氨肽酶A抑制剂和包含氨肽酶A抑制剂的药物组合物
文献发布时间：2023-06-19 11:55:48
发明领域
本发明涉及一种新的化合物，涉及包含该化合物的组合物，涉及用于制备该化合物的方法，以及该化合物在疗法中的用途。具体而言，本发明涉及可用于治疗和预防原发性和继发性动脉高血压、猝发、心肌缺血、心脏和肾功能不全、心肌梗死、周围血管疾病、糖尿病性蛋白尿、X综合征和青光眼的化合物。
发明背景
原发性高血压(Essential Hypertension,HTN)和心力衰竭(HF)是心血管疾病的两种主要病理。HTN影响全球约10亿个人。它是冠心病，HF，中风和肾功能不全的主要危险因素。尽管可获得有效和安全的药物，但在许多患者中仍无法控制HTN及其伴随的危险因素。在西方国家，HF仍然是65岁以上患者住院的主要原因。在工业化国家中，HF影响千分之一至五人，考虑所有年龄，患病率为千分之三至二十。在美国，HF医疗保健费用在2012年占210亿美元，大部分费用与住院有关。尽管可获得大量药物，但HF的预后很差，因为考虑所有阶段的一年生存率约为65％。HF仍然是导致心血管死亡的首要原因之一，因此，仍存在未满足的开发新的有效和安全类别药物的医疗需求。
已知系统性肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压(BP)调节和钠代谢中起着核心作用。靶向RAS的系统性药物，如血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体1型(AT
控制心血管功能和体液稳态的功能性RAS也存在于脑中。数项研究表明，脑RAS活性的增加导致交感神经元活性和升压素释放的增加，并且脑RAS的过度活性在介导HTN的各种动物模型中的高BP以及HF的动物模型中心脏重塑和功能障碍中起着重要的作用(MarcY,Llorens-Cortes,C Progress in Neurobiology 2011,95,pp 89-103；Westcott KV etal,Can.J.Physiol.Pharmacol.2009,87,pp 979-988)。由于最近的证据支持血管紧张素III(Ang III)通过其对AT1受体的作用可能是脑RAS中心控制BP的真正RAS肽效应物，因此脑中的脑氨肽酶A(APA)(从血管紧张素II(Ang II)产生Ang III的酶)构成了治疗HTN和治疗HF的有希望的治疗靶标。
氨肽酶A(APA，EC 3.4.11.7)是膜结合的锌金属蛋白酶，已被表征为负责在脑中将AngII转化为AngIII的酶(Zini S et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93,pp 11968-11973)。迄今为止已经开发了几种APA抑制剂(Chauvel EN et al,J.Med.Chem.1994,37,pp1339-1346；Chauvel EN et al,J.Med.Chem.1994,37,pp 2950-2957；David C et al,J.Med.Chem.1999,42,pp 5197-5211；Georgiadis D et al,Biochemistry 2000,39,pp1152-1155；Inguimbert N et al,J.Peptide Res.2005,65,pp 175–188)。其中，据报道EC33((3S)-3-氨基-4-硫醇-丁基磺酸盐)是一种特异性和选择性的APA抑制剂。在若干高血压实验模型中，发现EC33的中枢输注抑制脑APA活性，阻断对Ang II的脑室内(icv)输注的升压反应并降低BP(Fournié-Zaluski MC et al Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004,101,pp7775-7780)。
还进一步证明，在有意识的高血压DOCA盐大鼠和SHR大鼠中急性口服施用RB150(也称为Firibastat)(15至150mg/kg)(EC33的脑穿透性前药)引起BP剂量依赖性的降低(Bodineau L et al,Hypertension 2008,51,pp1318-1325；Marc Y et al,Hypertension2012,60,pp 411-418)。有趣的是，发现RB150如下降低DOCA-盐大鼠和SHR中的BP：首先通过降低升压素释放，增加水利尿(aqueous diuresis)和尿钠增多，从而将血容量和BP降至控制值，其次通过降低交感紧张，从而减少血管阻力并因此降低BP。也有报道称，慢性中枢输注RB150和AT1R阻断剂氯沙坦(losartan)在抑制患有心肌梗死(MI)后HF的大鼠中观察到的交感神经亢进(sympathetic hyperactivity)和心功能障碍方面是类似有效的(Huang BSet al,Cardiovascular Res.2013,97,pp424–431)。因此，RB150能够在口服施用后进入脑，阻断脑APA活性，使高血压大鼠中BP正常，且预防大鼠中MI后的心脏功能障碍。脑APA抑制剂代表了用于治疗HTN和HF的新类别的中枢作用剂。
本发明人现已鉴定出新的化合物，其充当有力的APA抑制剂，并且在这方面可以有效降低动脉高血压，并且可以用于治疗动脉高血压及其间接和直接导致的疾病，如心力衰竭。所述化合物还表现出令人满意的生物利用度和药代动力学参数，这使其成为口服或肠胃外施用的良好候选者。
发明概述
因此，本发明提供了化合物，其具有下式(I)：
且更具体地具有下式(II)：
其中：
AH表示-CO
l是1、2或3；
m和n独立地是0、1或2；
R
环(式中用圆圈描绘)表示芳基或杂环；
R
其药用盐，溶剂化物，两性离子形式或前药。
在另一方面，本发明公开了组合物，其包含所述式(I)的化合物，且更具体地式(II)的化合物。该组合物更具体地是药物组合物。因此，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，优选地与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
根据另一方面，本发明涉及用于预防或治疗动脉高血压以及间接和直接相关疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。另一方面，本发明提供了本发明的化合物，其作为活性药物成分用于疗法或医疗，且更具体地，用于人类医疗中，且更具体地，用于治疗动脉高血压或间接和直接相关的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备用于治疗动脉高血压或间接和直接相关疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗患有动脉高血压或间接和直接相关疾病的患者的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
附图简述
图1描述了实施例22(5mg/kg)的静脉内(i.v.)施用后抑制小鼠脑APA离体活性的时间过程。
图2描述了实施例52(4mg/kg)的静脉内(i.v.)施用后抑制小鼠脑APA离体活性的时间过程。
发明详述
因此，本发明涉及化合物，其具有下式(I)：
且更具体地具有下式(II)：
其中：
AH表示-CO
l是1、2或3；
m和n独立地是0、1或2；
R
环(式中用圆圈描绘)表示芳基或杂环；
R
本发明提供了根据本方面的化合物，其供使用或者用于预防或治疗动脉高血压以及动脉高血压直接或间接导致的疾病的方法中。此类疾病包括心脏，外周和脑血管系统，脑，眼和肾的疾病。具体而言，疾病包括原发性和继发性动脉高血压、猝发(ictus)、心肌缺血、心脏和肾功能不全、心肌梗死、周围血管疾病、糖尿病性蛋白尿、X综合征和青光眼。
如本文所用，“本发明的化合物”意指上述化合物或其前药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或任何两性离子形式。
在本发明的上下文中：
术语“烷基”或“Alk”意指单价或二价的直链或支链的饱和烃链，其具有1-8个碳原子(也称为(C
术语“酰基”意指–C(O)R基团，其中R为如先前所定义的烷基基团或苯基基团。酰基基团包括例如乙酰基，乙基羰基或苯甲酰基基团。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”意指-OAlk基团，其中Alk是如上定义的烷基基团。烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或叔丁氧基。
术语“芳基”意指具有4-10个碳原子的芳族单环或双环系统(也称为(C
术语“杂环”意指饱和的，不饱和的或芳族的，稠合的，螺稠合的或桥接的具有3-12个成员的单环或双环系统，其具有1-4个相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氧，硫和氮，且可能含有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)基团，应理解在双环体系的情况下，环中的一个可以是芳族的，而另一个环是芳族的，饱和的或不饱和的。杂环包括例如哌啶基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡二嗪基(pyradizinyl)，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并二氧噻吩基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)，苯并[1,2,5]噻二唑基，苯并[1,2,5]噁二唑基，[1,2,3]三唑基或[1,2,4]三唑基基团。
术语“烷基硫基”意指–SAlk基团，其中Alk是如先前所定义的烷基基团。烷基硫基例如包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基或庚硫基。
术语“烷基亚砜”意指–S(O)Alk基团，其中Alk是如先前所定义的烷基基团。烷基亚砜例如包括甲基亚砜，乙基亚砜或异丙基亚砜。
术语“烷基磺酰基”意指–S(O)
术语“芳基烷基”意指-Alk-Ar基团，其中Alk表示如先前所定义的烷基基团，并且Ar表示如先前所定义的芳基基团。
术语“杂烷基”意指直链或支链的饱和烃链，其具有1至5个碳原子和至少1或2个杂原子，如硫、氮或氧原子。杂烷基例如包括-O(CH
术语“卤素原子”意指氟、溴、氯或碘原子。
术语“环烷基”意指饱和的单环或多环系统，如稠合或桥接的双环系统，其具有3-12个碳原子(也称为(C
术语“O-环烷基”意指通过氧原子与分子的其余部分连接的如先前所定义的环烷基基团。O-环烷基包括例如O-环戊基或O-环己基基团。
术语“O-芳基”意指通过氧原子与分子的其余部分连接的如先前所定义的芳基基团。O-芳基包括例如O-苯基基团。
术语“O-芳基烷基”意指通过氧原子与分子的其余部分连接的如先前所定义的芳基烷基基团。O-芳基烷基包括例如O-苄基基团。
“酯”意指–C(O)OR基团，其中R表示如上所定义的烷基、芳基或芳基烷基基团。
术语“卤代烷基”意指直链或支链的饱和烃链，其具有1-6个碳原子并被一个或多个，尤其是1-6个卤素原子取代，如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基基团。
术语“卤代烷氧基”意指直链或支链的饱和烃链，其具有1-6个碳原子并被一个或多个，尤其是1-6个卤素原子取代，所述链通过氧原子与化合物连接，如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基基团。
术语“卤代烷基硫基”意指直链或支链的饱和烃链，其包含1-6个碳原子并被一个或多个，尤其是1-6个卤素原子取代，所述链通过硫原子与化合物连接，如三氟甲硫基基团。
术语“保护性基团”或“保护基团”意指选择性地封闭多官能化合物中的反应位点，从而可以在另一个非保护的反应位点上选择性地进行化学反应的基团，其含义通常在合成化学中与后者相关。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指其可以用于制备通常在生物学或其他方面是安全，无毒且不是不期望的药物组合物，并且其通常普遍接受用于兽医或人药物用途。
本发明的化合物的术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵盐。合适的酸盐的更具体的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸羟基萘、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸(steroic)、单宁酸等。合适的碱性盐的更具体的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
例如，优选的盐形式包括氯水合物(chlorhydrate)。
术语“前药”意指化合物的化学衍生物(本发明的目的)，其通过与生理介质的一个或多个自发化学反应，尤其是通过酶促反应、光解和/或代谢反应，在体内产生所述化合物。在当前情况下，本发明的化合物的前药在体内产生鉴定为氨肽酶A的抑制剂的化合物。
可以通过将具有特定不稳定部分的官能团衍生化来获得前药。具有酸官能(如次膦酸、羧酸、磺酸或膦酸)的前药尤其包含酯，具有胺官能的前药尤其包含经由氨基甲酸酯基团的[(2-甲基丙酰基)氧基]乙氧基羰基或包含经由酰胺基基团的2-氧-[1,3-噻唑烷-4-基]甲酰胺。
其他实例描述于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Deliverysystem”,Vol.14,A.C.S Symposium Series,American Chemical Society(1975)和“Bioreversible Carriers in Grug Design:Theroy和Application”,E.B.Roche编,Pergamon Press:New York,14-21(1987)中。
根据本发明，术语“异构体”是指具有与本文所鉴定的分子式相同但性质，或者其原子的结合顺序或其原子空间布局不同的本发明的化合物。其原子在空间上的布局不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此是不可叠加的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或“旋光异构体”。“立体异构体”是指外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物中存在立体中心。本发明的化合物的任何手性中心可以是(R)、(S)或外消旋体。因此，本发明包括式(I)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括光学活性异构体。根据一个优选的实施方案，本发明的化合物具有式(II)。当期望式(I)的化合物作为单一对映异构体时，它可以通过拆分终产物或通过异构纯的起始材料或任何合适的中间体的立体专一合成而获得。终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法来实现。参见，例如，E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill,1962)和S.H.Wilen的拆分剂表。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可以含有至少一个正电荷和一个负电荷，使得本发明的化合物包括其两性离子形式。在化学中，两性离子(也称为内盐)是具有两个或多个官能团的分子，其中至少一个具有正电荷，一个具有负电荷，并且不同官能团上的电荷彼此平衡，且整个分子是电中性的。发生这种情况的pH称为等电点。因此，本发明的化合物的任何两性离子形式，包括其前药，都在本发明的范围内。
有机化学领域的专家将认识到，许多有机化合物可以与在其中发生反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。式(I)或(II)的化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
有机化学专家还将认识到，许多有机化合物可以以超过一种的结晶形式存在。例如，结晶形式可以在溶剂化物之间变化。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物的所有晶体形式均在本发明的范围内。
本文中提及的根据本发明的化合物包括式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、两性离子形式或前药。
根据优选的实施方案，本发明的化合物对应于通式(I)，且更具体地式(II)，其中：
-l是2或3；和/或
-m是0或1；和/或
-n是0或1；和/或
-AH是CO
-R
-环是芳基或杂环基团，且更具体地苯基，萘基，吲哚，氮杂吲哚或异噁唑基团。
根据具体的实施方案，R
根据更优选的实施方案，本发明的化合物对应于通式(I)，且更具体地式(II)，其中：
-l是2；和/或
-m+n＝1；和/或
-AH是CO
-R
-环更具体地是苯基，萘基或吲哚基团。
根据一个更优选的实施方案，R
本文中提及的根据本发明的化合物包括式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、两性离子形式或前药。
根据具体的实施方案，根据本发明的化合物的前药可以是具有下式(III)的产品：
且更具体地，下式(IV)：
其中：
1，m，n，R
A表示-SO
X表示氢原子，-(CO)-烷基，-(CO)-烷氧基，-(CO)-苄基氧基，
其中R表示烷基基团，如上文定义且R’和R”独立地表示氢原子或烷基基团，如上文定义；
Y表示氢原子，烷基，芳基，芳基烷基基团，如上文定义，或
其中R，R’和R”相同或不同，如上所定义，并且
其中Z，X和Y中的至少一个不同于氢原子。
根据具体的实施方案，本发明的化合物选自下组：
4-氨基-4-[苄基(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(羟基)磷酰基)丁酸；
