传感器单元、体液监测设备和用于检测分析物的方法

技术领域

本发明涉及用于检测分析物的传感器单元以及包括该传感器单元的体液监测设备。本发明还涉及用于检测分析物的方法。

背景技术

需要对指示疾病/健康状况和幸福感的生物标志物进行无创、半连续和长期监测，以用于监测例如脱水、压力、睡眠、儿童健康以及围手术期监测。

汗液、泪液和唾液都可以无创方式获得。汗液是一种特别容易获得的生物流体，并且是与对象的生理机能和新陈代谢有关的丰富的信息来源。

一些在临床上与汗液有关的成分的示例包括：Na

然而，尽管早在二十世纪四十年代和五十年代临床工作就显示出令人鼓舞的结果，但是可靠的汗液感测技术的发展却一直受到若干问题的阻碍。迄今为止，汗液分析的有效应用主要限于囊性纤维化诊断、药物和酒精滥用测试。

正如Mena-Bravo和de Castro在“Sweat:A sample with limited presentapplications and promising future in metabolomics”(J.Pharm.Biomed.Anal.，第90卷，第139-147页，2014年)中所概述的那样，已经发现来自汗液感测的结果可能高度可变，并且从血液样品和汗液样品确定的各种生物标志物的值之间似乎缺乏相关性。然而，这一领域的历史研究涉及相对粗糙的采样技术，例如在袋子或织物中收集大量汗液。这种技术的不足可能是导致这种明显缺乏相关性的因素。

通过使可穿戴传感器在皮肤上出现汗液时几乎立即与汗液接触而已经做出努力来解决这些问题。最近的示例是Gao等人在“Fully integrated wearable sensor arraysfor multiplexed in situ perspiration analysis”(Nature 529，第509-514页，2016年)中提出的可穿戴贴片。该贴片包括用于测量Na

与通常通过重复绘制多个血液样品所进行的常规生物标志物抽查相比，使用汗液生物标志物监测设备连续监测高风险患者(例如，患有严重慢性病的患者，术前或术后患者以及老年人)能够提供更高质量的诊断信息。这样的连续监测可以在医院环境中或在其他地方进行。单独的人类汗液或与皮脂脂质的混合物可以是针对可穿戴皮肤上设备中的生物标志物测量的便捷来源。例如，胆固醇是重要的生物标志物，其与高风险的心血管疾病发展相关联。炎症标志物或细胞因子(例如，白介素(例如，TNF-a、IL-6))在类风湿和银屑病关节炎的关节损伤的免疫应答和检测或疾病监测以及肠病中起着重要作用。

能够使用合适的捕获物质(抗体、适配体、分子印迹聚合物等)在外泌/顶泌汗液中检测到的生物标志物的示例是：小分子，例如，尿素、肌酐、胆固醇、甘油三酸酯、类固醇激素(皮质醇)、葡萄糖、褪黑素；肽和蛋白质，包括细胞因子，例如，IL-1α、IL-1β、IL-6、TNFα、IL-8和TGF-β、IL-6、半胱氨酸蛋白酶、DNAse I、溶菌酶、Zn-α2-糖蛋白、富含半胱氨酸的分泌蛋白-3和真皮蛋白；以及大型生物标志物，例如，丙型肝炎病毒。

然而，需要对现有设备进行改进以进行连续或间歇监测。在用于监测诸如汗液、唾液、泪液之类的生物流体样品的可穿戴或便携式设备中，对感兴趣的生物流体中的生物标志物或分析物的检测往往要求该设备包括传感器单元，该传感器单元的表面固定有捕获物质，这些捕获物质与生物标志物结合。通常，捕获物质是抗体，并且分析物是对应的抗原。然而，表面可能会被分析物所饱和，这会阻止其他分析物检测。由于传感器单元的感测寿命和性能有限，因此该问题可能导致此类设备不适合长期监测。

WO 99/06835 A1公开了一种在电化学控制下使用全内反射荧光的可再生生物传感器。

US 2013/217003 A1公开了一种借助于生物分析仪来确定液体样品中的分析物含量的方法。

WO 2016/138087 A1公开了一种动态汗液传感器管理系统。

US 2005/247559 A1公开了一种生物传感器阵列和一种用于操作生物传感器阵列的方法。

发明内容

本发明由权利要求来限定。

根据一个方面，提供了一种用于检测水介质中的分析物的传感器单元，所述传感器单元包括：表面，其用于在其上接收所述水介质；捕获物质，其用于可逆地结合所述分析物，所述捕获物质被固定在所述表面上；检测器，其用于检测、确定或评估结合到所述捕获物质的分析物；以及电解组件，其包括：在所述表面上的或至少靠近所述表面的至少三个空间分离的导电区；以及电源，其被配置为实施：第一设置，其中跨所述至少三个导电区的第一成对组合供应足以电解所述表面上接收的所述水介质的电压；以及第二设置，其中跨所述至少三个导电区的第二成对组合供应足以电解所述表面上接收的所述水介质的电压，所述第二成对组合与所述第一成对组合不同。

用于检测分析物的常规传感器单元的检测原理依赖于被固定在表面上(即，被固定在传感器表面上)的捕获物质。可以选择结合某些分析物的捕获物质。例如，可以将抗体固定在表面上，该抗体捕获特定的抗原；抗原是感兴趣分析物。因此，当样品接触到表面时，捕获物质可以结合存在于样品中的分析物。当分析物经由捕获物质结合到表面时，相对于无分析物的表面，该表面的各种属性(例如，光学特性和机械特性)发生了变化。

