用于检测听觉生物标记物的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月12日提交的美国临时申请号62/778,623的权益，其全部内容通过引用并入本文中。

背景技术

用于患者管理疾病症状的一些当前技术包括记录疾病症状发生的时间以及患者进行潜在的触发(并且可能缓解)活动的时间的书面记录。其他当前的技术可以包括患者可能通过应用程序来记录疾病症状、疾病触发/缓解活动以可能的其他疾病监测和管理相关的数据的电子日志。在跟踪疾病症状时可以考虑的数据的类型与患者的感觉阈值有关，诸如与患者听到的声音相关联的阈值水平。

发明内容

一些偏头痛患者报告在偏头痛患病期之前(有时在偏头痛患病期期间)的数天和数小时内难以理解语音和/或辨别其他声音。对于经历这种短期听力能力改变的偏头痛患者，这种改变提供偏头痛的生物标记物，因为它是在偏头痛患病期之前的数天和数小时内发生的生物学改变的可测量指示符。检测偏头痛的生物标记物的能力不仅可用于预测偏头痛患病期的起始且为偏头痛患者提供早期治疗干预以预防或至少减轻偏头痛的影响的机会，而且还可用于临床测试和药物研发和开发。

本申请公开了用于检测偏头痛患者的听觉偏头痛生物标记物的系统和方法。患者(更一般地称为“用户”)可以与软件应用程序(可能是医疗保健管理应用程序)交互，以达到检测偏头痛的听觉生物标记物的目的。在说明书的一些实施例和应用中，本文阐述的用户也是患有特别是偏头痛的疾病、病症或病况的患者或个体。因此，就本文中术语“患者”而言，应当理解所描述的操作可以类似地应用于用户(例如，未接受与软件应用程序相关联的急救处理的个体)。尽管这些系统和方法是针对预测偏头痛发作的起始的听力能力的改变，但是本文所述的公开的系统和方法也可以适用于其他疾病，对于这些疾病，听力能力的改变可以指示此类其他疾病的起始和/或出现，和/或预测症状的患病期或恶化时期的发生。例如，这些系统和方法的许多方面可以适用于检测具有偶然发作的其他神经系统疾病(诸如癫痫、抑郁症和其他疾病)中的生物标记物。在本文描述的示例内，用户可以被称为“感知”声音信号。术语“感知”旨在涵盖人类的感觉，特别是听力。因此，在本文提供的示例中，当用户和/或患者被描述为“听到”声音时，这可以理解为用户和/或患者感知声音。

在第一方面，提供一种方法，方法包括以下步骤：由音频输出设备以变化的强度水平提供多个声音。方法包括经由用户界面接收输入，该输入指示由用户感知的多个声音的感知的音量水平。方法包括基于所接收的输入，确定多个用户音量水平。多个用户音量水平包括(i)用户的阈值可听见音量、(ii)用户的舒适音量水平以及(iii)用户的最大舒适度音量水平。多个用户音量水平指示用户的听力灵敏度。方法包括由音频输出设备提供背景声音。方法包括在提供背景声音的同时，由音频输出设备提供刺激声音。方法包括经由用户界面从用户接收到用户感知到刺激声音的指示。方法包括基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变。方法包括基于确定用户的听力灵敏度的改变，预测用户的偏头痛发作的起始。

在第二方面，提供一种非暂时性计算机可读介质。非暂时性计算机可读介质其上存储有计算机可执行程序代码，计算机可执行程序代码当由一个或多个处理器执行时使得执行一个或多个功能，功能包括由音频输出设备以变化的强度水平提供多个声音。功能包括经由用户界面接收输入，该输入指示由用户感知的多个声音的感知的音量水平。功能包括基于所接收的输入，确定多个用户音量水平。多个用户音量水平包括(i)用户的阈值可听见音量、(ii)用户的舒适音量水平以及(iii)用户的最大舒适度音量水平。多个用户音量水平指示用户的听力灵敏度。功能包括由音频输出设备提供背景声音。功能包括在提供背景声音的同时，由音频输出设备提供刺激声音。功能包括经由用户界面从用户接收到用户感知到刺激声音的指示。功能包括基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变。功能包括基于确定用户的听力灵敏度的改变，预测用户的偏头痛发作的起始。

在第三方面，提供了一种包括计算设备的系统。计算设备被配置为执行一个或多个功能。功能包括由音频输出设备以变化的强度水平提供多个声音。功能包括经由用户界面接收输入，该输入指示由用户感知的多个声音的感知的音量水平。功能包括基于所接收的输入，确定多个用户音量水平。多个用户音量水平包括(i)用户的阈值可听见音量、(ii)用户的舒适音量水平以及(iii)用户的最大舒适度音量水平。多个用户音量水平指示用户的听力灵敏度。功能包括由音频输出设备提供背景声音。功能包括在提供背景声音的同时，由音频输出设备提供刺激声音。功能包括经由用户界面从用户接收到用户感知到刺激声音的指示。功能包括基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变。功能包括基于确定用户的听力灵敏度的改变，预测用户的偏头痛发作的起始。

在第四方面，提供了一种系统。系统包括用于执行一个或多个功能的构件。功能包括由音频输出设备以变化的强度水平提供多个声音。功能包括经由用户界面接收输入，该输入指示由用户感知的多个声音的感知的音量水平。功能包括基于所接收的输入，确定多个用户音量水平。多个用户音量水平包括(i)用户的阈值可听见音量、(ii)用户的舒适音量水平以及(iii)用户的最大舒适度音量水平。多个用户音量水平指示用户的听力灵敏度。功能包括由音频输出设备提供背景声音。功能包括在提供背景声音的同时，由音频输出设备提供刺激声音。功能包括经由用户界面从用户接收到用户感知到刺激声音的指示。功能包括基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变。功能包括基于确定用户的听力灵敏度的改变，预测用户的偏头痛发作的起始。