4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲磺酰基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[(3-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[(4-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(萘-1-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(2-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(4-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-[羟基({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基(2-甲基-2-苯基丙基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{[2-(2-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[2-(3-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(萘-2-基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(萘-1-基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(2-苯氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-({2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸；
4-氨基-4-[羟基(3-苯基丙基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[羟基({2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-[(2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙基)(羟基)磷酰基]丁酸；
4-氨基-4-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
3-羧基-1-{羟基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物；
3-羧基-1-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丙-1-铵氯化物；
3-羧基-1-[羟基({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基})磷酰基]丙-1-铵氯化物；
4-氨基-4-{羟基[2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸；
4-氨基-4-{羟基[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]磷酰基}丁酸；
1-({2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-3-羧基丙-1-铵氯化物；
5-氨基-5-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]戊酸；
(1R)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物；
(1S)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物；
(1R)-3-羧基-1-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物；
(4R)-4-氨基-4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸；
(1-氨基-4-甲氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸；
(1-氨基-4-乙氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸；
{4-乙氧基-1-[({1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-4-氧丁基}(2-苯基乙基)次膦酸；
1-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-乙氧基-4-氧丁-1-铵氯化物；
[1-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧丁基](2-苯基乙基)次膦酸；
(4-乙氧基-4-氧代-1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-基]甲酰胺基}丁基)(2-苯基乙基)次膦酸；
3-氨基-3-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸；
3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-磺酸；
3-氨基-3-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-磺酸；
3-氨基-3-[羟基(3-苯基丙基)磷酰基]丙-1-磺酸；
3-氨基-3-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丙-1-磺酸；
3-氨基-3-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸；
3-氨基-3-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸；
4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁-1-磺酸；
{3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙基}膦酸；
[4-乙氧基-1-({[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)-4-氧丁基](2-苯基乙基)次膦酸；
4-({[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}氨基)-4-({1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙氧基}(2-苯基乙基)磷酰基)丁酸乙酯；
(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-乙氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸；
3-({4-乙氧基-4-氧代-1-[(2-苯基乙基)次膦酸基]丁基}氨基甲酰基)-1-甲基吡啶-1-鎓；
{4-乙氧基-4-氧代-1-[({[(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-基]甲氧基}羰基)氨基]丁基}(2-苯基乙基)次膦酸；
(4-乙氧基-4-氧代-1-{[(2-{[(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-基]甲酰胺基}乙氧基)羰基]氨基}丁基)(2-苯基乙基)次膦酸；和
[1-(2-氨基乙酰氨基)-4-乙氧基-4-氧丁基](2-苯基乙基)次膦酸。
本发明的化合物方便地以药物组合物的形式施用。此类组合物可以方便地呈现以常规方式与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合使用。在与配制剂的其他成分相容并且对接受它们的受试者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
尽管可以将本发明的化合物作为原料化学品进行治疗性施用是可行的，但是也可以将活性成分呈现为药物配制剂。
因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体以及任选的其他活性成分联合的本发明的化合物。
药物组合物包括适用于口服、肠胃外(包括皮下，例如通过注射或通过贮库片剂，皮内、鞘内、眼内、肌内，例如通过贮库和静脉内)、眼、直肠和局部(包括皮肤(即在皮肤上)的那些，或以适合于通过吸入或吹入施用的形式，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和病症。组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将本发明的化合物，任选地与至少一种其他活性成分，与构成一种或多种辅助成分的载体相联合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地联合，且如果需要，将产品成型为所期望的配制剂来制备配制剂。
适用于口服施用的药物组合物可以以离散单位呈现，如胶囊，扁囊剂或片剂(例如特别用于儿科施用的可咀嚼片剂)，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可以通过压制或模制制成，任选地与一种或多种辅助成分一起制成。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)，并任选与其他常规赋形剂如结合剂(例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄芪胶，淀粉的粘液，聚乙烯吡咯烷酮或羟甲基纤维素)，填充剂(例如乳糖，蔗糖，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙或山梨糖醇)，润滑剂(例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂如月桂基硫酸钠。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。可以根据本领域公知的方法将片剂包衣。
或者，可以将本发明的化合物掺入口服液体制剂，如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂和例如诸如糖浆或酏剂中。此外，含有这些化合物的药物组合物(或配制剂)可以呈现为干燥产品，以在使用前用水或其他合适的媒介物构成。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(其可能包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这些制剂也可以配制成栓剂，例如其含有常规栓剂赋形剂，如可可脂或其他甘油酯。
用于肠胃外施用的配制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，这些使配制剂与预期接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。配制剂可以呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于直肠施用的组合物可以与常规载体如可可脂、硬脂或聚乙二醇一起呈现为栓剂。
用于在口中例如颊或舌下局部施用的配制剂包括在调味赋形剂如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中包含活性成分的锭剂，以及在赋形剂如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的糖锭。对于在皮肤上的局部施用，可以将化合物配制成乳膏、凝胶、软膏或洗剂或者作为经皮贴剂。对于眼施用，组合物可以是液体溶液(如滴眼液)、凝胶、乳膏或任何类型的眼科组合物。
化合物也可以配制成贮库制剂。这些长效配制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或者通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于鼻内施用，本发明的化合物可以例如以液体喷雾剂、粉末或滴剂形式使用。
为了通过吸入施用，使用合适的推进剂，例如1,1,1,2-三氟乙烷(HFA134A)和1,1,1,2,3,3,3,-七氟丙烷(HFA227)、二氧化碳或其他合适的气体，本发明的化合物可以方便地以气雾剂喷雾呈现形式从加压容器或喷雾器中递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供适于递送计量的量的阀来确定确切剂量。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，使其含有本发明的化合物和合适的粉末赋形剂如乳糖或淀粉的粉末混合物。
除了上述特别提及的成分之外，配制剂还可以包括本领域中考虑到所讨论配制剂的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的配制剂可以包括调味剂。
本领域技术人员将理解的是，本文中提及的治疗扩展至防治以及治疗已确定的疾病或症状。此外，应当理解的是，用于治疗所需的本发明的化合物的量将随所治疗病况的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或兽医决定。该患者可以是任何哺乳动物，包括人类或非人类哺乳动物。本发明更具体地针对人类哺乳动物，更具体地针对成年。一般而言，用于成人治疗的剂量通常将在每天0.02-5000mg，优选每天1-1500mg的范围内。期望的剂量可以方便地以单剂量或以适当的间隔施用的分剂量呈现，所述适当的间隔例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。根据本发明的配制剂可以含有0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶囊剂，便利地为30-95％，且对于液体制剂为3-50％。
用于本发明的本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗活性剂联合使用，所述治疗活性剂例如，beta-肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道阻断剂、噻嗪类利尿剂、血管紧张素受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。因此，本发明在另一方面提供了包含本发明的化合物与另一治疗剂的组合在治疗动脉高血压中的用途。
当本发明的化合物与其他治疗剂联合使用时，化合物可以通过任何合适的途径顺序或同时施用。
以上提及的联合可以适当地呈现以药物配制剂的形式使用，因此，包含最佳与药学上可接受的载体或赋形剂一起的如上定义的联合的药物配制剂是本发明的另一方面。可以以分开的或组合的药物配制剂顺序或同时施用此类联合的各个组分。
当在同一配制剂中组合时，将理解的是，两种化合物必须是稳定的并且彼此以及与配制剂的其他组分相容，并且可以配制用于施用。当分开配制时，它们可以以任何合适的配制剂形式提供，适当地以本领域中此类化合物已知的方式提供。
当本发明的化合物与对相同疾病具有活性的第二治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可能与单独使用该化合物时施用的剂量不同。合适的剂量将由本领域技术人员容易地确定。
在另一方面，本发明的主题是用于预防或治疗动脉高血压以及直接和间接相关疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物，其用于治疗剂，且具体地用于兽医或人药物。
本发明还涉及式(I)或(II)的化合物作为关于氨肽酶A的选择性抑制剂的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物用于生产用于治疗动脉高血压以及直接和间接相关疾病的药用产品中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗患有动脉高血压以及直接和间接相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明提供了用于预防或治疗动脉高血压以及动脉高血压直接或间接导致的疾病的方法。这些疾病包括心脏病，心力衰竭，中风，外周和/或脑血管系统疾病，脑、眼和肾疾病。具体而言，疾病包括原发性和继发性动脉高血压、猝发、心肌缺血、心脏功能不全和肾功能不全、心肌梗死、周围血管疾病、糖尿病性蛋白尿、X综合征、青光眼、神经变性性疾病和记忆障碍。
式(I)或优选(II)的化合物可以通过几种方法制备。起始产品是商业产品或根据已知合成由商业化合物制备的产品或本领域技术人员已知的产品。更具体地，用于制备本发明的化合物的方法包括以下连续步骤：
式(I)的化合物(本发明的目的)可以通过使用具有下式(V)、(VI)和(VII)的前体，根据以下所述的合成路径来制备，
其中l，m，n，R
根据该合成途径，多组分反应例如在乙酸和乙酰氯的存在下，在有机溶剂如甲苯中，在化合物(V)、(VI)和(VII)之间进行，以得到式(VIII)的化合物：
接下来，可以通过氢解作用同时发生官能团A的保护基团和氨基官能团的保护基团X的脱保护，从而导致形成式(I)的本发明的化合物。
在一些情况下，式(VIII)的化合物的基团A被例如氢氧化锂选择性地脱保护，以提供式(IX)的中间体化合物，
接下来，将式(IX)的化合物在加热下在有机溶剂如苯甲醚中进行氢解或使其经受酸性条件如三氟乙酸，以提供式(I)的本发明的化合物。
式(I)的化合物(本发明的目的)也可以通过使用具有下式(Vbis)和(X)的前体，根据以下所述的合成路径来制备，
