,116,844号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

氟康唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的氟康唑或其变体，诸如由式(XXII)表示的化合物

其中R

Y

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XXII)的一些实施方案中，R

在式(XXII)的一些实施方案中，R

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂选自：

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性氟康唑变体描述于例如美国专利第4,416,682号和第4,404,216号中，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

克霉唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的克霉唑或其变体，诸如由式(XXIII)的化合物

其中R

n为0至5的整数(例如，0至2的整数)，并且每个R’独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个X独立地选自氢、任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)或任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)；

或其药学上可接受的盐表示。在一些实施方案中，所有X取代基中碳原子总数为0至15的整数。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为选自以下的化合物：l-(三(间叔丁基苯基)甲基)咪唑、1-(三(对叔丁基苯基甲基)咪唑、1-(三(2,4-二氟苯基)甲基)-2,4,5-三甲基咪唑、1-(三(对氯苯基)甲基)-2-甲基-4,5-二苯基咪唑、1-(三(间甲苯基)甲基)-2-正丙基咪唑和1-三苯甲基-2-甲基咪唑。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXIV)表示的化合物

其中R、R

X、X’和X”’中的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)或任选取代且任选稠合的芳基(例如，任选取代的苯基)；且

n、n’和n”中的每一个独立地为1、2、3、4或5(例如，1、2或3)。

在式(XXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXV)表示

其中X、X’、X”’、n、n’和n”如针对式(XXIV)所定义。

在式(XXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXVI)表示

其中X、X’、X”’、n、n’和n”如针对式(XXIV)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为1-(3,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,6-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,5-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑或其药学上可接受的盐，诸如其1,5-萘-二磺酸盐或其盐酸盐。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性克霉唑变体描述于例如美国专利第3,321,366号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

氟环唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的氟环唑或其变体，诸如由式(XXVII)表示的化合物

其中A和B独立地选自任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基，诸如具有1至4个碳原子的烷基)、任选取代的萘基、任选取代的联苯基和任选取代的苯基，并且Z为CH或N。在一些实施方案中，A和/或B为任选取代的苯基，诸如被以下中的一个或多个取代的苯基：卤素、硝基、烷基(例如，具有1至4个碳原子的烷基)、烷氧基(例如，具有1至4个碳原子的烷氧基)、卤基烷基(例如，具有1至4个碳原子的卤基烷基)、苯氧基或苯基磺酰基。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXVIII)表示的化合物

其中R为任选取代的芳基诸如苯基、吡啶基、四氢吡喃基、降冰片基、C

每个X独立地为氟、氯、溴或碘；且

每个n独立地为1至5的整数(例如，1至3的整数)。

在式(XXVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXIX)表示

其中R和X如针对式(XXVIII)所定义。

在式(XXVIII)的一些实施方案中，化合物由式(XXX)表示

其中R如针对式(XXVIII)所定义。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性氟环唑变体描述于例如美国专利第4,464,381号和第4,940,717号中，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

VNI、VNF和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为VNI(由本文的式(5)表示)或VNF(由本文的式(6)表示)。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的VNI或VNF的变体。例如，CYP51A1抑制剂可为由式(XXXI)表示的化合物

其中环A和B中的每一个独立地为任选取代且任选稠合的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

n为1至5的整数(例如，1至3的整数)。

在式(XXXI)的一些实施方案中，化合物由式(XXXII)表示

其中每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个n独立地为1至5的整数(例如，1至3的整数)。

在式(XXXII)的一些实施方案中，化合物由式(XXXIII)表示

其中每个X和n如针对式(XXXII)所定义。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXIV)表示的化合物

其中每个X独立地为卤素或任选取代的烷基(例如，任选取代的低级烷基)；且

每个n独立地为1至5的整数(例如，1至3的整数)。

在式(XXXIV)的一些实施方案中，化合物由式(XXXV)表示

其中每个X和n如针对式(XXXIV)所定义。

酮康唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的酮康唑或其变体，诸如由式(XXXVI)表示的化合物

