一种冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种对酸性或对碱性不稳定的活性成分冻干口腔崩解片制剂及其制备方法。

背景技术

口腔崩解片指的是能在口腔内迅速崩解或者溶解的制剂，此类制剂在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解。患者是在药物变成液态后将药物服下。口腔崩解片出现于20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔中遇到唾液后迅速溶解。口腔崩解片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱，吞咽困难是抗精神病药物的常见副作用，因此对于精神病患者，普通片不易吞服的缺点会导致病人顺应性差，所需的护理投入更多，甚至出现咳呛或噎食等危及生命的可能。注射给药虽然起效快，但价格更高，病人顺应性也差。

明胶由动物皮肤、骨等结缔组织中的胶原部分降解而成，制备工艺通常包括碱法、酸法以及酶法。酶法制备明胶的方法可以分为两种:第一种是用酶溶液处理骨素或皮胶原,在酸性溶液中搅拌,先得到胶原溶液,再通过等电点沉淀的原理获得沉淀纤维,分离沉淀、加热获得明胶；第二种是用酶溶液处理代替浸灰过程,经一段时间处理骨或皮料,再加热抽提获得明胶。用于酶法制胶的酶种按其来源可分为:动物蛋白酶、植物蛋白酶和微生物蛋白酶三种。常用的动物蛋白酶有胰蛋白酶(trypsin)、胃蛋白酶(pepsin)和糜蛋白酶(chymotrypsin)等。植物蛋白酶有木瓜蛋白酶(papain)、菠萝蛋白酶(bromelin)和无花果蛋白酶(ficin)等。微生物蛋白酶主要是来源于枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、链霉菌等微生物分泌的复合蛋白酶。

然而，发明人发现在酸性条件或者碱性条件下制备得到的明胶中含有部分杂质，受此杂质的影响，在后期生产口腔崩解片的工艺过程中易使制剂中的活性成分被氧化或者被水解生成内酰胺、硫代内酰胺、氮氧化物等杂质，而且在药液储备期间容易出现异常。

CN101904824B中公开了一种奥氮平口崩片制剂，选用微晶纤维素为干粘合剂虽然提高了崩解时间，但是由于处方中含有微晶纤维素，舌面上会有残留，口腔中有砂砾感，人体顺应性较差，且片子成型性较差。

CN104706603A中公开了一种奥氮平冻干口腔崩解片，选用明胶与水解明胶3-4：1组成的混合体系为粘合剂，但是明胶经水解作用后，肽键断裂，变为多肽，分子量降至2000-10000，一方面其崩解性能降低，另一方面明胶水解成为水解明胶后可能带来更多的杂质成分，同样会造成活性成分的降解。

发明内容

本发明解决了含有明胶的冻干口腔崩解片制剂中各杂质易超出杂质限度要求的缺陷，提供了一种载药量高、口服吸收速度快、杂质含量低的含有对酸性或对碱性不稳定的活性成分冻干口腔崩解片。

本发明还解决了含有明胶的冻干口腔崩解片制备过程中药液异常，特别是随搅拌时间的延长，药液越来越粘稠，取样困难的缺陷。

因此，本发明一方面提供了一种冻干口腔崩解片，所述的冻干口腔崩解片单位剂量内包含：对酸性或对碱性不稳定的活性成分1mg～50mg，优选5mg～10mg；骨架支撑剂1mg～40mg，优选4mg～8mg；粘合剂1mg～40mg，优选4mg～8mg，所述的粘合剂为酶解明胶，所述的酶解明胶的分子量为30000-300000。

优选的，所述的酶解明胶为酶解猪骨明胶、酶解猪皮明胶或酶解牛骨明胶，更优选的，所述的酶解明胶为酶解牛骨明胶。

本发明所述的酶解明胶可以通过胰蛋白酶、胃蛋白酶、组织蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或者是来源于枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、链霉菌等微生物分泌的复合蛋白酶酶解动物的胶原组织获得。例如，可以采用专利CN102329843A、CN101107974、CN104419742A、CN1473901A、CN101107974A。

本发明所述的骨架支撑剂包括糖类：甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、木棉子糖、麦芽糖、葡糖糖、半乳糖、海藻糖、糊精或羟丙基环糊精：无机盐：磷酸钠、氯化钠或硅酸铝；含有2个至12个碳原子的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羟脯胺酸、异亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸，优选甘露醇。

本发明所述的冻干口腔崩解片单位剂量中还可以含有矫味剂0.1mg～10mg，优选0.5mg～2mg。

所述的矫味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种，优选阿斯巴甜。

本发明所述的冻干口腔崩解片单位剂量中还可以含有防腐剂，所述的防腐剂可以为羟苯甲脂钠、羟苯丙脂钠中的一种或两种，所述的冻干口腔崩解片单位剂量中含有羟苯甲脂钠为0.01mg～2mg，优选0.1mg～1mg，所述的冻干口腔崩解片单位剂量中含有羟苯丙脂钠单位剂量为0.01mg～2mg，优选0.02mg～1mg。

本发明所述的对碱性不稳定的活性成分是指在加工和/或储存过程中在碱性条件下降解的化学原料药。本发明所述的对酸性不稳定的活性成分是指在加工和/或储存过程中在酸性条件下降解的化学原料药。