其中l，m，n，Y，R
根据该合成路径，反应在例如碳酸铯的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷中，通过文献中的公知方法获得，在化合物(Vbis)和磺基亚胺(X)之间进行，以得到式(XI)的化合物：
其中l，m，n，Y，R
值得注意的是，可以通过文献中众所周知的方法以手性形式合成磺基亚胺中间体(X)。当手性电感器(chiral inductor)保护基团由磺基亚胺(X)支撑时，该合成子可以提供不对称合成式(II)的化合物的前体的途径。
以外消旋形式或手性形式应用于中间体(XI)的适当的脱保护步骤分别提供了获得式(I)或(II)的本发明的化合物的途径。
式(V)的前体可以从下式(XII)的化合物获得，
其中m，n，Y，R
在m＝n＝0的情况下，式(V)的化合物可以通过使双(三甲基甲硅烷基)亚膦酸酯在有机溶剂如二氯甲烷中，例如在冷却条件如0℃下与式(XII)的化合物反应而获得。
在其他情况下，式(V)的化合物可以通过使式(XII)的化合物的相应的格氏试剂与氯亚磷酸二乙酯在有机溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中在冷却条件下(如0-10℃)反应而获得。
式(Vbis)的前体可以从先前描述的式(XII)的化合物的碘化物类似物来获得，所述碘化物类似物根据文献的公知方法经受二烷基膦-硼烷复合物处理，产生下式(XIII)的化合物，
其中m，n，Y，R
然后将式(XIII)的化合物经受酸性条件，诸如有机溶剂如二氯甲烷中的四氟硼酸二乙醚处理以提供式(Vbis)的化合物。
以下实施例举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例
所用的起始产品是商业产品或根据已知合成由商业化合物制备的产品或本领域技术人员已知的产品。不同的通用规程A，B，C，D，E和F导致可用于制备本发明的化合物的合成中间体。规程G和H导致合成本发明的最终化合物。
根据常规的分光光度法技术(核磁共振(NMR)，包括电喷雾电离(ESI)的质谱)测定实施例中描述的化合物的结构，并且通过高效液相色谱(HPLC)测定纯度。
根据IUPAC(国际纯化学和应用化学联合会)命名法命名合成中间体和本发明的化合物，并以其中性形式对其进行描述。
使用了以下缩写：
AIBN：偶氮二异丁腈
(Boc)
(n-Bu)
(n-Bu)
AcCl：乙酰氯
AcOH：乙酸
BTSP：双(三甲基甲硅烷基)膦酸酯
Cbz：羧苄基
CH
CHCl
cHex：环己烷
CuSO
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
DTAD：偶氮二羧酸二叔丁酯
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺
Et
EtOAc：乙酸乙酯
HBF
HCl：盐酸
HMDS：1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
I
i-PrOH：异丙醇
K
KOtBu：叔丁醇钾
LiAlH
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiOH.H
MeOH：甲醇
Mg：镁
Na
Na
NaBH
NaHCO
NEt
NH
NH
Pd(PPh
TFA：三氟乙酸
Eq.：当量
ESI：电喷雾电离
HPLC：高效液相色谱
NMR：核磁共振
PTFE filter：聚四氟乙烯过滤器
用于制备中间体(V)的通用规程，其中m＝n＝0(规程A)
在氩气下向含有次亚磷酸铵(5.0或10eq.)的小瓶添加HMDS(5.0或10eq.)。将白色悬浮液在105℃下加热2小时以合成BTSP。将系统冷却至0℃，然后添加中间体(XII)(1.0eq.)的DCM溶液(1.4-3.2mL/mmol的中间体(XII))。将白色悬浮液在室温下搅拌过夜。添加MeOH以淬灭过量的BTSP。将反应混合物通过PTFE过滤器过滤，然后真空浓缩。将粗产物在1M HCl(pH＝1)中搅拌20分钟，并用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层经Na
用于制备中间体(V)的通用规程，其中m或n≠0(规程B)
在氩气气氛下将转化为相应的格氏(Grignard)溶液(无水THF或Et
用于经由膦-硼烷复合物中间体(XIII)制备次膦酸酯(Vbis)的通用规程(规程C)
第一步
第二步
根据参考文献Tetrahedron 2008,64,9181-9190制备二烷氧基膦-硼烷复合物(BH
在Y＝Et的情况下，将(BH
然后，在0℃下向中间体(XIII)(1.0eq.)的DCM溶液(5mL/mmol的中间体(XIII))滴加HBF
用于多组分反应的通用规程(规程D)
向中间体(V)(1.0eq.)和氨基甲酸苄酯(VII)(H
用于替代多组分反应的通用规程(规程E)
向DCM中的碳酸铯(2.5eq.)(0.95mL/mmol的碳酸铯)中添加次膦酸酯(Vbis)(1.5eq.)。15分钟后，添加DCM中的式(X)的外消旋或手性磺基亚胺(1.0eq.)(2.4mL/mmol的亚胺(X))，并在18小时期间搅拌反应混合物。将反应混合物用水淬灭。用EtOAc萃取水层(3次)。有机萃取物用卤水洗涤，经Na
用于选择性脱保护的通用规程(规程F)
向THF/水(4:1)的混合物中的中间体(VIII)或(XI)(1.0eq.)一份添加LiOH.H
用于在酸性条件下进行最终脱保护的通用规程(规程G)
向根据规程F选择性脱保护的中间体(IX)或(XIV)添加TFA/苯甲醚或HCl/二噁烷。将所得的溶液在TFA/苯甲醚条件下于75℃搅拌2至6小时，然后如果需要的话在室温下搅拌，对于HCl/二噁烷条件在其它情况下在室温下进行。浓缩并与甲苯共蒸发(三次)后，或在出现沉淀的情况下直接过滤后，将粗产物通过研磨，制备型LCMS或反相柱纯化以提供所期望的式(I)或(II)的本发明的化合物。
用于氢解的通用规程(规程H)
将中间体(VIII)(1.0eq.)溶解于EtOH/AcOH或MeOH/AcOH的混合物中(总体积：17-34mL/mmol的受保护的化合物，取决于其溶解度)。对粉末进行超声处理以提高溶解度，然后将澄清的溶液经受H Cube(催化剂＝10％Pd/C，T＝40℃，流速＝0.6-0.8mL/分钟，全H
4-氧代丁酸苄酯的制备
步骤1：4-羟基丁酸苄酯的合成
将gamma-丁内酯(20mL，255mmol，1.0eq.)和NaOH(10.2g，255mmol，1.0eq.)溶于水(170mL)中，并将温度升至70℃。12小时后，将水蒸发，并在蒸发甲苯的情况中包括白色糊状物(三次)。将白色固体置于真空下并加热至70℃2小时。将固体再次用甲苯吸收以除去任何痕量的水。将获得的白色固体悬浮在丙酮(280mL)中。将四丁基碘化铵(4.72g，12.8mmol，0.05eq.)和苄基氯(29.4mL，255mmol，1.0eq.)添加到该悬浮液中。将溶液回流6小时，然后回到室温下过夜。然后将反应混合物在6小时期间再次回流。在室温下，将混合物过滤并蒸发滤液以得到粗产物，将其通过硅胶上的色谱纯化。合并含有预期产物的级分并真空浓缩以提供标题产物(36.5g，74％)。
步骤2：4-氧代丁酸苄酯的合成
将4-羟基丁酸苄酯(10g，51.49mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(1.7L)中，并冷却至0℃。添加Dess-Martin高碘烷(Dess-Martin periodinane)(33g，77.23mmol，1.5eq.)，并将混合物在室温搅拌2h30。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶上的快速色谱纯化。合并含有预期产物的级分并真空浓缩以提供标题化合物(8.0g，81％)为浅黄色油状物。
4-氧代丁酸甲酯的制备
步骤1：4-羟基丁酸甲酯
向γ-丁内酯(10mL，127.7mmol，1.0eq.)的MeOH(638mL)溶液添加Et
步骤2：4-氧代丁酸甲酯
将4-羟基丁酸甲酯(6g，50.79mmol，1.0eq.)溶解于CH
(4E)-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]丁酸苄酯的制备
向4-氧代丁酸苄酯(3.27g，17.0mmol，1.03eq.)和外消旋叔丁基亚磺酰胺(2.0g，16.5mmol，1.0eq.)的DCM(32mL)溶液在室温添加CuSO
MS(ESI
(4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丁酸苄酯的制备
在室温，向(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.75g，6.19mmol，1.0eq.)的DCM(12.0mL)溶液相继添加CuSO
MS(ESI
(4E)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丁酸苄酯的制备
在室温，向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.2g，1.65mmol，1.0eq.)的DCM(3.3mL)溶液相继添加CuSO
MS(ESI
2,2-二甲基丙基3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]丙-1-磺酸酯的制备
步骤1：2,2-二甲基丙基甲磺酸酯
向于0℃冷却的2,2-二甲基丙-1-醇(10g，113.4mmol，1.0eq.)和甲烷-磺酰氯(8.2mL，323.3mmol，0.94eq.)的DCM(200mL)溶液滴加三甲胺(45mL，106.6mmol，2.85eq.)。内部反应温度保持在10℃以下(内部温度计)。1h30内添加完成。将反应混合物在0℃搅拌另外的2.5小时。然后将混合物用饱和NaHCO
步骤2：2,2-二甲基丙基3-羟基丙-1-磺酸酯
在氩气下，在15分钟内将正丁基锂溶液(己烷中2.5M，23mL，57.7mmol，1.2eq.)滴加至冷却的(-78℃干冰，丙酮)先前产物(8.0g，48.1mmol，1.0eq.)和四甲基乙二胺(7.9mL，96.2mmol，2.0eq.)的纯THF(100mL)的溶液。将所得溶液于-78℃搅拌另外的30分钟，然后在15分钟内滴加环氧乙烷溶液(THF中3.0M，19.3mL，57.7mmol，1.2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在Et
步骤3：2,2-二甲基丙基3-氧代丙-1-磺酸酯
在室温向先前产物(7.7g，17.6mmol，1.0eq.)的DCM(810mL)溶液以一份添加Dess-Martin高碘烷(23.3g，54.9mmol，1.5eq.)。搅拌1.5小时后，溶液变成乳状，并且起始材料完全消耗。将反应混合物真空浓缩并将残余物(25g)通过色谱纯化。合并含有预期产物的级分并真空浓缩以提供预期的化合物(3.9g，59％)为无色油状物，其静置时结晶。
步骤4：2,2-二甲基丙基(3E)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)亚氨基]丙-1-磺酸酯
向先前产物(4.10g，19.7mmol，1.0eq.)和外消旋叔丁基亚磺酰胺(3.1g，25.6mmol，1.3eq.)的DCM(33mL)溶液在室温添加CuSO
步骤1：苄基次膦酸
根据规程A从DCM(1.5mL)中的苄基溴(317μL，2.92mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(14.62mmol，5.0eq.)制备(252mg，55％)获得为无色油状物的标题化合物。
步骤2：苄基(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧丁基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2.0mL)和AcCl(0.4mL)中的先前产物(252mg，1.61mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-[苄基(羟基)磷酰基]-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-[苄基(羟基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH 9/1(14mL/1.5mL)中的先前产物(304mg，0.78mmol)制备标题化合物(125mg，62％)获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例2：4-氨基-4-{羟基[(2-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(2-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(7.9mL)中的1-(溴甲基)-2-甲苯(1.0g，5.40mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(27.02mmol，5.0eq.)制备标题化合物(354mg，38％)获得为固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(2-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(354mg，2.08mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(2-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，18mL)中的先前产物(300mg，0.60mmol，1.0eq.)制备标题化合物(92mg，56％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(通过LCMS和NMR估计)
MS(ESI
实施例3：4-氨基-4-{羟基[(3-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(3-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(7.9mL)中的1-(溴甲基)-3-甲苯(1.0g，5.40mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(27.02mmol，5.0eq.)制备标题化合物(518mg，56％，80-85％纯度)获得为固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(3-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(518mg，3.04mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(3-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，22mL)中的先前产物(400mg，0.81mmol，1.0eq.)制备标题化合物(165mg，75％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例4：4-氨基-4-{羟基[(4-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(4-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(7.9mL)中的1-(溴甲基)-4-甲苯(1.0g，5.40mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(27.02mmol，5.0eq.)制备标题化合物(574mg，62％)获得为浅粉色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(4-甲基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(574mg，3.37mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(4-甲基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，21mL)中的先前产物(400mg，0.81mmol，1.0eq.)制备标题化合物(191mg，87％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例5：4-氨基-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(羟基)磷酰基)丁酸
步骤1：{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}次膦酸
根据规程A从DCM(5mL)中的1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(1g，3.26mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(16.28mmol，5.0eq.)制备标题化合物(160mg，17％)获得为白色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(160mg，0.55mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-氨基-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(羟基)磷酰基)丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9:1，4.3mL)中的先前产物(149mg，0.24mmol，1.0eq.)制备标题化合物(53mg，56％)获得为白色粉末.
