RIP1K抑制剂

对相关申请的交叉参考

本申请要求于2020年4月2日提交的美国临时申请号63/004,404的较早提交日期的权益。

领域

本公开内容涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法，诸如用于抑制受体相互作用蛋白-1激酶(“RIP1”)以及用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症。

背景

受体相互作用蛋白-1激酶(在本文中被称作“RIP1”)属于酪氨酸激酶样家族并且是参与先天性免疫信号传递的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传递方面起到核心作用并且其在程序性细胞死亡中的作用已经与多种炎性疾病相关联，诸如炎性肠病、银屑病、以及与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的其它疾病和/或病症。

概述

本文中公开了根据式I的化合物

其中环B是5-元或6-元杂芳基；

X是CH

L是杂原子或R

Z是C

R

R

R

R

R

R

R

R

m是1至4；且

n是0、1或2。

本发明的前述和其它目的、特征和优点将从以下详细描述变得更显而易见。

详细描述

I. 术语概述

提供术语和方法的以下解释以更好地描述本公开内容并指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式“一种”、“一个”和“所述”表示一个/种或超过一个/种，除非上下文另外清楚地指明。术语“或”表示所述备选要素中的单个要素，或两个或更多个要素的组合，除非上下文另外清楚地指出。本文中使用的“包含”是指“包括”。因此，“包含A或B”是指“包括A、B、或A和B”，不排除另外的要素。所有参考文献（包括本文引用的专利和专利申请）通过引用并入。

除非另有说明，否则如在本说明书或权利要求中使用的表达组分的量、分子量、百分比、温度、时间、诸如此类的所有数字应理解为被术语“约”修饰。因此，除非另外含蓄地或明确地说明，否则阐述的数字参数是近似值，其可能取决于寻求的期望性能和/或在标准试验条件/方法下的检测限度。当将实施方案与所讨论的现有技术直接地和明确地区分时，实施方案数字不是近似值，除非明确地陈述词语“约”。

除非另外解释，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验中，但是在下面描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。

本文中使用的术语“被取代的”表示术语中所有随后的修饰部分，例如在术语“被取代的芳基C

当用于修饰指定的基团或部分时，“被取代的”是指，指定的基团或部分的至少一个、以及可能两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基基团替代。在一个特定实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确地定义为“未被取代的”或“被取代的”。因此，本文指定的基团中的任一个可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指示或特定结构式排除了取代。在特定实施方案中，取代基可以或可以不明确地定义为被取代的，但仍然考虑为任选地被取代的。例如，“脂族”或“环状”部分可以是未被取代的或被取代的，但是“未被取代的脂族”或“未被取代的环状”未被取代。

除非另外指出，否则用于取代在指定的基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基基团”可以是-R

除非另外指出，否则用于替代在含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上的氢原子的取代基基团是-R

除非另外指出，否则用于替代在含有氮原子的基团中的这样的氮原子上的氢原子的取代基基团是-R

在一个实施方案中，被取代的基团具有至少一个取代基直到对于特定部分而言可能的取代基数目，诸如1个取代基、2个取代基、3个取代基、或4个取代基。

另外，在其中基团或部分被经取代的取代基取代的实施方案中，这样的被取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分中(其中所述第一基团是在第二基团上的取代基，所述第二基团本身是在第三基团上的取代基)，所述基团或部分附接至母体结构，所述第一(最外面的)基团仅可以被未被取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3仅可以被其自身未被取代的取代基取代。

本领域普通技术人员将理解，本文定义的任何基团或部分可以连接至公开的结构(诸如母体结构或核心结构)的任何其它部分，诸如通过考虑化合价规则、与示例种类进行对比、和/或考虑官能度，除非上下文明确地说明或暗示了所述基团或部分与所述结构的其它部分的连接性。

“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是H、脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基二者)。示例性的酰基部分包括、但不限于-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C

“脂族基团”表示基本上基于烃的基团或部分。脂族基团或部分可以是无环的，包括烷基、烯基或炔基基团(以及亚烷基、亚烯基或亚炔基基团)、其环形式，诸如环脂族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非明确地另外说明，否则脂族基团含有从一至二十五个碳原子(C

“低级脂族基团”表示含有一至十个碳原子(C

“烷氧基”表示基团-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基。在某些实施例中，R是C

“烷氧基烷基”表示基团-烷基-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基基团；-CH

“烷基”表示饱和的脂族烃基基团，该基团具有从1到至少25个碳原子(C

“氨基”表示基团-NH

“酰胺”表示基团-N(R)酰基，其中R是氢、杂脂族基团或脂族基团，诸如烷基，特别是C

除非另有说明，否则“芳族基团”表示具有从5至15个环原子的环状缀合基团或部分，其具有单环(例如，苯基、吡啶基或吡唑基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)，也就是说，至少一个环和任选地多个稠合环具有连续的离域π-电子系统。通常，平面外π电子的数目对应于休克尔规则(4n + 2)。母体结构的连接点通常是通过稠合环系统的芳族部分。例如，

除非另有说明，否则“芳基”表示6至15个碳原子的芳族碳环基团，所述基团具有单环(例如，苯基)或多个稠合环，在所述稠合环中至少一个环是芳族的(例如，1,2,3,4-四氢喹啉、苯并二氧杂环戊烯等)。如果任何芳族环部分含有杂原子，则所述基团是杂芳基而不是芳基。芳基基团可以是，例如，单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则芳基基团可以是被取代的或未被取代的。

“芳脂族基团”表示经由脂族部分连接至母体的芳基基团。芳脂族基团包括芳烷基或芳基烷基基团，诸如苄基和苯基乙基。

“羧基”表示-CO

“羧酰胺”表示-C(O)氨基。

“羧基酯”(“Carboxyl ester”或“carboxy ester”)表示基团-C(O)OR，其中R是脂族基团、杂脂族基团或芳族基团(包括芳基和杂芳基二者)。

“羧酸盐”表示-C(O)O

“氰基”表示基团-CN。

“环脂族基团”表示具有单环(例如，环己基)或多环(诸如在稠合的、桥连的或螺环系统中，所述环或所述系统中的至少一个环是脂族的)的环状脂族基团。通常，与母体结构的连接点是通过多环系统的脂族部分。环脂族基团包括饱和的和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。环脂族基团可以含有从三至二十五个碳原子；例如，从三至十五、从三至十、或从三至六个碳原子。除非另有说明，否则环脂族基团可以是被取代的或未被取代的。示例性的环脂族基团包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。

“卤代”、“卤化物”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性的卤代烷基部分包括-CH

“杂脂族基团”表示具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂族化合物或基团，即，来自包含至少两个碳原子的脂族化合物或基团的至少一个碳原子已经被具有至少一个孤电子对的原子(通常氮、氧、磷、硅或硫)替代。杂脂族化合物或基团可以是被取代的或未被取代的、分支的或未分支的、手性的或非手性的和/或无环的或环状的，诸如杂环脂族基团。

“除非另有说明，否则杂芳基”表示具有从5至15个环原子的芳族基团或部分，所述环原子包含至少一个碳原子和至少一个杂原子，诸如N、S、O、P或Si。杂芳基基团或部分可以包含单环(例如，吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多个稠合环(例如，吲哚基、苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。杂芳基基团可以含有一个或多个与芳族部分稠合的非芳族环，且这样的杂芳基基团可以通过芳族或非芳族环连接至所述分子的其余部分。杂芳基基团或部分可以是例如单环的、二环的、三环的或四环的。除非另有说明，否则杂芳基基团或部分可以是被取代的或未被取代的。

“杂环基”、“杂环”(“heterocyclo”和“heterocycle”)表示芳族和非芳族环系统二者，并且更具体地表示包含至少一个碳原子、并且通常多个碳原子和至少一个（诸如一至五个）杂原子的稳定的三至十五元环部分。所述杂原子可以是氮、磷、氧、硅或硫原子。所述杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，诸如在二环或三环环系统中，前提条件是，所述环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可以包括稠合的或桥连的环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮、磷、碳、硅或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。为了方便，氮，特别地但是非排他地，定义为环形芳族氮的那些，意图包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定实施例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物，对应的吡啶基-N-氧化物作为本发明的另一种化合物被包括在内，除非明确地排除或被上下文排除。此外，环形氮原子可以任选地被季铵化。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂环脂族部分，其是部分地或完全地饱和的杂环基环。杂环基基团的例子包括、但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、咔唑基（carbazoyl）、噌啉基、二氧杂环戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂双环庚烷、二氮杂环庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯(diazepine)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基和噁二唑基。