具体的对碱性不稳定的药物的实例包括但不限于睾酮、奥昔布宁、吗啡、芬太尼、阿司匹林、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、纳曲酮、苯佐卡因、青霉素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、硫胺素、阿塞那平、拉莫三嗪、利培酮、奥氮平、阿曲库铵、β-胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、甲咪替丁、西沙比利、克拉屈滨、氯氮卓、德伦环烷、去羟肌苷、毛地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多粘菌素、普伐他汀、喹那普利。

更优选的，所述的对酸性或对碱性不稳定的活性成分为阿塞那平、拉莫三嗪、利培酮、奥氮平中的一种或两种以上的组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的冻干口腔崩解片，单位剂量由奥氮平1mg～50mg、骨架支撑剂1mg～40mg、粘合剂1mg～40mg组成。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的冻干口腔崩解片，单位剂量由阿塞那平1mg～50mg、骨架支撑剂1mg～40mg、粘合剂1mg～40mg组成。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的冻干口腔崩解片，单位剂量由阿塞那平1mg～50mg、骨架支撑剂1mg～40mg、粘合剂1mg～40mg、矫味剂0.1mg～10mg、防腐剂组成0.01mg～2mg。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的冻干口腔崩解片，单位剂量由奥氮平1mg～50mg、骨架支撑剂1mg～40mg、粘合剂1mg～40mg、矫味剂0.1mg～10mg、防腐剂组成0.01mg～2mg。

本发明提供了一种冻干口腔崩解片的制备方法，该方法包括如下步骤：

将酶解明胶溶解，将对酸性或对碱性不稳定的活性成分及其余固体辅料溶解之后加入到溶解的酶解明胶中，搅拌混匀，进行脱气后，注入模具中，在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃～30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得。

优选的，所述的一种冻干口腔崩解片的制备方法包括如下步骤：

称取明胶，加入水，于45-100℃，例如45℃，50℃，55℃，60℃，65℃，70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，95℃，100℃，优选60℃水浴加热溶解；称取对酸性或对碱性不稳定的活性成分及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌；将对酸性或对碱性不稳定的活性成分及其余固体辅料溶解之后加入到溶解的酶解明胶中，搅拌混匀，进行脱气后，注入模具中，在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，优选在-40℃～-80℃的条件下预冻30min后，更优选在-60℃冰箱内预冻5min，转入冻干机中，所述冻干机的冷阱温度为-40℃～-70℃，在0.01mbar～10mbar压力，优选30μbar～250μbar，冷冻干燥温度为-70℃～50℃，优选冷冻干燥温度为-40℃～-10℃升至0℃～15℃，10～50min；维持0℃～15℃，30min～5h；由0℃～15℃升至18℃～40℃，5min～45min；维持18℃～40℃，30min～5h，即得所述冻干口腔崩解片。

本发明所述制备方法工艺简便易行，口感好，崩解时间短，本发明所制得的奥氮平冻干口腔崩解片在高温、高湿、光照条件下，经过21天放样后，杂质总量小于等于0.34％，各杂质均未超出杂质限度要求，且各杂质增长速度较慢。

具体实施方式

实施例1

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例2

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取阿塞那平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例3

奥氮平 8mg

甘露醇 7mg

酶解牛骨明胶 10mg

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例4

阿塞那平 9mg

甘露醇 6mg

酶解牛骨明胶 10mg

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取阿塞那平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例5

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例6

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例7

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例8

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例9

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-25℃置于冻干机内，真空度250μbar，保持30min，由-25℃升至10℃，35min；维持10℃，3h；由10℃升至25℃，15min；维持25℃，2h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例10

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例11

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例12

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴加热使其完全溶解。

2)称取奥氮平及其余固体辅料，置于容器中，干混均匀后加少量水，搅拌。

3)将1)所得产品加入到2)所得产品中，搅拌均匀。

4)将3)所得产品脱气。

5)将4)所得产品分装于模具中，置于-60℃冰箱内预冻5min。

6)将5)所得产品于-40℃置于冻干机内，真空度100μbar，保持50min，由-40℃升至4℃，50min；维持4℃，1h；由4℃升至35℃，25min；维持35℃，5h。

7)铝塑袋密封保存。

实施例13奥氮平杂质检测试验

试验组别：实施例10、11和12制备得到的冻干口腔崩解制剂

试验方法：依据美国药典34版奥氮平原料药相关物质检测方法。缓冲溶液为在2000ml烧杯中溶解13g十二烷基硫酸钠于1500ml纯水中，用氢氧化钠溶液调节pH到2.5，过滤脱气备用。流动相A是缓冲溶液和乙腈52：48(v/v)的混合液，流动相B是缓冲溶液和乙腈30：70(v/v)的混合液，在220nm波长处检测，4.6mm*25cm，5um的L7柱，流动相流速为1.5ml/min，35℃检测，样品进样体积为20ul。

试验结果：

实施例10杂质检测试验数据如下：

注：RRT指相对保留时间，液相色谱参数之一。

实施例11杂质检测试验数据如下：

注：RRT指相对保留时间，液相色谱参数之一。

实施例12杂质检测试验数据如下：

注：RRT指相对保留时间，液相色谱参数之一。

试验结论：经研究证实，在高温、高湿、光照条件下，放置相同时间后取样，相较于以酸法水解牛骨明胶、碱法水解牛骨明胶为粘合剂制备的奥氮平冻干口腔崩解片，以酶解牛骨明胶为粘合剂制备的奥氮平冻干口腔崩解片总杂质低于1.0％，各个杂质均未超出“礼来进口药品注册标准”中杂质限度要求，各杂质增长速度较慢，且未出现随搅拌时间的延长，药液越来越粘稠，取样困难的现象。