奥希替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，更具体地说，涉及奥希替尼中间体1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的制备方法。

技术背景

奥希替尼(Osimertinib AZD9291)原研于英国阿斯利康制药公司是一种口服不可逆的第三代EGFR-TKI，用于非小细胞肺癌的治疗，其通过半胱氨酸-797残基与EGFR敏感型突变位点结合形成不可逆的共价键，具有选择性抑制癌细胞作用，可选择性抑制EGFR敏感突变(Del-19、L858R)和耐药突变(T790M),且对EGFR野生型的抑制性较低，因此也具有较高的安全性，其为出现T790M突变获得性耐药的患者带来了新曙光。

对奥希替尼的合成路线进行改进和优化，以期降低奥希替尼的合成成本，也成为国内外各个制药公司及高校的研究热点。其中1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚(下式IV所示化合物)是众多合成奥希替尼路线的路线中的中间体：

目前式IV所示化合物的合成方法主要采用AlCl

目前现有技术公开的1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的合成方法存在的问题是2,4-二氯嘧啶两个位置氯取代选择性低，导致总产率低。因此，开发一种新型1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的绿色环保高效合成方法具有较大的理论研究意义和实际应用价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明一方面的目的是提供一种奥希替尼中间体，1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的制备方法，该制备方法反应条件温和、收率高、步骤简单且适合工业化生产。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

式I所示化合物的制备方法，其包括将式II所示化合物与式III所示化合物，在三氟甲磺酸金属盐的存在下进行偶联反应，得到式I所示化合物，其反应式如下：

其中R

所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锰、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钬、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸铒，或其组合。

在本发明的另一更优选例中，式I、II和III所示化合物中，R

在本发明的另一更优选例中，式I、II和III所示化合物中，R

在另一优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪。在另一优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪与三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锰、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钬、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸镥、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸铕和三氟甲磺酸铒中的一种或多种的组合。

在本发明的另一更优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸钪与三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁和三氟甲磺酸铝中的一种或多种的组合。

在本发明的另一更优选例中，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合。

在另一优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为25～5:1。在本发明的另一更优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为20～7:1，例如，15:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1。在本发明的另一更优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为15～9:1。在另一优选例中，三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合使用时，三氟甲磺酸锌为2,4二氯嘧啶摩尔量的30～50％。在另一优选例中，三氟甲磺酸钪为2,4二氯嘧啶摩尔量的2～5％。

在另一优选例中，偶联反应使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4二氧六环、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳，或其组合。在另一优选例中，偶联反应使用的溶剂选自乙腈。

在另一优选例中，偶联反应的温度为60～100℃，时间为4～36小时。在本发明的另一更优选例中，偶联反应的温度为70～90℃，时间为18～28小时。

在另一优选例中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:1～2。在本发明的另一更优选例中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:1～1.3，例如1:1.1、1:1.2，1:1.3。

本发明另一方面提供了三氟甲磺酸钪，或者三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的组合在催化卤代嘧啶化合物与含碳碳双键的化合物进行偶联反应中的用途，其中卤代嘧啶化合物中卤素连接的碳与碳碳双键中的一个碳形成新的碳碳单键。

在另一优选例中，所述用途中，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的组合中三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为25～5:1，更优选20～7:1。

在另一优选例中，所述用途中，所述卤代嘧啶化合物选自式II所示化合物，所述含碳碳双键的化合物选自式III所示化合物，所述偶联反应的反应式如下所示：

其中R

在另一优选例中，式I、II和III所示化合物中，R

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

本发明的上述优点和步骤结合下面附图与实施例的描述中将变得非常明显和容易理解，其中：

图1为本发明得到的1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图2为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-溴吲哚的核磁共振氢谱。

图3为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-溴吲哚的核磁共振氢谱。

图4为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-甲氧基吲哚的核磁共振氢谱。

图5为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氯吲哚的核磁共振氢谱。

图6为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5,6-二氯吲哚的核磁共振氢谱。

图7为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氯吲哚的核磁共振氢谱。

图8为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氟吲哚的核磁共振氢谱。

图9为1,5-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图10为1,2,5-三甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图11为1,2-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图12为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-碘吲哚的核磁共振氢谱。