“羟基”表示基团-OH。

“硝基”表示基团-NO

“磷酸酯”表示基团-O-P(O)(OR’)

“膦酸酯”表示基团-P(O)(OR’)

“患者”或”对象”通常可以表示任何生物，但是更通常表示哺乳动物和其它动物，特别是人。因此，公开的方法可应用于人疗法和兽医应用。

“药学上可接受的赋形剂”表示除了活性成分外的物质，其被包括在包含活性成分的组合物中。如本文中使用的，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或可以将其与药物组合物的颗粒物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性剂和/或改变药物组合物的性能。赋形剂可以包括、但不限于抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、肠溶包衣剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂、载体或媒介物。赋形剂可以是淀粉和变性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(诸如二糖、多糖和糖醇)、蛋白、合成的聚合物、交联的聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性的赋形剂包括、但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性三硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也被称作维生素E TPGS或TPGS)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石粉、碳酸镁、淀粉羟乙酸钠、酒石黄、阿司巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。

“佐剂”是修饰其它试剂(通常是活性成分)的效果的组分。佐剂经常是药理学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答来改变活性成分的作用。佐剂也可以作为制剂的稳定剂。示例性的佐剂包括、但不限于氢氧化铝、明矾、磷酸铝、灭活菌、角鲨烯、去污剂、细胞因子、石蜡油和组合佐剂，诸如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。

“药学上可接受的载体”表示作为载体或媒介物的赋形剂，诸如悬浮助剂、增溶助剂或雾化助剂。

一般而言，载体的性质将取决于所采用的特定施用模式。例如，胃肠外制剂通常包含可注射的流体，所述流体包括药学上和生理上可接受的流体诸如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油等作为媒介物。在某些实施例中，药学上可接受的载体可以是无菌的以适合于施用给对象(例如，通过胃肠外、肌肉内或皮下注射)。除了生物学中性载体之外，要施用的药物组合物可以含有微量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

“药学上可接受的盐”表示如本领域普通技术人员已知的衍生自各种有机和无机抗衡离子的化合物的药学上可接受的盐，并且包括，仅作为示例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是“药学上可接受的盐”的子集，其在通过酸配偶体形成时保留游离碱的生物学有效性。具体地，所公开的化合物与各种药学上可接受的酸形成盐，所述酸包括、但不限于，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸诸如氨基酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、1-羟基-2-萘甲酸等。“药学上可接受的碱加成盐”是药学上可接受的盐”的子集，其衍生自无机碱诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。示例性的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括、但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺以及碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、

关于化合物或药物组合物的“有效量”表示足以实现特定期望结果（诸如抑制蛋白或酶）的化合物或药物组合物的量。在特定实施方案中，“有效量”是足以实现以下结果的量：抑制RIP1；在组织、系统、对象或患者中引起期望的生物学或医学应答；治疗指定的障碍或疾病；改善或根除其症状中的一种或多种；和/或预防疾病或障碍的发生。本领域普通技术人员将理解，构成“有效量”的化合物的量可以随化合物、期望的结果、疾病状态及其严重程度、待治疗的患者的大小、年龄和性别等而变化。

“前药”表示在体内被转化以产生生物活性化合物、或与母体化合物相比更有生物活性的化合物的化合物。例如，通过水解或酶促转化，可以发生体内转化。前药部分的常见实例包括、但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的例子包括、但不限于磷酸酯基团和羧酸的酯，诸如脂族酯，特别是烷基酯(例如C

“溶剂化物”表示通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机溶剂、无机溶剂、或两者的混合物。示例性的溶剂包括、但不限于醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇；酰胺诸如N,N-二脂族酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，诸如二甲基亚砜；水；和它们的组合。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)组合时，本文所述化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式存在。本文公开的化合物的溶剂化形式在本文公开的实施方案的范围内。

“磺酰胺”表示基团或部分-SO

“硫烷基”表示基团或-SH、-S-脂族基团、-S-杂脂族基团、-S-芳族基团(包括-S-芳基和-S-杂芳基二者)。

“亚磺酰基”表示基团或部分-S(O)H、-S(O)脂族基团、-S(O)杂脂族基团或-S(O)芳族基团(包括-S(O)芳基和-S(O)杂芳基二者)。

“磺酰基”表示基团：-SO

本文中使用的“治疗”(Treating或treatment)涉及治疗患者或对象（特别是具有目标疾病或病症的人）中的目标疾病或病症，并且包括，作为例子，但不限于：

(i)预防所述疾病或病症在患者或对象中发生，具体地，当这样的患者或对象易患该病症但还没有诊断为患有它时；

(ii)抑制所述疾病或病症，例如阻止或减慢其发展；

(iii)减轻所述疾病或病症，例如，造成症状的减少或疾病或病症或其症状的消退；或者

(iv)稳定所述疾病或病症。

本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定疾病或病症可以不具有已知的致病因子(所以病因尚未确定)，并且因此尚不被认为是疾病，而仅是不希望的病症或综合征，其中由临床医师鉴定出症状的或多或少的特定集合。

以上定义和以下通式不意图包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别这样的不允许的取代模式。

本领域普通技术人员会明白，化合物可以表现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体（即，几何异构体）、对映异构体、非对映异构体、及其混合物，诸如外消旋混合物。作为另一个例子，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、式和化合物图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式之一，本领域普通技术人员会明白，公开的化合物涵盖本文描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。使用本领域普通技术人员已知的技术，特别是得益于本公开内容，可以分离不同异构形式的混合物(包括对映异构体和/或立体异构体的混合物)，以提供各单独的对映异构体和/或立体异构体。在有限旋转(例如围绕酰胺键或在两个直接连接的环(诸如吡啶基环、联苯基团等)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也被特别包括在本发明的化合物中。

如本领域技术人员所理解的，氢可以以三种同位素（即，氕、氘和氚）中的任一种存在。在某些实施方案中，相对于这样的同位素的天然丰度，存在于化合物中或存在于化合物内的特定基团或部分中的任何或所有氢可以富含氘或氚。因此，烷基的列举包括相对于氕而言富含氘的化合物。氘代烷基基团可以具有一个或多个被氘替代的氕原子。例如，乙基表示C

II. RIP1-活性化合物和包含RIP1-活性化合物的药物组合物

A. 化合物

本文中公开了可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1相关的疾病和/或病症的化合物和包含这样的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物是选择性的激酶抑制剂。例如，示例性的化合物相对于RIP2、RIP3、或RIP2和RIP3二者而抑制RIP1。在某些实施方案中，本公开内容的化合物可以具有满足式I的结构

本领域普通技术人员会明白，本文公开的式在其范围内包括所说明的化合物的所有水合物、溶剂化物、物理形式、立体异构体、

参考式I：

环B是5-元或6-元杂芳基；

X是CH

L是杂原子或R

Z是C

R

R

R

R

R

R

R

R

m是1至4；且

n是0、1或2。

在某些实施方案中，当R

如在式I中说明的，R

其中每个n独立地是在0至4范围内的整数，诸如0、1、2、3或4；且R

在某些实施方案中，R

其中R

作为这样的部分的示例，在某些实施方案中，R

其中每个n独立地是在0至4范围内的整数，诸如0、1、2、3或4；且R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在特定实施方案中，R

在某些实施方案中，R

参考上面描述的每个实施方案，X是CH

在式I的特定实施方案（包括上面描述的那些）中，B环杂芳基基团是五元的。这样的五元杂芳基基团可以具有满足式

示例性的二唑和三唑包括以下任一种:

示例性的噁唑包括以下任一种:

在其它实施方案中，B是六元杂芳基，诸如吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。

在某些实施方案中，L是二价C

继续参考式I，Z可以是芳基，诸如苯基或杂芳基。在其中Z是杂芳基的实施方案中，Z可以是5-元或6-元杂芳基，诸如5-元或6-元含氮杂芳基，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或三唑基。在某些这样的实施方案中，Z是6-元含氮杂芳基，且可以是吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。

在某些实施方案中，Z是芳基，诸如

式I的化合物还可以具有满足式II和IIA - IIF、IIG和IIH中的任何一个或多个的结构。

参考式II和IIA - IIH，R

其中W是O或N。本领域普通技术人员会理解，当式IIK中的W是N时，所述N具有开放的化合价且可以被氢取代，或，参考式I，被R

在式I、II和IIA - IIG、IIH和IIK中的一个或多个的范围内的某些示例性化合物包括：

在某些实施方案中，一种或多种化合物可以被包括在药物组合物或药物中，且在某些实施方案中，所述一种或多种化合物可以呈母体化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药的形式。所述药物组合物通常包括除了公开的一种或多种化合物以外的至少一种另外组分，诸如药学上可接受的赋形剂、佐剂、额外的治疗剂(描述于以下部分中)或它们的任意组合。