本文公开的系统和方法的一些实施例包括用智能电话或其他计算设备实现的听觉测试。在操作中，偏头痛患者通过经由连接到智能电话的耳机收听由在智能电话上运行的软件应用程序生成的听觉信号。这样的软件应用程序可以以特定方式改变听觉信号的各方面，以检测偏头痛生物标记物。

在一些实施例中，患者的智能电话上的软件应用程序首先以特定音量水平生成背景声音(诸如但不限于高斯白噪声)。背景声音有时在本文中被称为“背景”。然后，在播放背景时，软件应用程序在单声道中和/或在经由右声道和左声道的立体声中以变化的音量水平和以变化的间隔生成音频刺激声音(诸如但不限于谨慎的音调、声音或单词)。该音频刺激声音有时在本文中被称为“刺激”。在一些实施例中，初始将刺激的音量水平设置为低，但是如本文进一步所述，系统随时间增加刺激的音量水平。在一些实施例中，软件应用程序生成包括“左”和“右”按钮的用户界面屏幕，并且指示患者点击与患者听到刺激的耳朵(左或右)对应的按钮(左或右)。

在一些实施例中，背景包括以下中的一个或多个：(i)一组随机或特定强度的静态或动态的特定频率；(ii)一组随机或特定强度的静态或动态的随机频率；(iii)特定类型的随机噪声，诸如但不限于随机或特定强度的白噪声、粉红噪声、褐色噪声、蓝噪声、紫噪声、灰噪声或其他类型的随机噪声，(iv)随机或特定强度的单个静态或动态的特定音调；(v)随机或特定强度的单个静态或动态的随机音调；(vi)随机或特定强度的预先记录的背景噪声，诸如但不限于咖啡店、咖啡馆、交通、火车、雨水、波浪等的录音；和/或(vii)前述的任意组合。在一些实施例中，背景强度可以随时间变化。在一些实施例中，背景强度作为在约0dB和120dB声压级(SPL)之间的时间的函数而变化。在一些实施例中，对于在数小时或数天内执行的一组听觉生物标记物检测测试，背景强度保持恒定，但是背景强度可以随时间改变，以当背景设置为较高或较低的强度(音量)水平时为患者能够从背景中辨别刺激的程度提供更好的数据。

在一些实施例中，背景被设置为患者的最大舒适度水平，即，正在患者认为背景不舒适之前的强度(音量)水平。在一些实施例中，背景设置为正好高于患者的阈值水平，即，正好足以使患者听到的强度(音量)水平。在一些实施例中，背景被设置在患者的舒适度水平内，即，在高于患者的阈值水平但低于患者的最大舒适度水平的强度(音量)水平。一些实施例将不包括背景或以其他方式使用背景。无论背景的不存在、存在和/或强度水平如何，在一些实施例中，希望对于特定患者至少要在数小时或数天的过程内执行的一组多个听觉生物标记物检测测试，使用相同(或至少基本上相同)音量水平(即患者的最大舒适度水平、患者的阈值水平以及患者的舒适度水平/范围)。

在一些实施例中，刺激包括以下中的一个或多个：(i)患者的名字；(ii)随机单词；(iii)变化的频率和强度的随机音调；(iv)其他单词和/或音调和/或(v)前述的任意组合。在一些实施例中，无论刺激内容如何，刺激的频率和/或强度都可以随时间变化。在一些实施例中，刺激强度可以在测试会话期间在限定的增量内增加或减少。例如，在一些实施例中，刺激强度以大约1-6dB之间的增量增加和/或减少。

在一些实施例中，刺激可以是连续的或具有时间间隔的脉冲化的。对于一些实施例，刺激以固定的时间间隔被脉冲化。对于一些实施例，在随机或根据特定模式随时间变化的时间间隔上来脉冲化刺激。例如，在一些实施例中，连续的刺激声音之间的时间间隔在大约1至10秒之间变化。在采用脉冲化刺激的一些实施例中，刺激包括在约1至10秒之间的单个时间间隔内递送的约3至1000个脉冲。在一些实施例中，包括听觉生物标记物检测测试的多次迭代的单个测试会话持续约2-15分钟。

在一些实施例中，刺激和/或背景中的一者或两者可以包括定制化的音轨。可以由系统用作刺激和/或背景的一些示例音轨包括：(i)“奥德修斯的塞壬(Sirens ofOdysseus)”音轨，其中背景包括在窄强度范围之间波动的汹涌的波声和呼啸的风声，并且其中刺激包括以变化的强度(响度)和/或频率间断地呼叫的患者的名字；(ii)“迷失在丛林中(Lost in the Jungle)”音轨，其中背景包括在窄强度范围内波动的树叶沙沙作响声、丛林噪声、水流声和/或其他丛林声音，并且其中刺激包括以变化的强度(响度)和/或频率间断地呼叫的名字“泰山(Tarzan)”；和/或(iii)“暴风雨(Rain Storm)”音轨，其中背景包括持续下雨和刮风的声音，并且其中刺激是以变化的强度(响度)和/或频率间断地呼叫的患者的名字(或可能一些其他单词)。在操作中，因为生物标记物检测系统旨在识别偏头痛发作之前的数天和数小时内发生的听力能力的临时改变，所以上述示例音轨和其他音轨对于分析数天或可能数小时的时间段内人的变化是有效的。在一些实施例中，生物标记物检测系统可以识别和跟踪患者的听力能力在许多周、许多月或许多年内的临时改变的变化。

在一些实施例中，为了防止患者学习如何从背景声音中辨别刺激声音并基于重复来预料系统对刺激声音的回放，在以下一者或两者内刺激声音和/或背景声音的内容、强度、频率和/或脉冲率有利地变化：(i)系统执行偏头痛生物标记物检测进程的单个测试会话和(ii)系统变化用于不同的测试会话的背景声音和/或刺激声音属性的不同测试会话。在一些实施例中，系统变化背景信号和/或刺激声音的内容、强度和/或持续时间中的一个或多个的范围和程度基于患者之间的年龄、性别或其他区别特征中的一个或多个而变化。

