喹诺酮化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及式(I)的喹诺酮和类似物；以及通过将胺插入到其芳基炔酮中来制备它的方法。

其中，X＝C、N、C-OMe；R

本发明还涉及作为具有通式(I)的喹诺酮的芸香碱(graveoline)(1)、芸香宁碱(graveolinine)(2)、假单素(pseudane)IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮(waltherione)F(7)的制备方法。

具体地，本发明还涉及具有通式I的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮F(7)的全合成。

背景技术

本申请中的方案聚焦于称为喹诺酮的双环含氮杂环化合物的合成。喹诺酮及其衍生物因其广泛存在于多种天然产物和药物中且表现出广泛的生物特性，已经引起了显著的关注(J.Med.Chem.2014,57,1952,Chem.Rev.2011,111,152)。4-喹诺酮环是存在于多种生物碱中的常见基序，并且是显示重要药物活性的药物中的重要基序，因此被认为是药物的优选构建单元。喹诺酮及其衍生物作为不同治疗剂的重要性在以下方面有很好的先例：抗肿瘤剂(US2005/0032832，WO 96/10563)，抗有丝分裂剂(WO02/26730,Eur.J.Med.Chem.2011,46,6046)，抗疟疾剂(J.Med.Chem.2014,57,3818)，抗病毒剂，黄嘌呤氧化酶和组织蛋白酶抑制活性(Arch.Pharm.2013,346,7)，自诱导物(WO 02/18342)，C-MYC/MAX/DNA复合物形成的抑制剂(WO 2018/021810 A1)，抗细菌或抗真菌剂，锌传感器(WO2017/017631A2，WO 2017/220205 A1)，赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂(WO 2017/139274A1)，治疗顶复门寄生虫相关病症(WO2017/112678 A1)，酪氨酸酶和相关蛋白的活性抑制剂(WO 2017/181379 A1)，作为变构调节剂用于治疗诸如阿尔茨海默病、精神分裂症疼痛或睡眠障碍等疾病(WO 2017/160670 A1)，在铜绿假单胞菌的细胞间通讯系统中充当细胞间信号分子的自诱导物(WO 02/18342 A2)等。

合成4-喹啉酮的经典方法包括Lappin环化(J.Am.Chem.Soc.1948,70,3348)，涅门托夫斯基法(Tetrahedron Lett.2002,43,3911)，Conrad-Limpet法(Eur.J.Org.Chem.2010,2010,5841)，Camps环化(Chem.Ber.1899,32,3228,Org.Lett.2008,10,2609)和Grohe-Heitzer合成(Liebigs Ann.Chem.1987,1987,29)。在许多合成中，包括多步骤方法来构建烯胺酮前体，并且还需要高温以进行环化。Camps法是将苯胺与麦氏酸(或其衍生物)和原甲酸三甲酯缩合以得到相应的烯胺，然后将烯胺在高沸点溶剂中环化(Synthesis 1987,482)或在微波条件下环化(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1015)，以实现环化并产生喹诺酮。除上述之外，还有其他一些关于使用过渡金属催化剂合成喹诺酮的报道(J.Org.Chem.2007,72,7968,Eur.J.Org.Chem.2012,3001,Eur.J.Org.Chem.2014,4044)。在合成中，很少有方法包括高压或有毒的一氧化碳(Chem.Heterocycl.Compd.2009,45,757)、或有时几乎不可获得的N-(o-酮芳基)酰胺(N-(o-ketoaryl)amide)，这形成了合成喹诺酮的限制因素/瓶颈。由于喹诺酮及其衍生物的重要性，一些研究小组对一锅法合成喹诺酮产生了兴趣。几种获得喹诺酮的多组分方法包括：铜催化取代的3-(2-卤代苯基)-3-氧代丙烷、醛和aq.NH

