一种4-氰基哌啶的合成方法

技术领域

本发明总体涉及化学合成领域，具体涉及一种通过4-氰基-4-哌啶羧酸酯进行脱羧、脱保护合成4-氰基哌啶的新方法。

背景技术

4-氰基哌啶是重要的医药和农药合成中间体，如新农药Oxathiapiprolin的合成(Bioorg.Med.Chem.,2016,24,354-361.)，很多生物活性分子也以其作为必要的合成中间体，工业上及实验室研究都对该中间体有广泛的需求，因此对其合成研究具有重要意义。

目前，4-氰基哌啶的合成方法基本局限于通过4-哌啶酰胺脱水来合成。专利US5869663、US4284636、US2006084808A等以4-哌啶酰胺为原料，分别在三氯氧磷、三氟乙酸酐、二氯亚砜等脱水剂存在下脱水，实现了4-氰基哌啶的合成。专利CN104557356A以4-哌啶甲酸与氨气为原料生成4-哌啶酰胺，然后在五氧化二磷存在下脱水生成4-氰基哌啶。

上述方法中，4-哌啶酰胺的合成条件苛刻，价格较高，且所用的脱水剂腐蚀性强，对设备和后续环保要求高。因此，开发收率高、成本低、三废排放少的4-氰基哌啶合成方法具有重要的经济和社会价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种环境更友好的4-氰基哌啶的合成方法，以提高反应收率，降低生产成本。

本为达到以上目的，本发明采用如下技术方案：

第一种方案，包括以下步骤：

(1)以4-氰基-4-哌啶羧酸酯为原料，在碱金属盐存在下，在含水的强极性非质子溶剂中反应，脱掉酯基直接生成终产品4-氰基哌啶。

第二种方案：包括以下步骤：

(1)以氮原子保护的4-氰基-4-哌啶羧酸酯为原料，在碱金属盐存在下，在含水的强极性非质子溶剂中反应，生成氮原子保护的4-氰基哌啶。

(2)氮原子保护的4-氰基哌啶在加入氯化试剂、极性溶剂和Pd/C催化剂下加氢得到4-氰基哌啶盐酸盐。

(3)4-氰基哌啶盐酸盐在碱性条件下水解得到终产品4-氰基哌啶。

具体合成路线如下：

式中:R为C1-C40的烷基，C3-C12的环烷基，带有取代基的C3-C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基；X为H，苄基或取代苄基，酰基；当X为H时，化合物2即为终产品4-氰基哌啶；当X为其它基团时，化合物4为终产品4-氰基哌啶。

所述碱金属盐为氯化钠，氯化钾，氯化锂，氯化钙，氯化钡，碳酸铯，溴化钠，溴化钾，溴化锂，碘化钠，碘化钾，碘化锂中的一种或几种，更优选的为氯化钠，氯化钾和氯化锂。

所述碱金属盐与化合物1的摩尔配比为1:1-100:1，更优选的为2:1。

所述的强极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺，1,4-二氧六环等，更优选的为N,N-二甲基甲酰胺。

所述化合物1合成化合物2所用含水的强极性溶剂中水的含量为体积分数1％-10％，更优选的为2.5％。

所述化合物1合成化合物2所用的温度为0℃-200℃，更优选的为150-200℃。

所述Pd/C催化剂中Pd的质量含量为0.1％-20％，更优选的为10％。

所述Pd/C催化剂与化合物3的质量配比为1:100-50:100，更优选的为10:100。

所述氢气的压力为1atm-10atm，更优选的为1atm。

所述氯化试剂选自烷基酰氯，芳基酰氯(如乙酰氯，丙酰氯，苯甲酰氯等)，草酰氯，氯化亚砜，多氯代烷烃(如1,1,2-三氯乙烷，2,2-二氯丙烷等)，更优选的为1,1,2-三氯乙烷。

所述化合物2生成化合物3所用极性溶剂为醇类溶剂，如乙醇，甲醇，异丙醇等，或为乙腈，更优选的为甲醇。

所述碱水解中的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等。

本发明以4-氰基-4-哌啶羧酸酯或氮保护的4-氰基-4-哌啶羧酸酯为反应原料，经脱羧或脱羧脱保护、碱水解等步骤，实现4-氰基哌啶的合成，具有以下优点:

1、反应原料价廉易制备。4-氰基哌啶羧酸酯或氮原子保护的4-氰基哌啶羧酸酯可由氰基乙酸酯和二乙醇胺或氮原子保护的二乙醇胺通过亲核取代反应来制备，价廉易得。

2、反应条件更加环境友好。反应中使用的碱金属盐低毒，而Pd/C催化剂则可重复使用，环境污染小。

3、反应收率高。脱保护反应收率可达99％，反应总收率可达88％。

附图说明

图1是实施例1制备的终产品核磁共振氢谱；

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述,但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过500M核磁共振仪测定。化合物1是由α-氰基乙酸酯与二乙醇胺或N-保护的二乙醇胺制备(可参考文献J.Med.Chem.2003,46,2376-2396和专利WO2015150337A1)。

实施例1由N-苄基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯制备4-氰基哌啶

在一个盛有搅拌子的250mL的单口瓶中加入16.1g(58.8mmol)化合物1a，氯化钠固体3.44g(118mmol)，80mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用150mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后的化合物2a。化合物2a无需进一步纯化，直接用于下一步反应。