在一些实施例中，系统和方法对于患者通过将初始音量水平设置在患者的个人听力范围内来开始。一些实施例包括通过(诸如但不限于经由连接到患者的智能电话的耳机)向患者播放一个或多个测试声音并且(诸如但不限于经由用户界面)从患者接收他或她听到(或可能没有听到)测试声音的一个或多个确认来确定初始音量水平。一些实施例可以附加地包括通过以下来确定患者的听力范围：通过由音频输出设备(例如，经由连接到患者的智能电话的耳机)以变化的强度水平提供多个声音来播放多个测试声音，并且(例如，经由用户界面)从患者接收到(i)患者听到的最低音量测试声音和(ii)患者在音量对于患者来说变得太不舒适地响亮之前听到的最响音量测试声音中的两者的多个确认。在一些实施例中，系统和方法包括存储由患者的阈值音量水平和患者的最大舒适度水平限定的个别患者的听力范围。

在一些实施例中，系统接下来以随机强度水平(音量)播放第一组刺激声音(带有或不带有背景)，该随机强度水平的强度范围从低于患者的阈值音量水平直到患者的最大舒适度水平。系统基于系统是否(例如经由用户界面)接收到患者听到刺激的确认，来跟踪患者是否听到在第一组刺激声音中的每一个刺激。然后，在一些实施例中，系统使用从患者接收到的响应于播放第一组刺激声音的第一组确认来播放第二组刺激声音。第二组刺激声音的强度水平处于与第一组刺激声音相比更窄的强度范围内，其中该更窄的强度范围从正好低于患者响应于第一组刺激声音所确认的最低检测强度(音量)到正好高于第一组刺激声音中第一检测到的刺激声音音量的音量水平。除了具有与第一组刺激声音相比更窄的强度范围以外，第二组刺激声音中的各个刺激声音之间的强度水平差也小于第一组刺激声音中的各个刺激声音之间的强度水平差。因此，在一些实施例中，第一组刺激声音可以起到识别较窄范围的功能，在该较窄范围内用第二组刺激声音进行更集中的测试会话。

本文所述的测试针对每天(或可能每天几次)获得对患者的听力灵敏度和/或从背景辨别刺激的能力的尽可能精确的评估，并且对于个别患者测量随时间的改变。在一些实施例中，可以编辑来自个别患者以及来自多组各个患者的结果，并将该结果与患者和/或多组患者的偏头痛发作的实例相关，以帮助为每个个别患者和/或可能共享相似患者特性的一群患者识别听觉生物标记物。一旦已经为个别患者识别可靠的听觉生物标记物(例如，特定强度、频率、持续时间等的刺激和背景声音的组合)，本文公开和描述的系统和方法就可以聚焦于使用针对该患者所识别的可靠听觉生物标记物，这将为该患者提供更可靠的偏头痛预测。

因为噪声灵敏度也是一些偏头痛患者的先兆症状，所以一些实施例可以附加地包括响度/不舒适度测试，该响度/不舒适度测试包括从患者(例如，经由图形用户界面)接收对于以下一个或多个的一个或多个指示：(i)患者何时可以在刺激声音和背景声音之间辨别，和/或(ii)单独或与背景声音组合的刺激声音对于患者何时变得不舒适地响亮或恼人或讨厌。

在一些实施例中，本文公开和描述的系统和方法可以使用包括机器学习和/或人工智能技术的各种算法单独使用，或者可能与其他类似的感觉辨别测试(例如视觉，触觉等)以及其他先兆症状和/或潜在风险因素的存在组合使用。在某些实例中，使用与一个或多个其他感觉辨别测试组合的所公开的听觉生物标记物测试可以帮助确认发作的起始，并有助于减少假阳性结果的可能性。

例如，在一些实施例中，本文公开和描述的系统和方法可以与以下一者或两者中公开和描述的系统和方法组合使用：(1)于2017年2月6日提交的题为“慢性病发现和管理系统(Chronic Disease Discovery and Management System)”的美国申请15/502,087，并且其要求(a)于2015年8月6日提交题为“慢性病发现和管理系统(Chronic DiseaseDiscovery and Management System)”的PCT申请PCT/US15/43945、(b)于2014年8月7日提交的题为“疾病症状触发图(Disease Symptom Trigger Map)”的美国临时申请62/034,408；(c)于2015年2月25日提交的题为“慢性病管理系统(Chronic Disease ManagementSystem)”的美国临时申请62/120,534；(d)于2015年3月27日提交的题为“慢性病发现和管理系统(Chronic Disease Discovery and Management System)”的美国临时申请62/139,291；(e)于2015年4月15日提交的题为“慢性病发现和管理系统(Chronic DiseaseDiscovery and Management System)”的美国临时申请62/148,130；以及(f)于2015年6月8日提交的题为“慢性病发现和管理系统(Chronic Disease Discovery and ManagementSystem)”的美国临时申请62/172,594的优先权；和/或(2)题为“用于确定患者行为与疾病症状之间的相关度的方法和系统(Methods and Systems for Determining aCorrelation Between Patient Actions and Symptoms of a Disease)”的PCT申请PCT/US14/13894，其要求(a)于2013年7月31日提交的题为“用于确定患者行为与疾病症状之间的相关度的方法和系统(Methods and Systems for Determining a CorrelationBetween Patient Actions and Symptoms of a Disease)”的美国临时申请61/860,893；(b)于2013年2月7日提交的题为“用于确定患者行为与疾病症状之间的相关度的方法和系统(Methods and Systems for Determining a Correlation Between Patient Actionsand Symptoms of a Disease)”的美国临时申请61/762,033；(c)于2013年1月31日提交的题为“用于确定患者行为与疾病症状之间的相关度的方法和系统(Methods and Systemsfor Determining a Correlation Between Patient Actions and Symptoms of aDisease)”的美国临时申请61/759,231的优先权。上面列出的所有申请均归Curelator公司所有，并且本申请通过引用并入了上面列出的所有申请的全部内容。