估计纯度：>95％(基于LCMS)
MS(ESI
实施例6：4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸
步骤1：({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)次膦酸
根据规程A从DCM(8.2mL)中的2-(溴甲基)-1,1'-联苯(1.0g，4.05mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(20.23mmol，5.0eq.)制备标题化合物(498mg，53％)获得为白色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(490mg，2.11mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-2-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9:1，8.0mL)中的先前产物(250mg，0.45mmol，1.0eq.)制备标题化合物(28mg，19％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS)
MS(ESI
实施例7：4-氨基-4-[羟基({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸
步骤1：{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}次膦酸
根据规程A从DCM(7.9mL)中的1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.92mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(19.6mmol，5.0eq.)制备标题化合物(460mg，49％)获得为淡黄色油状物。
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(460mg，1.92mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-[羟基({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，12mL)中的先前产物(200mg，0.35mmol，1.0eq.)制备标题化合物(23mg，19％)获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例8：4-氨基-4-[羟基({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸
步骤1：{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}次膦酸
根据规程A从DCM(7.9mL)中的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.92mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(19.6mmol，5.0eq.)制备标题化合物(750mg，80％)获得为油状物。
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(300mg，1.25mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-氨基-4-[羟基({[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基})磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9:1，8.0mL)中的先前产物(250mg，0.44mmol，1.0eq.)制备标题化合物(96mg，64％)获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS)
MS(ESI
实施例9：4-氨基-4-{羟基[(4-甲磺酰基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(4-甲磺酰基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(5.1mL)中的1-(溴甲基)-4-(甲磺酰基)苯(1.0g，4.01mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(20.07mmol，5.0eq.)制备标题化合物(218mg，23％，80％纯度)获得为淡黄色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(4-甲磺酰基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(218mg，0.93mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(4-甲磺酰基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9:1，4.8mL)中的先前产物(150mg，0.27mmol，1.0eq.)制备标题化合物(19mg，21％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于NMR)
MS(ESI
实施例10：4-氨基-4-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：1-(溴甲基)-2-甲氧基苯
将市售的(2-甲氧基苯基)甲醇(2.0g，14.5mmol，1.0eq.)和四溴化碳(7.68g，23.16mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤2：[(2-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(16.0mL)中的1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(2.1g，10.44mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(104.4mmol，10eq.)制备标题化合物(1.54g，59％)获得为无色油状物。
MS(ESI
步骤3：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(2-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(800mg，4.30mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从EtOH/AcOH(9:1，50mL)的混合物中的先前产物(1.29g，2.52mmol，1.0eq.)制备标题化合物的纯级分(39mg，5％)获得为白色固体。
估计纯度：93％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例11：4-氨基-4-{羟基[(3-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(3-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(10.6mL)中的1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(1.0g，4.97mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(49.74mmol，10eq.)制备标题化合物(393mg，42％，70-80％纯度)获得为棕色油状物。
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(3-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(638mg，2.74mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(3-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，16mL)中的先前产物(414mg，0.81mmol，1.0eq.)制备标题化合物(135mg，58％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例12：4-氨基-4-{羟基[(4-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(4-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(10.6mL)中的1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(1.0g，4.97mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(49.74mmol，10eq.)制备标题化合物(399mg，43％)获得为棕色油状物。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(4-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(399mg，2.14mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(4-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，16mL)中的先前产物(403mg，0.79mmol，1.0eq.)制备标题化合物(140mg，62％)获得为白色固体。
估计纯度：92％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例13：4-氨基-4-{[(3-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：[(3-氰基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(16.2mL)中的3-(溴甲基)苄腈(2.0g，10.2mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(51.01mmol，5.0eq.)制备标题化合物(487mg，26％，70％纯度)获得为白色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(3-氰基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(478mg，2.64mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(3-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
步骤4：4-氨基-4-{[(3-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(2.6mL/527μL)中的先前产物(316mg，759μmol，1.0eq.)制备标题化合物(30mg，14％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例14：4-氨基-4-{[(4-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：[(4-氰基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(16.2mL)中的4-(溴甲基)苄腈(2.0g，10.2mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(51.01mmol，5.0eq.)制备标题化合物(700mg，38％)获得为固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(4-氰基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，2.76mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[(4-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{[(4-氰基苯基)甲基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(3.8mL/834μL)中的先前产物(343mg，824μmol，1.0eq.)制备标题化合物(84mg，36％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例15：4-氨基-4-{羟基[(萘-1-基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(萘-1-基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(29.5mL)中的1-(溴甲基)萘(2.0g，9.05mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(45.23mmol，5.0eq.)制备标题化合物(1.4g，75％)获得为白色固体。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(萘-1-基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(700mg，3.40mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基[(萘-1-基)甲基]磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{羟基[(萘-1-基)甲基]磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(2.5mL/605μL)中的先前产物(384mg，870μmol，1.0eq.)制备标题化合物(56mg，21％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于NMR&LCMS)
MS(ESI
实施例16：4-氨基-4-{羟基[(2-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：(2-苯氧基苯基)甲醇
在氩气气氛下，在0℃，将2-苯氧基苯甲酸(5.0g，23.34mmol，1.0eq.)在无水THF(12mL)的溶液滴加至氢化铝锂(THF中的2M，23.3mL，46.68mmol，2.0eq.)的无水THF(13mL)溶液。反应放热，且混合物变为黄色。将反应混合物在室温搅拌2小时，冷却至0℃，然后用2mL的H
MS(ESI
步骤2：1-(溴甲基)-2-苯氧基苯
将先前获得的(2-苯氧基苯基)甲醇(2.1g，10.5mmol，1.0eq.)和四溴化碳(5.56g，16.78mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤3：[(2-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(7.6mL)中的1-(溴甲基)-2-苯氧基苯(1.0g，4.97mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(19.0mmol，5.0eq.)制备标题化合物(572mg，61％)获得为黄色油状物。
MS(ESI
步骤4：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(2-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(572mg，2.30mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-{羟基[(2-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从EtOH/AcOH(1:1，9.0mL)的混合物中的先前产物(300mg，0.52mmol，1.0eq.制备标题化合物(75mg，41％)获得为白色固体)。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例17：4-氨基-4-{羟基[(3-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(3-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(1.5mL)中的1-(溴甲基)-3-苯氧基苯(1g，3.26mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(16.28mmol，5.0eq.)制备标题化合物(208mg，44％)获得为无色油状物。
步骤2：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧丁基)[(3-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(208mg，0.84mmol，1eq.)和NH
步骤3：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基[(3-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{羟基[(3-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从EtOH/AcOH的混合物(9/1，15.5mL)中的先前产物(310mg，0.64mmol，1.0eq.)制备标题化合物(173mg，77％)获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例18：4-氨基-4-{羟基[(4-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：[(4-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据规程A从DCM(7.0mL)中的1-(溴甲基)-4-苯氧基苯(917mg，3.48mmol，1.0eq.)和新鲜制备的BTSP(17.42mmol，5.0eq.)制备标题化合物(559mg，65％，80％纯度，被两次添加的产物污染)获得为油状物。
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(4-苯氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(559mg，2.25mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[(4-苯氧基苯基)甲基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，12mL)中的先前产物(250mg，0.44mmol，1.0eq.)制备标题化合物(21mg，14％)获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例19：4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸
步骤1：{[1,1'-联苯基]-3-基}甲醇
在氩气气氛下，在0℃，将[1,1'-联苯基]-3-羧酸乙酯(2.50g，11.0mmol，1.0eq.)的无水THF(5.5mL)溶液滴加至氢化铝锂的市售溶液(THF中的2.0M，11.0mL，22mmol，2.0eq.)。在室温下搅拌混合物1小时。冷却至0℃后，添加水(0.9mL)，15％NaOH水溶液(0.9mL)和再一次水(2.7mL)。搅拌15分钟后，添加Na
MS(ESI
步骤2：3-(碘甲基)-1,1'-联苯基
在0℃向三苯基膦(3.7g，14mmol，1.3eq.)的DCM(60mL溶液)添加I
