一种含有依巴斯汀的口腔膜片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有依巴斯汀的口腔膜片及其制备方法。

背景技术

过敏性结膜炎的过敏性鼻炎(季节性和常年性)、慢性特发性荨麻疹是生活中较为常见的慢性病，过敏性鼻炎常见症状为阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒，部分伴有嗅觉减退；慢性特发性荨麻疹是因多种因素引起的过敏性疾病，一般它的全身的症状比急性荨麻疹要轻，风团时多时少，但是会经常反复的发生，长达数月或者数年之久，偶尔也会急性发作，表现和急性荨麻疹类似，瘙痒的部位会出现大小不等的红色风团，可以是圆形、椭圆形或者是不规则的形状。据世界卫生组织数据，全球有20％～30％的人被过敏症状困扰，而且发病人数呈现逐年增长的态势。对于中重度过敏性疾病，药物是唯一的治疗方式。我国过敏症发生率与国外相近，有2.7亿人受到轻重不同的过敏症困扰。尤其是生活在沿海或高寒地区的人群，有数亿人患过敏性鼻炎或过敏性哮喘，且该病的发病率呈现迅猛上升的趋势，从而带动抗组胺类药物市场的增长。

市面上多用抗组胺类药物治疗，常用的一代抗组胺药包括氯苯那敏、苯海拉明、多塞平、异丙嗪、酮替芬等，二代抗组胺药包括西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀、奥洛他定等。

依巴斯汀是一种强效、高选择性、特异性的H1受体阻断药，最早由西班牙Almirall-Prodesfarma(现为Almirall)开发，1989年12月片剂及口服溶液在西班牙批准上市，其中依巴斯汀片10mg于2014年在国内进口上市。依巴斯汀口服溶液，商品名

中国专利CN105687128A公开了一种依巴斯汀口服液体制剂及其制备方法，它包括依巴斯汀、pH调节剂、增溶剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、消泡剂、潜溶剂和水，以水为载体，通过添加增溶剂和潜溶剂以提高依巴斯汀在溶液中的溶解度，所得口服制剂中活性组分稳定性差，不易保存，对幼儿及昏迷病人来说不易吞服，且液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便，特别是口感苦，简单添加甜味剂不能有效掩盖苦味，临床顺应性差。

因此，开发一种制备过程简单、工艺稳定可控、生产效率高的方法，并能获得质量稳定的口腔膜剂具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有依巴斯汀的口腔膜片，膜片无不溶物且柔韧性较好，口感方面无苦味，有清凉甜润，具有较好的成膜性、溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，对比市场已有剂型，更适用于老人和儿童，具有极大的临床意义。

本发明的另一个目的是提供上述口腔膜片的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种含有依巴斯汀的口腔膜片,它由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1～10份，表面活性剂10～30份，甘油10～50份，乳酸1～10份，成膜剂10～30份，二氧化钛2～5份和矫味剂2～8份，其中，成膜剂为聚乙烯酸树脂和甲基纤维素；增塑剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

在一种优选方案中，本发明提供的含有依巴斯汀的口腔膜片，在其制备过程中先将活性组分依巴斯汀溶解于乳酸水溶液中制成药液，所得药液与由成膜剂、甘油和水混合制成的胶浆、表面活性剂、矫味剂和二氧化钛混合均匀后，脱泡，制成膜片，得到口腔膜片。

详细的制备过程中为：先将成膜剂加水溶解，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；活性组分依巴斯汀与乳酸水溶液混合至完全溶解，再倒入胶浆中混合，加入剩余组分(表面活性剂、矫味剂和二氧化钛)，搅拌至完全溶解，用涂布机制成薄厚均匀的湿膜后，烘干后脱模，即得依巴斯汀口腔膜片。

其中，矫味剂为山梨醇、三氯蔗糖、甘油、薄荷脑、甘露醇、糖精钠、草莓香精、苹果香精或莓果香精中的一种或几种；优选地，矫味剂为山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精和薄荷脑。

在本发明中，活性成分依巴斯汀溶解依赖pH环境，利用乳酸水溶液溶解依巴斯汀，能有效提高依巴斯汀的溶解度及稳定性，因此，控制乳酸的用量显得十分重要。

在本发明中，成膜剂的种类及用量对本发明的口腔膜片的成膜性、溶出效果和稳定性至关重要。在探索成膜剂的实验过程中，本发明发现采用水溶性较好的甲基纤维素和聚丙烯酸树脂作为成膜剂，并严格控制其投加量和配比，所得胶浆呈粘稠膏体，良好的成膜性，膜片无不溶物且柔韧性较好，口感方面无苦味，有清凉甜润，具有较好溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，对比市场已有剂型，更适用于老人和儿童，具有极大的临床意义。

而采用其他类似的成膜剂，例如，聚丙烯酸酯、明胶、淀粉和乙基纤维素，难以获得预期的效果。例如，将甲基纤维素替换成乙基纤维素，在胶浆的制备过程中，产生较多气泡及难溶性颗粒，制得的膜片柔韧性较差，溶出释放缓慢且释放不完全，化学稳定性较差。