本文中描述了示例方法和系统。应该理解的是，本文中使用“示例”、“示例性”或“说明性”的单词来表示“用作示例、实例或图示”。本文中所描述的作为“示例”、“示例性”或“说明性”的任何实施例或特征，不必解释为比其他实施例或特征优选或有利。本文所述的示例实施例不意味着限制。很容易理解的是，本公开的各方面(如本文中总体上所述的)可以以各种不同配置布置、替换、组合、分离和设计，所有这些在本文中是明确预期的。

附图说明

图1示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第一方法。

图2示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第二方法。

图3示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第三方法。

图4示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第四方法。

图5示出了示例计算设备，该示例计算设备被配置为执行本文公开和描述的听觉生物标记物检测方法的特征和功能。

具体实施方式

附图中所示的实施例

图1到图4图示了四种方法100、200、300和400。在一些实施例中，本文公开和描述的系统和方法实现或以其他方式包括在四种方法中的一种或多种(或全部)中的特征和功能。将这些特征和功能分段为在此示出的四种方法，仅是为了便于和容易说明。一些实施例可以包括更多或更少的特征和功能，并且这些特征和功能可以被组织和布置为更多或更少的方法，或者可能根本不被划分为多种方法。

图1示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第一方法100。

方法100从开始点102开始，其中智能电话或其他计算设备(在本文中总体上称为计算设备)启动用于检测听觉偏头痛生物标记物的软件应用程序。在一些实施例中，计算设备响应于从患者(例如，经由用户界面)接收到的请求来启动应用程序，例如，智能电话响应于患者经由用户界面选择应用程序来启动应用程序。

接下来，方法100前进到框104，其中应用程序确定耳机是否连接到计算设备。在操作中，可以经由现在已知或以后开发的任何有线或无线连接将耳机连接到计算设备，例如标准模拟音频插孔，Bluetooth

例如，应用程序可以经由“左”耳机播放短语，诸如“请确保该耳机在您的左耳中”，同时经由用户界面屏幕为患者显示确认他或她正在正确佩戴耳机的提示。替代地，应用程序可以经由一个耳机播放声音或短语，诸如“您是在您的右耳还是在您的左耳听到此声音？”并且经由用户界面屏幕为患者显示确认他或她的哪只耳朵听到声音的提示。并且取决于患者确认哪只耳朵听到声音，该应用程序可以在整个测试的剩余时间内调整其播放声音的方式。例如，如果应用程序经由右耳机播放了短语“您是在您的右耳还是在您的左耳听到此声音？”，并且如果患者确认听到他或她的右耳的声音，则说明应用程序已确认患者正在正确佩戴耳机，并且可以继续进行测试，而无需修改应用程序经由右声道和左声道播放声音的方式。但是如果应用程序经由右耳机播放了短语“您是在您的右耳还是在您的左耳听到此声音？”，并且如果患者确认听到他或她左耳的声音，则应用程序已经确认患者正将耳机佩戴在错误耳朵，并且该应用程序可以指示患者正确佩戴耳机或者应用程序可以反转耳朵以进行测试，并经由左耳机播放右声道，并经由右耳机播放左声道，以考虑患者戴反耳机的情况。

在接收到患者正在正确佩戴耳机的确认之后，方法100前进到框108。

在框108处，方法100确定是否已经为患者限定了一个或多个音量水平。在一些实施例中，至少一个音量水平是高于患者的阈值水平并且低于患者的最大舒适度水平的水平。

如果尚未限定患者的音量水平，则方法100前进到框110，在框110处限定患者的音量水平。在一些实施例中，限定患者音量水平包括通过音频输出设备(例如，经由连接到患者的智能电话的耳机)以变化的强度水平播放多个声音，并且请求患者限定一个或多个舒适音量，最小可听见(或阈值)音量和/或不舒适(或可能最大舒适度)音量水平，如方法100的注释框112中所总结的。因为患者的听力能力和灵敏度可以在他或她的左耳和右耳之间变化，所以一些实施例包括独立地限定每只耳朵的舒适音量、阈值音量和/或最大舒适度音量水平。在框110处限定患者的音量水平之后，方法100前进到框114，在框114处应用程序存储患者的确定的音量水平。在一些实施例中，框114可以附加地包括配置应用程序以基于患者的确定的音量水平来执行听觉生物标记物测试。在框114处保存患者的确定的音量水平之后(和可能还用患者的确定的音量水平配置应用程序)，方法100前进到框116，在框116处应用程序经由图形用户界面显示“开始”(或类似)图标。

如果在框108处应用程序确定已经限定患者的音量水平，则方法前进到框120，在框120处应用被配置为基于患者的预限定的音量水平执行听觉生物标记物测试。在一些实施例中，期望确保应用程序在限定的时间段内对各个听觉生物标记物检测测试使用相同(或基本上相同)的患者音量水平，如注释框122中所总结的。例如，在一些实施例中，期望的是，对于在数小时至数天的过程中执行的多个听觉生物标记物检测测试中的每一个，应用程序都使用相同(或基本上相同)的患者音量水平(阈值、最大舒适度和对应的舒适度范围)，使得可以测量和追踪患者在数小时至数天的过程中从背景中辨别刺激的能力的微小变化。如先前所述，在一些实施例中，应用程序可以识别并跟踪患者的听力能力在许多周、许多月或许多年内的临时改变的变化。

