一种孟鲁司特钠颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠颗粒剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特(Montelukast)是由美国Merck公司开发的抗哮喘药，为选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体。半胱氨酰白三烯(LTC4，LTD4，LTE4)是炎症介质，由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰白三烯(CysLT)受体结合。I型半

胱氨酰白三烯(CysLT1)受体分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)。CysLTs与哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关。在哮喘中，白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管收缩、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。在过敏性鼻炎中，过敏原暴露后的速发相和迟发相反应中，鼻粘膜均会释放与过敏性鼻炎症状相关的CysLTs。鼻内CysLTs激发会增加鼻部气道阻力和鼻阻塞的症状。孟鲁司特钠能改善哮喘炎症的指标。孟鲁司特钠对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

孟鲁司特钠口服制剂首先于1997年7月31日在墨西哥获得批准，商品名为

孟鲁司特钠的化学性质不稳定，对湿热光均敏感，在湿空气中易吸湿；遇光分解；在甲醇、乙醇、三氯甲烷中易溶；在氧化、光照、高温等条件下均产生降解。多数研发案例为提高其稳定性增加抗氧剂或制备过程避光，这样不但增加辅料种类还会增加生产成本。

在CN 201210026670.1、CN 200610151038.4、CN02821212.6中均公布了孟鲁司特钠颗粒剂的制备工艺，但上述工艺中颗粒剂在服用时，15min内就会降解出顺式异构体和孟鲁司特亚砜。顺式异构体和孟鲁司特为有害物质，对人体特别是儿童会产生危害，存在极大的安全隐患。

WO2003035036A1中公布了市售品孟鲁司特钠颗粒剂的处方及制备工艺，采用流化床制粒方式，制备的颗粒疏松进一步提高孟鲁司特钠的溶解速度，保证体内生物利用度，但孟鲁司特钠在高温条件下容易与氧气发生反应，氧化杂质(亚砜)增加明显；为降低其氧化杂质，专利WO2009153305A2采用氮气作为流化床载气，避免了颗粒与氧气的接触，氧化杂质较少，但对设备要求较高，国内现有技术较难实现。

专利CN201510747141.4公开了一种孟鲁司特钠颗粒剂组合物及其制备方法，采用十二烷基二甲基氧化胺与甘草酸铵作为保护剂，虽然十二烷基二甲基氧化胺能对主药起到增溶作用，且生理毒性较小，但其作为人工合成表面活性剂，对人体特别是儿童胃肠道而言依旧存在安全隐患。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种孟鲁司特钠颗粒制剂，该孟鲁司特钠颗粒制剂具有稳定性高、较好的溶出度、杂质含量低等优点。此外，本发明进一步提供该孟鲁司特钠颗粒制剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的：

一种孟鲁司特钠颗粒制剂，通过孟鲁司特钠、甘露醇颗粒、润滑剂、乙醇及纯化水制备而成。

一种孟鲁司特钠颗粒制剂，所述孟鲁司特钠颗粒制剂由以下重量份的组分制备而成：

优选地，所述孟鲁司特钠颗粒制剂由以下重量份的组分制备而成：

所述甘露醇颗粒由以下重量份的组分制备而成：

甘露醇200sd 480.23-485.63份

黏合剂 11.56-12.05份

纯化水 225.56-230.41份；

优选地，所述甘露醇颗粒由以下重量份的组分制备而成：

甘露醇200sd 482.63份

黏合剂 11.96份

纯化水 227.24份；

所述粘合剂为羟丙基纤维素、甲基纤维素及羟丙甲纤维素，进一步优选为羟丙基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁。

一种上述孟鲁司特钠颗粒制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)孟鲁司特钠甘露醇空白颗粒制备

①按处方量称取甘露醇200sd并过40目筛，备用。

②按处方量称取羟丙纤维素，配制成5％的羟丙纤维素溶液。配制时缓慢把羟丙纤维素分散于搅拌着的纯化水中，直至完全溶解。

③将备好的甘露醇200sd加入到已预热好的流化床制粒包衣机中，向流化床制粒包衣机中喷涂配制好的羟丙纤维素溶液，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入羟丙纤维素溶液制备甘露醇颗粒，喷液结束后将颗粒干燥。

(2)孟鲁司特钠颗粒制剂的制备

①按处方量称取乙醇，纯化水，配制成40％乙醇溶液，置于搅拌下混合均匀，备用。

②称取处方量的孟鲁司特钠原料，缓慢分散于上述已完全溶解的40％乙醇溶液中，直至搅拌至孟鲁司特钠完全溶解。(在原料称取及之后操作均需避光)

③将制备好的甘露醇空白颗粒加入到流化床制粒包衣机中，向流化床制粒包衣机中喷涂孟鲁司特钠乙醇溶液，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入孟鲁司特钠乙醇溶液，喷液结束后将颗粒干燥。

优选的，步骤(1)孟鲁司特钠甘露醇颗粒制备时控制物料温度一般低于40℃；

优选的，步骤(2)孟鲁司特钠颗粒制剂制备时控制物料温度低于36℃，干燥温度低于60℃。

本发明所述的孟鲁司特钠颗粒制剂取得有益效果为：

处方中通过孟鲁司特钠甘露醇颗粒制备，取得了良好的稳定性效果，经加速试验、长期试验考察，外观、粒度、溶出度、含量、有关物质优于现有技术，经零天、6个月加速，质量具有明显优势，工艺简单，易操作，符合质量要求便于放大。