在本发明中，成膜剂中聚丙烯酸树脂和甲基纤维素的质量比成品外观、溶出度、稳定性都会产生影响。控制成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为0.5～2.5:1，可以但不局限于0.5:1、0.8:1、1.0:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.2:1或2.5:1，所得膜片柔韧性较好，溶出迅速且完全，化学稳定性较好。在一种优选方案中，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为1.0～1.5:1，进一步优选地，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为1:1。当成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比偏高或偏低时，例如，聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为3:1时，在胶浆制备过程中，所的胶浆粘稠，气泡较多，成膜性较差，制成的膜片柔韧性较差，质地偏硬，溶出缓慢且不完全，化学稳定性较差。

在本发明中，在胶浆制备过程中，成膜剂和水的用量对胶浆的性状、成膜性和膜片外观的影响很大，控制成膜剂与纯化水的质量比例在1:3～5时，可以但不局限于1:3、1:4或1:5，所得胶浆黏稠度适中，成膜性较好，所得膜片溶出迅速且完全，化学稳定性较好。而成膜剂与水的质量比偏高或偏低时，例如，成膜剂与纯化水的质量比例在1:2或1:6时，胶浆成膜性较差，导致制成的口腔膜片的柔韧性较差和稳定性较差。

在一种优选方案中，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15～20份，甘油20～40份，乳酸2～6份，成膜剂15～25份，二氧化钛3～5份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份；成膜剂中聚乙烯酸树脂和甲基纤维素的质量比为0.5～2.5:1。

在一种更优选方案中，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油20～30份，乳酸2～6份，成膜剂20份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份；成膜剂中聚乙烯酸树脂和甲基纤维素的质量比为1.0～1.5:1。

例如，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油20份，乳酸2份，聚乙烯酸树脂10份，甲基纤维素10份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份。

例如，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油20份，乳酸4份，聚乙烯酸树脂10份，甲基纤维素10份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份。

例如，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油20份，乳酸6份，聚乙烯酸树脂10份，甲基纤维素10份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份。

例如，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油30份，乳酸4份，聚乙烯酸树脂10份，甲基纤维素10份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份。

例如，本发明提及的含有依巴斯汀的口腔膜片,由以下重量份的组分制成：活性组分依巴斯汀1份，聚氧乙烯40氢化蓖麻油15份，甘油20份，乳酸4份，聚乙烯酸树脂12份，甲基纤维素8份，二氧化钛4份，山梨醇2份，三氯蔗糖1份，草莓香精0.05份，薄荷脑0.05份。

本发明还提供了上述口腔膜片的制备方法，它包括如下步骤：

(1)药液的制备：将活性组分依巴斯汀过筛后，加入乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将成膜剂加入水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得药液、表面活性剂、矫味剂、二氧化钛和步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，干燥后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

在一种优选方案中，在步骤(1)中，活性组分依巴斯汀过60～100目筛，例如，60目、80目或100目，优选地，活性组分依巴斯汀过80目筛。

在一种优选方案中，在步骤(2)中，成膜剂与水的质量比为1:3～5；成膜剂中聚乙烯酸树脂和甲基纤维素的质量比为0.5～2.5:1，优选为1.0～1.5:1。

在一种优选方案中，在步骤(3)中，增塑剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油。矫味剂为山梨醇、三氯蔗糖、甘油、薄荷脑、甘露醇、糖精钠、草莓香精、苹果香精或莓果香精中的一种或几种；优选地，矫味剂为山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精和薄荷脑。

在一种优选方案中，在步骤(5)中，干燥温度为50～70℃，可以但不局限于50℃、60℃或70℃，进一步优选地，干燥温度为60℃。

采用本发明的技术方案，优势如下:

(1)本发明提供的含有依巴斯汀的口腔膜片，采用甲基纤维素和聚丙烯酸树脂作为成膜剂，控制成膜剂与纯化水的比例定为1:3～5，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素比例为0.5～2.0:1时，制成的依巴斯汀口腔膜片，膜片无不溶物且柔韧性较好，口感方面无苦味，有清凉甜润，活性组分溶出迅速和充分，膜片柔韧性好，具有较好的成膜性、溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，对比市场已有剂型，更适用于老人和儿童，具有极大的临床意义。

(2)在制备口腔膜片的过程中，将依巴斯汀加入乳酸水溶液中，使得活性组分溶解完全，保护了活性成分，能有效提高依巴斯汀的溶解度及稳定性；添加二氧化钛作为遮光剂，进一步提高活性成分的稳定性；整个制备过程简单、稳定可控、样品溶出迅速、口感良好，化学稳定性。

具体实施方式

以下通过具体实施例与对比例对本发明作进一步解释说明，但这并非是对本发明的限制。本领域的专业技术人员根据本发明的基本思想，可以进行任何修改、等同替换或改进，均应包含在本发明的范围之内。

实施例1

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入60g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例2

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入80g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例3

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

/>

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入100g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例4

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入100g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例5

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入100g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例6

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入100g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

实施例7

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入100g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

对比例1

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

/>

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入40g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

对比例2

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入120g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