在框120处应用被配置为执行听觉生物标记物测试之后，方法100前进到框116，在框116处应用程序经由图形用户界面显示“开始”(或类似)图标。在框116处显示“开始”(或类似)图标之后，方法100在点118处结束，该点也是方法200的起点。

图2示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种示例实施例中采用的第二方法200。方法200从开始点118开始，在该点处应用程序等待接收患者输入以开始方法200。在一些实施例中，在框118处，应用程序可以向患者提供用于配置在执行听觉生物标记物检测测试时应用程序将使用的一个或多个参数的指示。

在框202处，应用程序从患者接收输入来配置应用程序以执行听觉生物标记物检测进程。例如，在一些实施例中，应用程序经由图形用户界面接收开始应用程序配置进程的命令。

在接收到开始应用程序配置进程的命令之后，方法200前进到框204，在框204处应用程序接收输入(例如，经由图形用户界面)来选择一个或多个背景声音和/或刺激声音。在一些实施例中，分别从背景数据库210和刺激数据库206中选择一个或多个背景声音和/或刺激声音。在一些实施例中，背景数据库210包括用作背景的许多不同的背景声音，包括但不限于白噪声、粉红噪声、褐色噪声、蓝噪声、紫噪声、灰噪声、绿噪声、黑噪声、红噪声、人们谈论声、鸟鸣声，本文公开的任何其他背景声音和/或现在已知或以后开发的适合用作听觉生物标记物检测测试的背景声音的任何其他背景声音，如方法200的注释框212中所总结的。类似地，在一些实施例中，刺激数据库206包括用作刺激的许多不同的刺激声音，包括但不限于各种类型的蜂鸣声、“叮”、单词、短语、数字、字母、名字、动物声音和/或现在已知或以后开发的适合用作听觉生物标记物检测测试的刺激声音的其他类型的声音，如注释框208中所总结的。

在框204已经选择背景声音和/或刺激声音之后，方法200前进到框214，在框214处设置背景音量。在一些实施例中，在每次执行听觉生物标记物检测测试时，应用程序将背景音量设置为相同水平。在一些实施例中，背景音量至少部分基于在方法100中确定(例如，在框110处确定和/或从存储器中撷取的)的患者音量水平(阈值、最大舒适度和对应的舒适度范围)。

在框214处设置背景音量之后，方法200前进到框218，在框218处应用程序为一个或多个对应的刺激声音设置一个或多个音量水平。在一些实施例中，刺激声音音量至少部分地基于在方法100中确定(例如，在框110处确定和/或从存储器撷取)的患者音量水平(阈值、最大舒适度和对应的舒适度范围)。在一些实施例中，应用程序以不同随机音量水平设置一个或多个刺激声音中的每一个刺激声音的一个或多个音量水平中的每一个音量水平，该不同随机音量水平在测试会话期间对于听觉生物标记物检测测试的每次迭代都在患者的阈值音量水平附近(例如，在约+/-1dB至6dB之内)。

在框218处设置一个或多个刺激声音音量水平之后，方法200在点222处结束，该点也是方法300的起点。

图3示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的各种实施例中采用的第三方法300。方法300从开始点222开始，在该开始点处应用程序等待接收患者输入以开始方法200。在一些实施例中，在框222处，应用程序可以向患者提供用于执行听觉生物标记物检测测试的指示。

接下来，方法300前进到框302，在框302处应用程序播放背景声音。在一些实施例中，应用程序以方法200的框214处选择或设置的背景音量来播放方法200的框204处选择的背景声音。

在继续播放背景声音时，方法300前进到框304，在框304处实现第一延迟，然后前进到框308，在框308处应用程序播放刺激声音。在一些实施例中，在框308处，应用程序以方法200的框218处设置的一个或多个刺激声音音量水平中的第一音量水平来播放方法200的框204处选择的刺激声音。在一些实施例中，在框308处应用程序在固定或随机的持续时间内播放刺激声音。

在框308处播放刺激声音之后，并且在继续播放背景声音时，方法300前进到框310，在框310处实现第二延迟，然后前进到框312。在一些实施例中，框304处实现的第一延迟与框310处实现的第二延迟中的一者或两者可以是固定或随机的持续时间。类似地，框304处实现的第一延迟与框310处实现的第二延迟可以是固定或随机的相同持续时间或不同持续时间，如注释框306中所总结的。

在框310处实现第二延迟之后，并且在继续播放背景声音时，方法300前进到框312，在框312处应用程序向患者询问患者是否听到刺激声音。例如，应用程序可以生成并在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示，以供患者基于患者是否听到刺激声音来选择。

如果应用程序从患者接收到患者没有听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“否”)，则方法300前进到框314，在框314处应用程序修改刺激声音的音量，其中修改刺激声音的音量包括增加音量，如注释框316中所总结的。在一些实施例中，框314处修改刺激声音的音量附加地或替代地包括减少刺激声音的音量水平。在一些实施例中，修改刺激声音的音量附加地或替代地包括将刺激声音的音量设置为方法200的框218处设置的一个或多个刺激声音音量水平中的第二音量水平。

在框314处修改刺激声音的音量之后，并且在继续播放背景声音时，方法300返回到框304，在框304处应用程序实现第一延迟(该延迟的持续时间可以与应用程序先前在框304处实现第一延迟的持续时间相同或不同)。并且在框304处在第一延迟期满之后，方法300再次前进到框308，在框308处应用程序再次播放刺激声音，但是以框314处设置的修改后的音量水平来播放。在一些实施例中，在框308处应用程序再次在固定或随机的持续时间内播放刺激声音，该持续时间可以与应用程序先前在框308处播放刺激声音的持续时间相同或不同。

在框308处播放刺激声音之后，方法300再次前进到框310，在框310处应用程序实现第二延迟(其持续时间与应用程序先前在框310处实现第二延迟时的持续时间相同或不同)。

