一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯
文献发布时间:2023-06-19 11:54:11
技术领域
本发明属于精细化工技术领域,具体涉及一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯。
背景技术
环唑醇是瑞士山德公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂,是麦角甾醇脱甲基化抑制剂,具有预防和治疗的作用,广泛应用于西欧和北美。1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是合成环唑醇的必须中间体,现有的环唑醇合成工艺都经由其制备。现有的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮主要由α-烷氧基对氯苄基膦酸酯制得,如专利CN 2016106712615中记载了一种α-烷氧基对氯苄基膦酸酯的制备方法,其结构式为
发明内容
发明目的:本发明目的在于针对现有技术的不足,提供一种新型的用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的中间体α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯;
本发明的另一目的是提供上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的方法;
本发明的第三目的是提供上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯在制备药物组合物中的应用。
技术方案:本发明所述一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯,结构式如式(I)所示:
其中:R
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
进一步地,作为优选方案,所述R
本发明还提供了上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法,包括如下步骤:
(1)三氯化磷与有机醇R
(2)将步骤(1)中制得的亚磷酸酯与碱进行皂化反应生成亚磷酸单酯;
(3)将步骤(2)所得亚磷酸单酯与对氯苯甲醛反应制得式(II)所示化合物;
(4)将步骤(3)中式(II)所示化合物与R
具体反应式如下:
其中:R
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
进一步地,作为优选方案,步骤(1)中有机醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环丙醇、环丁醇或1-甲基环丙醇等醇中的一种。
进一步地,作为优选方案,所述步骤(1)中三氯化磷与有机醇R
进一步地,作为优选方案,步骤(4)所述R
进一步地,作为优选方案,所述R1取代试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、溴乙烷、溴丙烷或氯苄。
有益效果:(1)本发明提供了一种全新的用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的中间体α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯,并且提供了该中间体的制备方法,通过本方法制备的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯纯度可达98.9%,收率可达94.7%,用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮大大提高了其纯度和收率,进而提高了环唑醇的品质。
附图说明
图1为实施例1中制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠核磁共振图;
图2为实施例1中制得α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠质谱图;
图3为实施例1中制得α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠红外谱图。
具体实施方式
下面通过附图对本发明技术方案进行详细说明,但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1:α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、乙醇161.2g(3.5mol),开启搅拌,在负压、温度为15℃下反应3h;升温至60℃,滴加30%氢氧化钠,监测物料pH=7-8,滴加结束,升温至80℃保温3h;反应结束后,将温度升高至90℃去除多余的乙醇,将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol),含量99.3%,收率94%;
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol),二氯乙烷150mL,开启搅拌,将温度调节在20-30℃,滴加硫酸二甲酯63.06g(0.5mol),滴加结束后,将温度升高至50℃,保温2h。反应结束后,将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷,将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠103.24g(0.36mol),含量98.9%,收率94.7%,测其熔点为193.2℃。
图1为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠溶解于D
图2为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠溶解于D
图3为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠测得的傅里叶红外光谱图,由谱图可知,在λ=1457.9-1654.7(C=C),1200P=O)1090.58(P-O-C),841.59(C-P),572.85(C-Cl),均出现α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的红外特征吸收峰,证明该方法成功合成了α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠。
实施例2:α-R乙氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的制备
向500mL的四口烧瓶中依次投入实施例1步骤(1)制得的磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol),二氯乙烷150mL,开启搅拌,将温度调节在20-40℃,滴加硫酸二乙酯72.38g(0.5mol),滴加结束后,将温度升高至60℃,保温2h。反应结束后,将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷,将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠105.2g(0.35mol),含量98.2%,收率92.1%。
实施例3:α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯钠的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、甲醇118.4g(3.7mol),开启搅拌,在负压、温度为10℃下反应3h;升温至60℃,滴加30%氢氧化钠,监测物料pH=7-8,滴加结束,升温至80℃保温3h;反应结束后,将温度升高至80℃去除多余的甲醇,将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单甲酯钠55.45g(0.47mol),含量98.7%,收率93.7%。
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单甲酯钠55.45g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol),甲苯120mL,开启搅拌,将温度调节在20-30℃,滴加溴乙烷54.9g(0.5mol),滴加结束后,将温度升高至70℃,保温2h。反应结束后,将温度升高至120℃去除多余的甲苯,将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯钠102.7g(0.36mol),含量98.6%,收率94.5%。
实施例4:α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯铵的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、甲醇120g(3.7mol),开启搅拌,在负压、温度为10℃下反应3h;降温至60℃,滴加25%氨水,监测物料pH=7-8,滴加结束,升温至60℃保温3h;反应结束后,将温度升高至80℃去除多余的甲醇,将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单甲酯铵51.98g(0.46mol),含量99.5%,收率92.3%。
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单甲酯铵51.98g(0.46mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、25%氨水34g(0.5mol),二氯乙烷150mL,开启搅拌,将温度调节在20-30℃,滴加溴乙烷54.9g(0.5mol),滴加结束后,将温度升高至70℃,保温2h。反应结束后,将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷,将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯铵99.6g(0.35mol),含量98.8%,收率93.2%。
如上所述,尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明,但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下,可对其在形式上和细节上作出各种变化。
- 一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯
- 一种α-烷氧基对氯苄基膦酸酯的催化合成方法