发明目的

本发明的主要目的是提供新颖的式(I)的喹诺酮和类似物。

本发明的另一个目的是提供一种通过胺插入法制备式(I)的喹诺酮和类似物的有效方法。

本发明的另一个目的是提供一种方法，该方法可以通过使用式(II)的预制炔酮(pre-installed ynone)在一锅法中使用添加剂和氨源的方案来进行。

本发明的另一个目的是天然产物例如芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的全合成。

本发明的另一个目的是扩展策略并以简洁的方法利用所获得的喹诺酮产物中的一种进行天然产物和他草喹诺酮F(7)的全合成。

发明内容

因此，本发明提供了一种式(I)的化合物：

其中，

X是C、N和C-OMe；

R

R

R

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了一种通过胺插入法制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括具体实施方式中所述的步骤。

在优选的实施例中，本发明提供了一种式(2g)的化合物：

在一个实施例中，本发明提供了一种通式(II)的化合物：

其中，取代基R

在另一个实施例中，本发明提供了一种制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中，用氨源如碳酸铵、氨在约80-120℃下处理式(II)的炔酮约8-15小时。

在另一个实施例中，本发明提供了一种制备具有下式的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法。

在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括通式(I)的喹诺酮作为中间体。

和他草喹诺酮(7)

在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括以下步骤：

具体实施方式

本发明提供了制备喹诺酮及其衍生物的新颖且高效的方法及制备喹诺酮及其衍生物的中间体。

本发明的策略被扩展为利用所获得的喹诺酮产物中的一种进行天然产物的全合成，天然产物包括例如但不限于：芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮F(7)。

如本文所用，修饰语“约”应该被认为是公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约1至约4”还公开了“1至4”的范围。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指包括所指示数字在内的所述数字的±10％。例如，“约10％”可以覆盖9％到11％的范围，“约1”是指0.9到1.1。

在一个实施例中，本发明提供了以下式(I)的化合物：

其中，

X是C、N和C-OMe；

R

R

R

R

R

R

在另一个实施例中，式(I)的化合物选自：

/>

在最优选的实施例中，式(I)的化合物是：

在一个实施例中，本发明提供了由式(I)的化合物2k得到的化合物芸香宁碱(2)：

在一个实施例中，本发明提供了通过胺插入法制备通式(I)的喹诺酮的方法。

本方法可以通过使用预制炔酮在一锅法中使用添加剂和氨源的方案以高产率和高纯度来进行。该新开发的方法从预制炔酮(式I)开始，如图式1所示。

/>

图式1：由式II合成式I

其中，

X是C、N和C-OMe；

R

R

R

R

R

R

该方法可以非常有效地用多种底物(substrate)进行，并且是最适合于工业规模生产喹诺酮和类似物的高度可行策略。此外，该方法最适合于生成多种包含喹诺酮部分的中间体和相关分子。所有的反应/实验都包括单个反应产物的纯化和系统表征，如在一般方法中所示。

制备喹诺酮和类似物、特别是通过如图式1所示的胺插入法制备喹诺酮和类似物的该方法是包括使用添加剂和氨源以及其他反应参数的方案的最方便和简单的方法。

具体地，将式(II)的溴芳基炔酮化合物与无机碱如K

在一个优选的实施例中，本发明提供了制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中，用氨源如碳酸铵、氨在约80-120℃下处理式(II)的炔酮约8-15小时。

在一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的喹诺酮的方法，其中，作为添加剂的金属卤化物选自碘化铜、溴化铜和氯化铜。

在一个实施例中，本发明提供了通式(II)的化合物：

其中，取代基R

在另一个实施例中，式(II)的化合物选自：

在最优选的实施例中，式(II)的化合物是：

在另一个实施例中，本发明提供了制备具有通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法。

在另一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中用氨源如碳酸铵、氨处理式(II)的炔酮。

在一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法，其中，作为添加剂的金属卤化物选自碘化铜、溴化铜和氯化铜。

在另一个实施例中，本发明提供了将通式(I)的喹诺酮作为中间体制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法。

和他草喹诺酮(7)

在另一个实施例中，本发明提供了制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括以下步骤。

在另一个实施例中，本发明具体地提供了制备8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)的方法；以及其作为全合成和他草喹诺酮F(7)的中间体的用途。