其中Q选自由CH和N组成的组；

Ar为任选取代、任选稠合的芳基，诸如任选稠合、任选取代的苯基，例如具有1至3个取代基，诸如1至3个独立地选自由卤基、低级烷基和低级烷基氧基组成的组的取代基的苯基；

A选自由以下组成的组：

(a)异硫氰酸基-N═C═S；

(b)下式氨基

其中R

(c)下式基团

其中X选自由O和S组成的组，Y选自由O和NH组成的组，m为0或1的整数，并且R

i)当所述X为S时，则所述Y为NH且所述m为1；且

ii)当所述Y为O且所述m为1时，则所述R

(d)下式基团

其中Z选自由直接键、CH

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为由式(XXXVII)表示的化合物

其中Q选自由N和CH组成的组；

Ar选自由苯基、噻吩基、卤基噻吩基和取代的苯基组成的组，所述取代的苯基具有1至3个各自独立地选自由卤基、低级烷基、低级烷基氧基和三氟甲基组成的组的取代基；且

基团Y选自由以下组成的组：

式-SO

式-alk-R

下式基团

其中n为0至6的整数，包含端点，X为O或S，并且R

(i)当所述R

(ii)当所述R

下式基团

其中m为1至6的整数，包含端点，A为O或NH，X为O或S，并且R

其中所述芳基，如前述定义中所使用，选自由苯基、取代的苯基、噻吩基、卤基噻吩基、低级烷基噻吩基和吡啶基组成的组，所述取代的苯基具有1至3个各自独立地选自由低级烷基、低级烷基氧基、卤基、氨基、单(低级烷基)氨基和二(低级烷基)氨基、低级烷基羰基氨基、硝基和三氟甲基组成的组的取代基。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性酮康唑变体描述于例如美国专利第4,144,346号和第4,503,055号中，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

咪鲜胺和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为咪鲜胺，由下文式(7)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的咪鲜胺变体，诸如由式(XXXVIII)表示的化合物

其中X为氧或硫，R

在式(XXXVIII)的一些实施方案中，X选自由氧和硫组成的组，R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性咪鲜胺变体描述于例如美国专利第4,080,462号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

丙环唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为丙环唑，由下文式(8)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的丙环唑变体，诸如由式(XXXIX)表示的化合物

其中Z为选自由以下组成的组的亚烷基：-CH

Ar为任选稠合、任选取代的芳基，诸如任选稠合、任选取代的苯基、噻吩基、萘基或芴基，例如各自任选含有一个或多个(例如，1至3个)独立地选自由卤基、低级烷基、低级烷基氧基、氰基和硝基组成的组的取代基的苯基、噻吩基、卤基噻吩基、萘基和芴基。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性丙环唑变体描述于例如美国专利第4,079,062号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为丙硫菌唑，由下文式(8)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为去硫丙硫菌唑，由下文式(9)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的丙硫菌唑或去硫丙硫菌唑变体，诸如由式(XL)表示的化合物

其中R

X为-SH、-SR

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性丙硫菌唑和去硫丙硫菌唑变体描述于例如美国专利第5,789,430号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

戊唑醇和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为戊唑醇，由下文式(10)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的戊唑醇变体，诸如由式(XLI)表示的化合物

其中R

R

Z为Cl、CN或OR

Y为═N-或═CH-；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性戊唑醇变体描述于例如美国专利第4,507,140号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

三唑醇和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为三唑醇，由下文式(11)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的三唑醇变体，诸如由式(XLII)表示的化合物

其中X

X

R

R

R

Y为酮基或官能性酮基衍生物；

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性三唑醇变体描述于例如美国专利第3,912,752号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

阿扎兰司他和其变体

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为阿扎兰司他，由下文式(12)表示。

在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为保留了CYP51A1抑制性活性的阿扎兰司他变体，诸如由式(XLIII)表示的化合物

其中n为2或3；

p为0、1或2；

q为0、1或2；

X为氧或S(O)

每个R

每个R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐、酯或醚。

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLIV)或表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLV)表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVI)表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVII)表示

其中R

在式(XLIII)的一些实施方案中，化合物由式(XLVIII)表示

其中R

可与本文所述的组合物和方法结合使用的示例性阿扎兰司他变体描述于例如美国专利第5,158,949号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文。