分析物与捕获物质的结合的可逆性质意味着，分析物原则上可以从捕获物质中解放出来，从而再生传感器表面以用于其他分析物检测。例如，可以通过例如用相对较低的pH(或相对较高的pH)溶液冲洗表面以破坏捕获物质-分析物复合物(例如使捕获物质-分析物复合物变性)来改变传感器表面附近的条件。替代地，可以使表面与模拟捕获物质-分析物结合位点的且分析物优先结合的化合物的溶液接触。另外，可以使用引发变构变化的试剂，这种变构变化会引起分析物的释放。这些方法的缺点是它们依赖于用于实现再生的试剂(例如，洗脱缓冲液)。要么必须定期手动冲刷传感器单元，要么需要装有试剂的储存容器。希望消除或至少最大程度地减小对这样的用于再生表面的试剂的需求。

本发明基于这样的认识：可以采用对水介质的电解来再生表面(水是体液的主要成分)，以便消除或最大程度地减小对用于实现再生的试剂的需求。为此，传感器单元包括用于电解包含分析物的水介质(即，样品)的电解组件。跨表面上的多个空间分离的导电区的成对组合供应电压(例如，电压分布)；每个成对组合的相应的导电区因此成为阳极和阴极。该电压足以电解该水介质，从而引起在阳极处产生氢离子并在阴极处产生氢氧根离子。因此，可以降低阳极局部的pH，并且可以提高阴极局部的pH。pH值的这些局部变化会引起对捕获物质-分析物复合物的破坏(例如使捕获物质-分析物复合物变性)，以便再生表面的至少部分。

在第一设置中采用的电压可以与在第二设置中采用的(另外的)电压相同或不同。当相应的电压彼此不同时，它们的幅值和/或极性可以不同。

相应的成对组合可以例如在导电区之间的间距和施加到(交替的)导电区的电压极性的布置这两方面彼此不同。

当例如导电区不能由透光材料制成时，电源实施第一设置和第二设置的能力可以特别有用。当采用需要对表面进行光学询问的检测原理(例如，表面等离子体共振)时，不充分透光的导电区会意味着仅这些导电区之间的区域可以用于分析物感测。然而，如果仅采用单一设置，则在再生期间位于导电区之间的捕获物质会更加可能与pH中性区重合；在这样的pH中性区中，几乎没有再生发生或者根本没有再生发生。第一设置和第二设置会意味着可以通过在不同的成对(连续的或空间分离的)导电区上施加电压分布来使更大比例的位于这些导电区之间的捕获物质得到再生。

在第一配置和第二配置中，电压可以不同。例如，与第一设置中的电压相比，第二设置中的电压可以更高或者线性增大。替代地或额外地，与导电区的第一成对组合相比，导电区的第二成对组合可以在表面上间隔得更远。这些措施可以有助于增加表面的电解再生程度。

导电区可以以叉指式配置(例如，平面叉指式配置)彼此相对地布置。叉指式配置可以有助于在相对较大的区上供应(例如以几平方毫米至几平方厘米的数量级的)电压，同时在表面上提供其中局部pH值变化的局部区，该局部pH值变化是因水电解驱动再生引起的。可以使用例如被布置为多个同心环状部分的导电区来实现类似的效果。

多个空间分离的导电区可以包括导电区的阵列，在该阵列中，相邻导电区之间的间距在较大间隔和较小间隔之间交替变化，其中，电源可以被配置为跨由较大间隔隔开的相邻导电区供应电压，由较小间隔隔开的相邻导电区具有彼此相同的极性。这样的布置可以有助于减小表面上不发生电解再生的区。因此，可以增强表面的电解再生程度。

多个空间分离的导电区可以包括导电条的网格，电源被配置为实施：第一模式，其中跨在第一方向上延伸的平行条供应电压(分布)；以及第二模式，其中跨在第二方向上延伸的平行条供应电压，第二方向与第一方向不同。电源可以例如被配置为顺序地实施第一模式和第二模式。因此可以实现更加完全的表面再生。

电源可以被配置为跨至少两个导电区切换电压的极性。例如，某些抗体-抗原复合物只能在最佳的酸性或碱性pH值下变性，否则对较大的pH变化具有鲁棒性。因此，电源可以被配置为：跨相应的导电区切换电压的极性，或者将较大的AC电压叠加到DC电压以切换电极的极性和电场的方向。这种极性切换会引起位于靠近这两个相应的导电区的地方的捕获物质的再生。

检测器可以包括换能器。检测器可以例如包括石英晶体谐振器检测器和表面等离子体检测器中的至少一个。替代地或额外地，检测器可以包括“受抑”全内反射检测器。这样的检测器可以实现对分析物的无标记检测。无标记检测是特别有利的，因为这种检测不依赖于试剂的使用。

换能器可以被布置为经由多个空间分离的导电区中的至少一些导电区来发射和/或接收电信号。通过将导电区既用于检测又用于再生，可以有利地简化表面的设计。

导电区可以包括透光材料，例如，用于使得能够对结合到捕获物质的分析物进行光学检测的透光材料。

传感器单元可以包括控制器，该控制器被配置为响应于触发信号而触发电解组件以电解水介质。以这种方式触发表面的电解再生在使得能够长期自动监测对象方面会是有利的。当电源包括电池或电池组时，对电解组件的这种控制可以有助于节省电池或电池组寿命。

控制器可以包括时钟模块，该时钟模块被配置为以预定间隔向控制器发送时钟信号，触发信号包括时钟信号。

替代地或额外地，控制器可以包括传感器信号变化模块，该传感器信号变化模块被配置为响应于从检测器接收到的信号而生成变化信号，触发信号包括变化信号。信号变化模块可以例如被配置为响应于检测器的饱和而生成变化信号。通过当检测器信号指示劣化或饱和时触发电解再生，传感器单元可以通过再生表面来提供自动响应，以便恢复感测性能。

传感器单元可以包括用于监测身体参数的另外的传感器，该另外的传感器被配置为响应于身体参数的变化而生成事件信号，其中，触发信号包括事件信号。因此，表面的再生可以由生理事件(例如，心率/呼吸速率的上升或下降、核心体温的上升或心电图异常)来触发。因此，当对象的生理状况表明这种分析物感测将用于诊断时，可以准备传感器单元以进行分析物感测。