图13为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吲哚的核磁共振氢谱。

图14为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)4-氯吲哚的核磁共振氢谱。

图15为1-甲基-3-(5-甲氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图16为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲氧基吲哚的核磁共振氢谱。

图17为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-甲氧基吲哚的核磁共振氢谱。

图18为1,4-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图19为1,6-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图20为1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图21为1-苯基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图22为1-甲基-3-(5-乙氧羰基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图23为1-甲基-2-苯基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图24为1-甲基-3-(5-苄氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图25为1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-噻吩[2,3-D]嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图26为1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-6-三氟甲基吲哚的核磁共振氢谱。

图27为1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-2-甲氧羰基吲哚的核磁共振氢谱。

图28为1,7-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

图29为1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氰基吲哚的核磁共振氢谱。

图30为1-环丙基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振氢谱。

具体实施方式

针对现有技术存在的缺点，本申请发明人经过深入的研究发现以三氟甲磺酸金属盐，尤其是三氟甲磺酸钪，或者三氟甲磺酸锌和其它三氟甲磺酸金属盐的组合作为易斯酸，催化1-甲基吲哚及其衍生物与2,4-二氯嘧啶及其衍生物偶联反应生成1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚其衍生物，具有反应条件温和、步骤简单，官能团耐受范围广、产物收率高的优点。

在筛催化剂条件的的过程中，发明人以2-氯-4-嘧啶与1-甲基吲哚进行偶联反应生成1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚为例，使用多种三氟甲磺酸金属盐进行了实验，包括三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝，三氟甲磺酸钪等，发现这些三氟甲磺酸金属盐均可促进2-氯-4-嘧啶与1-甲基吲哚进行偶联反应，只是产率差别较大。尽管做了很多努力，但仍然无法将这些三氟甲磺酸金属盐的用量降为催化量，故前期筛条件所用三氟甲磺酸金属盐为促进量的单一三氟甲磺酸金属盐，结果发现促进量的单一三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪均可使偶联反应进行的比较完全，其中使用促进量的单一三氟甲磺酸钪的可使反应达到最佳的选择性和产率。但鉴于钪盐的价格和其对人体的危害性，发明人在保证催化效果的情况下，尝试降低三氟甲磺酸钪的用量，为此，实验了三氟甲磺酸钪与其他三氟甲磺酸金属盐的组合对上述偶联反应的催化效果。具体实验了以下组合：三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铁和三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铝和三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镍和三氟甲磺酸钪(部分组合的实验结果参加表1)。发明人最终发现三氟甲磺酸钪和三氟甲磺酸锌的催化效果最好，并在此基础上摸索了三氟甲磺酸钪和三氟甲磺酸锌的组合中两者的比例(参见下面的三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪比例和用量比例优化实验)，最终筛选出了催化量的三氟甲磺酸钪的与促进量的其他三氟甲磺酸金属盐的组合作为上述偶联反应催化剂。

本发明的三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合中三氟甲磺酸锌作为脱卤偶联反应的促进剂，三氟甲磺酸钪作为脱卤偶联反应的催化剂，两种路易斯酸具有协同作用。虽然三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪各自单独以促进量级别加入时均可使反应进行完全，但是当三氟甲磺酸钪以催化量级别协同促进催化量级别的三氟甲磺酸锌加入反应体系中时，可使反应产物选择性进一步提高，可以认为是路易斯酸促进的路易斯酸催化反应，通过协同作用提高2,4-二氯嘧啶的两个C-Cl键的反应活性，从而提高其反应选择性。

本发明的描述中，“促进量”是底物的0.3～0.6当量，不包括0.3当量，“催化量”是底物的0.005～0.3当量，包括0.3当量。

反应条件优化实验：

下表1中涉及的编号为1的实验组是1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的制备过程，该制备的过程如下：

10ml反应管中，加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.05mol)、三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.37equiv)、三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.03equiv)，惰性气体保护下加入1-甲基吲哚(78.6mg，1.2equiv)、乙腈(2.5mL)，加热至80℃反应24h。30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得淡黄色固体，产率90％。

1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的核磁共振谱如下：

1

13

以上述1-甲基吲哚和2,4二氯嘧啶合成1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的制备过程为标准反应条件，通过对催化剂用量、溶剂选择、反应温度以及时间等条件进行优化，获得最佳反应条件。