药学上可接受的赋形剂可以为了多种目的被包括在药物组合物内，诸如用于稀释药物组合物以递送给对象、用于促进制剂的加工、用于给制剂提供有利的材料性能、用于促进从递送装置分散、用于稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲剂)、用于给制剂提供愉快的或可口的味道或稠度等。药学上可接受的赋形剂可以包括药学上可接受的载体。示例性的赋形剂包括、但不限于：单糖、二糖和多糖、糖醇和其它多元醇，诸如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、拉克替醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或它们的组合；表面活性剂，诸如山梨醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；填充剂（bulking agent）；缓冲剂，诸如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂；抗粘着剂，诸如硬脂酸镁；粘合剂，诸如糖(包括二糖类，诸如蔗糖和乳糖)，多糖(诸如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚(诸如羟丙基纤维素)，明胶，合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇)；包衣剂(诸如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白玉米醇溶蛋白和明胶)；释放助剂(诸如肠溶包衣)；崩解剂(诸如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠)；填料(诸如磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙和硬脂酸镁)；矫味剂和甜味剂(诸如薄荷、樱桃、大茴香、桃、杏或甘草、覆盆子和香草；润滑剂(诸如矿物质，例如滑石粉或二氧化硅；脂肪，例如植物三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(诸如抗氧化剂，例如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒；氨基酸，例如半胱氨酸和甲硫氨酸；柠檬酸和柠檬酸钠；对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；包囊剂；树胶；制粒剂；和它们的组合。

III.使用化合物的方法

A. 疾病/障碍

通过在体内或离体使RIP1激酶与本公开内容的一种或多种化合物、或包含本公开内容的一种或多种化合物的组合物接触，公开的化合物、以及其组合和/或药物组合物可以用于抑制RIP1激酶。公开的一种或多种化合物、或包含公开的一种或多种化合物的组合物也可以用于改善、治疗或预防多种疾病和/或障碍。在特定实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗其中RIP1或涉及RIP1的途径的抑制在治疗上有用的病症。在某些实施方案中，所述化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些实施方案中，公开的化合物可用于治疗自身免疫疾病、炎症性障碍、心血管疾病、神经障碍、神经变性障碍、变应性障碍、呼吸系统疾病、肾疾病、癌症、缺血性病症、红细胞缺乏、肺和脑损伤（例如，由缺血-再灌注或顺铂和/或脑血管意外诱导的）、以及细菌和病毒感染。

在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗或预防变态反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼肌病（Graves ophthalmyopathy）或哮喘。

公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物也可以用于治疗与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病有关的免疫调节性障碍。可以用所述化合物(或药物组合物或它们的组合)治疗的炎症性和免疫调节性障碍的例子包括、但不限于器官或组织的移植，由移植造成的移植物抗宿主病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、系统性硬化症、全身性炎症反应综合征、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎症性和过度增殖性皮肤疾病，银屑病, 特应性皮炎, 接触性皮炎, 湿疹性皮炎, 脂溢性皮炎, 扁平苔藓, 天疱疮, 大疱性类天疱疮, 大疱性表皮松解症, 荨麻疹, 血管性水肿, 血管炎, 红斑, 皮肤嗜酸性粒细胞增多症, 红斑狼疮, 痤疮, 斑秃, 角膜结膜炎, 春季结膜炎, 与贝切特氏病有关的葡萄膜炎, 角膜炎, 疱疹性角膜炎, 圆锥形角膜, 角膜上皮营养不良, 角膜白斑, 眼天疱疮, 莫伦氏溃疡, 巩膜炎,格雷夫斯眼病变, 伏格特-小柳-原田三氏综合征, 结节病, 花粉过敏, 可逆阻塞性气道疾病, 支气管哮喘, 变应性哮喘, 内源性哮喘, 外源性哮喘, 粉尘性哮喘, 慢性或顽固性哮喘, 迟发性哮喘和气道高反应性, 支气管炎, 胃溃疡, 由缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤, 缺血性肠疾病, 缺血-再灌注损伤, 炎性肠病, 坏死性小肠结肠炎, 与热灼伤有关的肠损伤, 乳糜泻, 直肠炎, 嗜酸性粒细胞性胃肠炎, 肥大细胞增多, 克罗恩氏病, 溃疡性结肠炎, 偏头痛, 鼻炎, 湿疹, 间质性肾炎, 古德帕斯彻氏综合征, 溶血性尿毒症综合征, 糖尿病性肾病, 多发性肌炎, 格-巴二氏综合征, 梅尼埃病, 多神经炎, 多发性神经炎, 单神经炎, 神经根病, 甲状腺机能亢进, 巴塞多氏病,单纯性红细胞再生障碍, 再生障碍性贫血, 再生不良性贫血, 特发性血小板减少性紫癜, 自身免疫性溶血性贫血, 粒细胞缺乏症, 恶性贫血, 巨幼红细胞性贫血, 红细胞发生不能, 骨质疏松症, 结节病, 纤维化肺, 特发性间质性肺炎, 皮肌炎, 寻常性白斑病, 寻常性鱼鳞病,光变应性敏感性, 皮肤T细胞淋巴瘤, 慢性淋巴细胞白血病, 动脉硬化, 动脉粥样硬化,主动脉炎综合征, 结节性多动脉炎, 非炎性心肌病或心肌梗塞, 硬皮病(包括全身性硬皮病), 抗磷脂综合征, 韦格纳坏死性肉芽肿, 舍格伦综合征, 肥胖病, 嗜酸性粒细胞性筋膜炎, 牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质的损伤, 肾小球肾炎, 男性型脱发或老年性脱发（通过阻止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长）, 肌营养不良, 脓皮病和赛杂瑞氏综合征, 阿狄森氏病, 在保存、移植或缺血性疾病后发生的器官的缺血-再灌注损伤, , 内毒素休克, 假膜性结肠炎, 由药物或辐射造成的结肠炎, 缺血性急性肾功能不全, 慢性肾功能不全, 由肺氧或药物造成的毒素病, 肺癌, 肺气肿, 白内障, 铁尘肺,色素性视网膜炎, 视网膜变性, 视网膜脱离, 老年性黄斑变性, 玻璃体瘢痕形成, 角膜碱烧伤, 多形性红斑皮炎, 线性IgA大疱性皮炎和顽固性皮炎, 牙龈炎, 牙周炎, 脓毒症, 胰腺炎, 由环境污染造成的疾病, 衰老, 致癌作用, 癌转移和低气压病, 由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病, 贝切特氏病, 自身免疫性肝炎, 原发性胆汁性肝硬化, 硬化性胆管炎, 部分肝切除术, 急性肝坏死, 由毒素造成的坏死, 病毒性肝炎, 休克, 或缺氧症, 乙型病毒性肝炎, 非甲型/非乙型肝炎, 肝硬化, 酒精性肝病, 包括酒精性肝硬化, 酒精性脂肪性肝炎, 非酒精性脂肪性肝炎(NASH), 自身免疫性肝胆疾病, 对乙酰氨基酚毒性, 肝毒性, 肝功能衰竭, 暴发性肝功能衰竭, 迟发性肝功能衰竭, “慢性加急性”肝衰竭, 慢性肾疾病, 肾损害/损伤(由以下引起，例如，肾炎、肾移植、外科手术、肾毒性药物的施用、急性肾损伤), 化疗效果增加, 巨细胞病毒感染, HCMV感染, AIDS, 癌症,老年性痴呆, 帕金森病, 创伤,或慢性细菌感染。

在某些实施方案中，本公开内容化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症诱导的疼痛。

在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗白介素-1转换酶-相关的相关发热综合征、肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征、NEMO-缺乏综合征、HOIL-1缺乏、线性泛素链组装复合物缺乏综合征、溶酶体贮积病(例如，戈谢病、GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰基葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸病、Danon病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质贮积症、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸性脂酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病障碍、多种硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sach病和沃尔曼病)。

在某些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、系统性硬化症、多发性硬化、银屑病（尤其是脓疱性银屑病）、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征、冷吡啉-相关的周期性综合征、Schnitzler氏综合征、全身性青少年特发性关节炎、成人发作型斯蒂尔病、痛风、痛风发作、假痛风、sapho综合征、卡斯尔曼病、脓毒症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、DIRA (Il-1受体拮抗剂的缺乏)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病或帕金森病。