根据另一方面，提供了一种用于检测由身体产生的水介质中的分析物的体液监测设备，所述设备包括：如上文所定义的传感器单元；以及流体收集组件，其用于将所述水介质供应到所述传感器单元的所述表面。所述设备可以是例如汗液监测设备，并且所述水介质因此可以包括汗液。

根据另外的方面，提供了一种用于检测水介质中的分析物的方法，所述方法包括：提供被固定在表面上的捕获物质；在所述表面上接收所述水介质，使得所述分析物结合到所述捕获物质；检测、确定或评估所结合的分析物；并且通过电解所述表面上接收的所述水介质而从所述捕获物质释放检测到的分析物，其中，所述电解包括：跨至少三个导电区的第一成对组合供应足以电解所述水介质的电压，并且跨至少三个导电区的第二成对组合供应足以电解所述水介质的电压，所述第二成对组合与所述第一成对组合不同。

附图说明

参考附图，通过非限制性示例来更详细地描述本发明的实施例，其中：

图1示意性地描绘了根据实施例的体液监测设备，其中，插图示出了该设备中包括的传感器单元的放大视图；

图2示意性地描绘了根据实施例的传感器单元的捕获表面的再生；

图3示出了根据实施例的叉指式导电区；

图4示出了根据另一实施例的叉指式导电区；

图5示出了根据实施例的电解组件的设置；

图6示出了根据另一实施例的电解组件的两种设置；

图7示出了根据又一实施例的电解组件的设置；

图8示出了在图7中示出的电解组件的另外的设置；

图9示出了根据另外的实施例的电解组件的模式；

图10示出了根据另一实施例的传感器单元的捕获表面的再生；

图11示出了根据实施例的传感器单元的框图；并且

图12示出了根据实施例的方法的流程图。

具体实施方式

应当理解，详细说明和具体示例虽然指示了装置、系统和方法的示例性实施例，但是它们仅旨在用于说明的目的，而并不旨在限制本发明的范围。根据以下描述、权利要求和附图将更好地理解本发明的装置、系统和方法的这些和其他特征、方面和优点。应当理解，附图仅是示意性的，且并没有按比例绘制。还应当理解，在所有附图中，使用相同的附图标记来指示相同或相似的部分。

提供了一种用于检测水介质中的分析物的传感器单元。所述传感器单元包括用于在其上接收所述水介质的表面。被固定在所述表面上的捕获物质可逆地结合所述分析物。当所述分析物结合到所述捕获物质时，检测器检测所述分析物。所述传感器单元还包括电解组件。所述电解组件包括在传感器表面上的多个空间分离的导电区以及用于跨所述导电区中的至少两个导电区供应电压的电源。所述电压足以电解所述表面上接收的所述水介质。

用于检测分析物的常规传感器单元的检测原理依赖于被固定在表面上的捕获物质。可以选择结合某些分析物的捕获物质。例如，可以将抗体固定在表面上，该抗体捕获特定的抗原；抗原是感兴趣分析物。因此，当样品接触到表面时，捕获物质可以结合存在于样品中的分析物。当分析物经由捕获物质结合到表面时，相对于无分析物的表面，该表面的各种属性(例如，光学特性和机械特性)发生了变化。这意味着可以使用合适的检测器来检测、确定或评估所结合的分析物。该检测过程可以包括监测由于分析物与捕获物质的结合而引起的表面变化；该变化与分析物的浓度相关，即，与分析物的浓度成比例。

为了确保在分析物剂量响应曲线的敏感线性范围内的准确检测，捕获物质可能需要表现出相对较高的缔合速率(即，每单位时间相对较多的结合事件)和相对较低的解离速率(即，每单位时间相对较少的衰减事件)。然而，表面可能会被分析物所饱和，使得没有可用的捕获物质与其他分析物结合。由于相关联的受限的感测寿命和性能，该饱和问题会阻止传感器单元用于间歇或连续的长期监测。为了实现其中防止表面被饱和并且使分析物响应曲线维持在线性区域中的长期监测，会需要对表面进行定期清洁和再生。

分析物与捕获物质的结合的可逆性质意味着，分析物可以从捕获物质中解放出来，从而再生传感器表面以用于其他分析物检测。例如，可以通过例如用相对较低的pH(或相对较高的pH)溶液冲洗表面以破坏捕获物质-分析物复合物(例如使捕获物质-分析物复合物变性)来改变传感器表面附近的条件。替代地，可以使表面与模拟捕获物质-分析物结合位点的且分析物优先结合的化合物的溶液接触。另外，可以使用引发变构变化的试剂，这种变构变化会引起分析物的释放。这些方法的缺点是它们依赖于用于实现再生的试剂(例如，洗脱缓冲液)。要么必须定期手动冲刷传感器单元，要么需要装有试剂的储存容器。希望消除或至少最大程度地减小对这样的用于再生表面的试剂的需求。

本发明基于这样的认识：可以采用水电解来再生表面，以便消除或最大程度地减小对用于实现再生的试剂的需求。为此，传感器单元包括用于电解包含分析物的水介质(即，样品)的电解组件。跨表面上的多个空间分离的导电区中的至少两个导电区供应电压；所述至少两个导电区因此成为阳极和阴极。该电压足以电解水，从而引起在阳极处产生氢离子(方程式1)并在阴极处产生氢氧根离子(方程式2)。因此，可以降低阳极局部的pH，并且可以提高阴极局部的pH。pH值的这些局部变化会引起对捕获物质-分析物复合物的破坏(例如使捕获物质-分析物复合物变性)，以便再生表面的至少部分。

2H

4H

图1示意性地描绘了根据其预期用途的体液监测设备101的原位配置100。图1中示出的设备101是汗液监测设备，但这仅用于说明目的。本文中说明的原理也适用于监测除汗液以外的体液(例如，唾液、泪液等)。