在框310处的第二延迟期满之后，方法300再次前进到框312，在框312处应用程序再次向患者询问患者是否听到刺激声音。例如，应用程序可以再次生成并在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示，以供患者基于患者是否听到刺激声音来选择。

如果应用程序从患者接收到患者再次没有听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“否”)，则方法300返回到框314，并且方法300以循环迭代方式继续遍历框304、308、310和312，直到：(i)应用程序从患者接收到患者听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“是”)，或者(ii)应用程序从患者接收到患者没有听到刺激声音的一定数量的“否”指示(例如，经由图形用户界面输入的“否”)。例如，在一些实施例中，如果在几次迭代(例如，在大约7到15次之间)之后患者仍然不能听到刺激声音，则方法300将停止并且可能指示患者再次执行方法100和200的一个或多个方面，以重新校准患者的智能电话和/或重新配置用于听觉生物标记物检测测试的声音生成参数。

在一些实施例中，替代地，方法300在框302与框304之间实现框312，使得在方法300正在实现上述循环遍历框304、308、310、312和314时，应用程序在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示。在一些实施例中，提示可以代替地显示“右”和“左”，以供患者指示的患者哪只耳朵听到刺激声音，于是激活“右”或“左”图标向应用程序指示患者分别经由患者的右耳或左耳听到了刺激声音，并且于是不激活“右”或“左”图标向应用程序指示患者没有分别经由患者的右耳或左耳听到刺激声音。

在框312的任何实施方式下，如果在框312处应用程序从患者接收到患者听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“是”)，则方法300前进到点318，该点是方法300的结束，也是方法400的开始。在一些实施例中，仅在应用程序在框312处从患者接收到患者在右耳和左耳两者都听到刺激声音的指示之后，方法300才前进到点318。例如，在这样的实施例中，如果患者确认在右耳而不是左耳听到刺激声音，则方法300以循环迭代方式继续遍历框304、308、310和312，以对经由左耳机播放的刺激声音做出调整，直到患者确认经由他或她的左耳听到刺激声音。然后，在患者已经确认在左耳和右耳两者都听到刺激声音之后，方法300前进到点318，该点是方法300的结束和方法400的开始。

图4示出了在本文公开的用于检测听觉生物标记物的系统和方法的示例实施例中采用的第四方法400。方法400开始于方法300的结束处的点318。

方法400包括高分辨率例程402，其实现与方法300的步骤相似的步骤。例程402是可选的，并且不需要实现，但是如果已实现，则可以迭代地运行多次，如注释框404中所总结的。例程402的目标是为了更好地识别患者可以听到刺激声音的最低音量水平，如注释框404中所总结的。在操作中，应用程序在例程402的持续时间期间继续播放背景声音。

在没有实现例程402的实施例中，方法400前进到框418，在框418处应用程序将方法300的结果保存到存储器中。在一些实施例中，方法300的结果包括关于在方法300期间使用的背景和刺激声音的信息，例如特定的声音、频率、持续时间、强度和/或表征背景和刺激声音的其他数据，以及对于每个刺激声音患者报告是否听到声音。

在实现方法400的例程402的实施例中，例程402开始于框406，在框406处应用程序轻微地(例如，+/-1dB)增加或减少来自方法300的刺激声音的音量设置，在方法300的框312处患者指示他或她在背景声音上听到该刺激声音。在一些实施例中，例程402使用与应用程序在方法300中使用的相同背景声音和相同刺激声音。在一些实施例中，例程402使用应用程序在方法300中使用的不同背景声音和/或不同刺激声音。在一些实施例中，在框406处，应用程序可以附加地或替代地更改刺激声音的频率、持续时间、均衡或其他设置中的一个或多个。在一些实施例中，在例程402的连续迭代期间，应用程序增加或减少刺激声音强度的程度被随机化，以不可预测的方式来向上和向下接近患者可以从背景辨别刺激的阈值水平。

在框406处轻微增加或减少音量设置(或者可能以其他方式更改)刺激声音之后，并且在继续播放背景声音时，例程402前进到框408，在框408处实现第一延迟，然后前进到框412，在框412处应用程序以从框406轻微更改的音量设置来播放刺激声音。在一些实施例中，在框412处应用程序在固定或随机的持续时间内播放刺激声音。

在框412处播放刺激声音之后，并且在继续播放背景声音时，例程402前进到框414，在框414处实现第二延迟，然后前进到框416。在一些实施例中，第一延迟408和第二延迟414中的一者或两者可以是固定或随机的持续时间。类似地，框408处实现的第一延迟和框414处实现的第二延迟可以是固定或随机的相同持续时间或不同持续时间，如注释框410中所总结的。

在实现框414处实现的第二延迟之后，并且在继续播放背景声音时，例程402前进到框416，在框416处应用程序向患者询问患者是否听到刺激声音。例如，应用程序可以生成并在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示，以供患者基于患者是否听到刺激声音来选择。

如果应用程序从患者接收到患者听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“是”)，则例程402返回到框406，在框406处例程402再次修改刺激声音的音量设置，其中修改刺激声音的音量包括增加或减少音量，如注释框410中所示的。

在框406处修改刺激声音的音量设置之后，并且在继续播放背景声音时，例程402前进到框408，在框408处应用程序实现第一延迟(该延迟的持续时间可以与应用程序先前在框408处实现第一延迟时的持续时间相同或不同)。并且在框408处的第一延迟期满之后，例程402前进到框412，在框412处应用程序再次播放刺激声音，但是以框406处设置的修改的音量水平来播放。在一些实施例中，应用在框412处再次播放固定或随机的持续时间的刺激声音，该持续时间可以与应用程序先前在执行例程402期间在框412处播放刺激声音的时间相同或不同。

在框412处播放刺激声音之后，例程402前进到框414，在框414处应用程序实现第二延迟(该延迟的持续时间可以与应用程序先前在框414处实现第二延迟时的持续时间相同或不同)。