步骤3：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(25mL)中(BH
MS(ESI
步骤4：({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)次膦酸
在存在HBF
MS(ESI
步骤5：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(0.43g，1.8mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤6：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸
在存在的情况下LiOH.H
MS(ESI
步骤7：4-氨基-4-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.7mL/2.7mL)中的先前产物(390mg，834μmol，1.0eq.)制备标题化合物(81mg，29％)获得为白色固体。
估计纯度：95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例20：4-氨基-4-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：5-甲基-3-苯基-1,2-
向(Z)-N-羟基苯甲酰亚胺氯((Z)-N-hydroxybenzimidoyl chloride)(2.0g，12.9mmol，1.0eq.)的DCM(26mL)溶液添加丙炔(THF中1M溶液，25.7mL，25.7mmol，2.0eq.)和Et
MS(ESI
步骤2：[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]次膦酸
于-78℃向先前化合物(2.94g，18.5mmol，1.0eq.)的THF(30mL)溶液添加新鲜制备的LDA溶液(THF0.5 M溶液中，44.3mL，22.2mmol，1.2eq.)。于-78℃搅拌1小时后，滴加氯亚磷酸二乙酯(3.18mL，22.2mmol，1.2equiv)。于-78℃维持搅拌1小时，然后在室温3小时。添加水(20mL)，随后浓HCl水溶液(2mL)。用EtOAc(3x)萃取悬浮液并用卤水洗涤合并的有机萃取物，经Na
MS(ESI
步骤3：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(450mg，2.0mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤4：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丁酸
根据规程F从THF/水的混合物(4/1，10mL)中的先前产物(1.1g，2.0mmol)和LiOH.H
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚中的(6mL/8.5mL)先前产物(717mg，1.56mmol，1.0eq.)制备标题化合物(37mg，7％)获得为白色固体。
估计纯度：>100％(基于LCMS)和>95％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例21：4-氨基-4-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丁酸
步骤1：3-甲基-5-苯基-1,2-
向1-苯丁烷-1,3-二酮(4.87g，30.0mmol，1.0eq.)的THF/EtOH(1/1，150mL)溶液添加盐酸羟胺(2.08g，30.0mmol，1.0eq.)。在回流下搅拌所得的反应混合物24小时。冷却至室温后，减压下去除挥发物并在EtOAc和水之间分配残余物。对层进行分离并用EtOAc萃取水相。合并的有机萃取物用卤水洗涤，经Na
MS(ESI
步骤2：[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]次膦酸苄酯
于-78℃向先前化合物(5.26g，33.0mmol，1eq.)的THF(5 3mL)溶液添加新鲜制备的LDA溶液(0.5M溶液THF中，79.3mL，39.6mmol，1.2eq.)。
于-78℃搅拌1小时后，滴加氯亚磷酸二乙酯(5.69mL，39.6mmol，1.2eq.)。于-78℃维持搅拌1小时，然后在室温16小时。添加水(20mL)，随后浓HCl水溶液(2mL)。用EtOAc(3x)萃取悬浮液并用卤水洗涤合并的有机萃取物，经Na
MS(ESI
步骤3：4-[(苄基氧基)(苄基氧基)[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基]-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤4：4-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丁酸
根据规程G从先前产物(178mg，0.416mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例22：4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基苯基乙基)磷酰基]丁酸
步骤1：(2-苯基乙基苯基乙基)次膦酸
根据规程B从无水Et
步骤2：(1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基苯基乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(200mg，1.18mmol，1.0eq.)和NH
步骤3：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-[羟基(2-苯基乙基苯基乙基)磷酰基]丁酸
在存在LiOH.H
步骤4：4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基苯基乙基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9mL/1mL)中的先前产物(184mg，0.45mmol，1.0eq.)制备标题化合物(62mg，47％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例23：4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(2-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(2-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，2.71mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:2，20mL)中的先前产物(450mg，0.88mmol，1.0eq.)制备标题化合物(220mg，87％)，其获得为白色粉末。
预期纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例24：4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(3-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(3-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，2.71mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI+)：[M+H]
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，20mL)中的先前化合物(500mg，0.98mmol，1.0eq.)制备标题化合物(123mg，44％)，其获得为白色粉末。
预期纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例25：4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1:[2-(4-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(4-甲基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，2.71mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
在氩气下，在5％Pd(OH)
预期纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例26：4-氨基-4-[羟基({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸
步骤1：{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(400mg，1.68mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-[羟基({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，12mL)中的先前步骤中获得的化合物(200mg，0.35mmol，1.0eq.)制备标题化合物(30mg，25％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例27：4-氨基-4-[羟基(2-甲基-2苯基丙基-苯基丙基)磷酰基]丁酸
步骤1：(2-甲基-2苯基丙基-苯基丙基)次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基](2-甲基-2-苯基丙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(349mg，1.76mmol，1eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-[羟基(2-甲基-2苯基丙基-苯基丙基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，12mL)中的先前化合物(193mg，0.37mmol，1.0eq.)制备标题化合物(30mg，27％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例28：4-氨基-4-{[2-(2-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(2-氯苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：10.18(br s，1H)；7.35(dd，1H，J＝7.0和2.0Hz)；7.28-7.26(m，2H)；7.22-7.16(m，1H)；7.16(dt，1H，J＝549和2.0Hz)；3.07-3.01(m，2H)；2.16-2.09(m，2H)
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(2-氯苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(350mg，1.71mmol，1eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[2-(2-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{[2-(2-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(3.0mL/454μL)中的先前产物(191mg，434μmol，1.0eq.)制备标题化合物(73mg，55％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例29：4-氨基-4-{[2-(3-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(3-氯苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(3-氯苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，2.44mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[2-(3-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
步骤4：4-氨基-4-{[2-(3-氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(9.0mL/1.8mL)中的先前产物(265mg，602μmol，1.0eq.)制备标题化合物(60mg，33％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例30：4-氨基-4-{羟基[2-(萘-2-基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：2-(萘-2-基)乙-1-醇
在氩气气氛下，在0℃，将2-萘乙酸(5.0g，26.85mmol，1.0eq.)的无水THF(13mL)溶液滴加至氢化铝锂(THF中2M溶液，27mL，53.70mmol，2.0eq.)的无水THF(13mL)溶液。反应放热，且混合物变成黄色。在室温搅拌反应混合物2小时，冷却至0℃，然后用2mL的H
步骤2：2-(2-溴乙基)萘
搅拌三苯基膦(4.72g，18mmol，1.3eq.)和N-溴琥珀酰亚胺(3.2g，18mmol，1.3eq.)的无水DCM(45mL)溶液10分钟。添加先前步骤中获得的产物(2.33g，13.5mmol，1.0eq.)，随后立即添加咪唑(919mg，13.5mmol，1.0eq.)并在室温下搅拌混合物24小时。在H
步骤3：[2-(萘-2-基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤4：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(萘-2-基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(400mg，1.82mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤5：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基l[2-(萘-2-基)乙基]磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤6：4-氨基-4-{羟基[2-(萘-2-基)乙基]磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.6mL/380μL)中的先前产物(250mg，549μmol，1.0eq.)制备标题化合物(84mg，48％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于HPLC&NMR)
MS(ESI
实施例31：4-氨基-4-{羟基[2-(萘-1-基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：(2-(萘-1-基)乙基)次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(萘-1-基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(777mg，3.53mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基l[2-(萘-1-基)乙基]磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-{羟基[2-(萘-1-基)乙基]磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.8mL/435μL)中的先前产物(340mg，623μmol，1.0eq.)制备标题化合物(37mg，15％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于HPLC&NMR)
MS(ESI
实施例32：4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(334mg，1.67mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:2，12mL)中的先前产物(200mg，0.38mmol，1.0eq.)制备标题化合物(23mg，20％)，其获得为白色粉末。
预期纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例33：4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(3-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(3-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(657mg，3.28mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，20mL)中的先前产物(500mg，0.98mmol，1.0eq.)制备标题化合物(151mg，53％)，其获得为白色粉末。
预期纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例34：4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：[2-(4-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤2：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(4-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(553mg，2.76mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-氨基-4-{羟基[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，20mL)中的先前产物(500mg，0.95mmol，1.0eq.)制备标题化合物(220mg，77％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>94％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例35：4-氨基-4-{羟基[2-(2-苯氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：2-(2-苯氧基苯基)乙-1-醇
在氩气气氛下，在0℃，将2-(2-苯氧基苯基)乙酸(2.5g，10.95mmol，1.0eq.)的无水THF(5.5mL)溶液滴加至氢化铝锂(2M THF中，10.95mL，21.91mmol，2.0eq.)的无水THF(5.5mL)溶液。反应放热，且混合物变成黄色。在室温搅拌反应混合物2小时，冷却至0℃，然后用1mL的H
MS(ESI
步骤2：1-(2-溴乙基)-2-苯氧基苯
将先前步骤中获得的2-(2-苯氧基苯基)乙-1-醇(1.9g，8.87mmol，1.0eq.)和四溴化碳(4.71g，14.19mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤3：[2-(2-苯氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤4：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(2-苯氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(500mg，1.91mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI+)：[M+H]