设备101包括向传感器单元104供应水介质(即，样品)的流体收集组件/级102。流体收集组件/级102可以包括微流体系统，该微流体系统包括将样品传送到传感器单元104的互连的流体通道106。以这种方式，样品可被视为经由流体收集组件102间接进入传感器单元104。

在替代的非限制性示例中，传感器单元104可以与身体直接接触，即，不需要流体收集组件来将样品输送到传感器单元104。因此，传感器单元104可以直接暴露于样品生物流体(例如，汗液)。这样的设备101因此可以被认为是“开放式”传感器系统。虽然这样的开放式系统的寿命可能受到限制，但是这样的开放式系统可能具有减少甚至防止生物污染的优点，这是因为开放式传感器系统中可能包括的微流体通道很少或根本没有微流体通道。低pH值(例如通过水电解提供的局部酸性pH)可以例如防止细菌在这样的系统上生长。

在图1中示出的示例中，设备101包括在皮肤107上的贴片。水介质被包括在从设备101所附接到的皮肤107的孔108中排出的汗液中。设备101可以以任何合适的方式(例如使用合适的生物相容性粘合剂或固定带)被附接到(例如被粘附到)皮肤107。

在图1中示出的流体收集组件102包括从皮肤107接收汗液的样品摄取通道106。样品摄取通道106可以经由皮肤附接构件110被耦合到皮肤107。来自相应的样品摄取通道106的样品被组合以形成样品收集组件/级102，然后在样品预处置级114进行预处置。预处置可以例如包括对样品的过滤。

(与流量传感器118结合的)阀116可以控制样品在设备101中的流动。设备101可以包括试剂供应器120，试剂供应器120用于将一种或多种储存的试剂供应到传感器单元104，但是如先前所解释的，可以最大程度地减小或消除对这样的用于传感器再生的试剂的需求。流体收集组件102还可以包括分析物升浓度级122，这归因于存在于汗液样品中的潜在的微量(例如，纳摩尔)的生物标志物(即，分析物)。

当样品到达传感器单元104时，样品接触到传感器单元104的表面124，在图1的插图中更详细地示出了这种情况。捕获物质126被固定在表面124上。由于被固定在表面124上的捕获物质126可逆地结合在样品中包含的分析物128的能力，表面124因此可以被称为“捕获表面”。图1的插图示意性地描绘了捕获物质126中的每个捕获物质都结合相应的分析物128。

在图1中描绘了表面124上的捕获物质126的单层，这可以有助于检测(例如光学检测)所结合的分析物128。然而，这并不旨在进行限制，并且可以在表面124上提供任意数量的捕获物质126层，前提是检测器130能够检测到结合到捕获物质126的分析物128。

在分析物128结合到捕获物质126的情况下，取决于捕获物质126和分析物128的尺寸特性，从表面124到分析物128的最远离表面124的末端的距离131可以是例如5nm至50nm，例如，大约20nm。

可以根据传感器单元104意图感测的特定分析物128来选择捕获物质126。相关的分析物128包括例如小分子化合物(例如具有小于900g/mol的分子量)，例如，尿素、肌酐、胆固醇、甘油三酸酯、类固醇激素(例如，皮质醇)、葡萄糖和褪黑素。

其他小分子化合物(例如，药物分子)也可以用合适的捕获物质126来捕获。然而，对于此类小分子化合物，某些免疫测定方法(例如，夹心免疫测定法)可能会被排除在外，因为此类小分子只可以具有单个结合位点。此外，当用于无标记检测时，小分子可能只会引发小的信号变化，这会意味着设备101的检测限过高。

可以选择结合其他分子类型(例如，肽和蛋白质)的捕获物质126。对于蛋白质，捕获物质126可以经由蛋白质的表位进行可逆的结合，捕获物质126包括合适的针对该蛋白质的表位的结合位点。可以例如选择结合细胞因子(例如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-a、IL-8和TGF-βIL-6、半胱氨酸蛋白酶、DNAse I、溶菌酶、Zn-α2-糖蛋白、富含半胱氨酸的分泌蛋白-3和真皮蛋白)的捕获物质126。蛋白质结合可以例如使得能够对相对较大的生物标志物(例如，病毒)结合到表面124并对其进行检测。这与汗液感测特别相关，因为诸如丙型肝炎病毒之类的某些病毒可以在汗腺中复制并在汗液中释放。

一般而言，可以通过测量与分析物128和捕获物质126的结合相关联的参数来检测分析物128，特别是相对较大的分析物128，例如，分子量大于900g/mol的分析物128。

原则上，具有特定的三维结构的任何分子或大分子(包括例如脂质)都能够结合到经适当选择的捕获物质126。

在非限制性示例中，分析物128可以是抗原，并且捕获物质126可以包括抗体。例如，免疫球蛋白(IgG)可以是用于固定在表面124上的合适抗体，IgG是人类循环系统中最常见的抗体类型，抗体可以用于捕获各种各样的分子。抗体结构通常包括恒定结构域(Fc)和抗原结合结构域(Fab)，但是也可以使用仅包含例如Fab片段或Fab片段的部分的其他形式。抗原可以包括例如蛋白质和多糖。

众所周知，抗体包括为对抗外来入侵物质(例如，病毒)而产生的蛋白质。所谓的“锁-钥”相互作用将抗原选择性结合到抗体。抗体与抗原之间的结合强度被称为“亲和力”。亲和力对应于在抗体的相关结合位点中抗原与抗体之间的吸引力和排斥力的总和。吸引力至少部分地由结合位点处的有吸引力的抗原-抗体相互作用的数量来决定。