以下实验组编号1-2至1-26是以标准反应条件为基础，改变底物、溶剂、催化剂、反应时间和温度等，对不同反应条件下的目标产物收率进行了对比，结果见表1。

表1

从表1中实验组编号1-1至1-4的比较可以看出，1-甲基吲哚的用量增加并不会使收率明显提高，考虑到原料成本及增加1-甲基吲哚的用量可能会导致副产物增加，最终确定原料1-甲基吲哚的用量为1.2equiv。

从上述表1中实验组编号1-1及1-5至1-11的对比可以看出，1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶之间的偶联反应最好是在有三氟甲磺酸钪的环境中进行，促进量级别的三氟甲磺酸锌和催化量级别的三氟甲磺酸钪的组合可以提高目标产物的选择性，可以获得较高的目标产物收率，同时催化剂的使用成本也不高。

从上述表1中实验组编号1-1及1-12至1-18的比较可以看出，1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶之间的偶合反应最好在单一有机溶剂中进行，在有机溶剂中掺入催化量的水会使目标产物收率降低，而乙腈是该反应的最佳反应溶剂，可以获得较高的目标产物收率。

从上述表1中实验组编号1-1及1-19至1-26的比较可以看出，1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶之间的偶合反应随着反应时间的延长和反应温度的提高，目标产物收率明显提高，但是当温度提高到90℃以上，反应时间超过24小时，目标产物的收率增加不明显，有所降低，可能是副反应导致，因此反应温度为80℃，反应时间为24h是该反应最佳反应条件。

以下实验组编号2-2至2-15是以标准反应条件为基础，改变与三氟甲磺酸钪组合的三氟甲磺酸金属盐，以及它们的比例和用量，得到了不同的反应结果，具体结果见表2。

表2.

从表2中实验组编号2-1至2-15的比较可以看出，Sc(OTf)

1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的制备方法

在本发明的一个优选具体实施例中，1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的制备方法包括以下步骤：

将2,4-二氯-嘧啶和1-甲基吲哚在三氟甲磺酸金属盐的存在下进行偶联反应，得到1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，其反应式如下：

可用于该偶联反应的三氟甲磺酸金属盐包括但不局限于三氟甲磺酸钪，或者三氟甲磺酸钪与三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铝中的一种或多种的组合，优选三氟甲磺酸锌和三氟甲磺酸钪的组合；优选地，三氟甲磺酸锌与三氟甲磺酸钪的摩尔量比为25～5:1，更优选20～7:1；优选地，三氟甲磺酸锌为2-氯-4-嘧啶摩尔量的30～50％，三氟甲磺酸钪为1-甲基吲哚摩尔量的2～5％；优选地，所述偶联反应使用的溶剂包括但不局限于乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4二氧六环、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳，优选乙腈；偶联反应的温度为60～100℃，时间为4～36小时，更优选70～90℃，时间为18～28小时；偶联反应体系中2-氯-4-嘧啶基与1-甲基吲哚的摩尔比为1:1～2，更优选1:1～1.3。反应完成后，处理反应液，得到1-甲基(2-氯-4-嘧啶基)吲哚。

本说明书的描述中，烷基、烷氧基、酯基、苯基、苄基、萘基和苯磺酰基等基团，可以是非取代的，也可以是取代的，可以由一种取代基取代，也可以由多种取代基取代，由多种取代基取代式时，取代基可以是相同也可以是不同的，如无特别指出，“取代”或“取代的”，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、苄基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基等取代基所取代。

相对现有技术，本发明提供了一种新的制备奥希替尼中间体，1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚及其衍生物的方法，与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下优势效果：

1.催化效果好，1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的产率达到80％以上，其部分衍生物的产率达到80％以上，并且对氯取代选择性高。