步骤5：4-氨基-4-{羟基[2-(2-苯氧基苯基)乙基]磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，9.0mL)中的先前化合物(300mg，0.51mmol，1.0eq.)制备标题化合物(85mg，46％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例36：4-氨基-4-({2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸
步骤1：2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙酸甲酯
向2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(1.5g，9.03mmol，1.0eq.)的DMF(9mL)溶液于0℃添加Cs
MS(ESI
步骤2：2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙-1-醇
在氩气气氛下，在0℃，将先前步骤中获得的化合物(1.6g，6.83mmol，1.0eq.)的无水THF(3.4mL)溶液滴加至氢化铝锂(THF中2M溶液，6.8mL，13.66mmol，2.0eq.)溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，冷却至0℃，然后用0.6mL的H
MS(ESI
步骤3：1-(2-溴乙基)-2-(环戊基氧基)苯
将先前步骤中获得的化合物(1.3g，6.30mmol，1.0eq.)和四溴化碳(3.34g，10.08mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤4：{2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙基}次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤5：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(622mg，2.45mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤6：4-氨基-4-({2-[2-(环戊基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，9.0mL)中的先前化合物(310mg，0.53mmol，1.0eq.)制备标题化合物(50mg，26％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例37：4-氨基-4-[羟基(3苯基丙基-苯基丙基)磷酰基]丁酸
步骤1：(3苯基丙基-苯基丙基)次膦酸
最初通过Smid,P.et al,PCT Int.Appl.,2008071738,2008描述(3苯基丙基-苯基丙基)次膦酸的制备。
在氩气下，向先前脱气的次磷酸(水中50wt％，2.47mL，22.6mmol)的EtOH(15mL)溶液添加烯丙基苯(1mL，7.6mmol)和AIBN(100mg，1.2mmol)。将混合物回流6小时和LCMS显示转换不完全。然后添加另一份AIBN(100mg，1.2mmol)且混合物随后回流18小时。混合物在反应期间始终是无色和透明的。然后真空浓缩混合物并将所得的油状物冷却至0℃并且添加15mL的2N NaOH溶液以达到pH 14。将溶液转移至分液漏斗中并用Et
MS(ESI
步骤2：(1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧丁基)(3苯基丙基-苯基丙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(200mg，1.09mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：4-(((苄基氧基)(苄基氧基)羰基)氨基)-4-(羟基(3苯基丙基)磷酰基)丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：4-氨基-4-[羟基(3苯基丙基-苯基丙基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(9:1，c＝50mM)中的先前产物(473mg，1.13mmol，1.0eq.)制备标题化合物(71mg，60％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：90％(基于HPLC)
MS(ESI
实施例38：4-氨基-4-[羟基({2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸
步骤1：2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-醇
在氩气气氛下，将2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(2.5g，11mmol，1.0eq)的无水THF(6mL)溶液在0℃滴加至氢化铝锂溶液(THF中2M溶液，23mmol，11mL)。反应放热，且混合物变成黄色。在室温搅拌反应混合物40分钟，冷却至0℃，然后用0.86mL的H
MS(ESI
步骤2：1-(2-溴乙基)-2-(三氟甲氧基)苯
将先前步骤中获得的产物(2.0g，9.7mmol，1.0eq.)和四溴化碳(5.2g，15mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤3：{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤4：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基]({2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基})次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(740mg，3.1mmol，1eq.)和NH
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-[羟基({2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基})磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，10mL)中的先前化合物(350mg，0.6mmol，1.0eq.)制备标题化合物(100mg，46％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于HPLC和NMR)
MS(ESI
实施例39：4-氨基-4-[(2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙基)(羟基)磷酰基]丁酸
步骤1：2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙酸乙酯
将2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(2.5g，10mmol，1.0eq.)，苯硼酸(1.5g，12mmol，1.2eq.)，碳酸钾(7.1g，51mmol，5.0eq.)和Pd(PPh
MS(ESI
步骤2：2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙-1-醇
在氩气气氛下，将先前步骤中获得的化合物(2.4g，9.3mmol，1.0eq.)的无水THF(5mL)溶液在0℃滴加至氢化铝锂溶液(2M溶液THF中，9.9mL，20mmol)。反应放热，且混合物变成黄色。在室温搅拌反应混合物45分钟，冷却至0℃，然后用0.7mL的H
MS(ESI
步骤3：2-(2-溴乙基)-1,1'-联苯基
将先前步骤中获得的化合物(1.17g，5.90mmol，1.0eq.)和四溴化碳(3.13g，9.44mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤4：(2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙基)次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤5：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基](2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(460mg，1.9mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤6：4-氨基-4-[(2-{[1,1'-联苯基]-2-基}乙基)(羟基)磷酰基]丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，8.0mL)中的先前化合物(245mg，0.428mmol)制备标题化合物(76mg，51％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>97％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例40：4-氨基-4-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：1-(2-溴乙基)-2,3-二氯苯
将2-(2,3-二氯苯基)乙-1-醇(1.5g，7.8mmol，1.0eq.)和四溴化碳(4.2g，12mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤2：[2-(2,3-二氯苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤3：[4-(苄基氧基)(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(2,3-二氯苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从先前产物(690mg，2.9mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤4：4-{[(苄基氧基)(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.7mL/1.2mL)中的先前产物(266mg，561μmol，1.0eq.)制备标题化合物(39mg，20％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例41：4-氨基-4-{[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：3-氯-2-甲氧基苯甲醛
向3-氯-2-羟基-苯甲醛(3.0g，19mmol，1.0eq.)的DMF(28mL)溶液添加K
MS(ESI
步骤2：1-氯-2-甲氧基-3-[2-甲氧基乙烯基]苯
在氩气气氛下，在0℃，向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(10.5g，30.6mmol，1.0eq)的干THF(88mL)的悬浮液以一份添加KOtBu(4.4g，39mmol，1.3eq)。在0℃搅拌悬浮液另外的10分钟。以小份添加先前步骤中获得的产物(3.0g，18mmol，0.58eq)。30分钟后，用水(50mL)淬灭反应并用醚(50mL)稀释。分离有机相。用另外的醚(2x50mL)萃取水相。合并的有机层用卤水洗涤并经Na
MS(ESI
步骤3：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙醛
向先前步骤中获得的产物(4.0g，20mmol，1eq)的THF(110mL)溶液添加10mL的HCl10％水溶液。回流加热混合物1小时。1小时后，添加另外2mL的HCl 10％水溶液并在回流加热6小时。冷却至室温后，用NaHCO
MS(ESI
步骤4：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙-1-醇
向先前步骤中获得的产物(2.7g，15mmol，1.0eq)的MeOH(75mL)溶液在0℃按份添加NaBH
MS(ESI
步骤5：1-(2-溴乙基)-3-氯-2-甲氧基苯
将2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙-1-醇(1.4g，7.5mmol，1.0eq.)和四溴化碳(4g，12mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤6：[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤7：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2mL)和AcCl(0.9mL)中的先前产物(245mg，1.04mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤8：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤9：4-氨基-4-{[2-(3-氯-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(2.14mL/1.5mL)中的先前产物(327mg，695μmol，1.0eq.)制备标题化合物(69mg，29％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例42：3-羧基-1-{羟基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物
步骤1：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯
向MeOH(30mL)中的2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(3.0g，16mmol，1.0eq.)在0℃添加浓H
MS(ESI
步骤2：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙-1-醇
在氩气气氛下，将先前步骤中获得的化合物(3.2g，15mmol，1.0eq.)的无水THF(8mL)溶液在0℃滴加至氢化铝锂溶液(THF中2M溶液，16mL，32mmol)。反应放热，且混合物变成黄色。在室温搅拌反应混合物40分钟，冷却至0℃，然后用1.2mL的H
MS(ESI
步骤3：3-(2-溴乙基)-1-甲基-1H-吲哚
向先前步骤中获得的化合物(1.5g，8.6mmol，1.0eq.)的CH
MS(ESI
步骤4：[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤5：[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]次膦酸苄酯
向先前步骤中获得的产物(450mg，2.02mmol，1.0eq.)和苯甲醇(241μL，2.32mmol，1.15eq.)的CH
MS(ESI
步骤6：4-[(苄基氧基)[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]磷酰基]-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤7：4-{羟基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]磷酰基}-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤8：3-羧基-1-{羟基[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(350mg，0.815mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(4.5mL，22eq.)制备标题化合物(122mg，41％)，其获得为米色粉末。
估计纯度：>97％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例43：3-羧基-1-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丙-1-铵氯化物
步骤1：2-[2-(环己基氧基)苯基]乙酸甲酯
在0℃向2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(2.0g，12mmol，1.0eq.)，环己醇(1.81g，18.1mmol，1.5eq.)和三苯基膦(3.79g，14.4mmol，1.2eq.)的THF(24mL)溶液添加偶氮二甲酸二叔丁酯(3.33g，14.4mmol，1.2eq.)。反应混合物在室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物并将所得的浓稠糖浆在戊烷/Et
MS(ESI
步骤2：2-[2-(环己基氧基)苯基]乙-1-醇
在0℃向LiAlH
MS(ESI
步骤3：1-(环己基氧基)-2-(2-碘乙基)苯
在0℃向三苯基膦(774mg，2.95mmol，1.3eq.)的CH
MS(ESI
步骤4：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(7mL)中的(BH
MS(ESI
步骤5：{2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}次膦酸苄酯
在存在HBF
MS(ESI
步骤6：4-[(苄基氧基)({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基})磷酰基]-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤7：4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
MS(ESI
步骤8：3-羧基-1-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(90mg，0.240mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(1.73mL，6.93mmol，40eq.)制备标题化合物(40mg，57％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例44：3-羧基-1-[羟基({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基})磷酰基]丙-1-铵氯化物
步骤1：2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙-1-醇
向市售的2-(2-羟乙基)苯酚(1.0g，7.2mmol，1.0eq.)和1-溴-2-甲乙醚(1.09mL，11.6mmol，1.6eq.)的DMF(7.2mL)溶液在室温添加K
MS(ESI
步骤2：1-(2-碘乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
向三苯基膦(768mg，2.93mmol，1.3eq.)的DCM(15mL)溶液在0℃添加I
MS(ESI
步骤3：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(7mL)中的(BH
MS(ESI
步骤4：{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}次膦酸乙酯
在存在HBF
MS(ESI