因此，本发明所述的孟鲁司特钠颗粒制剂以特定的处方配比、特定的制备工艺取得了良好的技术效果，为孟鲁司特钠颗粒制剂的制备提供了一种不同的技术方案，更能满足临床需求。

附图说明

图1pH1.2溶出曲线的相似性f2因子法评价图

图2pH4.5溶出曲线的相似性f2因子法评价图

图中自制指：实施例1-3所制备的孟鲁司特钠颗粒制剂

具体实施方式

本发明提供了一种孟鲁司特钠颗粒剂及其制备方法，用于解决现有技术中产品质量不稳定，批次间差异较大的问题。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)孟鲁司特钠甘露醇颗粒制备

孟鲁司特钠甘露醇颗粒配比：

①按处方量称取甘露醇200sd并过40目筛，备用。

②按处方量称取羟丙纤维素，配制成5％的羟丙纤维素溶液。配制时缓慢把羟丙纤维素分散于搅拌着的纯化水中，直至羟丙纤维素完全溶解。

③将备好的甘露醇200sd加入到已预热好的流化床制粒包衣机中，采用侧喷制粒，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入粘合剂制备颗粒，喷液结束后将颗粒干燥。

(2)孟鲁司特钠颗粒制剂的制备

孟鲁司特钠颗粒制剂的配比：

①按处方量称取乙醇，纯化水，配制成40％乙醇溶液，置于搅拌下混合均匀，备用。

②称取处方量的孟鲁司特钠原料，缓慢分散于上述已完全溶解的40％乙醇溶液中，继续搅拌直至孟鲁司特钠完全溶解。(在原料称取及之后操作均需避光)

④将制备好的甘露醇颗粒加入到流化床制粒包衣机中，向流化床制粒包衣机中喷涂孟鲁司特钠溶液，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入孟鲁司特钠乙醇溶液，喷液结束后将颗粒干燥，控制水分不大于0.5％。

实施例2

(1)孟鲁司特钠甘露醇颗粒制备

孟鲁司特钠甘露醇颗粒配比：

①按处方量称取甘露醇200sd并过40目筛，备用。

②按处方量称取羟丙纤维素，配制成5％的羟丙纤维素溶液。配制时缓慢把羟丙纤维素分散于搅拌着的纯化水中，直至羟丙纤维素完全溶解。

③将备好的甘露醇200sd加入到已预热好的流化床制粒包衣机中，采用侧喷制粒，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入粘合剂制备颗粒，喷液结束后将颗粒干燥。

(2)孟鲁司特钠颗粒制剂的制备

孟鲁司特钠颗粒制剂的配比：

①按处方量称取乙醇，纯化水，配制成40％乙醇溶液，置于搅拌下混合均匀，备用。

②称取处方量的孟鲁司特钠原料，缓慢分散于上述已完全溶解的40％乙醇溶液中，继续搅拌直至孟鲁司特钠完全溶解。(在原料称取及之后操作均需避光)

④将制备好的甘露醇颗粒加入到流化床制粒包衣机中，向流化床制粒包衣机中喷涂孟鲁司特钠溶液，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入孟鲁司特钠乙醇溶液，喷液结束后将颗粒干燥，控制水分不大于0.5％。

实施例3

(1)孟鲁司特钠甘露醇颗粒制备

孟鲁司特钠甘露醇颗粒配比：

①按处方量称取甘露醇200sd并过40目筛，备用。

②按处方量称取羟丙纤维素，配制成5％的羟丙纤维素溶液。配制时缓慢把羟丙纤维素分散于搅拌着的纯化水中，直至羟丙纤维素完全溶解。

③将备好的甘露醇200sd加入到已预热好的流化床制粒包衣机中，采用侧喷制粒，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入粘合剂制备颗粒，喷液结束后将颗粒干燥。

(2)孟鲁司特钠颗粒制剂的制备

孟鲁司特钠颗粒制剂的配比：

①按处方量称取乙醇，纯化水，配制成40％乙醇溶液，置于搅拌下混合均匀，备用。

②称取处方量的孟鲁司特钠原料，缓慢分散于上述已完全溶解的40％乙醇溶液中，继续搅拌直至孟鲁司特钠完全溶解。(在原料称取及之后操作均需避光)

④将制备好的甘露醇颗粒加入到流化床制粒包衣机中，向流化床制粒包衣机中喷涂孟鲁司特钠溶液，设置好进风温度，风机频率，雾化压力等参数，控制好物料温度及湿度。开始以一定的速率喷入孟鲁司特钠乙醇溶液，喷液结束后将颗粒干燥，控制水分不大于0.5％。

验证试验例

加速试验：

将本发明实施例1所制备的孟鲁司特钠颗粒制剂，原研(Singulair,Merck Sharp&Dohme Corp)，市售(孟鲁司特钠颗粒，长春海悦药业股份有限公司，生产批号：CA200104)放置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下，考察性状、溶出度、有关物质的变化情况，试验结果见下表1。

表1孟鲁司特钠颗粒加速试验结果

结果表明，实施例1制备的孟鲁司特钠颗粒剂在性状、溶出度、有关物质的变化情况的验证试验指标与原研药相当，甚至优于原研，明显优于同类市售产品。