2.反应条件温和，操作方便，后处理简单

3.所用催化剂价格低廉，容易得到、生产成本低。

4.通过采用两种路易斯酸实现选择性识别两种不同位置的碳氯键，实现了碳氯键高选择性交叉偶联。

为使本发明的上述特征、优点和目的能够更加明了易懂，下面结合具体实施方式对本发明内容做详细的说明。下面的描述中阐述了许多具体细节以便于充分理解本发明。

以下实施例中涉及的原料如果没有特殊说明，均为常规的市售产品。

以下实施例1～34是以各种取代1-甲基吲哚与各种取代的2,4-二氯嘧啶之间的脱氯偶联反应为例进行说明。

实施例1 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-溴吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(97.7mg，0.656mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(88.2mg，0.243mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(9.7mg，0.02mmol)、1-甲基-5-溴吲哚(172mg，0.82mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-溴吲哚，产率53％。

1

13

实施例2 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-溴吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-7-溴吲哚(131.3mg，0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-溴吲哚，产率45％。

1

13

实施例3 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-甲氧基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(37.3mg，0.25mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(33.6mg，0.093mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(3.7mg，0.008mmol)、1-甲基-5-甲氧基吲哚(49mg,0.305mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-甲氧基吲哚，产率97％。

1

13

实施例4 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氯吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(149mg，1.0mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(134.6mg，0.37mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(14.8mg，0.03mmol)、1-甲基-6-氯吲哚(200mg,1.207mmol)、和乙腈(3.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氯吲哚，产率58％。

1

13

实施例5 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5,6-二氯吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(111.8mg，0.75mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(100.9mg，0.278mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(11.1mg，0.023mmol)、1-甲基-5,6-二氯吲哚(187.5mg,0.938mmol)、和乙腈(3mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5,6-二氯吲哚，产率42％。

1

13

实施例6 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氯吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(134.5mg，0.37mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(14.8mg，0.03mmol)、1-甲基-5-氯吲哚(207mg,1.25mmol)、和乙腈(3.0mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氯吲哚，产率84％。

1

13

实施例7 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-苄氧基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-5-苄氧基吲哚(148.3mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-苄氧基吲哚，产率45％。

实施例8 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-硝基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(59.6mg，0.4mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(53.8mg，0.148mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.9mg，0.012mmol)、1-甲基-5-硝基吲哚(88.1mg,0.5mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-硝基吲哚，产率46％。

实施例9 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氟吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-5-氟吲哚(93.2mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-5-氟吲哚，产率56％。

1

13

实施例10 1,5-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(59.6mg，0.4mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(53.8mg，0.148mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.9mg，0.012mmol)、1,5-二甲基吲哚(82mg,0.56mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,5-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率69％。

1

13

实施例11 1,2,5-三甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(26.8mg，0.18mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(24.2mg，0.067mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(2.7mg，0.005mmol)、1,2,5-三甲基吲哚(37.5mg,0.236mmol)、和乙腈(1mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,2，5-三甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率91％。

1

13

实施例12 1,2-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(40.2mg，0.27mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(36.3mg，0.1mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(4mg，0.08mmol)、1,2-二甲基吲哚(55mg,0.378mmol)、和乙腈(1.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,2-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率75％。

1

13

实施例13 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)5-碘吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(44.7mg，0.3mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(40.4mg，0.111mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(4.4mg，0.009mmol)、1-甲基-5-碘吲哚(106.8mg,0.414mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)5-碘吲哚，产率51％。

1

13

实施例14 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4氟吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(67.1mg，0.45mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(60.5mg，0.167mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(6.7mg，0.014mmol)、1-甲基-4-氟吲哚(84mg,0.563mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4氟吲哚，产率48％。

1

13

实施例15 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)4-氯吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(89.4mg，0.6mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(80.7mg，0.222mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(8.9mg，0.018mmol)、1-甲基-4氯吲哚(124.2mg,0.75mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)4-氯吲哚，产率63％。

1

13

实施例16 1-甲基-3-(5-甲氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶(89.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(78.6mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率83％。

1

13

实施例17 1-甲基-3-(6-甲基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入6-甲基-2,4-二氯嘧啶(81.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(78.6mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(6-甲基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率85％。

实施例18 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲氧基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-6-甲氧基吲哚(100.8mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲氧基吲哚，产率47％。

1

13

实施例19 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-甲氧基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(59.6mg，0.4mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(53.8mg，0.148mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.9mg，0.012mmol)、1-甲基-4-甲氧基吲哚(77.4mg,0.48mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-甲氧基吲哚，产率65％。

1

13

实施例20 1,4-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1,4-二甲基吲哚(90.8mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,4-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率55％。