CYP51A1抗体抑制剂

可与本文所述的组合物和方法结合使用的CYP51A1抑制剂包括抗体和其抗原结合片段，诸如特异性结合到CYP51A1和/或抑制CYP51A1催化活性的抗体和其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段为单克隆抗体或其抗原结合片段、多克隆抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、双特异性抗体或其抗原结合片段、双重可变免疫球蛋白域、单链Fv分子(scFv)、双功能抗体、三功能抗体、纳米抗体、类抗体蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)

CYP51A1的干扰RNA抑制剂

可与本文所述的组合物和方法结合使用的CYP51A1抑制剂包括干扰RNA分子，诸如短干扰RNA(siRNA)分子、微小RNA(miRNA)分子或短发夹RNA(shRNA)分子。干扰RNA可例如通过以下来抑制CYP51A1 mRNA转录物的表达：(i)复性至CYP51A1 mRNA或前体mRNA转录物，从而形成核酸双链体；和(ii)促进CYP51A1 mRNA或前体mRNA转录物的核酸酶介导的变性，和/或(iii)减慢、抑制或防止CP51A1 mRNA转录物的转译，诸如通过在空间上阻止功能性核糖体-RNA转录物复合物形成或以其他方式减弱功能性蛋白质产物自靶RNA转录物形成。

在一些实施方案中，干扰RNA分子，诸如siRNA、miRNA或shRNA，含有复性至CYP51A1RNA转录物(例如，mRNA或前体mRNA转录物)的区段的反义部分，诸如复性至CYP51A1 RNA转录物的具有与SEQ ID NO:2的核酸序列有至少85％同一性(例如，与SEQ ID NO:2的核酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％<96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的核酸序列的区段的部分。

在一些实施方案中，干扰RNA分子，诸如siRNA、miRNA或shRNA，含有具有与SEQ IDNO:2的区段的核酸序列有至少85％序列同一性(例如，与SEQ ID NO:2的区段的核酸序列有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％<96％、97％、98％、99％、99.9％或100％同一性)的有义部分。

如本文所述的干扰RNA可以以例如单链或双链寡核苷酸的形式或以含有编码干扰RNA的转基因的载体(例如，病毒载体)的形式提供给患者，诸如患有本文所述的神经病症的人类患者。示例性干扰RNA平台描述于例如Lam等人，Molecular Therapy-Nucleic Acids4:e252(2015)；Rao等人，Advanced Drug Delivery Reviews 61:746-769(2009)；和Borel等人，Molecular Therapy 22:692-701(2014)，其各自的公开内容均以全文引用的方式并入本文。

治疗方法

抑制CYP51A1活性和TDP-43聚集以治疗神经病症

使用本文所述的组合物和方法，可对罹患神经病症的患者施用CYP51A1抑制剂，诸如本文所述的小分子、抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子，以便治疗病症和/或抑制与所述病症相关的一种或多种症状。可使用本文所述的组合物和方法治疗的示例性神经病症为但不限于肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、IBMPFD、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症和遗传性包涵体肌病，以及神经肌肉疾病诸如先天性肌无力综合征、先天性肌病、痉挛性束颤综合征、杜兴氏肌肉营养不良症、II型糖原贮积病、遗传性痉挛性截瘫、包涵体肌炎、艾萨克斯综合征、卡恩斯-塞尔综合征、朗伯-伊顿肌无力综合征、线粒体肌病、肌肉萎缩症、重症肌无力、肌强直性营养不良、外周神经病变、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症、僵人综合征、泰勒综合征和格林-巴利综合征。

本公开(部分)基于发现CYP51A1抑制剂，诸如本文所述的剂，能够在体内减弱TDP-43聚集。TDP-43促进的聚集和毒性与各种神经疾病相关。CYP51A1抑制剂调节TDP-43聚集的发现提供了重要的治疗益处。使用CYP51A1抑制剂，诸如本文所述的CYP51A1抑制剂，罹患神经病症或处于发展这一病状的风险的患者可以补救疾病的潜在分子病因的方式进行治疗。不受机制限制，本文所述的组合物和方法可用于例如通过抑制促进病理学的TDP-43聚集来治疗或预防这类神经病症。