抗体与抗原之间的非共价键相互作用(例如，氢键、静电相互作用、范德华力和疏水相互作用)会意味着抗原与抗体的结合是可逆的。因此，对抗体的电荷和/或构型的调节会引起有吸引力的抗原-抗体相互作用的数量减少。而且，排斥力的总和例如会增大，例如分别是由于抗体和抗原的净电荷变化所引起的。因此，可以通过进行这样的调节来破坏抗原与抗体之间的“适配”，从而使抗原从抗体中释放出来。

捕获物质126可以例如包括适配体，其是与特定靶分子结合的寡核苷酸或肽分子。与抗体一样，它们依赖于其三维构型以获得对分析物128必要的亲和力。

在其他示例中，捕获物质126可以包括分子印迹聚合物，其是用抗原或抗原的部分印迹的聚合物。这样的材料可以包括具有三维构型的腔体，该三维构型与抗原的三维形状互补，以便获得必要的“锁-钥”结构。分子印迹聚合物可能会由于pH值变化而改变其结构。一个示例是pH敏感的泮托拉唑印迹聚合物，已知其会根据pH结合或释放药物。

可以以任何合适的方式将捕获物质126固定在表面124上。在非限制性示例中，可以使用合适的硫醇连接子将捕获物质126束缚到金表面124；该连接子经由硫-金相互作用被接枝到表面124，而捕获物质126被接枝到(例如共价结合到)该连接子。将捕获物质126固定在表面124上的多种替代方式对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

传感器单元104包括检测器130，检测器130用于在分析物128结合到捕获物质126上时检测分析物128。检测器130可以例如被包括在包括表面124的主体中(例如被集成到包括表面124的主体中)。

任何合适的检测器130都可以用于检测结合的分析物128。在实施例中，检测器130包括换能器。换能器可以例如包括在一对导电区之间的压电材料。检测器130因此可以包括声学微型传感器，该声学微型传感器用于当分析物128经由捕获物质126结合到表面124时检测表面124的细微变化。

在非限制性示例中，检测器130可以包括石英晶体谐振器检测器、表面等离子体检测器和“受抑”全内反射检测器中的至少一个。这样的检测器130可以实现对分析物128的无标记检测。无标记检测是特别有利的，因为这种检测不依赖于对标记和/或二次结合的使用，并且可以通过向传感器单元104供应新鲜的水介质来实现简单的样品洗脱过程。汗液本身可以用作洗脱液，以通过使汗液流过系统来从表面去除或输送未结合的分析物。

在石英晶体检测器130的情况下，表面124可以包括电极，例如，金电极。电极和石英构成换能器装置。可以通过测量石英晶体的共振频率的任何变化来确定表面124的每单位面积的质量变化。这样的变化可以对应于分析物128与被固定在表面124上的捕获物质126结合或从其释放。

电解组件132被包括在传感器单元104中。电解组件132包括在表面124上的多个空间分离的导电区134。如图1的插图所示，导电区134以间距135隔开。间距135可以例如在0.1mm至3mm的范围内，例如，大约1.5mm。

在实施例中，检测器130的换能器可以被布置为经由导电区134中的至少一些导电区来发射和/或接收电信号。以这种方式，可以以感测模式并且以再生模式利用导电区134。通过将导电区134既用于检测又用于再生，可以有利地简化表面124的设计。

例如，当检测器130包括石英晶体检测器时，导电区134可以在感测模式中用作电极以测量分析物128与捕获物质126的结合(例如，结合动力学)。在再生模式中，导电区134可以用作刺激电极138、140，以用于电解表面124上的水介质。

在实施例中，导电区134可以由透光材料形成，例如，透明导电材料，例如，氧化铟锡或聚(3,4-乙撑二氧噻吩)：聚(4-苯乙烯磺酸盐)。这样的透光导电材料可以最大程度的增大可用的感测区并使得光学检测器130能够用于无标记地检测再生的捕获物质126。

可以使用任何合适的技术来制造被图案化有导电区134的表面124。例如，从印刷电子、薄膜技术、激光烧蚀等领域中已知合适的图案化方法。非透光材料可以替代地或额外地用于导电区134。当导电区134不透光时，可以通过将导电区134布置在表面124的固定有捕获物质126的区之间来辅助捕获物质126的光学询问。

电解组件132还包括电源136，电源136用于跨导电区134中的至少两个导电区供应电压；该至少两个导电区因此构成阳极138和阴极140。电压可以是足以电解表面124上接收的样品中所包括的水的DC电压。将参考图2来更详细地描述使用电解组件132对表面124的再生。

图1中示出的电源136包括电池或电池组，其可以促进在可穿戴或便携式设备101中对传感器单元104的应用。替代地或额外地，电源136可以包括电压信号发生器和/或用于将传感器单元104连接到市电电源的合适的部件(例如，变压器)。因此，市电可以用于给电源136中包括的电池或电池组充电，并且/或者可以与变压器结合使用以向电极138、140供应所需的DC电压。

图1中示出的设备101包括控制器142，控制器142包括控制电子器件，其例如包括用于控制传感器单元104的多路复用器。例如，电源136的至少一些部件可以被包括在控制器142中。

控制器142还可以包括例如通信模块144，通信模块144用于将由传感器单元104获得的数据发射到远程监测工作站(未示出)。通信模块144可以替代地或额外地接收由用户在远程监测工作站上输入的控制信号。在非限制性示例中，通信模块144可以与装载有用于显示或记录数据以及控制设备101的合适软件的平板电脑或移动设备进行无线收发。

额外地，参考传感器150可以例如被包括在设备101中。在传感器单元104的下游，图1中示出的设备101包括流体输送系统146，流体输送系统146可以有助于将样品输送通过设备101。可以提供排气孔148以允许排放存在于设备101中的任何空气或其他气体(例如，在电解期间生成的气体)。

