一种1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于1,4-二氢吡啶类化合物合成技术领域，涉及一种1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N

1,4-二氢吡啶类化合物是一种传统的钙离子通道拮抗剂，该类化合物在治疗高血压方面发挥了不可替代的作用。二氢吡啶环作为二氢吡啶类抗压药物的母核及活性药效团，同时也是辅酶DADH的母环结构的一部分。而体内的还原性辅酶能将氢负离子转移给具有氧化性的自由基，达到清除体内自由基的作用，1,4-二氢吡啶类化合物及其衍生物现在越来越受到人们的关注。1,4-二氢吡啶类化合物一般是通过Hantzsch反应来制备的，一般需要酸催化，易腐蚀设备，污染环境，不环保。后来研究者对1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法进行了改进，选择了不同催化剂如RuCl

发明内容

本发明的目的就是为了提供一种1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺类化合物(即2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N,N-二苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺或2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺类化合物(即2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N,N-二苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺，DMNPPDCA)的制备方法，以3-硝基苯甲醛、乙酰乙酰苯胺(即N-乙酰基乙酰苯胺)和乙酸铵为原料，以离子液体N-丁基吡啶溴为催化剂，在溶剂加热条件下反应，即得到目的产物。

进一步的，该制备方法包括以下步骤：

(1)称取3-硝基苯甲醛、乙酰乙酰苯胺和乙酸铵混匀，再加入催化剂N-丁基吡啶溴离子液体与溶剂，加热反应；

(2)反应结束后，反应液冷却、抽滤，所得滤饼纯化后，即得到目的产物。

更进一步的，抽滤所得滤液中还先用有机溶剂萃取，再对萃取后的水箱真空脱水，即回收得到催化剂N-丁基吡啶溴离子液体。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷；真空脱水时，真空度为10mmHg，温度为60℃。

进一步的，3-硝基苯甲醛、乙酰乙酰苯胺和乙酸铵的摩尔比1∶2∶(1-1.5)。

进一步的，催化剂N-丁基吡啶溴离子液体的投加量为3-硝基苯甲醛摩尔量的5％-10％。

进一步的，反应的温度为80℃，时间为2-4h。

进一步的，所述溶剂为体积分数为95％的乙醇。

进一步的，所述的催化剂N-丁基吡啶溴离子液体在常温下呈液态，由吡啶阳离子与溴阴离子组成，可以直接由吡啶和1-溴丁烷经亲核取代反应制得。

其化学结构式如下所示：

更进一步的，滤饼纯化过程采用重结晶方式，重结晶所用溶剂为95vol％乙醇。

本发明的化学反应示意如下：

本发明的制备方法过程中所用的催化剂N-丁基吡啶溴离子液体具有热稳定性，蒸汽压低，容易制备，污染小，反应过程操作简单，同时避免了用强腐蚀性的H

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明以易于制备的N-丁基吡啶溴离子液体为催化剂，在80℃下保温进行反应2-4h就得到了相应的产物，产率为78.0-85.0％。

(2)制备过程简单，后处理过程简单。

(3)催化剂制备简单，原料易得便宜，催化剂可以回收利用，且回收方法简单。

附图说明

图1是实施例1得到的2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N,N-二苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺的

图2是实施例1横坐标在7.0-9.0之间的局部放大

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

催化剂离子液体N-丁基吡啶溴是按照文献(Siopa,Filipa；Antonio,Joao P.M.；Afonso,Carlos A.M.Flow-Assisted Synthesis of Bicyclic Aziridines viaPhotochemical Transformation of Pyridinium Salts,Organic Process Research&Development.22(4):551-556,2018)自己制备。

实施例1

一种2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N,N-二苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在一个50mL的圆底烧瓶中放入3-硝基苯甲醛(1mmol)、乙酰乙酰苯胺(2mmol)和乙酸铵(1.5mmol)按照摩尔比1∶2∶1.5的比例摇匀；

(2)再向圆底烧瓶中加入0.05mmol离子液体N-丁基吡啶溴，5mL95％的乙醇，升温到80℃，保温反应2h；

(3)步骤(2)反应结束后，反应液冷却，产物析出，抽滤，滤饼用95vol％乙醇重结晶后得目标产物2,6-二甲基-4-3`-硝基苯基-N,N-二苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺，分子式为C

(4)、步骤(3)结束后，滤液用二氯甲烷萃取，水相用旋转蒸发仪真空脱水，真空度为10mmHg，温度为60℃，回收得到N-丁基吡啶溴离子液体，回收率达到99.8％。

图1和图2是实施例1的核磁光谱图，采用ADVANCEⅢ500MHz核磁共振仪，以TMS为内标，DMSO为溶剂。所测核磁谱数据如下：

对比例1：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将催化剂改为常规催化剂乙酸，产率为50％。

实施例2：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将保温反应时间改为3h，产率为83％。

实施例3：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将保温反应时间改为4h，产率为83％。

实施例4：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将3-硝基苯甲醛、乙酰乙酰苯胺和乙酸铵的摩尔比改为1∶2∶1，产率为80％。

实施例5：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将离子液体N-丁基吡啶溴改为0.08mmol，产率为85％。

实施例6：

与实施例1相比，绝大部分都相同，除了将离子液体N-丁基吡啶溴改为0.1mmol，产率为80％。

以上各实施例中，抽滤所得滤液还是先用有机溶剂萃取，再对萃取后的水溶液真空脱水，即回收得到催化剂N-丁基吡啶溴离子液体。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷；真空脱水时，真空度为10mmHg，温度为60℃。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。