一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法。

背景技术

(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，英文名:(R)-3-aminopiperidinedihydro chloride，CAS：334618-23-4，白色至类白色晶体，是制备抗2型糖尿病药物利拉利汀、阿格列汀的重要中间体。阿格列汀(Alogliptin)是由日本武田公司开发的选择性DPP-IV抑制剂，于2010年12月经美国FDA批准上市，商品名Nesina。另一种新型高选择性DPP-IV抑制剂利拉利汀(Linagliptin)是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于2011年5月获FDA批准上市，商品名为Tradjenta。

(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，主要有以下三种：

第一种，化学拆分法：专利WO2007075630和WO2008028654以3-氨基吡啶为原料，在金属催化剂作用催化氢化，得到3-氨基哌啶，再经手性拆分剂拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，该方法需要高压反应釜和价格昂贵的催化剂，收率低等缺点。专利WO2011160037公开了一种以3-乙酰氨基吡啶为原料，经高压催化氢化，强碱水解，拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该方法需要高压反应釜和价格昂贵的催化剂，且氢化和碱性水解反应不完全，影响拆分效果。专利CN103319399以3-哌啶甲酰胺为原料，在1-氟萘、双氧水和氟硼酸作用下，经霍夫曼重排、拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，该方法使用氟硼酸，需要使用特殊设备，不利于工业化生产。

第二种，酶拆分法：文献Adv.Synth.Catal.2008,350,807-812利用转氨酶拆分N-保护基-3-氨基哌啶的方法。专利US8338142以哌啶-3-甲酰胺利用酶进行选择性水解拆分，经霍夫曼降解得到光学纯3-氨基哌啶。利用酶的拆分方法虽然得到的产品光学纯度高，但酶较难获得，来源受限，且成本高，难以实现工业化生产。

第三种，手性源合成法：专利JP2007262040和CN101955457均需以D-谷氨酸为原料，利用天然的手性中心来获得手性源。该方法有如下缺点：1)步骤多，操作繁琐；2)中间体水溶性大，难以纯化；3)特殊杂质难以除去，需要柱层析纯化。专利WO2007112368以D-鸟氨酸盐酸盐为原料，经酯化、环合、还原和成盐得到目标产物。该方法第一步需要超低温条件，用到价格贵、危险性高、难于后处理的四氢铝锂，操作繁琐，不利于工业化生产。专利CN105111134以N-Boc-3-哌啶酮为原料，与对映纯(R)或(S)-叔丁基亚磺酰胺反应，经还原、水解成盐得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该方法第二步收率48-55％，使用的(R)或(S)-叔丁基亚磺酰胺价格贵，原子利用率低，导致生产成本高。

发明内容

为了克服以上问题，本发明公开了一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法。以N-Boc-3-哌啶酮为原料，在脱水剂存在下，与(S)-α-甲基苄胺缩合，经还原剂还原后，在富马酸中发生差向异构，再经D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、脱苄基成盐，得到目标产物(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该制备方法原料易得，收率远高于传统化学拆分，操作简便，手性纯度高，适用工艺化生产。

本发明提供的一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法，包括如下操作步骤：

第一步，N-Boc-3-哌啶酮、脱水剂与(S)-α-甲基苄胺在有机溶剂A中发生缩合反应，反应结束后经过滤、浓缩得中间体I；

第二步，中间体I与还原剂在醇中反应，经淬灭、萃取、浓缩后得中间体II；

第三步，中间体II与富马酸在丙酮中成盐，经碱性水溶液调pH至中性后，和D-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，碱解制得中间体III；

第四步，中间体III与钯碳在有机溶剂B的混合溶剂中脱保护，然后在浓盐酸中成盐，制得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。

采用方程式表示如下：

进一步地，所述第一步中，有机溶剂A选自甲苯或四氢呋喃。

进一步地，所述第一步中，脱水剂选自无水硫酸镁、3分子筛或4A分子筛。

进一步地，所述第一步中，N-Boc-3-哌啶酮与(S)-α-甲基苄胺摩尔比为1:1.0-1.1；N-Boc-3-哌啶酮与脱水剂的重量比为1：2-3。

进一步地，所述第二步中，还原剂选自NaBH

进一步地，所述第二步中，中间体I与还原剂摩尔比为1.0:1.0-1.5。

进一步地，所述第三步中，中间体II、富马酸与D-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1：1：1。

进一步地，所述第三步中，两次所用碱选自KOH或NaOH。

进一步地，所述第四步中，有机溶剂B选自乙醇或异丙醇。

进一步地，所述第四步中，中间体III、钯碳、浓盐酸和有机溶剂B的重量比为1：0.03-0.05：2.0-2.5：7.0-9.0。

本发明具有以下优势：

1、利用(S)-α-甲基苄胺与N-Boc-3-哌啶酮进行还原氨化，所得中间体II在富马酸作用下在丙酮中发生差向异构化，得到富马酸盐(S,3R)/(S,3S)值>9/1，再经D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分碱解得到中间体III，该步收率高达80-85％，远高于传统化学拆分理论收率50％。