通过公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的增殖性疾病包括良性或恶性肿瘤, 实体瘤, 脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、宫颈、睾丸、生殖泌尿道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌, 肉瘤, 胶质母细胞瘤, 神经母细胞瘤, 多发性骨髓瘤, 胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤, 颈和头的肿瘤, 表皮增殖过度, 银屑病, 前列腺增生, 瘤形成, 上皮性瘤形成, 腺瘤, 腺癌, 角化棘皮瘤, 表皮样癌, 大细胞癌, 非小细胞肺癌, 淋巴瘤, 霍奇金和非霍奇金淋巴瘤, 乳腺癌, 滤泡癌, 未分化癌, 乳头状癌, 精原细胞瘤, 黑素瘤, IL-1驱动的障碍, MyD88驱动的障碍(诸如ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤T-细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病), 郁积性或无痛性多发性骨髓瘤,或血液学恶性肿瘤(包括白血病、急性髓样白血病(AML)、DLBCL、ABCDLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性髓性白血病(CML)、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常/骨髓增生性赘生物(MDS/MPN)诸如慢性粒单核细胞性白血病(CMML，包括CMML-0、CMML-1和CMML-2), 骨髓纤维化, 真性红细胞增多症,卡波西肉瘤, 瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM), 脾边缘带淋巴瘤, 多发性骨髓瘤, 浆细胞瘤, 血管内大B细胞性淋巴瘤)。具体地，本文公开的化合物可用于治疗药物抗性的恶性肿瘤，诸如JAK抑制剂抗性的恶性肿瘤, 依鲁替尼抗性的恶性肿瘤，包括依鲁替尼抗性的血液学恶性肿瘤，诸如依鲁替尼抗性的CLL和依鲁替尼抗性的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。

尽管CMML具有骨髓增生性赘生物(MPN)和骨髓增生异常综合征(MDS)二者的某些临床和病理学特征，但CMML仍被世界卫生组织(WHO)分类为MDS/MPN重叠组的一个单独类别。(Arber等人. “

使用公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以治疗的变应性障碍的例子包括、但不限于哮喘(例如特应性哮喘, 变应性哮喘, 特应性的支气管IgE介导的哮喘, 非特应性哮喘, 支气管哮喘, 非变应性哮喘, 特发性哮喘, 真哮喘, 由病理生理性紊乱造成的内源性哮喘, 未知或不明原因的特发性哮喘, 肺气肿性哮喘, 锻炼诱发的哮喘, 情绪诱发的哮喘, 由环境因素造成的外源性哮喘, 冷空气诱发的哮喘, 职业性哮喘,由细菌、真菌、原生动物或病毒感染造成或与之有关的感染性哮喘, 初期哮喘, 喘鸣婴儿综合征, 细支气管炎, 咳嗽变体哮喘或药物诱发的哮喘), 变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA), 变应性鼻炎, 常年性变应性鼻炎, 常年性鼻炎, 血管舒缩性鼻炎, 后鼻滴涕,脓性的或非脓性的鼻窦炎, 急性或慢性鼻窦炎, 以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎、或蝶窦炎。

作为另一个例子，类风湿性关节炎(RA)通常导致肿胀、疼痛、活动能力丧失和全身靶关节的触痛。RA的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。通常为一个细胞层厚的滑膜变得细胞密集并呈现与淋巴组织类似的形式，包括树突细胞、T细胞、B细胞和NK细胞、巨噬细胞和浆细胞簇。此过程以及包括抗原-免疫球蛋白复合物的形成的大量免疫病理学机制最终导致关节的完整性的破坏，导致在关节处或附近的畸形、功能永久丧失和/或骨侵蚀。公开的化合物、公开的化合物的组合或其药物组合物可以用于治疗、改善或预防RA的这些症状中的任何一种、几种或全部。因此，在RA的上下文中，当实现通常与RA相关的任何症状的减轻或改善时，认为化合物提供治疗益处，不管治疗是否导致对根本性RA的伴随治疗和/或循环类风湿因子(“RF”)的量的减少。

美国风湿病学会(ACR)已经开发了用于定义RA的改善和临床减轻的标准。曾经这样的参数，ACR20(20％临床改善的ACR标准)要求在触痛和肿胀的关节计数中的20％改善，以及以下5个参数中的3个的20％改善：患者总体评估、医师总体评估、患者疼痛评估、残疾程度和急性期反应物水平。这些标准在ACR50和ACR70中分别扩大至50%和70%改善。其它标准包括Paulu氏标准和放射摄影进展(例如Sharp评分)。

在某些实施方案中，当患者表现出ACR20时，在遭受RA的患者中实现治疗益处。在具体实施方案中，可以实现ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。

B. 治疗剂的组合

本文所述化合物可以单独地使用，彼此组合地使用，在分开的药物组合物中使用，在单一药物组合物中一起使用，或作为其它已建立的疗法的辅助物或与所述疗法联合使用。所述化合物或包含所述一种或多种化合物的组合物可以施用一次或施用多次。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与对正在治疗的障碍或病症有用的其它治疗剂联合使用。这些其它治疗剂可以同时施用，以任何顺序依次施用，通过与本文公开的化合物相同的施用途径或不同的途径施用。对于依次施用，可以施用所述一种或多种化合物和所述一种或多种治疗剂，使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间段与至少一种其它化合物和/或治疗剂的有效时间段重叠。在包含四种组分的组合的一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段可以与第二、第三和第四组分的有效时间段重叠，但是第二、第三和第四组分的有效时间段独立地可以彼此重叠或不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施方案中，所施用的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但不与第三或第四组分的有效时间段重叠；第二组分的有效时间段与第一和第三组分的有效时间段重叠；以及第四组分的有效时间段仅与第三组分的有效时间段重叠。在某些实施方案中，所有化合物和/或治疗剂的有效时间段彼此重叠。

在某些实施方案中，与另一种治疗剂(诸如镇痛药、抗生素、抗凝血剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂、肠促分泌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂或它们的组合)一起施用所述化合物。所述抗炎剂可以是甾体或非甾体抗炎剂。在某些实施方案中，所述非甾体抗炎剂选自氨基水杨酸盐、环加氧酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁或它们的组合。在某些实施方案中，所述免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、神经钙蛋白抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-T-细胞抗体或它们的组合。在一个实施方案中，所述抗体是英夫利昔单抗。

在某些实施方案中，本发明化合物可以与抗癌剂或细胞毒性剂一起使用。各类抗癌和抗-赘生性化合物包括、但不限于烷化剂、抗代谢药、BCL-2抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷、抗生素、酶、细胞因子、铂配位络合物、蛋白酶体抑制剂、被取代的脲、激酶抑制剂、激素和激素拮抗剂和低甲基化剂，例如DNMT抑制剂，诸如阿扎胞苷和地西他滨。示例性的烷化剂包括、但不限于，氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、亚乙基亚胺、甲基蜜胺(methylmelamines)、烷基磺酸酯(例如，白消安)和卡莫司汀。示例性的抗代谢药包括，作为示例且不作为限制，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤类似物巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。示例性的长春花生物碱包括，作为示例且不作为限制，长春碱、长春新碱、紫杉醇和秋水仙碱。示例性的抗生素包括，作为示例且不作为限制，放线菌素D、柔红霉素和博来霉素。作为抗-赘生剂有效的示例性酶包括L-天门冬酰胺酶。示例性的配位化合物包括，作为示例且不作为限制，顺铂和卡铂。示例性的激素和激素相关的化合物包括，作为示例且不作为限制，肾上腺皮质类固醇泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨鲁米特、福美坦和阿那曲唑；黄体酮化合物己酸羟孕酮、甲羟孕酮；和抗雌激素化合物他莫昔芬。

这些和其它有用的抗癌化合物描述在Merck Index, 第13版(O'Neil M. J. 等人编) Merck Publishing Group (2001)以及Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 第12版, Brunton L.L.编, 第60-63章, McGraw Hill,(2011)，它们二者通过引用并入本文。

在CTLA 4抗体中，可以与本文公开的抑制剂联合使用的是伊匹木单抗，其由Bristol-Myers Squibb以YERVOY

用于组合的其它化学治疗剂包括免疫肿瘤药剂，诸如检验点途径抑制剂，例如，PD-1抑制剂，诸如纳武单抗和帕姆单抗，和PD-L1抑制剂，诸如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本文中公开的化合物组合的另外的检验点抑制剂包括抗-LAG-3剂，诸如BMS-986016 (MDX-1408)。