(任选的)参考传感器150和流体输送系统146(例如，微流体输送系统)本身就是在微流体生化传感器领域中众所周知的部件，并且仅出于简洁起见而将不再进一步描述它们。

图2示意性地描绘了表面124的再生。当所有捕获物质126都复合到分析物128时，表面124会变得饱和。在图2的最左侧窗格中描绘了这种饱和。在图2中沿箭头152的方向从左到右描绘了再生表面124的过程。在表面124上提供了导电区134，当电源136跨导电区134供应电压时，导电区134构成电极138、140。当样品接触到表面124时，该DC电压足以电解被包括在样品的水介质中的水。

在汗液样品的情况下，水介质可以对应于稀氯化钠溶液。汗液中的生理氯化钠浓度可能大约为50mmol/l(参见血浆中的140mmol/l)。在缓冲液中使用的典型氯化钠浓度为0.9wt.％。这种稀氯化钠溶液的电解可以近似为水的电解：在阳极138处生成氧气(方程式1)，并且在阴极140处生成氢气(方程式2)。众所周知，较高浓度的氯化钠溶液的电解会引起在阳极138处生成氯气，使用排气孔148能够将一些形成的气体重新吸收或从系统中除去。当存在另一施主离子(Na

根据Nernst的说法，在标准条件下(即，标准温度(273.15K)和标准压力(100kPa，1巴))，在大于大约1.23V的电压下实现水电解。在实施例中，跨电极138、140的电压可以例如在3V至4.5V的范围内。

如图2的中心窗格中所示，水电解可以引起在阳极138与阴极140之间形成瞬时氢离子(H

由水电解产生的更加酸性和/或更加碱性的pH是否会破坏捕获物质126与分析物128之间的结合例如取决于结合位点的性质。用于使抗体-抗原复合物变性的优选pH可以在酸性范围内，例如在pH 2至3的范围内，但是变性也可在碱性条件下实现。局部pH变化可以例如驱动捕获物质126中的构象变化。例如，当捕获物质126包括抗体时，pH的局部变化可以触发抗体蛋白的二级或三级结构的展开。

已经表明，例如，可以使用生成10

可以使用法拉第电解定律(方程式3)来计算在pH 3下使表面124再生所需的能量。

其中，n是在电解期间在电极处改变的水的摩尔数；F是法拉第常数：96485C/mol；Q是通过水的总电荷(以库仑(C)为单位)，I是电流，t是施加恒定电流的时间；z是每个离子转移的电子数(对于O

传感器单元104的体积可以是例如10

pH值为3时，氢离子的浓度为0.001mol/L或1nmol/mm

使用方程式3，需要Q＝n·F·z＝0.0025nmol×96485C/mol×4≈1μC才能在体积为10

例如，可以使用1μA的电流持续1s或者使用10μA的电流持续0.1s来提供1μC。

功率＝电压×电流＝3V×10μA＝30μW。

能量＝功率×时间＝30μW×0.1s＝3μJ。

因此，可以轻松满足用于身体上或内部的传感器单元104的电解再生的电力需求(驱动电势：3V，电流：0.1-10μA，电流密度≈0.02-0.2μA/mm

例如3V的DC电流对于在身体上或内部使用会是安全的。深度脑部刺激植入物和起搏器通常由使用几伏的电压的电池组来驱动。根据EN60601-1和EN45502-1，与人类心脏直接接触的有源医学设备的患者泄漏电流应小于10μA。例如，对于起搏器，可以要求到周围组织的DC泄漏电流不超过100nA，以防止过度的电解作用。

可以在10s至0.1s之间使用例如0.1-10μA的电流来使表面124再生，从而获得在体积为10

引发细胞裂解的临界电场强度E可以为10

为了减少在表面124的再生期间局部堆积不期望的高分析物128浓度的风险，可以通过逐渐增大电压来实现pH的逐渐变化。在替代示例中，可以以相对较短的脉冲或突发来施加电压，这对于诱导表面124再生的局部pH变化会是优选的，从而可以安全地实施脉冲。

一旦由水电解引起的局部pH变化已经使得分析物128从捕获物质126中释放，则捕获物质126可以保持粘附到表面124，如图2的最右侧窗格中所示。由于水电解引起的局部pH值变化的瞬态性质，pH值可以恢复到电解再生之前的pH值。因此可以恢复捕获物质126的结合位点并且该结合位点可以保持完整功能以结合其他分析物128。

因此，基于水电解的表面124再生可以以电学和生物学安全的方式来实现，并且避免了过多的功耗。因此，表面124可以规则地再生，从而提高传感器单元104的寿命和可重复使用性，同时保持对分析物128的适当高的测量灵敏度。可以最大程度地减小或消除对用于使表面124再生的试剂(例如，洗脱缓冲液)的需求。

在电解期间形成气体(H

此外，在再生与随后的检测之间可以采用延迟以允许任何少量的气体在检测之前溶解。替代地或额外地，电解气体可以经由排气孔148和/或经由传感器单元104中的通道或孔来释放。在非限制性示例中，这样的气体可以经由疏水网的孔口从传感器单元104释放。一旦气体已经从表面124逸出，就可以避免这样的气体对检测所结合的分析物128的任何干扰。

图3示出了根据实施例的叉指式导电区134。图3示出了表面124的平面视图；捕获物质126(在图3中未示出)被定向为法向于表面124。当电源136跨导电区134提供DC电压时，如先前关于图2所描述的，相应的导电区134中的一个导电区成为阳极138，并且相应的导电区134中的另一导电区成为阴极140。

图4示出了根据另一实施例的叉指式导电区134。在这种情况下，在表面124上提供了多个叉指式部分。图3和图4中示出的梳状叉指式电极138、140可以有助于在相对较大的区上(例如在几平方厘米的量级上)提供电压，同时在表面124上提供局部区，在该局部区中，如先前关于图2所描述的，因水电解引起的局部pH变化通过破坏捕获物质126-分析物128复合物的结合动力学来驱动表面124的再生。