2、该方法反应条件温和，操作简便，安全可控，原料便宜易到，具有成本和路线优势，适合工业化放大生产。

具体实施例

实施例1中间体I的合成

氮气保护下，向反应瓶中加入400mL甲苯、N-Boc-3-哌啶酮(49.8g，0.25mol)、无水硫酸镁(99.6g)和(S)-α-甲基苄胺(30.3g，0.25mol)，20-30℃搅拌16小时，HPLC中控原料N-Boc-3-哌啶酮＜2％，过滤，滤液减压浓缩得72.0g黄色油状物中间体I，HPLC:94.7％，收率90.2％，LC-MS(m/z)303.2(M+H

实施例2中间体I的合成

氮气保护下，向反应瓶中加入400mL四氢呋喃、N-Boc-3-哌啶酮(49.8g，0.25mol)、3A分子筛(149.4g)和(S)-α-甲基苄胺(33.3g，0.275mol)，20-30℃搅拌16小时，HPLC中控原料N-Boc-3-哌啶酮＜2％，过滤，滤液减压浓缩得74.8g黄色油状物中间体I，HPLC:92.2％，收率91.3％，LC-MS(m/z)303.2(M+H

实施例3中间体II的合成

向反应瓶中加入300mL甲醇和中间体I(72.0g，HPLC94.7％，0.226mol)，搅拌呈全溶状态，降温至-10-0℃，分批加入NaBH

实施例4中间体II的合成

向反应瓶中加入300mL甲醇和中间体I(74.8g，HPLC92.2％，0.228mol)，搅拌呈全溶状态，降温至-10-0℃，分批加入NaBH

实施例5中间体III的合成

向反应瓶中加入400mL丙酮和富马酸(24.6g，0.212mol)，搅拌10分钟，加入中间体II(67.6g，HPLC94.9％，0.212mol)/600mL丙酮溶液，加热至回流搅拌4-5小时，常压蒸出约700mL丙酮，HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值67/33，缓慢降至室温搅拌10-12小时，HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值79/21，再降至0-5℃搅拌2小时，过滤，冷丙酮淋洗滤饼，干燥得白色固体富马酸盐80.4g，(S,3R)/(S,3S)比值92/8；

富马酸盐(80.4g)和400mL异丙醇混合，滴加60mL10％NaOH溶液调pH＝7，加入D-二对甲基苯甲酰酒石酸(81.9g，0.212mol)，加热回流2小时，缓慢降至0-5℃，过滤，得白色固体131.5g。将所得白色固体中和200mL二氯甲烷混合，滴入20％NaOH调pH＝10-12,室温搅拌30分钟，分层，二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机层合并，饱和食盐水洗，有机层减压浓缩，有机层减压浓缩得中间体III54.5g，HPLC99.4％，收率84.5％。

实施例6中间体III的合成

向反应瓶中加入400mL丙酮和富马酸(24.9g，0.214mol)，搅拌10分钟，加入中间体II(70.3g，HPLC92.6％，0.214mol)/600mL丙酮溶液，加热至回流搅拌4-5小时，常压蒸出约700mL丙酮，HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值65/35，缓慢降至室温搅拌10-12小时，HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值77/23，再降至0-5℃搅拌2小时，过滤，冷丙酮淋洗滤饼，干燥得白色固体富马酸盐81.6g，(S,3R)/(S,3S)比值91/9；

富马酸盐(81.6g)和400mL异丙醇混合，滴加65mL10％NaOH溶液调pH＝7，加入D-二对甲基苯甲酰酒石酸(82.6g，0.214mol)，加热回流2小时，缓慢降至0-5℃，过滤，得白色固体132.1g。将所得白色固体中和200mL二氯甲烷混合，滴入20％NaOH调pH＝10-12,室温搅拌30分钟，分层，二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机层合并，饱和食盐水洗，有机层减压浓缩，得中间体III53.8g，HPLC99.2％，收率82.7％。

实施例7(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成

向氢化反应器中加入中间体III(54.5g，0.179mol)、10％钯碳(1.6g)和450mL无水乙醇，经氮气置换3次，通入氢气至1.0MPa，40-50℃搅拌12小时，降至室温，氮气破空后，过滤，滤液滴入109g浓盐酸，加热回流1小时至全溶，缓慢降至0℃搅拌1小时，过滤，干燥后得白色固体(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐28.1g，HPLC99.6％，收率90.7％，

实施例8(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成

向氢化反应器中加入中间体III(53.8g，0.177mol)、10％钯碳(2.7g)和485mL异丙醇，经氮气置换3次，通入氢气至1.0MPa，40-50℃搅拌12小时，降至室温，氮气破空后，过滤，滤液滴入134.5g浓盐酸，加热回流1小时至全溶，缓慢降至0℃搅拌1小时，过滤，干燥后得白色固体(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐27.2g，HPLC99.5％，收率88.2％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。