在框414处的第二延迟期满之后，例程402前进到框416，在框416处应用程序再次向患者询问患者是否听到刺激声音。例如，应用程序可以再次生成并在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示，以供患者基于患者是否听到刺激声音来选择。

如果应用程序从患者接收到患者再次听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的另一个“是”)，则例程402返回到框406，并且例程402以循环迭代方式继续遍历框406、408、412、414和416，直到：(i)应用程序从患者接收到患者没有听到刺激声音的指示(例如，经由图形用户界面输入的“否”)，或者(ii)应用程序从患者接收到患者听到刺激声音的一定数量的“是”指示(例如，经由图形用户界面输入的“是”)。例如，在一些实施例中，如果在几次迭代之后(例如，在大约7到15次迭代之间)，患者继续听到刺激声音，则例程402将停止并可能指示患者再次执行方法100、200和/或300的一个或多个方面以根据方法100重新校准患者的智能电话，根据方法200重新配置用于听觉生物标记物检测测试的声音生成参数，和/或根据方法300再次执行初始听觉生物标记物检测测试。

在一些实施例中，替代地，例程402在框406和框414之间实现框416，使得在例程402实现上述循环遍历框406、408、412和414时的时间期间，应用程序在用户界面上显示带有“是”和“否”(或类似)图标的提示。在一些实施例中，提示可以代替地显示“右”和“左”，以供患者指示患者的哪只耳朵听到刺激声音，于是激活“右”或“左”图标向应用程序指示患者分别经由患者的右耳或左耳听到了刺激声音，并且于是不激活“右”或“左”图标向应用程序指示患者没有分别经由患者的右耳或左耳听到刺激声音。

在框416的任何实施方式下，当应用程序在框416处从患者接收到患者听到或未听到刺激声音的指示时(例如，经由图形用户界面输入的“是”或“否”)，则例程402前进到框418，在框418处应用程序存储例程402的结果并且如果应用程序先前尚未存储方法300的结果，则还有可能存储方法300的结果。在一些实施例中，例程402的结果包括关于例程402期间所使用的背景和刺激声音的信息，例如特定的声音、频率、持续时间、强度和/或表征背景和刺激声音的其他数据，以及对于每个刺激声音患者报告是否听到声音。

在框418处保存结果之后，例程402前进到框420，在框420处应用程序再次向患者询问他或她是否希望再次执行例程402。在一些实施例中，不是向患者询问他或她是否希望再次执行例程402，而是代替地该应用程序可以被配置为运行例程402若干次(例如，可能3-7次)以获得更多结果。替代地，在一些实施例中，应用程序可以被配置为在一天中仅运行例程402一些有限的次数，例如，每天约1或3次，或者可能每天仅运行一次，并且在这样的实施例中，应用程序不向患者询问他或她是否希望再次运行例程402。

如果在框420处因为患者响应用户界面提示且确认他或她希望再次运行例程402，或者因为应用程序被配置为自动地运行例程402至少再一次而要再次运行例程402，则方法400返回到框406，在框406处应用程序以上述循环迭代方式运行例程402。

但是如果在框420处因为患者响应用户界面提示并且指示他或她不希望再次执行例程402，因为应用程序已经自动运行例程402其配置次数，或是因为应用程序被配置为每天仅运行例程一次而不再运行例程402，则方法400前进到点422，在该点处方法400结束。

如上所述，可以实现应用程序的一个或多个例程来确定经历偏头痛症状的患者的听觉生物标记物。例如，方法100、200、300和400允许测试患者，从而确定给定的患者是否可能在特定时间范围内经历偏头痛。以这种方式测试患者群体可以揭示患者的(i)听觉灵敏度、(ii)对背景噪声的辨别以及(iii)噪声耐受水平中的一者或多者与在特定时间范围内经历偏头痛症状之间的统计关联(例如，相关度)。例如，给定患者的用于将测试信号与背景噪声辨别开的阈值音量的增加可以指示在特定时间范围内(例如，头痛开始前48小时)更可能发生偏头痛。作为另一个示例，给定患者的阈值音量水平的增加或减少也可以指示在特定时间范围内更可能发生偏头痛。作为又一个示例，患者的最大舒适度水平的减少也可以指示在特定时间范围内更可能发生偏头痛。因为对于每个个别患者，如何感知测试信号的这样的改变的时机可以不同，所以可以生成针对每个患者的简档，其跟踪如何感知测试信号的改变。在(i)确定给定患者的简档并且(ii)经由应用程序接收与该简档匹配的输入之后，应用程序可以提供在与给定患者相关联的时间范围内即将发生偏头痛发作的指示，并且可以推荐缓解偏头痛的干预类型。这可以有时间在偏头痛发作之前给予缓解处理(例如，急性药物、设备的使用、治疗处理等)。

可以基于给定患者的听力灵敏度阈值改变来提供即将发生的偏头痛发作的指示。例如，应用程序可以首先确定给定患者的预先确定的听觉灵敏度、对背景噪声的辨别和/或噪声耐受水平已经改变了阈值量。例如，与中值听觉灵敏度、中值对背景噪声的辨别和/或中值噪声耐受水平的差异超过标准偏差可以指示即将发生偏头痛发作。基于每个患者随时间提供的输入，这些阈值水平对于不同患者可以是唯一的。此外，阈值和/或预先确定的水平对于给定患者可以随时间而改变。更进一步，不同的音量水平对于每个患者影响不同，使得一个音量水平(例如，听觉灵敏度水平)可以比其他音量水平更能预测即将发生的偏头痛。因此，每个患者可以具有应用程序提供即将发生的偏头痛的指示的唯一情况。