另外，本文所述的组合物和方法提供了实现鉴别出并治疗可能对CYP51A1抑制剂疗法有反应的患者的有益特征。例如，在一些实施方案中，如果患者被鉴别为可能对这种形式的治疗有反应，则向患者(例如，罹患本文所述的神经疾病例如肌萎缩侧索硬化症或处于发展所述疾病的风险的人类患者)施用CYP51A1抑制剂。可基于例如对TDP-43聚集的易感性来鉴别患者。在一些实施方案中，基于患者所表达的TDP-43同工型，鉴别出可能对CYP51A1抑制剂治疗有反应的患者。例如，表达具有选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D等的突变的TDP-43同工型的患者相对于不表达这种TDP-43同工型的患者更可能发展TDP-43促进的聚集和毒性。使用本文所述的组合物和方法，可基于表达这种TDP-43同工型鉴别出可能对CYP51A1抑制剂疗法有反应的患者，且随后可向患者施用CYP51A1抑制剂以治疗或预防一种或多种神经病症，例如本文所述的一种或多种神经病症。

评估患者反应

本领域中已知且本文所述的多种方法可用于确定患有神经病症的患者(例如，处于发展TDP-43聚集风险的患者，例如表达TDP-43的具有与TDP-43聚集和毒性升高相关的突变(例如，选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D的突变)的突变体形式的患者)对CYP51A1抑制有有利的反应。例如，用本文所述的CYP51A1抑制剂对患有神经疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症进行的成功治疗的信号可在于：

(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，病状改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内患者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，患者的ALSFRS或ALSFRS-R分数改善)；

(ii)慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内患者的慢速肺活量增加(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，患者的慢速肺活量增加)；

(iii)反复神经刺激时患者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到减少)；

(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，肌力改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到改善)；

(v)如例如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，生活品质改善，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到患者的生活品质改善(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周)或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，观察到患者的生活品质改善)；

(vi)肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，痉挛频率和/或严重程度降低)；和/或

(vii)TDP-43聚集减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内TDP-43聚集减少(例如，在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后约1天至约48周(例如，约2天至约36周、约4周至约24周、约8周至约20周或约12周至约16周))或更长时间内，诸如在向患者初始施用CYP51A1抑制剂之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周或更长时间内，TDP-43聚集减少)。

施用和给药途径

本文所述的CYP51A1抑制剂(例如，抑制性小分子、抗体、其抗原结合片段和干扰RNA分子)可通过多种途径向患者(例如，患有一种或多种本文所述的神经病症的人类患者)施用。示例性给药途径为经口、透皮、皮下、鼻内、静脉内、肌肉内、眼内、肠胃外、局部、鞘内和脑室内施用。在任何给定病例中最合适的施用途径将取决于施用的特定剂、患者、药物配制方法、施用方法(例如，施用动力学)、患者年龄、体重、性别、正治疗的疾病的严重程度、患者饮食和患者排泄率等因素。

治疗组合物可用本领域中已知的医学装置施用。例如，本文所述的治疗组合物可用无针皮下注射装置施用，诸如美国专利第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号或第4,596,556号中所公开的装置。可与本文所述的施用途径结合使用的植入物和模块的实例为以下专利中所公开的植入物和模块：美国专利第4,487,603号，所述专利公开一种用于以受控速率分配药物的可植入微型输注泵；美国专利第4.,4,486,194号，所述专利公开一种用于穿透皮肤施用药物的治疗装置；美国专利第4,447,233号，所述专利公开一种用于以精确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利第4,447,224号，所述专利公开一种用于持续药物递送的变流可植入输注设备；美国专利第4,439,196号，所述专利公开一种具有多腔隔室的渗透药物递送系统；以及美国专利第4,475,196号，所述专利公开一种渗透药物递送系统。这些专利均因其涉及合适于向患者(例如，人类患者)施用治疗剂的装置而以引用的方式并入本文。各种其他这类植入物、递送系统和模块为本领域技术人员所已知。