步骤5：4-[乙氧基({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基})磷酰基]-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤6：4-[羟基({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基})磷酰基]-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤7：3-羧基-1-[羟基({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基})磷酰基]丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(364mg，0.810mmol，1eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(4.05mL，16.2mmol，20eq.)制备标题化合物(230mg，74％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>97％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例45：4-氨基-4-{羟基[2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙-1-醇
在室温向α-氯苯甲醛肟(2.0g，13mmol，1.0eq.)的DCM溶液添加3-丁炔-1-醇(1.35g，19.3mmol，1.5eq.)和Et
MS(ESI
步骤2：5-(2-溴乙基)-3-苯基-1,2-噁唑
向先前步骤中获得的化合物(1.7g，9.0mmol，1.0eq.)和四溴化碳(4.77g，14.4mmol，1.6eq.)的DCM溶液于-5℃逐份添加三苯基膦(3.77g，14.4mmol，1.6eq.)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以提供标题化合物(2.2g，97％，4/1异构体混合物)为黄色固体。
LCMS(ESI
步骤3：5-(2-碘乙基)-3-苯基-1,2-噁唑
向先前化合物(2.1g，8.8mmol，1.0eq.)的丙酮(220mL)溶液添加碘化钠(1.87g，12.5mmol，1.5eq.)。将反应混合物回流加热过夜。减压下浓缩混合物并用水稀释且转移至分液漏斗中。用DCM萃取水层两次。有机萃取物经Na
MS(ESI
步骤4：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(9mL)中的(BH
MS(ESI
步骤5：[2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]次膦酸
在存在HBF
MS(ESI
步骤6：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2.0mL)和AcCl(0.9mL)中的先前产物(250mg，1.05mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤7：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-{羟基[2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]磷酰基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤8：4-氨基-4-{羟基[2-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)乙基]磷酰基}丁酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.1mL/0.9mL)中的先前产物(134mg，284μmol，1.0eq.)制备标题化合物(19.5mg，20％)，其获得为白色固体。
估计纯度：70％(基于LCMS)和75％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例46：4-氨基-4-{[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
步骤1：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-醇
向LiAlH
MS(ESI
步骤2：1-(2-溴乙基)-4-氟-2-甲氧基苯
将先前化合物(0.93g，5.5mmol，1.0eq.)和四溴化碳(2.9g，8.7mmol，1.6eq.)稀释于CH
步骤3：[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤4：[4-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-氧丁基][2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(5.0mL)和AcCl(1.3mL)中的先前产物(350mg，1.6mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-{[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基](羟基)磷酰基}丁酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH(1:1，10mL)中的先前产物(300mg，0.55mmol)制备标题化合物(73mg，42％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>97％(基于LCMS)和>95％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例47：4-氨基-4-{羟基[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]磷酰基}丁酸
步骤1：2-(1H-吲唑-1-基)乙-1-醇
在微波照射下，将2-氟苯甲醛(1.02mL，9.67mmol，1.0eq.)，2-羟乙基肼(0.79mL，11.6mmol，1.2eq.)和DIPEA(2.47mL，14.5mmol，1.5eq.)的NMP(9.4mL)溶液在200℃搅拌24小时。反应混合物在NH
MS(ESI
步骤2：1-(2-碘乙基)-1H-吲唑
向三苯基膦(0.64g，2.44mmol，1.3eq.)的DCM(12mL)溶液在0℃添加I
MS(ESI
步骤3：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(8mL)中的(BH
MS(ESI
步骤4：[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]次膦酸乙酯
在存在HBF
MS(ESI
步骤5：4-{乙氧基[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]磷酰基}-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤6：4-{羟基[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]磷酰基}-4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤7：4-氨基-4-{羟基[2-(1H-吲唑-1-基)乙基]磷酰基}丁酸
根据规程G从先前产物(520mg，1.25mmol，1eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(6.3mL，20eq.)制备标题化合物(20mg，5％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>97％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例48：1-({2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-3-羧基丙-1-铵氯化物
步骤1：2-[2-(苄基氧基)苯基]乙-1-醇
向2-(2-羟乙基)苯酚(5.0g，36mmol，1.0eq.)的稀释的丙酮(145mL)添加K
MS(ESI
步骤2：1-(苄基氧基)-2-(2-溴乙基)苯
向先前化合物(1.6g，7.0mmol，1.0eq.)的CH
步骤3：{2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}次膦酸
根据规程B从无水Et
MS(ESI
步骤4：{2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}次膦酸乙酯
向先前化合物(1.0g，3.6mmol，1.0eq.)和乙醇(423μL，7.24mmol，2.0eq.)的DCM(36mL)溶液以一份添加EDCI(1.3g，4.7mmol，1.3eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应暂缓时，添加更多乙醇(1.5eq.)，EDCI(1.5eq.)和Et
MS(ESI
步骤5：4-({2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}(乙氧基)磷酰基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸甲酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤6：4-({2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸
根据规程F从THF/水的混合物(5/1，4.7mL)中的先前产物(425mg，0.811mmol，1.0eq.)和LiOH.H
MS(ESI
步骤7：1-({2-[2-(苄基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-3-羧基丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(470mg，0.98mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(5.42mL，21.7mmol，22eq.)制备标题化合物(83mg，20％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例49：5-氨基-5-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]戊酸
步骤1：5-羟基戊酸苄酯
向戊内酯(5.0g，50mmol，1eq.)的水(45mL)悬浮液添加32％NaOH水溶液(4.6mL，50mmol，1.0eq.)并在70℃搅拌混合物16小时。然后真空浓缩反应混合物。将残余物粉碎并在室温悬浮于丙酮(50mL)且添加(n-Bu)
MS(ESI
步骤2：5-氧代戊酸苄酯
在室温向先前化合物(1.0g，4.8mmol，1.0eq.)的DCM(19mL)溶液添加戴斯-马丁高价碘烷(3.05g，7.20mmol，1.5eq.)和一滴水。在室温下搅拌混合物1.5小时。减压下部分去除溶剂并且在MTBE(100mL)和NaHCO
步骤3：[5-(苄基氧基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-氧戊基](2-苯基乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2mL)和AcCl(315μL)中的苯基乙基次膦酸(250mg，1.47mmol，1.0eq.)和NH
步骤4：5-氨基-5-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]戊酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOH 1/1(10mL)中的先前产物(520mg，1.02mmol)制备标题化合物(20mg)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS)和>85％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例50：(1R)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物
步骤1：(2-苯基乙基)次膦酸苄酯
向苯基乙基次膦酸(2.84g，16.69mmol，1.0eq.)和苯甲醇(1.91mL，18.36mmol，1.1eq.)的DCM(284mL)溶液以一份添加EDCI(6.40g，33.38mmol，2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后转移至分液漏斗中，用NaHCO
MS(ESI
步骤2：(4R)-4-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸苄酯
根据规程E从CH
步骤3：(4R)-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤4：(1R)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(90mg，0.240mmol，1eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(1.3mL，22eq.)制备标题化合物(33mg，45％)，其获得为白色固体。
预期纯度：95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例51：(1S)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物
步骤1：(4S)-4-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸苄酯
根据规程E从CH
步骤2：(4S)-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤3：(1S)-3-羧基-1-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(164mg，0.437mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(2.4mL，22eq.)制备标题化合物(71mg，53％)，其获得为白色粉末。
预期纯度：95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例52：(1R)-3-羧基-1-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物
步骤1：[2-(2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸苄酯
向(2-甲氧基苯基乙基)次膦酸(825mg，4.12mmol，1.0eq.)和苯甲醇(0.471mL，4.53mmol，1.1eq.)的DCM(70mL)溶液以一份添加EDCI(1.58g，8.24mmol，2.0eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后转移至分液漏斗中，用NaHCO
MS(ESI
步骤2：(4R)-4-[(苄基氧基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基]-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸苄酯
根据规程E从CH
步骤3：(4R)-4-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸
在存在LiOH.H
步骤4：(1R)-3-羧基-1-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-铵氯化物
根据规程G从先前产物(848mg，2.09mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(11.6mL，22eq.)制备标题化合物(519mg，73％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例53：(4R)-4-氨基-4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸
步骤1：2-[2-(环己基氧基)苯基]乙酸甲酯
向溶液2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(5.95g，35.82mmol，1.0eq.)，环己醇(5.38g，53.7mmol，1.5eq.)和三苯基膦(11.27g，43.0mmol，1.2eq.)THF中(70mL)在0℃添加DTAD(9.89g，43.0mmol，1.2eq.)。反应混合物在室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物和所得的浓稠糖浆在中研磨Pentane/Et
MS(ESI
步骤2：2-[2-(环己基氧基)苯基]乙-1-醇
在0℃向先前步骤中获得的酯(4.28g，17.2mmol，1.0eq.)的THF(69mL)溶液滴加商购LiAlH
MS(ESI
步骤3：1-(环己基氧基)-2-(2-碘乙基)苯
在0℃向PPh
MS(ESI
步骤4：膦-硼烷复合物中间体
在存在THF(30mL)中的(BH
MS(ESI
步骤5：{2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}次膦酸乙酯
在存在HBF
MS(ESI
步骤6：(4R)-4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(乙氧基)磷酰基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸苄酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤7：(4R)-4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}丁酸
根据规程F从THF/水的混合物(6mL/1.5mL)中的先前产物(445mg，0.752mmol)和LiOH.H
MS(ESI
步骤8：(4R)-4-氨基-4-({2-[2-(环己基氧基)苯基]乙基}(羟基)磷酰基)丁酸
根据规程G从先前产物(354mg，0.75mmol，1.0eq.)与4.0M HCl的二噁烷溶液(5.6mL，22.6mmol，30eq.)制备标题化合物(125mg，45％)，其获得为灰白色固体。
估计纯度：99％(基于LCMS)和>95％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例54：(1-氨基-4-甲氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
根据氢解的规程H从混合物MeOH/AcOH(9:1，c＝50mM)中的实施例22的步骤2中所述的产物(250mg，0.60mmol，1.0eq.)制备标题化合物(44mg，26％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：96％(基于HPLC)
MS(ESI
实施例55：(1-氨基-4-乙氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
步骤1：(1-氨基-4-乙氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
根据氢解的规程H从混合物EtOH/AcOEt(9mL/1mL)中的实施例22的步骤2中所述的产物4-乙氧基的类似物(200mg，0.46mmol，1.0eq.)制备标题化合物(111mg，88％)，其获得为白色粉末。
估计纯度：>95％(基于HPLC)
MS(ESI
实施例56：{4-乙氧基-1-[({1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙氧基}羰基)氨基]-4-氧丁基}(2-苯基乙基)次膦酸
向实施例22的步骤2中获得的产物的4-乙氧基类似物(380mg，1.27mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液添加如专利W2010/063002中所述的1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙基2-甲基丙酸酯(566mg，1.9mmol)的DMF(4mL)溶液。在0℃，向该灰白色悬浮液添加NaHCO
预期纯度：95％(基于HPLC和NMR)