方法100、200、300和400的各方面可以被组合为用于检测一个或多个患者的听觉生物标记物并且用于基于检测这些听觉生物标记物来预测疾病或病症的症状的过程的一部分。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：由音频输出设备(例如，耳机)以变化的强度水平提供多个声音。例如，这可以根据框110来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：经由用户界面接收输入，该输入指示由用户感知的多个声音的感知的音量水平。例如，这可以根据框110来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：基于所接收的输入，确定多个用户音量水平，其中，多个用户音量水平包括(i)用户的阈值可听见音量、(ii)用户的舒适音量水平以及(iii)用户的最大舒适度音量水平，并且其中多个用户音量水平指示用户的听力灵敏度。例如，这可以根据框110来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：由音频输出设备提供背景声音。例如，这可以根据框302来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：在提供背景声音的同时，由音频输出设备提供刺激声音。例如，这可以根据框308来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：经由用户界面从用户接收到用户感知到刺激声音的指示。例如，这可以根据框312来执行。在示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法包括：基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变，以及基于确定用户的听力灵敏度的改变，预测用户的偏头痛发作的起始。

在示例内，确定多个用户音量水平包括为限定用户音量水平中的每一个提供与变化的强度水平对应的多个输入提示，以及接收对多个输入提示的响应。

在示例内，确定多个用户音量水平包括对于用户的左耳和右耳独立地确定多个用户音量水平。

在示例内，方法包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤，该方法还包括(如权利要求1所述的方法，还包括)：在提供背景声音之前，从背景数据库中选择背景声音，以及从刺激数据库中选择刺激声音。

在示例内，方法包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤，该方法还包括：在提供背景声音之前，设置背景音量水平和音频刺激水平。提供背景声音可以包括以背景音量水平提供背景声音，并且提供刺激声音可以包括以刺激音量水平提供刺激声音。在这些示例内，确定用户的听力灵敏度的改变可以包括基于背景音量水平和刺激音量水平来确定用户的听力灵敏度的改变。在这些示例内，设置背景音量水平和音频刺激水平可以包括基于多个用户音量水平来设置背景音量水平和音频刺激水平。

在示例内，方法包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤，该方法还包括：在提供刺激声音之前，(i)确定用户未感知到初始刺激声音，以及(ii)基于确定用户未感知到初始刺激声音，修改刺激声音的音量水平，在这些示例内，提供刺激声音可以包括以修改的音量水平提供刺激声音。

在示例内，方法包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤，该方法还包括：在提供背景声音和提供刺激声音之间实现第一延迟。

在示例内，提供刺激声音可以包括在随机的持续时间内提供刺激声音。

在示例内，背景声音可以是向用户播放的多个背景声音中的一个，并且刺激声音是向用户播放的多个刺激声音中的一个。在这些示例中，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法还可以包括：跟踪声音、频率、持续时间、强度以及表征多个背景声音和多个刺激声音的其他数据。

在示例内，刺激声音可以是多个刺激声音中的最后一个刺激声音。在这些示例内，包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤的方法还可以包括：在提供最后一个刺激声音之前，连续提供多个刺激声音中的刺激声音，并且为用户改变提供到用户的每个刺激声音的刺激音量水平，以及确定用户未感知到在最后一个刺激声音之前连续提供的任何刺激声音。

在示例内，方法包括来自方法100、200、300和400中的一个或多个的步骤，该方法还可以包括：将多个用户音量水平与用户的偏头痛发作的实例相关。在这些示例内，预测用户的偏头痛发作的起始可以包括基于将多个用户音量水平与用户的偏头痛发作的实例相关来预测用户的偏头痛发作的起始。

在示例内，基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变可以包括：确定用户感知到以与由用户感知到的先前刺激噪声水平不同的刺激噪声水平的刺激声音。

在示例内，基于接收到用户感知到刺激声音的指示来确定用户的听力灵敏度的改变可以包括，确定用户的听力灵敏度已经改变了阈值量，并且基于确定用户的听力灵敏度的改变来预测用户的偏头痛发作的起始可以包括，基于确定用户的听力灵敏度已经改变了阈值量来预测偏头痛发作的起始。

图5示出了示例计算设备500，该计算设备500被配置为执行本文公开和描述的听觉生物标记物检测方法的一个或多个(或全部)特征和功能。计算设备500可以是智能电话、平板计算机、台式计算机或膝上型计算机、具有能力的任何其他类型的计算设备，该能力为生成和向患者播放本文公开和描述的背景和刺激声音以及执行可能需要的以有效实现本文公开和描述的听觉生物标记物检测方法的任何辅助功能。

计算设备500包括硬件506，该硬件506包括：(i)一个或多个处理器(例如，(多个)中央处理单元或CPU和/或(多个)图形处理单元或GPU)；(ii)有形的非暂时性计算机可读存储器；(iii)输入/输出组件(例如，(多个)扬声器、(多个)传感器、(多个)显示器，(多个)耳机插孔或其他接口)；以及(iv)通信接口(无线和/或有线)。计算设备502的硬件506组件被配置为运行软件，包括计算领域中已知的操作系统504(或类似物)和一个或多个应用程序502a、502b(或类似物)。应用程序502a和502b中的一个或多个可以与计算机可执行程序代码对应，该计算机可执行程序代码当由一个或多个处理器执行时使计算设备500执行本文所述的功能和特征中的一个或多个，包括但不限于方法100、200、300和/或400的任何(或全部)的特征和功能，以及计算领域普通技术人员已知的可能需要的或为有效实现方法100、200、300和/或400的特征和功能所至少期望的任何其他辅助特征，即使本文没有明确公开这些辅助特征和/或功能。

尽管本文中已公开特定方面和实施例，但是鉴于前述教导其他方面和实施例对于本领域技术人员也将是显而易见。例如，尽管相对于偏头痛描述了实施例和示例，但是所公开的系统和方法不限于此，并且可以应用于广泛的疾病症状以及相关的疾病因素和疾病触发。本文公开的各方面和实施例仅是出于说明的目的而不旨在是限制性的，具有由以下权利要求所指示的真实范围。