药物组合物

合适于与本文所述的组合物和方法一起使用的CYP51A1抑制剂(例如，本文所述的小分子、抗体、其抗原结合片段和干扰RNA分子)可配制成以合适于体内施用的生物相容形式向患者(诸如展现出TDP-43聚集或处于发展TDP-43聚集的风险的人类患者)施用的药物组合物。含有例如本文所述的CYP51A1抑制剂诸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、环唑醇、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、芬替康唑、氟环唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海参素A、茶皂素、辣椒新苷、桦叶烯三醇、咪鲜胺、丙环唑、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、戊唑醇、三唑醇、阿扎兰司他或其变体或本文所述的抗体、其抗原结合片段或干扰RNA分子的药物组合物可另外含有合适的稀释剂、载剂或赋形剂。可配制CYP51A1抑制剂以便例如经由上文所述的施用途径中的任一个或多个向受试者施用。在一般储存和使用条件下，药物组合物可含有例如防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的工序和成分描述于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,第22版)和The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38NF 33)中。

药物组合物可包括无菌水性溶液、分散液或例如用于临时制备无菌溶液或分散液的粉末。在所有情况下，所述形式可使用本领域中已知的技术进行灭菌，且可流化至可容易地向需要治疗的患者施用的程度。

药物组合物可单独或与一种或多种药学上可接受的载剂组合向患者(例如，人类患者)施用，例如，如本文所述，所述一种或多种药学上可接受的载剂的比例可通过化合物的溶解性、化合物的化学性质和/或所选施用途径等因素确定。

实施例

提出以下实施例以向本领域的普通技术人员提供如何使用、制备和评价本文所述的组合物和方法的描述，且意欲仅为本发明的范例，但不意欲限制发明者视为其发明的事物的范畴。

实施例1.CYP51A1调节TDP-43聚集的抑制

介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也称为路格里克氏病，为一种在诊断之后的2至5年内使患者死亡的侵袭性、使人衰弱的疾病。ALS呈现异质性临床特征，而且具有共同的潜在病理，即运动神经元损失，其限制了中枢神经系统有效调节随意肌活动和不随意肌活动的能力。另外，在无神经营养支持肌肉萎缩的情况下，动作恶化进一步加重。细胞和组织退化导致动作障碍，诸如手臂、腿部和颈部束颤和虚弱、吞咽困难、口齿不清以及最终膈肌无法控制呼吸。

在细胞水平下，所有ALS病例中的97％具有共同的病理学特征，即在脊髓运动神经元包涵体中TAR-DNA结合蛋白(TDP)-43错误折叠并聚集。TDP-43为参与RNA剪接的DNA/RNA结合蛋白，且通常定位于细胞核，但可在细胞应激条件下易位至细胞质。TDP-43错误折叠和聚集的细胞核清除和细胞质累积为ALS的退化的运动神经元的标志，但尚不清楚，毒性机制是否归因于聚集依赖性TDP-43功能丧失或者聚集体是否带来获得毒性功能(toxic gainof function)。TDP-43的聚集体在离散的称为应激颗粒的细胞域中累积，其还富含翻译上无活性的mRNA。在多种细胞类型中观察到应激颗粒，且认为它们与ALS和FTD的TDP-43依赖性毒性直接相关。DNA/RNA结合蛋白活性的功能障碍在ALS的易感运动神经元中起决定性作用，因为家族性病例还归因于肉瘤中融合(Fused in Sarcoma，FUS)的蛋白的突变，所述蛋白为目前已显示参与基因静默的DNA/RNA结合蛋白。临床前研究表明，FUS突变促进获得毒性功能，其可能导致运动神经元退化。