用于与本文公开的抑制剂组合的其它化学治疗剂包括抗-SLAMF7剂，诸如人源化的单克隆抗体依洛珠单抗(BMS-901608)，抗-KIR剂，诸如抗-KIR单克隆抗体lirilumab(BMS-986015)，和抗-CD137剂，诸如全人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(BMS-663513)。

本文公开的化合物也可以有利地与CAR-T疗法一起使用。目前可得到的CAR-T疗法的例子是axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel。

与本发明的化合物组合有用的另外的抗增殖化合物包括，作为示例且不作为限制，针对生长因子受体的抗体(例如，抗-Her2)；和细胞因子诸如干扰素-α和干扰素-γ、白介素-2和GM-CSF。

与本发明化合物组合有用的另外的化学治疗剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、marizomib等。

与本文公开的化合物组合有用的激酶抑制剂的例子，特别是在治疗恶性肿瘤中，包括：Btk抑制剂，诸如依鲁替尼；CDK抑制剂，诸如帕博西尼；EGFR抑制剂，诸如阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奥希替尼和vandetinib；Mek抑制剂，诸如曲美替尼；Raf抑制剂，诸如达拉菲尼、索拉非尼和威罗菲尼；VEGFR抑制剂，诸如阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕唑帕尼；BCR-Abl抑制剂，诸如波舒替尼、达沙替尼、伊马替尼和尼洛替尼；FLT-3抑制剂，诸如吉瑞替尼和奎扎替尼，PI3-激酶抑制剂，诸如艾代拉里斯，Syk抑制剂，诸如福他替尼；和JAK抑制剂，诸如鲁索替尼和菲卓替尼。

在其它实施方案中，第二治疗剂可以选自以下任一种：

镇痛药，包括吗啡，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，可待因，对乙酰氨基酚，氢可酮，丁丙诺啡，曲马多，文拉法辛，氟吡汀，哌替啶，喷他佐辛，右吗拉胺，地匹哌酮；

抗生素，包括氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素和巴龙霉素)，碳青霉烯类(例如，厄他培南、多立培南、亚胺培南、西司他丁和美罗培南)，头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟和cefobiprole)，糖肽类(例如，替考拉宁、万古霉素和替拉凡星)，林可胺类(例如，克林霉素和incomysin)，脂肽类(例如，达托霉素)，大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素)，单酰胺菌素类(例如，氨曲南)，硝基呋喃类(例如，呋喃唑酮和呋喃妥因)，青霉素类(例如，阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林和替卡西林)，青霉素组合(例如，阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦和替卡西林/克拉维酸盐)，多肽类(例如，杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B)，喹诺酮类(例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星和替马沙星)，磺酰胺类(例如，磺胺米隆、磺胺柯衣定、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、对氨基苯磺酰胺(sulfanilimide)、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑)，四环素类(例如，脱甲氯环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素)，抗分支杆菌化合物(例如，氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin、rifampin)、利福布汀、利福喷汀和链霉素)，以及其它，诸如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替加环素和替硝唑；

抗体，包括抗-TNF-α抗体，例如，英夫利昔单抗(类克

抗凝血剂，包括华法林(可密定

抗炎剂，包括甾体，例如，布地奈德，非甾体抗炎剂，例如，氨基水杨酸盐(例如，柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦和巴柳氮)，环加氧酶抑制剂(COX-2抑制剂，诸如罗非昔布、塞来考昔)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮(nambumetone)、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁；

免疫抑制剂，包括巯基嘌呤，皮质类固醇诸如地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙和泼尼松龙，烷化剂诸如环磷酰胺，神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素、西罗莫司和他克莫司，肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)诸如麦考酚酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，以及设计成抑制细胞免疫同时保持接受者的体液免疫学应答完整性的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))和辐照。硫唑嘌呤目前可在商标名称Azasan下从Salix Pharmaceuticals, Inc.得到；巯基嘌呤目前可在商标名称巯基嘌呤(Purinethol)下从Gate Pharmaceuticals, Inc. 得到；泼尼松和泼尼松龙目前可从Roxane Laboratories, Inc.得到；甲泼尼龙目前可从Pfizer得到；西罗莫司(雷帕霉素)目前可在商标名称雷帕鸣(Rapamune)下从Wyeth-Ayerst得到；他克莫司目前可在商标名称Prograf下从Fujisawa得到；环孢菌素目前可在商标名称Sandimmune下从Novartis得到和在商标名称Gengraf下从Abbott得到；IMPDH抑制剂诸如吗替麦考酚酯和麦考酚酸目前可在商标名称骁悉(Cellcept)下从Roche得到和在商标名称Myfortic下从Novartis得到；硫唑嘌呤目前可在商标名称依木兰(Imuran)下从Glaxo Smith Kline得到；和抗体目前可在商标名称Orthoclone下从Ortho Biotech得到，在商标名称舒莱(巴利昔单抗)(Simulect(Basiliximab))下从Novartis得到和在商标名称赛尼哌(达克珠单抗)(Zenapax(daclizumab))下从Roche得到；和

鸟苷酸环化酶-C受体激动剂或肠促分泌剂，例如利那洛肽，其在名称Linzess下销售。

可以根据其标准或常规剂量使用这些不同的药剂，如在伴随药物的商购可得形式的处方信息中所指明的(也参见，The Physician's Desk Reference的2006年版本中的处方信息)，其公开内容通过引用并入本文。

IV. 制备化合物的方法

通过本领域普通技术人员将理解的任意合适的方法，可以制备所述化合物。在下面参考实施例中的具体化合物提供了一种示例性的合适方法，且可以包括根据方案1的下述第一反应步骤。

参考方案1，使用金属介导的交叉偶联反应，可以使受保护的胺前体100与R

(S)-(9-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯8和(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯9的合成

在本文其它方案中，中间体8和9分别被称作中间体II和I。

N-(叔丁氧基羰基)-O-(2-硝基吡啶-3-基)-L-丝氨酸(3)的合成

在0℃向(叔丁氧基羰基)-

向

(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成

向粗制的

(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)的合成

向(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯5 (796 mg, 2.85 mmol)在无水DMF (28 mL)中的溶液中加入无水碳酸铯(930 mg, 2.85 mmol)，随后加入碘甲烷(368 mg, 162 μL, 2.59 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌2天，随后加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到在DMF溶液(约12 mL)中的残余物。将粗产物使用0-50%的在水（用0.1% 甲酸缓冲）中的乙腈梯度通过反相HPLC纯化。将期望的级分合并，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供作为白色固体的(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯6 (434 mg, 57%)。

(

向(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯6 (429 mg, 1.46 mmol)在无水二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入mCPBA (730 mg, 77% 最大纯度, 2.93 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌20小时，用二氯甲烷(200 mL)稀释，并用饱和碳酸钠水溶液(20 mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(20 mL)洗涤。将得到的有机层分离，用盐水(2 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-5%的在二氯甲烷中的甲醇梯度通过硅胶色谱纯化，以提供(

(S)-(9-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8)和(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9)的合成

向(

(

(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯11的合成

向(

(

将氯化氢溶液(0.5 mL, 4.0M在二氧杂环己烷中, 2 mmol)加入含有(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯11 (2.8 mg)的小瓶，并将得到的溶液在环境温度搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以提供粗产物(

(

向(

(

(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯16的合成

向(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯9 (32 mg, 85 μmol)、Pd

(

将氯化氢溶液(0.5 mL, 4M在二氧杂环己烷中, 2 mmol)加入含有(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯16 (35 mg, 0.085 mmol)的小瓶中，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。在减压下除去所有溶剂，以提供氮杂环丁烷开环副产物和期望产物(

(

将粗产物(

制备9-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯化合物的一般程序

根据上述的一般程序制备示例性的9-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯化合物。通过本领域技术人员已知的金属催化的(例如钯催化的)交叉偶联反应，可以使通用中间体II与多种基团偶联。具体地，根据该一般方案，通过调整下文给出的程序，可以容易地将炔基基团偶联至吡啶并氧杂氮杂环庚三烯（pyridooxezepine）环。作为例子，通过该方法合成化合物I-14、I-15和I-16。

步骤1: 中间体(III)的合成

向在小瓶中的在无水DMF (1 mL)中的中间体II (0.1 mmol, 1当量（eq）)、被取代的乙炔(0.2-0.3 mmol, 2-3当量)、Pd(PPh