MS(ESI
实施例57：1-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-乙氧基-4-氧代丁-1-铵氯化物
步骤1：(1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-乙氧基-4-氧丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
向实施例22的步骤2中获得的产物的4-乙氧基类似物(375mg，1.25mmol)在DMF(2.5mL)中的悬浮液相继滴加(Boc)
MS(ESI
步骤2：4-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸乙酯
向先前步骤中获得的产物(196mg，0.49mmol)的DMF(2.0mL)溶液添加碳酸铯(79mg，0.24mmol)。向所得的浆液滴加苄基溴(64μL，0.54mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，且出现白色沉淀。浓缩粗产物至干燥，然后稀释于Et
MS(ESI
步骤3：1-[(苄基氧基)(2-苯基乙基)磷酰基]-4-乙氧基-4-氧代丁-1-铵氯化物
将先前步骤中获得的产物的溶液(72mg，0.15mmol，1eq.)在纯甲酸(1mL)中搅拌4小时并在转换后进行LCMS。将粗产物倒入冰冷的水并按份添加NaHCO
估计纯度：>95％(基于LCMS)
MS(ESI
实施例58：[1-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧丁基](2-苯基乙基)次膦酸
根据规程G从(100mg，202μmol，1.0eq.)TFA/苯甲醚(1.0mL/200μL)中的(4-(苄基氧基)-1-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧丁基)(苯基乙基)次膦酸制备标题化合物(7mg，10％)。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例59：(4-乙氧基-4-氧代-1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-基]甲酰胺基}丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
步骤1：(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-羧酸
在0℃(冰浴)中，在装有搅拌器、内部温度控制器和滴液漏斗的3颈圆底烧瓶中，向NaOH(43mL，32％w/w 10.6M，459mmol)和水(47mL)的溶液添加L-半胱氨酸盐酸盐一水合物(17.6g，100mmol，1.0eq.)。添加略有放热(温度从1℃降至9℃)。晶体完全溶解后，允许温度在20℃升高，同时滴加氯甲酸苯酯(31.3g，200mmol，2eq.)的甲苯(35mL)溶液。将两相混合物在25℃搅拌2小时。分离水层，用甲苯(35mL)洗涤，并通过加入浓HCl酸化至pH＝1。将水层真空干燥并将残余物在AcOEt中研磨，过滤并浓缩滤液。收集所得的固体，并从水中重结晶两次以提供标题化合物(10.42g，71％)为白色结晶。
MS(ESI
步骤2：(4-乙氧基-4-氧代-1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噻唑烷-4-基]甲酰胺基}丁基)(2-苯基乙基)次膦酸
在室温，向第一步中获得的产物(245mg，1.67mmol，1eq.)的THF/DMF(1/1，10mL)溶液添加DCC和N-羟基琥珀酰亚胺(326mg，2.84mmol，1.7eq.)。10分钟后，形成固体。在25℃搅拌混合物1小时(通过用苄胺淬灭反应混合物的等分试样来监测反应；通过LCMS观察到相应的酰胺(m/z＝236))。然后向反应混合物相继滴加实施例22的步骤2中获得的产物的4-乙氧基类似物(500mg，1.67mmol，1.0eq.)在THF/DMF/EtOH混合物(1/1/1，5mL)中的溶液和DIPEA(2mL，11.69mmol，7.0eq.)。所得的浅橙色溶液在室温下搅拌16小时。过滤形成的固体并使用AcOEt冲洗。浓缩滤液且残余物吸收于EtOAc中，并且添加NH
估计纯度：87％(基于LCMS)
MS(ESI
实施例60：3-氨基-3-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
步骤1：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(2,2-二甲基丙氧基)磺酰基]丙基)[(2-甲氧基苯基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(5.4mL)和AcCl(0.7mL)中的[(2-甲氧基苯基)甲基]次膦酸(740mg，3.98mmol，1eq.)和NH
MS(ESI
步骤2：3-氨基-3-{羟基[(2-甲氧基苯基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(3.5mL/2.5mL)中的先前产物(595mg，1.13mmol，1eq.)制备标题化合物(105mg，29％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例61：3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-磺酸
步骤1：3-(乙酰基硫烷基)丙醛
在氩气气氛下，在室温将丙烯醛(900μL，12.8mmol)滴加至硫代乙酸(1.04mL，14.7mmol)(极度放热)。在室温下搅拌混合物2小时。真空下浓缩以去除过量的硫代乙酸提供了标题化合物(1.50g，88％)。
步骤2：[3-(乙酰基硫烷基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙基](2-苯基乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(6mL)和AcCl(1mL)中的(2-苯基乙基)次膦酸(380mg，2.23mmol)和NH
步骤3：3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-磺酸
向先前步骤中获得的产物(200mg，0.46mmol)的AcOH(1mL)溶液滴加水性过氧化氢(30％，283μL，2.78mmol)。在60℃搅拌混合物1小时并用装有防爆罩的旋转蒸发仪进行真空下浓缩。将粗产物与庚烷共蒸发以提供标题化合物(200mg，100％)为白色固体。
MS(ESI
步骤4：3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(44mg/400μL)中的先前产物(200mg，0.45mmol，1eq.)制备标题化合物(74mg，53％)，其获得为白色固体。
估计纯度：95％(基于NMR)
MS(ESI
实施例62：3-氨基-3-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-磺酸
步骤1：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(2,2-二甲基丙氧基)磺酰基]丙基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2.0mL)和AcCl(0.3mL)中的[2-(2-甲氧基苯基)乙基]次膦酸(300mg，1.50mmol，1eq.)和NH
MS(ESI
步骤2：3-氨基-3-{羟基[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磷酰基}丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(1.6mL/0.385mL)中的先前产物(298mg，550μmol，1eq.)制备标题化合物(28mg，15％)，其获得为白色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS和NMR)
MS(ESI
实施例63：3-氨基-3-[羟基(3-苯基丙基)磷酰基]丙-1-磺酸
步骤1：(3-苯基丙基)次膦酸
最初通过Smid,P.et al,PCT Int.Appl.,2008071738,2008描述(3-苯基丙基)次膦酸的制备。
在氩气下，向先前脱气的次磷酸(50wt％在水中，2.47mL，22.6mmol)的EtOH(15mL)溶液添加烯丙基苯(1mL，7.6mmol)和AIBN(100mg，1.2mmol)。将混合物回流6小时且LCMS显示转换不完全。然后添加另一份AIBN(100mg，1.2mmol)且混合物随后回流18小时。混合物在反应期间始终是无色和透明的。然后真空浓缩混合物并将所得的油状物冷却至0℃，并且添加2N NaOH(15mL)以达到pH 14。将溶液转移至分液漏斗中并用Et
MS(ESI
步骤2：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-甲亚磺酰基丙基)(3-苯基丙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(1.5mL)和AcCl(0.4mL)中的先前产物(150mg，0.814mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤3：3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[羟基(3-苯基丙基)磷酰基]丙-1-磺酸
向先前步骤中获得的产物(254mg，0.57mmol)的AcOH(1mL)溶液滴加水性过氧化氢(30％，384μL，3.39mmol)。在60℃搅拌混合物1小时并用装有防爆罩的旋转蒸发仪进行真空下浓缩。将粗产物与庚烷(3x)共蒸发，然后在空气中放置过夜，然后出现对应于标题化合物的沉淀(254mg，定量产量)为淡黄色固体。
MS(ESI
步骤4：3-氨基-3-[羟基(3-苯基丙基)磷酰基]丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(4mL/1mL)中的先前产物(252mg，0.55mmol)制备标题化合物(135mg，75％)，其获得为细的淡黄色粉末。
估计纯度：95％(基于HPLC)
MS(ESI
实施例64：3-氨基-3-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丙-1-磺酸
步骤1：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(2,2-二甲基丙氧基)磺酰基]丙基)({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(2.6mL)和AcCl(0.3mL)中的实施例6的步骤1中所述的次膦酸(430mg，1.8mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤2：3-氨基-3-[({[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)(羟基)磷酰基]丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(7.4mL/6.3mL)中的先前产物(1.1g，1.9mmol，1.0eq.)制备标题化合物(41mg，5％两步)，其获得为淡黄色固体。
估计纯度：>95％(基于LCMS)和95％(基于NMR)
MS(ESI
实施例65：3-氨基-3-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
步骤1：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[(2,2-二甲基丙氧基)磺酰基]丙基)[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(3.5mL)和AcCl(0.4mL)中的[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]次膦酸(450mg，2.0mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤2：3-氨基-3-{羟基[(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(6.5mL/7.35mL)中的先前产物(915mg，1.68mmol，1.0eq.)制备标题化合物(302mg，50％)，其获得为白色固体。
估计纯度：96％(基于LCMS)和>95％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例66：3-氨基-3-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
步骤1：2,2-二甲基丙基3-[(苄基氧基)[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基]-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丙-1-磺酸酯
根据规程E从CH
MS(ESI
步骤2：{3-[(2,2-二甲基丙氧基)磺酰基]-1-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丙基}[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]次膦酸
在存在LiOH.H
MS(ESI
步骤3：3-氨基-3-{羟基[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]磷酰基}丙-1-磺酸
根据规程G从先前产物(164mg，0.307mmol，1.0eq.)与6.0M HCl的二噁烷溶液(9.0mL，54mmol，175eq.)制备标题化合物(59mg，50％)，其获得为浅黄色固体。
估计纯度：>95％(基于NMR&LCMS)
MS(ESI
MS(ESI
实施例67：4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁-1-磺酸
步骤1：1-[(4-羟基丁基)硫烷基]乙-1-酮
将4-氯丁醇(5.0g，46mmol，1.0eq.，单体和聚合物的混合物)和硫代乙酸钾(7.9g，69mmol，1.5eq.)在DMF(23mL)中的混合物在50℃搅拌6小时。冷却至室温后，添加水和MTBE并对层进行分离。用MTBE萃取水相并用水和卤水洗涤合并的有机萃取物，经Na
MS(ESI
步骤2：4-(乙酰基硫烷基)丁醛
于-78℃向DMSO(1.26mL，17.7mmol，2.3eq.)的DCM(25mL)溶液相继添加草酰氯(1.06mL，12.3mmol，1.6eq.)，以及15分钟后，先前步骤中获得的醇(1.14g，7.69mmol，1.0eq.)的DCM(5mL)溶液。搅拌1小时后于-78℃，添加Et
步骤3：[4-(乙酰基硫烷基)-1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丁基](2-苯基乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(5.0mL)和AcCl(0.63mL)中的苯基乙基次膦酸(500mg，2.94mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤4：4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁-1-磺酸
在室温向先前产物(539mg，1.20mmol，1.0eq.)的AcOH(4.8mL)溶液滴加H
MS(ESI
步骤5：4-氨基-4-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丁-1-磺酸
根据规程G的变体从TFA(3.2mL)中的先前产物(290mg，0.64mmol，1.0eq.)制备标题化合物(25mg，12％)，其获得为白色固体。
MS(ESI
MS(ESI
实施例68：{3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙基}膦酸
步骤1：[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]膦酸二苄酯
在室温向膦酸二苄酯(2.50g，9.53mmol，1.0eq.)的DMF(19mL)溶液添加(n-Bu)
MS(ESI
步骤2：(3-氧代丙基)膦酸二苄酯
在室温向乙缩醛先前步骤中获得的(1.0g，2.79mmol，1.0eq.)的丙酮(2.8mL)溶液添加2N HCl溶液(8.28mL，16.7mmol，6.0eq.)。在50℃搅拌混合物3小时.冷却至室温后，添加水和MTBE并对层进行分离。用MTBE萃取水相。合并的有机萃取物用NaHCO
MS(ESI
步骤3：(1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-3-[双(苄基氧基)磷酰基]丙基)(2-苯基乙基)次膦酸
根据多组分反应的规程D从AcOH(7.3mL)和AcCl(0.39mL)中的苯基乙基次膦酸(310mg，1.82mmol，1.0eq.)和NH
MS(ESI
步骤4：{3-氨基-3-[羟基(2-苯基乙基)磷酰基]丙基}膦酸
根据规程G从TFA/苯甲醚(6.96mL/4.95mL)中的先前产物制备标题化合物(80mg，两步内14％)，其获得为米色固体。
估计纯度：>97％(基于LCMS)和>95％(基于NMR)
MS(ESI
MS(ESI
实施例69：体外APA活性的测量
体外APA活性的测量基于已根据微孔板(Pro BindTM 3915)的测定规模进行了调整的Goldbarg的方案(Chauvel et al.,1994)。在体外，在存在钙离子的情况下，APA将合成的底物α-L-谷氨酰基-β-萘酰胺(GluβNa)水解为谷氨酸盐和β-萘胺(βNa)。在酸性介质中进行重氮化(diazotation)反应使得可以通过形成紫色复合物来揭示β-萘胺：然后通过分光光度法测量，可以了解所形成的复合物的量，并且通过参考随着浓度增加的β-萘胺产生的标准曲线来推断样品的酶促活性。
试剂
将Glu-βNa底物(Bachem)和β-萘胺(Sigma)分别溶解于50％DMSO(二甲亚砜)和0.1N HCl中，并在-20℃下以10
酶促反应
反应在存在钙(4mM CaCl
形成产物的揭示
向每个孔中添加以下物质：25μL的亚硝酸钠(NaNO
然后在540nm处测量吸光度。
申请WO 99/36066中描述的化合物EC33((S)-3氨基-4-巯基-丁基磺酸)用作参考化合物。
表1中报告的结果表明，最佳化合物(a类)显示出最高的APA抑制活性，比参考化合物大至少20倍。
表1.示例性抑制剂对氨肽酶A的体外抑制
实施例70：脑APA活性的测量(离体实验)
如上所述确定脑APA活性。
在体内，在小鼠(雄性，18-20g Charles River)中，i.v.施用实施例22和52(分别为5mg/kg和4mg/kg，体积为200μL)。对于每种条件，使用五只小鼠。注射后10、30、60、120和180分钟处死小鼠。立即取出脑，并通过在10体积的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中进行超声处理使其均质化。在脑匀浆上测量APA酶活性。为此，将组织匀浆(16μL)的等分试样与200μM的GluβNA，4mM CaCl
图1表明通过测量有意识的小鼠中对脑APA活性的抑制，由i.v.途径给予的实施例22穿过血脑屏障(BBB)并进入脑的能力。实施例22(5mg/kg，i.v.，每小鼠295nmol)逐渐抑制脑APA活性，其从10分钟起显著且最大程度地降低了47％(每mg蛋白质每小时37.5±3.3nmol的水解的GluNA，对比70.0±4.6，P<0.001)直到60分钟。120分钟后观察到恢复到基础值。
图2表明通过测量有意识的小鼠中对脑APA活性的抑制，i.v.实施例52穿过BBB并进入脑的能力。实施例52(4mg/kg，i.v.，每小鼠237nmol)逐渐抑制脑APA活性，其在10分钟后最大程度地降低了81％(每mg蛋白质每小时12.0±4.0nmol水解的GluNA，对比62.1±1.8，P<0.001)直到30分钟。注射后120分钟，脑APA活性仍然被显著抑制35％。
- 氨肽酶A抑制剂和包含氨肽酶A抑制剂的药物组合物
- 丙氨酰氨肽酶抑制剂的用途以及含有所述的抑制剂的药物组合物