使用例如被布置为多个同心环状部分的导电区134可以实现类似的效果。这样的布置可以促进在相应的感测模式和再生模式中对导电区134的双重使用，例如，如先前所描述的，在感测模式中，导电区134用作石英晶体谐振器检测器130的电极。

在图5和图6中示出的实施例中，导电区134可以是透光的，从而使得能够如先前所描述的那样对分析物128进行无标记检测。在其他非限制性示例中，诸如金之类的非透光材料可以用于导电区134。

在实施例中，多个空间分离的导电区134包括至少三个导电区134，并且电源136被配置为实施至少第一设置和第二设置。在第一设置中，跨至少三个导电区134的第一成对组合生成电压。在第二设置中，跨至少三个导电区134的第二成对组合施加电压。第二成对组合与第一成对组合不同。

电源136可以例如包括用于在相应的设置之间切换的合适的开关装置。该开关装置可以由用户手动控制和/或可以例如经由控制器142来自动操作。

当跨相应的电极138、140提供电压时，在电极138、140之间会存在pH中性区，在该pH中性区中，分析物128保持与捕获物质126结合。通过将电源136配置为实施第一设置和第二设置，可以减小表面124的未暴露于足够低(或高)的pH以实现再生的有效区。如果顺序地应用不同的设置，则能够使表面完全再生。

当例如导电区134不能由透光材料制成时，电源136实施第一设置和第二设置的能力会特别有用。当采用需要对表面进行光学询问的检测原理(例如，表面等离子体共振)时，不充分透光的导电区134会意味着仅在导电区134之间的区域可以用于分析物感测。层的厚度也可能起作用。在表面等离子体共振的情况下，消逝场穿透到液体中并且光强度呈指数下降，因此离表面越远，所生成的信号越低，例如当表面上有透明层时就是这种情况。然而，如果仅采用单一设置，则位于导电区134之间的捕获物质126很可能在再生期间与pH中性区一致；在这样的pH中性区中几乎没有再生发生或者根本没有再生发生。第一设置和第二设置会意味着可以使更大比例的位于导电区134之间的捕获物质得到再生。

例如与仅使用单一设置的情况相比，导电区134的这样的顺序激活因此可以使pH中性区移位，从而使得更大比例的表面124能够得到再生。

图5示出了根据实施例的在电解之前的参考设置(左上图)以及电解组件132的五个不同设置。图5提供了穿过捕获表面124的横截面视图，以便示意性地图示这些设置。在图5的右上方示出了第一设置。在该非限制性示例中，在阳极138处的局部酸性pH使分析物128从捕获物质126中解放出来。图案化的区154表示与具有酸性pH的局部区相对应的正电荷(离子)云。在该示例中，由靠近阴极140的与负电荷(离子)云相对应的未图案化区域156表示的具有碱性pH的局部区可能不会引起分析物128从捕获物质126中释放。此外，在相应的电极138、140之间(特别是在相应的电极138、140之间的中间位置)的pH中性区不会发生再生。

在图5的中间和底部示出了各种第二设置(单独使用或相继使用)。与第一设置中的相应的电极138、140相比，第二设置中的相应的电极138、140彼此可以间隔得更开。在第二设置中，由于在第二设置中的pH中性区的位置与在第一设置中的pH中性区的位置不同，因此可以使在第一设置中先前保持与分析物128复合的捕获物质126再生。当按顺序使用时，各种设置(在该特定示例中都共同使用相等的电解电压)将引起捕获表面的顺序再生。

图6示出了与在图5中示出的第一设置和第二设置相似的第一设置和第二设置，不同之处在于，与在第一设置(在图6的左手侧)中的情况相比，在第二设置(在图6的右手侧)中跨相应的电极(导电区)138、140采用了更高的电压。如在图6中示意性地描绘的，与在相应的设置中使用相等的电压的图5形成对比，在第二设置中的较高电压可以扩展正电荷云154，即，相对于在第一设置中明显的正电荷云154而言，使得在切换到第二设置时再生了更多的捕获物质126。

在实施例中，导电区134可以包括导电区134的阵列，在该阵列中，相邻导电区134之间的间距在较大间隔和较小间隔之间交替变化。在图7中示意性地描绘了该实施例。

电源136可以被配置为跨由较大间隔隔开的相邻导电区134供应电压，以便形成在图7中示出的成对的电极158、160和162。此外，以较小间隔隔开的相邻导电区134可以具有彼此相同的极性。这样的布置可以有助于最大程度地减小与更紧密间隔的相邻导电区134相关联的电荷云156，这可以有助于减小其中可能不发生电解再生的区。因此，在相同或相反极性的电极之间具有相对较宽的间距的这样的不对称电极布置可以提高表面124再生的效率。

在图7中示出的示例中，以较小间隔隔开的相邻导电区134对应于阴极140；因此，在阴极140局部处于碱性pH值的地方，分析物128不会从捕获物质126中解放出来。另一方面，更宽间隔的阳极138会引起相对较宽的酸性局部区(离子云154)，在该酸性局部区(离子云154)中，分析物128摆脱了捕获物质126。

应当注意，当在碱性pH的地方(即，在阴极140处)的解离相对于在酸性pH的地方离解更有利时，更宽间隔的阴极140(因此更窄间隔的阳极138)可以例如提供使分析物128从捕获物质126中解放出来的类似效果。

图8示出了在图7中示出的电解组件132的另外的设置。在图8中，跨另外的电极对164施加电压，与在图7中示出的设置中的电极对158、160、162中的任一对相比，该另外的电极对彼此分得更开。此外，在图8中示出的另外的设置中，跨另外的电极对164的电压可以高于在图7中示出的设置中跨电极对158、160、162施加的电压。类似于先前关于图6所描述的场景，这可以实现更大程度的表面124再生。