步骤2: 中间体(IV)的合成

将中间体III (1当量)溶解在二氯甲烷中，然后加入TFA (浓度: 10%在二氯甲烷中)或HCl (40当量，4N在二氧杂环己烷中)。将得到的溶液在环境温度搅拌直到所有起始材料消失(通过反相HPLC监测)。在减压下除去所有溶剂以提供中间体IV的粗产物，将其直接用在下一步中。

步骤3: 终产物(V)的合成

将中间体IV (1当量)、对应的酸(1.2当量)和二异丙基乙胺(5当量)溶解在DMF(浓度0.05M至0.1M)中，然后加入HATU (1.2当量)。将得到的溶液在环境温度搅拌14至24小时。将反应溶液加入盐水和乙酸乙酯中。将有机层分离并经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱或反相HPLC (流动相A: 含有0.1% HCOOH的水；流动相B: 含有0.1% HCOOH的乙腈)纯化以提供终产物(V)。

(

(

将氯化氢溶液(1 mL, 4M在二氧杂环己烷中, 4 mmol)加入含有(S)-(9-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯8(52 mg, 0.139 mmol)的小瓶中。将得到的溶液在环境温度搅拌19小时。在减压下除去所有溶剂，以提供作为白色固体的(

(

向(

(

向(

(

向(

(

(S)-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯27的合成

向(S)-(9-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯8 (32 mg, 0.086 mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇26 (22 mg,0.257 mmol)在无水DMF (1 mL)中的溶液中加入Pd(PPh

(

向(S)-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯27 (32 mg, 0.086 mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(2 mL)中的溶液中加入氯化氢溶液(0.2 mL, 4M在二氧杂环己烷中,0.8 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后加入额外量的氯化氢溶液(0.6 mL,4M在二氧杂环己烷中, 2.4 mmol)，并将反应混合物搅拌另外9小时。在减压下除去所有溶剂，以提供作为淡黄色固体的(

(

向(

制备7-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯化合物VIII的一般程序

方法A：

根据上文给出的方法A一般程序制备7-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯化合物。通过本领域技术人员已知的金属催化的(例如钯催化的)交叉偶联反应，可以使通用中间体I与多种基团偶联。具体地，根据该一般方案，通过调整下述的程序，可以容易地将炔基基团偶联至吡啶并氧杂氮杂环庚三烯（pyridooxezepine）环。作为例子，通过方法A制备的化合物包括I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46和I-47。

(S)-N-(7-(4,4-二氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-32)

该化合物得自对应的醛，后者通过(S)-N-(7-(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺的氧化而得到。MS (ESI, m/z)计算值506.1766；实测值[M+1]

N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-33)

MS (ESI, m/z)计算值512.1308；实测值[M+1]

(S)-5-(2-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-34)

MS (ESI, m/z)计算值478.1765；实测值[M+1]

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-35)

MS (ESI, m/z)计算值478.1765；实测值[M+1]

(S)-5-苄基-N-(7-((3,3-二氟-1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-36)

MS (ESI, m/z)计算值508.1671；实测值[M+1]

5-苄基-N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-37)

MS (ESI, m/z)计算值500.1420；实测值[M+1]

(S)-4-氟-1-(4-氟苄基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-38)

MS (ESI, m/z)计算值495.1718；实测值[M+1]

(S)-N-(7-乙炔基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(3-氟苯氧基)吡啶酰胺(I-39)

该化合物得自(

(S)-4-氟-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-41)

MS (ESI, m/z)计算值451.1456；实测值[M+1]

(S)-4-氟-1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-42)

MS (ESI, m/z)计算值452.1408；实测值[M+1]

N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-43)

MS (ESI, m/z)计算值526.1464；实测值[M+1]

(S)-N-(5-甲基-7-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-44)

MS (ESI, m/z)计算值470.1590；实测值[M+1]

(S)-N-(7-(3,3-二氟-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-45)

MS (ESI, m/z)计算值520.1558；实测值[M+1]

N-((3S)-7-(3-氨基-4,4,4-三氟-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-46)

MS (ESI, m/z)计算值525.1624；实测值[M+1]

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-47)

MS (ESI, m/z)计算值498.1903；实测值[M+1]

步骤1: 中间体(VI)的合成

向在小瓶中的在无水DMF (1 mL)中的中间体I (0.1 mmol, 1当量)、被取代的乙炔(0.2-0.3 mmol, 2至3当量)、Pd(PPh

步骤2: 中间体(VII)的合成

将中间体VI (1当量)溶解在二氯甲烷中，然后加入TFA (浓度: 10%在二氯甲烷中)或HCl (40当量，4N在二氧杂环己烷中)。将得到的溶液在环境温度搅拌直到所有起始材料消失(通过反相HPLC监测)。在减压下除去所有溶剂以提供中间体VII的粗产物，将其直接用在下一步中。

步骤3: 终产物(VIII)的合成

将中间体VII (1当量)、对应的酸(1.2当量)和二异丙基乙胺(5当量)溶解在DMF(浓度0.05M至0.1M)中，然后加入HATU (1.2当量)。将得到的溶液在环境温度搅拌14至24小时。将反应溶液加入盐水和乙酸乙酯中。将有机层分离并经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱或反相HPLC (流动相A: 含有0.1% HCOOH的水；流动相B: 含有0.1% HCOOH的乙腈)纯化以提供终产物(VIII)。

还根据下述的一般程序方法B制备了示例性的7-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯化合物。

方法B：

步骤1: 中间体IX的合成

将中间体I溶解在10%三氟乙酸/二氯甲烷(0.1M)中并在室温搅拌约3小时。在减压下除去所有溶剂以提供IX的粗制三氟乙酸盐，将其直接用在下一步中。MS (ESI, m/z)计算值270.9956；实测值[M+1]

步骤2: 中间体X的合成

将中间体IX (1当量)、对应的酸(1.2当量)和二异丙基乙胺(5当量)溶解在DMF(浓度0.05M至0.1M)中，然后加入HATU (1.2当量)。将得到的溶液在环境温度搅拌14至24小时。将反应溶液加入盐水和乙酸乙酯中。将有机层分离并经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱或反相HPLC (流动相A: 含有0.1% HCOOH的水；流动相B: 含有0.1% HCOOH的乙腈)纯化以提供中间体(X)。

步骤2: 终产物VIII的合成

向在小瓶中的在无水DMF (1 mL)中的中间体X (0.1 mmol, 1当量)、被取代的乙炔(0.2至0.3 mmol, 2至3当量)、Pd(PPh

通过方法B合成的化合物包括化合物I-17、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30和I-40。

((S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-17)

MS (ESI, m/z)计算值486.1539；实测值[M+1]

(S)-4-(4-氟苯氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-19)

MS (ESI, m/z)计算值504.1445；实测值[M+1]

(S)-N-(7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2,b] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-20)

在-78℃向((S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(9.5 mg,0.0195 mmol)在无水二氯甲烷(1 mL)中的溶液中加入Deoxo-Fluor (8.6 mg, 7.2 uL,0.039 mmol)。将得到的溶液在该温度搅拌30分钟，然后加入另外的Deoxo-Fluor (4.3 mg,3.6 uL, 0.020 mmol)并搅拌另外15分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液(0.1 mL)，随后加入二氯甲烷(60 mL)。将溶液用水(15 mL)、盐水(15 mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(40-70%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈/)纯化。将期望的级分合并，用乙酸乙酯稀释，用小量饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为白色固体的(S)-N-(7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2,b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(2.5 mg, 26%)。MS (ESI, m/z)计算值488.1496；实测值[M+1]

(S)-4-(3-氟苯氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-21)

MS (ESI, m/z)计算值490.1652；实测值[M+1]

(S)-4-(3-氟苯氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-22)

MS (ESI, m/z)计算值504.1445；实测值[M+1]

(S)-N-(7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(3-氟苯氧基)吡啶酰胺(I-23)

在-78℃向(S)-4-(3-氟苯氧基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(12.4mg, 0.0246 mmol)在无水二氯甲烷(1 mL)中的溶液中加入Deoxo-Fluor (16.3 mg, 14uL, 0.0737 mmol)。将得到的溶液在该温度搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(0.2mL)，随后加入二氯甲烷(80 mL)。将溶液用水(15 mL)、盐水(15 mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(40-70%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈)纯化。将期望的级分合并，用乙酸乙酯稀释，用小量饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为白色固体的(S)-N-(7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-(3-氟苯氧基)吡啶酰胺(4.7 mg, 38%)。MS (ESI, m/z)计算值506.1402；实测值[M+1]