在一个盛有搅拌子的500mL单口瓶中加入上述化合物2a，250mL甲醇，然后加入1.1g 10％Pd/C和8.1g 1,1,2-三氯乙烷。三口瓶接氢气球，将反应瓶用氢气置换三次后，室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后，将体系用硅藻土过滤，滤液浓缩至瓶中剩20mL液体，加入100mL乙醚，有大量白色固体析出。抽滤收集固体，用20mL乙醚洗涤，干燥，得化合物3。

将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述化合物3中，至pH大于13，用甲苯萃取(100mL×3)，甲苯层合并，用20g硫酸钠干燥,过滤，浓缩，所得油状物进行减压蒸馏，得终产品5.67g 4-氰基哌啶(化合物4)，收率88％。产品的核磁共振氢谱见图1。

实施例2由4-氰基哌啶甲酸乙酯合成4-氰基哌啶

在一个盛有搅拌子的100mL的单口瓶中加入3.64g(20mmol)化合物1b，氯化钠固体2.34g(40mmol)，25mL N,N-二甲基甲酰胺和0.7mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后得粗产品化合物4。粗产品化合物4进行减压蒸馏得纯4-氰基哌啶1.12g，收率51％。

实施例3由N-苄基-4-氰基-4-哌啶甲酸甲酯制备4-氰基哌啶

在一个盛有搅拌子的100mL的单口瓶中加入5.17g(20mmol)化合物1c，氯化钠固体2.34g(40mmol)，25mL N,N-二甲基甲酰胺和0.7mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后得化合物2a，化合物2a无需纯化，直接用于下一步反应。

在一个盛有搅拌子的250mL单口瓶中加入上述化合物2a，100mL甲醇，然后加入0.4g 10％Pd/C和3.0g 1,1,2-三氯乙烷。三口瓶接氢气球，将反应瓶用氢气置换三次后，室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后，将体系用硅藻土过滤，滤液浓缩至瓶中剩10mL液体，加入40mL乙醚，有大量白色固体析出。抽滤收集固体，用10mL乙醚洗涤，干燥，得化合物3。

将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述化合物3中，至pH大于13，用甲苯萃取(50mL×3)，甲苯层合并，用10g硫酸钠干燥,过滤，浓缩，所得油状物进行减压蒸馏，得终产品1.83g 4-氰基哌啶(化合物4)，收率83％。

实施例4由N-对甲氧基苄基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯制备4-氰基哌啶

在一个盛有搅拌子的100mL的单口瓶中加入6.0g(20mmol)化合物1d，氯化钠固体2.34g(40mmol)，25mL N,N-二甲基甲酰胺和0.7mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后得化合物2b，化合物2b无需纯化，直接用于下一步反应。

在一个盛有搅拌子的250mL单口瓶中加入上述化合物2b，100mL甲醇，然后加入0.4g 10％Pd/C和3.0g 1,1,2-三氯乙烷。三口瓶接氢气球，将反应瓶用氢气置换三次后，室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后，将体系用硅藻土过滤，滤液浓缩至瓶中剩10mL液体，加入40mL乙醚，有大量白色固体析出。抽滤收集固体，用10mL乙醚洗涤，干燥，得化合物3。

将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述化合物3中，至pH大于13，用甲苯萃取(50mL×3)，甲苯层合并，用10g硫酸钠干燥,过滤，浓缩，所得油状物进行减压蒸馏，得终产品1.87g 4-氰基哌啶(化合物4)，收率85％。

实施例5由N-苄氧羰基-4-氰基-4-哌啶甲酸乙酯制备4-氰基哌啶

在一个盛有搅拌子的100mL的单口瓶中加入6.3g(20mmol)化合物1e，氯化钠固体2.34g(40mmol)，25mL N,N-二甲基甲酰胺和0.7mL水，盖上塞子，将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热，反应12小时。反应用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯冲洗，滤液浓缩后得化合物2c，化合物2c无需纯化，直接用于下一步反应。

在一个盛有搅拌子的250mL单口瓶中加入上述化合物2c，100mL甲醇，然后加入0.4g 10％Pd/C和3.0g 1,1,2-三氯乙烷。三口瓶接氢气球，将反应瓶用氢气置换三次后，室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后，将体系用硅藻土过滤，滤液浓缩至瓶中剩10mL液体，加入40mL乙醚，有大量白色固体析出。抽滤收集固体，用10mL乙醚洗涤，干燥，得化合物3。

将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述化合物3中，至pH大于13，用甲苯萃取(50mL×3)，甲苯层合并，用10g硫酸钠干燥,过滤，浓缩，所得油状物进行减压蒸馏，得终产品1.51g 4-氰基哌啶(化合物4)，收率69％。

实施例6

将实施例1中的氯化钠用氯化锂替代，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为80％。

实施例7

将实施例1中的氯化钠用碘化钠替代，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为73％。

实施例8

将实施例1中的氯化钠用碘化钾替代，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为79％。

实施例9

将实施例中的N,N-二甲基甲酰胺用二甲基亚砜代替，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为83％。

实施例10

将实施例1中的1,1,2-三氯乙烷用乙酰氯替代，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为68％。

实施例11

将实施例1中的甲醇用乙腈替代，其余同实施例1。终产物4-氰基哌啶的收率为84％。