在另一实施例中，导电区134可以被布置为导电条的网格。在图9的窗格A)、B)和C)中示意性地描绘了这样的网格的平面视图。

图9的窗格A)示出了在再生前的传感器单元104；分析物128结合到捕获物质126。图9的窗格B)和C)示意性地描绘了分别由电源136实施的第一模式和第二模式。在窗格B)中示出的第一模式中，跨在第一方向上延伸的平行条138、140供应电压。在图9中示出的场景中，在阳极138的局部酸性pH的地方以及在阴极140的局部碱性pH的地方，分析物128从捕获物质126中解放出来，但是，取决于捕获物质126和分析物128的性质，也可以预想到仅酸性或仅碱性的再生。

然而，在相应的电极138、140中的每个电极之间的中性区166中不会发生表面124的再生。由于该原因，并且如图9的窗格C)中所示，电源136还被配置为实施第二模式，在第二模式中，跨在第二方向上延伸的平行条供应(相等或不同幅值的)电压。第二方向与第一方向不同。例如，第一方向和第二方向可以彼此垂直，如图9的示例所示。第二模式可以引起其他的表面124再生。

因此，可以通过顺序地激活导电区134(即，顺序地“时钟通过”网格的电极子段)来实现表面124的几乎完全再生。

在实施例中，电源136可以被配置为切换跨至少两个导电区134的电压的极性。图10示出了包括这样的极性开关的传感器单元104的表面124的再生。在图10的A)中，在再生前，分析物128结合到捕获物质126。在图10的B)中，跨相应的导电区134供应电压，以便提供阳极138和阴极140。可以在足够的时间段(例如在0.1s至10s之间的时间)内施加B)中的电压，以提供引起分析物128从捕获物质126中解离所必需的局部pH变化。然而，在图10中示出的场景中，仅在电极之一(在这种情况下为阳极138)附近再生表面124。在这方面，例如，某些抗体-抗原复合物只能在最佳的酸性或碱性pH下变性，并且否则对大的pH变化具有鲁棒性。由于该原因，电源136可以被配置为切换跨相应的导电区134的电压的极性，如图10的C)中所示。该极性切换可以引起位于靠近这两个相应的导电区134的地方的捕获物质的再生。

图11示出了根据实施例的传感器单元104的框图。传感器单元104包括控制器142，控制器142被配置为触发电解组件132以电解水介质。图11中在控制器142与电解组件132之间提供的箭头旨在表示用于触发电解组件132的电源136以再生表面124的控制信号。

传感器单元104还可以包括时钟模块168、传感器信号变化模块170和另外的传感器172中的至少一个。

时钟模块168可以被配置为将时钟信号169以预定间隔(例如，每一小时或每十二小时)发送到控制器142。控制器142可以响应于时钟信号169而触发电解组件132以再生表面124。以这种方式，表面124的周期性再生可以确保传感器单元104的一致性能。

传感器信号变化模块170可以被配置为响应于从检测器130接收到的信号175而生成变化信号171。控制器142可以响应于变化信号171而触发电解组件132以再生表面124。因此，可以响应于因从检测器130接收到的分析物-捕获物质结合所引起的信号175的变化而触发表面124的再生。

在非限制性示例中，当从检测器130接收到的信号175指示检测器130达到饱和时，可以触发表面124的再生。例如，分析物128与捕获物质126的结合可以遵循Langmuir结合动力学模型，因此，结合可以遵循线性吸收曲线，其后是指示饱和的偏离部分。例如，当信号175指示检测器130达到饱和或者高于预定阈值时，可以触发变化信号171。通过当检测器130变得饱和时触发再生，可以确保当检测器130处于线性吸收范围时的恒定测量，以便获得更加准确可靠的感测性能。

在非限制性示例中，变化信号171可以额外使控制器142触发声学和/或光学警报174，以便警告用户传感器性能(例如由于污染或生物污染)已经恶化。如果表面124的再生没有引起警报器174的停止，则可以警告用户应当更换传感器单元104。

传感器单元104可以包括用于监测身体参数的另外的传感器172。例如，另外的传感器172可以监测患者的心率、呼吸速率、核心体温和心电图中的至少一项。事件信号173可以由另外的传感器172响应于生理事件(例如，心率/呼吸速率的上升或下降、核心体温的上升或心电图异常)而产生。事件信号173可以触发表面124的再生。因此，当对象的生理状况指示这样的分析物感测将用于诊断时，可以准备传感器单元104以进行分析物感测。

更一般地，响应于合适的信号169、171、173而触发表面124的电解再生在使得能够对对象进行长期自动监测方面会是有利的。当电源136包括电池或电池组时，对电解组件132的这种控制可以有助于节省电池或电池组的寿命。

图12示出了根据实施例的方法200的流程图。方法200用于检测水介质(例如，汗水、唾液、泪液等)中的分析物。在步骤202中，提供捕获物质被固定在其上的表面。该表面和捕获物质可以是例如以上关于图1-11描述的表面124和捕获物质126。

在步骤204中，在该表面上接收水介质，从而允许分析物结合到捕获物质。例如使用以上关于图1描述的检测器130在步骤206中检测所结合的分析物。

检测之后，在步骤208中，通过电解该表面上接收的水介质的水将分析物从捕获物质中释放出来。如先前所描述的，水的电解会在该表面上生成酸性局部区和碱性局部区，这会引起分析物从捕获物质上解离。可以例如使用上述实施例中的任一个的电解组件132来实现电解。

本发明可以应用于对被附接到皮肤107的便携式或可穿戴采样设备101中的生物流体/生物标志物的长期监测。传感器单元104的按需再生可以促进例如对高风险患者(例如，患有严重慢性病症的患者、术后康复的患者和老年人)的监测。

本领域技术人员通过研究附图、公开内容以及权利要求，在实践请求保护的发明时能够理解并实现对所公开的实施例的其他变型。在权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，并且词语“一”或“一个”不排除多个。虽然某些措施被记载在互不相同的从属权利要求中，但是这并不指示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何附图标记都不应被解释为对范围的限制。