(S)-5-苄基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-24)

MS (ESI, m/z)计算值460.1859；实测值[M+1]

(S)-5-苄基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-25)

MS (ESI, m/z)计算值474.1652；实测值[M+1]

(S)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-26)

MS (ESI, m/z)计算值484.1747；实测值[M+1]

(S)-4-(4-氟苯氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-27)

MS (ESI, m/z)计算值490.1652；实测值[M+1]

(S)-4-(2-氟苯氧基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)吡啶酰胺(I-28)

MS (ESI, m/z)计算值490.1652；实测值[M+1]

(S)-N-(7-乙炔基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-40)

该化合物得自(S)-4-氟-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的脱甲硅烷基化。MS (ESI, m/z)计算值437.1299；实测值[M+1]

7-乙炔基吡啶并氮杂环庚三烯化合物XI的一般合成

本领域技术人员会容易地理解，所说明的化合物XI的合成适用于具有多种R基团的化合物。

6-氨基-5-溴吡啶-2-酚

将6-氨基吡啶-2-酚(11 g, 0.1 mmol)溶解在乙酸(220 mL)中，然后在环境温度加入溴(16g, 5.12 mL, 0.1 mmol)。将得到的溶液在该温度搅拌40分钟。加入水(200 mL)，并将溶液穿过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(3 x 400 mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为淡棕色固体的粗产物6-氨基-5-溴吡啶-2-酚(8.3 g)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。MS (ESI, m/z)计算值187.9585；实测值[M+1]

3-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺

将6-氨基-5-溴吡啶-2-酚的粗制物质(8.3 g, 43.9 mmol)溶解在丙酮(130 mL)中，然后加入氢氧化钾(7.4 g, 0.132 mol)，随后加入硫酸二甲酯(7.20 g, 5.4 mL, 57.1mmol)。将反应溶液在环境温度搅拌4小时。在减压下除去所有溶剂。将残余物加入盐水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-30%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的3-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(4.09 g，经2步20%)。MS (ESI, m/z)计算值201.9742；实测值[M+1]

6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-胺

将Pd(PPh

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸叔丁酯

向(S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(20 g, 59.3 mmol)在无水苯(600 mL)中的溶液中加入乙酸铜(II)(2.7 g, 14.8 mmol)。将得到的溶液在环境温度在氮气下搅拌2小时，然后加入四乙酸铅(55.3 g, 0.119 mol)。将得到的溶液在氮气下回流14小时，然后将它冷却至环境温度。将反应溶液穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(1200 mL)洗涤。将有机层用水(2 x 300 mL)、盐水(300 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-10%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为浅黄色液体的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸叔丁酯(4.3 g,25%)。MS (ESI, m/z)计算值291.1471；实测值[M-

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸

在0℃向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸叔丁酯(4.3 g, 14.8 mmol)在无水二氯甲烷(340 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(50.5 g, 34 mL, 0.443 mol)。将得到的溶液在环境温度搅拌16小时。在减压下除去所有溶剂以提供作为白色固体的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸(3.3 g, 95%)。MS (ESI, m/z)计算值235.0845；实测值[M-1]

(S)-(1-((6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丁-3-烯-2-基)氨基甲酸苄酯

在0℃向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸(1.75 g, 7.55 mmol)在无水二氯甲烷(35 mL)中的混浊溶液中逐滴加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.01 g, 1mL, 7.55 g)，并在该温度搅拌30分钟。然后逐滴加入在无水二氯甲烷(5 mL)中的6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-胺(1.03 g, 6.87 mmol)，随后加入三乙胺(0.76 g, 1.05 mL, 7.55mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌另外2小时，并加入二氯甲烷(150 mL)。将溶液用小量HCl水溶液(1N)、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-50%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为浅黄色液体的(S)-(1-((6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丁-3-烯-2-基)氨基甲酸苄酯(568 mg, 23%)。MS (ESI, m/z)计算值367.1532；实测值[M+1]

(S)-(2-甲氧基-8-氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸苄酯

向(S)-(1-((6-甲氧基-3-乙烯基吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丁-3-烯-2-基)氨基甲酸苄酯(573 mg, 1.56 mmol)在无水甲苯(78 mL)中的悬浮溶液中加入Grubb氏第2代催化剂(133 mg, 0.156 mmol)。将溶液用氮气净化1分钟，然后在氮气下在80℃加热15小时。将反应溶液冷却至环境温度。在减压下除去所有溶剂。将得到的残余物使用0-30%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的(S)-(2-甲氧基-8-氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸苄酯(343 mg, 65%)。MS (ESI, m/z)计算值339.1219；实测值[M+1]

(S)-(2-甲氧基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(2-甲氧基-8-氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸苄酯(341 mg, 1mmol)在MeOH中的溶液中加入10% 炭载钯(110mg)和碳酸二叔丁酯(537 mg, 2 mmol)。将反应物在Parr-Shaker中在50 PSI氢压下氢化15小时。将反应溶液穿过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤。在减压下除去所有溶剂。将得到的残余物使用0-40%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的(S)-(2-甲氧基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(151 mg, 49%)。MS(ESI, m/z)计算值307.1532；实测值[M+1-Boc]

(S)-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(2-甲氧基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 0.489 mmol)在无水DMF (4 mL)中的溶液中加入碘甲烷(69.3 mg, 30.4 uL, 0.489 mmol)，随后加入碳酸铯(159 mg, 0.489 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌2天。将反应溶液用乙酸乙酯(150 mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-30%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的(S)-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(147 mg, 94%)。MS (ESI, m/z)计算值321.1689；实测值[M+1-Boc]

(S)-7-氨基-2-甲氧基-9-甲基-5,6,7,9-四氢-8H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-8-酮

向(S)-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)氨基甲酸叔丁酯(35 mg, 0.11 mmol)在无水二氯甲烷(1 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1 mL)。将得到的溶液在环境温度搅拌3小时。然后加入无水1,2 -二氯乙烷(1mL)。在减压下除去所有溶剂以提供(S)-7-氨基-2-甲氧基-9-甲基-5,6,7,9-四氢-8H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-8-酮的粗制三氟乙酸盐。将得到的残余物直接用在下一步中。MS(ESI, m/z)计算值221.1164；实测值[M+1]

(S)-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺

向(S)-7-氨基-2-甲氧基-9-甲基-5,6,7,9-四氢-8H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-8-酮的粗制三氟乙酸盐(0.11 mmol)和4-苯氧基吡啶甲酸(28 mg, 0.13 mmol)在无水DMF (1 mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(56 mg, 75 uL, 0.43 mmol)，随后加入HATU(49.4 mg, 0.13 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌19小时。加入一滴水以淬灭反应。将溶液通过反相HPLC30-70%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈)直接纯化。将期望的级分合并，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为白色固体的(S)-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(43 mg, 95%)。MS (ESI, m/z)计算值418.1641；实测值[M+1]

(S)-N-(2-羟基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺

向(S)-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(29 mg, 0.069 mmol)在无水乙腈(1mL)中的溶液中加入三溴化磷(56 mg, 20 uL, 0.21 mmol)。将得到的溶液在80℃加热3小时。将反应溶液冷却至环境温度并小心地加入甲醇以淬灭反应。在减压下除去所有溶剂。将粗制的固体溶解在DMSO中并通过反相HPLC (20-56%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈)纯化。将期望的级分合并和冻干，以提供作为白色固体的(S)-N-(2-羟基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(24 mg, 87%)。MS (ESI, m/z)计算值404.1485；实测值[M+1]

三氟甲磺酸(S)-9-甲基-8-氧代-7-(4-苯氧基吡啶酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯

向(S)-N-(2-羟基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(24.2 mg, 0.06 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(25.6 mg, 0.072 mmol)在无水DMF (1 mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(17.4mg, 0.126 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌20小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0-50%的在己烷中的乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的三氟甲磺酸(S)-9-甲基-8-氧代-7-(4-苯氧基吡啶酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯(30 mg, 92%)。MS (ESI, m/z)计算值536.0977；实测值[M+1]

制备7-乙炔基吡啶并氮杂环庚三烯化合物XI的一般程序

向在小瓶中的在无水DMF (0.5 mL)中的三氟甲磺酸(S)-9-甲基-8-氧代-7-(4-苯氧基吡啶酰氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯(0.03 mmol, 1当量)、被取代的乙炔(0.06至0.09 mmol, 2至3当量)、Pd(PPh