TDP-43基因(TARDBP)的突变还与ALS的家族性形式有因果关系。共同的TDP-43突变被称为Q331K，其中谷酰胺(Q)331突变为赖氨酸(K)。这种突变导致TDP-43蛋白质更易聚集且展现出毒性增强。最近的研究还证明，Q331K突变可在TDP-43敲入小鼠中赋予获得毒性功能，所述小鼠展现出与额颞叶痴呆(FTD)中出现的认知缺陷和组织学异常类似的认知缺陷和组织学异常。FTD是指特征在于额和颞皮质由于进行性神经元丧失而萎缩的一组退化性病症。由于FTD中脑部区域的功能性质受影响，最常见的症状涉及人格、行为和语言能力的显著改变，且也可能存在语言能力丧失。FTD的病理学基础似乎为基因诸如C9orf72、颗粒蛋白前体(GRN)和MAPT的涉及多因素的突变，但已观察到TDP-43、FUS和tau聚集的细胞内包涵体。尽管ALS和FTD可具有不同的遗传和分子触发因素，且发生于不同的细胞类型中，但是类似的蛋白错误折叠和退化机制可在多种疾病中起作用。

TDP-43的获得毒性功能特征可以在蛋白还定位于应激颗粒的简单模型有机体出芽酵母中忠实地再现。TDP-43的人类疾病突变增强了毒性，且酵母遗传筛选显示对人类保守的关键连接。因此，酵母模型为能够改善毒性的小分子提供了稳健的基于细胞的筛选平台。为了验证来自这类表型筛选的化合物，必须在哺乳动物神经元背景中测试化合物。为了开发出在ALS和FTD中发生的神经元损失的TDP-43相关哺乳动物模型，用人类野生型或Q331K突变体TDP-43转染大鼠皮质神经元的原代培养物。将这等细胞与接受空表达载体对照的细胞进行比较。验证研究证明，在培养物中随时间推移，表达野生型或Q331K TDP-43的细胞更容易死亡。在这个实施例中所述的实验中，这个模型体系用于研究新的改善TDP-43毒性的治疗方法。

结果

从TDP-43酵母模型鉴别出具有已知作用模式的化合物，其恢复TDP-43表达酵母的活力(图1A)。氟康唑为已知抑制Erg11(酵母羊毛甾醇14-α脱甲基酶)的抗真菌剂(图1B)。Erg11的抑制减少麦角甾醇合成(酵母当量的胆固醇)，同时增加羊毛甾醇水平，羊毛甾醇为Erg11的底物(图1C)。Erg11的人类同源物为Cyp51A1，其为酶的细胞色素P450超家族的成员，但似乎未在异生物质的去毒中发挥作用。CYP51A1也被称为羊毛甾醇14-α脱甲基酶，其描述了它自羊毛甾醇移除14-α-甲基以生成4,4-二甲基胆甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇的功能，这是胆固醇生物合成途径中的关键步骤。

为了评价CYP51A1在TDP-43病理学中的潜在作用，利用前述原代大鼠皮质神经元TDP-43模型测试已公开的抑制剂的功效(图2)。与用空载体对照转染的神经元相比，用野生型人类TDP-43转染的大鼠皮质神经元展现出存活显著减少，且这种存活减少通过用化合物(3)进行处理而部分减轻(图3A和图3B)。当应用于用Q331K突变体TDP-43转染的细胞时，化合物(3)赋予类似的存活益处(图4A和图4B)。当应用于用野生型TDP-43转染的细胞时，针对观察到结构上有区别的化合物(4)在援救存活缺陷方面有类似作用(图5A和图5B)。这些研究证明，抑制酵母中的Erg11和抑制Cyp51A1具有从野生型和突变型TDP-43毒性援救出细胞的有益作用且促进细胞存活。这是首次证明抑制CYP51A1有益于治疗和预防TDP-43病理过程，且代表了新颖的治疗ALS的治疗方法。

实施例2.CYP51A1抑制剂用于治疗或预防人类患者的神经病症的用途

使用本文所述的组合物和方法，可向罹患神经病症或处于发展神经病症的患者施用CYP51A1抑制剂以治疗疾病、减轻疾病的一种或多种症状或减慢或预防疾病的发作，所述神经病症诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、关岛型帕金森痴呆ALS复合症、亨廷顿氏舞蹈病、包涵体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆(IBMPFD)、散发性包涵体肌炎、肌原纤维肌病、拳击手痴呆、慢性创伤性脑病、亚历山大症或遗传性包涵体肌病。CYP51A1抑制剂可为例如特异性结合到CYP51A1和/或抑制CYP51A1的酶活性的小分子、特异性结合到CYP51A1和/或抑制CYP51A1的活性的抗体或其抗原结合片段或减少功能性CYP51A1的表达的物质诸如干扰RNA分子(例如，本文所述的siRNA、miRNA或shRNA)。