在另一个实施例中，本发明提供了制备和他草喹诺酮F(7)的方法，包括以下步骤：将8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)进行溴化，得到相应的溴化产物(8)；在碘化铜的存在下，用甲醇钠处理溴化产物(8)得到和他草喹诺酮F(7)。

缩写列表

HPLC＝高压液相色谱

TLC＝薄层色谱

NMR＝核磁共振

UV＝紫外

HRMS＝高分辨率质谱

GC＝气相色谱

IR＝红外光谱

DCM＝二氯甲烷

THF：四氢呋喃

DCM：二氯甲烷

实验中使用的材料和方法

在该方法中使用的试剂和化学品购自AVRA或Spectrochem或Sigma-Aldrich，并且无需任何进一步纯化而直接使用。在该方法中，用试剂级溶剂进行后处理和纯化步骤。所有的反应/实验步骤都通过薄层色谱法进行监控，并且使用结晶或色谱法或蒸馏或萃取或过滤对获得的粗产物进行纯化，以便以良好产率获得纯化合物。此外，使用各种分析和光谱方法系统地表征所有获得的化合物/产物。

测量方法

高分辨率质谱(HRMS)由Xero-G2-XS-QTOF HRMS仪和Thermo Fisher ScientificExactive(APCI)仪获得。在CDCl

示例

以下示例通过说明的方式给出并且因此不应被解释为限制本发明的范围。

示例1：2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2a)

示例2：2-(4-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(2b)

示例3：2-(4-乙基苯基)喹啉-4(1H)-酮(2c)

示例4：2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4(1H)-酮(2d)

示例5：2-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2e)

示例6：2-(2-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(2f)

示例7：5-溴-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2g)

示例8：6-苯基-[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-g]喹啉-8(5H)-酮(2h)

示例9：6-(2-氟苯基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-g]喹啉-8(5H)-酮(2i)

示例10：2-(4-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2j)

示例11：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2k)

示例12：2-环己基喹啉-4(1H)-酮(2l)

示例13：2-甲基喹啉-4(1H)-酮(2m)

示例14：2-环丙基喹啉-4(1H)-酮(2n)

示例15：8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)

示例16：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮，芸香碱(1)

示例17：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基喹啉，芸香宁碱(2)

示例18：2-丁基喹啉-4(1H)-酮，假单素IV(3)

示例19：2-庚基喹啉-4(1H)-酮，假单素VII(4)

示例20：2-辛基喹啉-4(1H)-酮，假单素VIII(5)

示例21：2-十二烷基喹啉-4(1H)-酮，假单素XII(6)

如图式1所示的制备式I的化合物(2a-2o)的程序

图式1：由式II合成式I

其中，

X是C、N和C-OMe；

R

R

R

R

R

R

一般程序1：在室温下，向Ace压力管(Sigma)中的式II的炔酮(0.2mmol)在非质子极性溶剂如甲酰胺、N,N,二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氨源如氨或碳酸铵(1.0mmol)和金属卤化物如碘化铜(0.02mmol)，紧闭盖子，将反应混合物在预热的油浴中于100℃加热12小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和冷水(5mL)稀释，分层并用EtOAc(5mL×2)萃取水层。将混合的有机萃取物用盐水溶液(5mL)洗涤，用Na

示例1：2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2a)

在室温下，向Ace压力管(Sigma)中的炔酮1a(57.0mg，0.2mmol)在甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铵(97mg，1.0mmol)和碘化铜(4.0mg，0.02mmol)，紧闭盖子，将反应混合物在预热的油浴中于100℃加热12小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和冷水(5mL)稀释，分层并用EtOAc(5mL×2)萃取水层。将混合的有机萃取物用盐水溶液(5mL)洗涤，用Na

按照上述示例1(2a)所述的程序和包括相应的式II的反应物、碘化铜和甲酰胺作为溶剂的一般程序，来合成式2b-2o的化合物。

示例16：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮，芸香碱(1)

在0℃下，向2k(30mg，0.11mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中加入NaH(9mg，0.22)和MeI(18L，0.33)，并在室温下继续搅拌3小时，用饱和NH

示例17：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基喹啉，芸香宁碱(2)

室温下，向2k(30mg，0.11mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入K

示例18：2-丁基喹啉-4(1H)-酮，假单素IV(3)