(S)-5-苄基-N-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(I-54)的合成

步骤1 (S)-5-苄基-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

向(S)-7-氨基-2-甲氧基-9-甲基-5,6,7,9-四氢-8H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-8-酮的粗制三氟乙酸盐(0.0523 mmol)和5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(10.6 mg,0.0523 mmol)在无水DMF (0.5 mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(27 mg, 37 uL, 0.209mmol)，随后加入HATU (21.9 mg, 0.0575 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌19小时。加入一滴水以淬灭反应。将溶液通过反相HPLC(15至52%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈)直接纯化。将期望的级分合并和冻干，以提供作为白色固体的(S)-5-苄基-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(21 mg, 97%)。MS (ESI, m/z)计算值406.1753；实测值[M+1]

步骤2 (S)-5-苄基-N-(2-羟基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

向(S)-5-苄基-N-(2-甲氧基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(21 mg, 0.051 mmol)在无水乙腈(1mL)中的溶液中加入三溴化磷(41 mg, 14 uL, 0.15 mmol)。将得到的溶液在80℃加热3小时。将反应溶液冷却至环境温度，并小心地加入甲醇以淬灭反应。在减压下除去所有溶剂。将粗制的固体溶解在DMSO中并通过反相HPLC (10至40%的在含有0.1% 甲酸的水中的乙腈)纯化。将期望的级分合并和冻干，以提供作为白色固体的(S)-5-苄基-N-(2-羟基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18mg, 91%)。MS (ESI, m/z)计算值392.1597；实测值[M+1]

步骤3三氟甲磺酸(S)-7-(5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯

向(S)-5-苄基-N-(2-羟基-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(18 mg, 0.046 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(19.7 mg, 0.055 mmol)在无水DMF (1 mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(15.2 mg, 0.11 mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物使用0至50%的在己烷中的丙酮梯度通过硅胶色谱纯化，以提供作为白色固体的三氟甲磺酸(S)-7-(5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯(22 mg, 92%)。MS (ESI, m/z)计算值524.1090；实测值[M+1]

步骤4 (S)-5-苄基-N-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

向在小瓶中的在无水DMF (1 mL)中的三氟甲磺酸(S)-7-(5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-2-基酯(22 mg, 0.0422mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(11.6 mg, 0.0138 mmol)、Pd(PPh

(S)-N-(2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-52)

MS (ESI, m/z)计算值470.1954；实测值[M+1]

(S)-N-(2-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-53)

MS (ESI, m/z)计算值484.1747；实测值[M+1]

N-((7S)-9-甲基-8-氧代-2-(4,4,4-三氟-3-羟基丁-1-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-55)

MS (ESI, m/z)计算值510.1515；实测值[M+1]

N-((7S)-9-甲基-8-氧代-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-56)

MS (ESI, m/z)计算值524.1671；实测值[M+1]

(S)-N-(2-((3,3-二氟-1-羟基环丁基)乙炔基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-57)

MS (ESI, m/z)计算值518.1766；实测值[M+1]

(S)-N-(9-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-58)

MS (ESI, m/z)计算值468.1798；实测值[M+1]

(S)-N-(2-(3,3-二氟-3-(氧杂环丁烷-3-基)丙-1-炔-1-基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-59

MS (ESI, m/z)计算值518.1766；实测值[M+1]

N-((7S)-2-(3-氨基-4,4,4-三氟-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-7-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-60)

MS (ESI, m/z)计算值523.1831；实测值[M+1]

(

(

MS (ESI,

(

MS (ESI,

(

MS (ESI,

(

在以上方案中说明为结构4的8-溴化合物是本公开内容的化合物I-6。除了表现出RIP1K抑制活性以外，化合物I-6可用作合成8-取代的吡啶并氧杂氮杂环庚三烯的中间体。例如，如本领域技术人员已知的，化合物I-6例如在钯催化的条件下可以与氨基部分以及不饱和基团交叉偶联。

将氯化氢溶液(1 mL, 4M在二氧杂环己烷中, 4 mmol)加入含有(S)-(8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯1(如在WO2020239074中所述制备, 52 mg, 0.139 mmol)的小瓶中。将得到的溶液在环境温度搅拌19小时。在减压下除去所有溶剂，以提供作为白色固体的(

(

向(

(

MS (ESI,

(

MS (ESI,

(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2b] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-18)

MS (ESI, m/z)计算值472.1747；实测值[M+1]

(S)-N-(7-((3,3-二氟-1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-30)

MS (ESI, m/z)计算值520.1558；实测值[M+1]

(S)-N-(7-(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺(I-31)

MS (ESI, m/z)计算值486.1903；实测值[M+1]

(S)-

(

(

HRMS (TOFMS ES+)精确质量C

激酶抑制

在该实施例中，使用ADP-Glo

将ADP-Glo™(Promega, Madison, WI，美国)试剂在环境温度融化。通过将激酶检测缓冲剂与冻干的激酶检测底物混合，制备激酶检测试剂。

通过混合1000 μl 1M MgCl

将RIPK1酶的组分(Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA，美国)在冰上融化。在1X激酶反应缓冲剂(从2X缓冲剂稀释)中制备稀释的RIPK1至31ng/孔。在1X激酶反应缓冲剂(从2X缓冲剂稀释)中制备166 μM工作储备液ATP测定溶液。

在96孔板中，将化合物从250uM以4倍稀释在DMSO中连续稀释，然后在2X反应缓冲剂中1:5稀释。将1.0ul的稀释的化合物一式两份地添加至384孔板中。将2 μl的稀释的活性RIPK1添加至384孔板(不添加至第1列)，添加2X反应缓冲剂至第1列。将150nM的AKT(Anaspec, Fremont, CA，美国)以等体积与ATP工作储备液组合，并且以2ul/孔添加至384孔板。最终的反应体积为5.0 μl。

将板快速离心，并将反应物在30℃温育30分钟。添加5 μl ADP-Glo

全细胞测定数据

在该实施例中，将U937和L929细胞暴露于本公开内容的化合物，并且进行细胞程序性坏死测定以评价化合物对人RIP1和鼠RIP1的活性。

U937和L929细胞得自美国典型培养物保藏中心(Manassa,VA，美国)。在37℃和5%CO

急性体内测定

在该实施例中，将急性低体温小鼠模型测定用于评价本文公开的化合物抑制TNF-α诱导的低体温的能力。

将雌性C57BL/6小鼠随机分组并且在第-1天称重。在研究当天(第0天)，通过经口管饲法给小鼠施用媒介物或试验物。在口服施用试验试剂后十五分钟，给每只小鼠施用含有重组人肿瘤坏死因子α(TNF-a, 25.0 μg)和zVAD-FMK (200 μg)的溶液的腹膜内(IP)注射。经由直肠探头温度测量装置，在第0小时(在腹膜内注射前)和每小时测量体温。在腹膜内注射TNF-a和zVAD/FMK后三(3)小时，通过CO

脑渗透

本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的一种化合物、多种化合物或其组合物。公开的化合物和组合物实施方案作为神经学疾病的潜在治疗剂表现出足够的脑渗透。通过评价脑/血浆比率(B/P)（如通过在啮齿类动物中的体内药代动力学研究所测量的）并在体外确定在啮齿动物脑中的游离分数，可以评估脑渗透。作为示例，化合物I-44表现出1.6的B/P比，且化合物I-58表现出0.44的B/P比。其它实施例表现出更高的分配比。不受理论的限制，据信具有较高脑/血浆分配比的化合物可能对神经学障碍更有药理学活性。用于评估脑渗透的其它方法是本领域普通技术人员已知的。参见，例如，Liu, X. 等人, J.Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008.

脑游离分数是用于评估潜在治疗剂在中枢神经系统中的潜力的预测标志物。参见，Read K. D.; Braggio S. Assessing brain free fraction in early drugdiscovery.

因此，代表性化合物的脑游离分数提供在表3中:

脑游离分数的测定是已知的，因此本领域技术人员可以确定本文公开的其它化合物的脑游离分数。参见，Srinivas, Nithya等人 “Clinical Pharmacokinetics andPharmacodynamics of Drugs in the Central Nervous System.”

考虑到可以应用所公开的发明的原理的许多可能实施方案，应当认识到，所说明的实施方案仅仅是本发明的优选实施例，且不应视作限制本发明的范围。相反，本发明的范围由下述权利要求限定。因此，我们声明落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容均作为我们的发明。