1

13

实施例21 1,6-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(34.3mg，0.23mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(31mg，0.085mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(3.4mg，0.007mmol)、1,6-二甲基吲哚(41.7mg,0.288mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,6-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率74％。

1

13

实施例22 1-甲基-3-(2-氯-4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(102.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(81.9mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-噻吩并[3,2-d]嘧啶基)吲哚，产率83％。

实施例23 1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-甲硫基-2,4-二氯嘧啶(97.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(81.9mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率85％。

1

13

实施例24 1-苯基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(48.2mg，0.323mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(43.5mg，0.120mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(4.8mg，0.010mmol)、1-苯基吲哚(75mg,0.388mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-苯基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率65％。

1

13

实施例25 1-甲基-3-(5-乙氧羰基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-乙氧羰基-2,4-二氯嘧啶(110.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(81.9mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-乙氧羰基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率62％。

1

13

实施例26 1-甲基-2-苯基3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(59.6mg，0.4mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(53.8mg，0.148mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.9mg，0.012mmol)、1-甲基-2-苯基吲哚(99.5mg,0.48mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-2-苯基吲哚，产率87％。

1

13

实施例27 1-甲基-3-(5-苄氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-苄氧基-2,4-二氯嘧啶(102.0mg，0.4mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(53.8mg，0.148mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.9mg，0.012mmol)、1-甲基吲哚(62.9mg,0.48mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-苄氧基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率70％。

1

13

实施例28 1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-噻吩[2,3-D]嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶(102.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(81.9mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-噻吩[2,3-D]嘧啶基)吲哚，产率87％。

1

13

实施例29 1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-6-三氟甲基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-6-三氟甲基吲哚(120mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-6-三氟甲基吲哚，产率55％。

1

13

实施例30 1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-2-甲氧羰基吲哚

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(89.4mg，0.6mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(80.7mg，0.222mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(8.9mg，0.018mmol)、1-甲基-2-甲氧羰基吲哚(142mg,0.75mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲硫基-2-氯-4-嘧啶基)-2-甲氧羰基吲哚，产率21％。

1

13

实施例31 1,7-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二氯嘧啶(74.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1,7-二甲基吲哚(87.1mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1,7-二甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率83％。

1

13

实施例32 1-甲基-3-(5-甲基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-甲基-2,4-二氯嘧啶(81.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(78.7mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-甲基-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率68％。

实施例33 1-甲基-3-(5-氟-2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入5-氟-2,4-二氯嘧啶(83.5mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(78.7mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(5-氟-2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率69％。

实施例34 1-甲基-3-(2-碘-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二碘嘧啶(165.9mg，0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基吲哚(78.7mg,0.6mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-碘-4-嘧啶基)吲哚，产率47％

实施例35 1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氰基吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二碘嘧啶(165.9mg，74.5mg,0.5mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(67.3mg，0.185mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(7.4mg，0.015mmol)、1-甲基-6氰基吲哚(97.6mg,0.625mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-甲基-3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氰基吲哚，产率61％。

1

13

实施例36 1-环丙基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚的合成

反应管(10mL)中加入2,4-二碘嘧啶(53.6mg，0.36mmol)、促进剂三氟甲磺酸锌(48.4mg，0.133mmol)、催化剂三氟甲磺酸钪(5.3mg，0.011mmol)、1-环丙基吲哚(71mg,0.45mmol)、和乙腈(2.5mL)，在80℃反应24h，30ml乙酸乙酯猝灭反应，将上述混合物加入分液漏斗中，再加入50ml饱和碳酸钠水溶液及50ml饱和氯化铵水溶液振荡2min，待分液漏斗内液体静止分层后取有机相。水相用30ml乙酸乙酯振荡润洗2次，收集全部有机相，向其内加入硅胶粉及无水硫酸钠，减压旋干后装入硅胶色谱柱内。使用250ml(PE：EA：三乙胺16：4：1)、250ml(PE：EA：三乙胺15：5：1)、250ml(PE：EA：三乙胺40：20：3)为展开剂顺次梯度洗脱。收集洗脱液，减压旋干，得1-环丙基-3-(2-氯-4-嘧啶基)吲哚，产率85％。

1

13

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。