在治疗之前，可对患者进行一次或多次分析测试，以确定他们的初始生活品质、肌力、肌肉功能、慢速肺活量、反复神经刺激时展现出的递减反应等描述患者初始疾病状态的参数。然后可诸如通过经口、透皮、皮下、鼻内、静脉内、肌肉内、眼内、肠胃外、局部、鞘内和/或脑室内施用来向患者施用CYP51A1抑制剂。可与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂组合地向患者施用CYP51A1抑制剂。可一次或多次诸如在一天或多天、周、月或年的治疗期的时程内定期向患者施用CYP51A1抑制剂。

为了确定患者对CYP51A1抑制剂疗法的反应性，医师可执行一或多次测试，以评价患者是否展现出以下临床益处指示中的任一个：

(i)如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评估量表(ALSFRS)或修订的ALSFRS(ALSFRS-R)所评估，病状改善；

(ii)慢速肺活量增加，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内患者的慢速肺活量增加；

(iii)在反复神经刺激时患者展现出的递减反应减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内观察到减少；

(iv)如例如通过医学研究委员会肌肉测试量表(如例如Jagtap等人，Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336-339(2014)中所述，其公开内容因涉及测量患者对神经疾病治疗的反应而以引用方式并入本文)所评估，肌力改善；

(v)如例如使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症专用生活品质(ALS专用QOL)问卷所评估，生活品质改善；

(vi)肌肉痉挛的频率和/或严重程度降低，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内痉挛频率和/或严重程度降低；和/或

(vii)TDP-43聚集减少，诸如在施用CYP51A1抑制剂之后一天或多天、周或月内TDP-43聚集减少。

实施例3.确定患者对CYP51A1抑制剂疗法有反应的可能性

使用本文所述的组合物和方法，可确定罹患神经疾病的患者(例如，人类患者)对CYP51A1抑制剂疗法有反应的倾向。例如，医师可从患有神经疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症或本文所述的另一种神经病症的患者获得样品。然后，医师可确定患者是否表达TDP-43的具有选自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S和N390D等突变的同工型，因为这些突变与TDP-43聚集和毒性升高相关。这可通过例如确定患者在TDP-43基因座处的基因型和/或通过自获自患者的生物样品中分离出TDP-43蛋白并使用本领域中已知的分子生物学技术对蛋白进行测序来完成。患者展现出TDP-43聚集和/或表达具有Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S或N390D突变的突变型TDP-43蛋白的发现可被视为患者可能对CYP51A1抑制剂疗法有反应的指示。

在确定患者有可能对用CYP51A1抑制剂治疗有反应之后，可向患者施用一种或多种例如如上文实施例2中所述的CYP51A1抑制剂。CYP51A1抑制剂可为小分子，诸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、环唑醇、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、芬替康唑、氟环唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海参素A、茶皂素、辣椒新苷、桦叶烯三醇、咪鲜胺、丙环唑、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、戊唑醇、三唑醇、阿扎兰司他或其变体。在一些实施方案中，CYP51A1抑制剂为抗CYP51A1抗体或其抗原结合片段或者诸如干扰RNA分子的减弱CYP51A1表达的化合物。

其他实施方案

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，引用的程度就如同明确和个别地指示将各个独立的出版物或专利申请以引用的方式并入一般。

虽然本发明已结合其特定实施方案予以描述，但是应理解其能够进行进一步修改，并且希望本申请涵盖本发明的通常遵循本发明原则并且包括与本发明的偏差的任何变化形式、使用或改造，所述偏差在本发明所属领域内的己知或常规实践范围内，并且可适用于如上阐明并且在权利要求书的范畴内出现的基本特征。

其他实施方案在权利要求书内。

<110> 优曼尼蒂治疗公司(YUMANITY THERAPEUTICS, INC.)

<120> 用于治疗和预防神经病症的组合物和方法

<130> 51061-029WO2

<150> US 62/688,115

<151> 2018-06-21

<160> 4

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 503

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