按照一般程序1，用炔酮1n，制备淡棕色固体的假单素IV(3)(31.7mg，79％)。

示例19：2-庚基喹啉-4(1H)-酮，假单素VII(4)

按照一般程序1，用炔酮1o，制备浅棕色固体的假单素VII(4)(39.8mg，82％)；R

示例20：2-辛基喹啉-4(1H)-酮，假单素VIII(5)

按照一般程序1，用炔酮1p，制备浅棕色固体的假单素VIII(5)(39.0mg，76％)；R

示例21：2-十二烷基喹啉-4(1H)-酮，假单素XII(6)

按照一般程序1，用炔酮1q，制备浅棕色固体的假单素XII(6)(48.8mg，78％)；R

本发明还提供了由上面获得的产物之一(2o)来全合成和他草喹诺酮F(7)的简明方法，描述如下：

向8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)(100mg，0.31mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(60mg，0.35mmol)的乙腈(5mL)溶液，并在室温下继续搅拌。搅拌2小时后，用CH

式II的2-溴芳基-炔酮的制备

其中，X＝C、N、C-OMe；R

一般程序2：用于合成代表性喹诺酮的式II的2-溴芳基炔酮(1a-1s)的制备

在-25℃至-15℃下，将碱如LiHMDS或n-BuLi(1.6M，5mmol)加入到搅拌的炔烃(6mmol)的无水THF(30mL)溶液中，并在同样的温度下将所得反应混合物再搅拌15分钟至半小时。向其中逐滴滴加2-溴芳基醛(5mmol)的THF(5mL)溶液，使其升温至室温，用TLC监测反应。在起始材料完全消耗后(通过TLC监测)，通过逐滴滴加饱和NH

按照一般程序2和相应的具体起始材料，制备了下列化合物。

示例33：1-(2-溴苯基)丁基-2-炔-1-酮(1l)：在0℃下，向2-溴苯甲醛(925mg，5.0mmol)在10mL THF的搅拌溶液中加入1-丙炔基溴化镁(12.0mL，0.5M在THF中，6.0mmol)，搅拌1小时，用饱和NH

示例40：1-(2-溴-3-甲氧基-6-辛基苯基)丁基-2-炔-1-酮(1s)

将双颈圆底烧瓶在高真空下脱气，在N

在0℃下，向辛基-溴-醛(530mg，1.62mmol)在10mL THF中的搅拌溶液中加入1-丙炔基溴化镁(3.9mL，0.5M在THF中，1.95mmol)，搅拌1小时，用饱和NH

所开展工作的意义

鉴于喹诺酮的重要性，提出了一种在CuI存在下由2-溴芳基-炔酮和作为氨源的碳酸铵制备喹诺酮的新颖且高效的方法。炔酮可以从容易获得的商业材料中用两步骤方法容易地获得。由我们提出的本发明的合成式I的取代喹诺酮的方法是合成几种喹诺酮的非常有效的新方法，也是分别合成其天然产物假单素IV、VII、VIII、XII和和他草喹诺酮F的方法。

本发明的优点

下面给出了本发明的方法的各种优点。

1.本发明的方法是制备喹诺酮和类似物，特别是通过胺插入法制备喹诺酮和类似物的高效和可放大生产的方法。

2.本发明的优点是所述方法可以通过使用氨源和添加剂一锅法操作。

3.本发明的另一个优点是包括非常可行的反应参数。

4.产物的分离和/或纯化是直接的。

5.这是生产喹诺酮和类似物，特别是喹诺酮的有吸引力和经济的方法。

6.所述方法可用于生产大量的过程中间体和喹诺酮类似物。

7.所述方法可以直接合成芸香碱。

8.所述方法可以直接合成芸香宁碱。

9.所述方法可以直接合成假单素IV。

10.所述方法可以直接合成假单素VII。

11.所述方法可以直接合成假单素VIII。

12.所述方法可以直接合成假单素XII。

13.所述方法的另一个优点包括利用开发的方法合成的喹烯酮用于天然产物和他草喹诺酮F的合成。