对比例3

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和乙基纤维素加入120g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

对比例4

口腔膜片的配方(1000制剂单位量)：

其制备方法包括以下步骤：

(1)药液的制备：将依巴斯汀过80目筛网处理后，加入由20g水和乳酸制成的乳酸水溶液中，搅拌至溶解，得到含依巴斯汀的药液；

(2)胶浆的制备：将聚丙烯酸树脂和甲基纤维素加入120g水中，搅拌至溶解，再加入甘油，搅拌均匀制成胶浆；

(3)混合：将步骤(1)中所得含依巴斯汀的药液、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、山梨醇、三氯蔗糖、草莓香精、薄荷脑、二氧化钛与步骤(2)中所得胶浆混合均匀；

(4)脱泡：用离心脱泡机(TD5A-WS脱泡机，亿能实验仪器)将步骤(3)中所得混合溶液脱泡；

(5)制膜：用涂膜机(JTFM520，杭州子旭科技)将脱泡后的混合溶液压成厚度为0.1～0.2mm的薄片制成湿膜，在60℃的条件下烘干(SHH-200HWD-2，永生仪器)后脱模，切割，包装，得到口腔膜片。

效果验证

1、观察实施例和对比例中胶浆性状，考察膜片外观、成膜性和口感，结果见表1。

表1实施例和对比例的口腔膜片的胶浆性状、外观、成膜性和口感数据

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对比表1可以看出，本发明中实施例1、2、3、4、5、6和7所得口腔膜片，在胶浆制备过程中，采用水溶性较好的甲基纤维素和聚丙烯酸树脂作为成膜剂，成膜剂与纯化水的质量比例在1:3～5时，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为1.0～1.5:1；所得胶浆呈白色至无色粘稠膏体，良好的成膜性，膜片外观为白色至无色薄膜，无不溶物且柔韧性较好，口感方面无苦味，有清凉甜润，具有较好的掩味效果和顺应性，对比市场已有剂型，更适用于老人和儿童，具有极大的临床意义。

在对比例1和2中成膜剂与纯化水质量比例分别为1:2和1:6，胶浆成膜性较差，导致制成的口腔膜片的柔韧性较差；对比例3中成膜剂为聚丙烯酸树脂和乙基纤维素，乙基纤维素水溶性较差，使得胶浆内产生有许多白色颗粒，成膜性较差，制成的口腔膜片中也有部分未溶物。对比例4中，在胶浆制备过程中，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素的质量比为3:1，制成的胶浆过于黏稠，搅拌状态下产生较多气泡，制得的口腔膜片也有较多小而密的气泡，质地偏硬，柔韧性较差。

2、检测实施例和比较例的样品溶出度

表2实施例与对比例样品溶出度检测结果

对比表1可以看出，本发明中实施例1、2、3、4、5、6和7所得口腔膜片，溶出迅速且充分，15min>85％。而比较例1中溶出释放较慢且释放不完全；对比例2中成膜剂与水的比例为1:6，溶出释放过快；对比例3中成膜剂为聚丙烯酸树脂和乙基纤维素，溶出释放较慢且溶出不完全；对比例4中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素质量比例为3:1，与实施例4、实施例相比，对比例4溶出释放较慢，且30min溶出释放不完全。

3、检测实施例和比较例的稳定性数据

其中影响因素考察的方法依据《中国药典》2020版：(1)高温试验：取本品，去除外包装，取4片，置于60℃药品高温试验箱中进行试验，并分别于0，5，10，30天取样，检测有关物质。(2)高湿试验：取本品，去除外包装，取4片，置于恒湿密闭容器中(75％RH)放置，温度为室温(25℃)，于0，5，10，30天取样，检测有关物质。(3)强光照射试验：取本品，去除外包装，取4片，置于光强度为4500lx±500lx的光照下进行强光照射试验，温度为室温(25℃)，分别于0，5，10，30天取样，检测有关物质。

表3实施例和对比例的高温试验

对比表3可以看出，本发明中实施例1、2、3、4、5、6和7所得口腔膜片，在高温条件下5天、10天、30天，单杂和总杂的含量低，杂质增长较小，化学稳定性较好；而对比例1、2、3、4中，随着时间的延长，单杂和总杂的含量明显增加，稳定性明显较差。

表4实施例和对比例的高湿试验

对比表4可以看出，本发明中实施例1、2、3、4、5、6和7所得口腔膜片，在高湿条件下5天、10天、30天，单杂和总杂的含量低，杂质增长较小，化学稳定性较好；而对比例1、2、3、4中，随着时间的延长，单杂和总杂的含量明显增加，稳定性明显较差。

表5实施例和对比例的强光照射实验

对比表5可以看出，本发明中实施例1、2、3、4、5、6和7所得口腔膜片，在强光照射条件下5天、10天、30天，单杂和总杂的含量低，杂质增长较小，化学稳定性较好；而对比例1、2、3、4中，随着时间的延长，单杂和总杂的含量明显增加，稳定性明显较差。

由实施例及对比例中影响因素实验的结果可知，本发明中实施例1、2、3、4、5、6、7所得膜片在60℃、高湿75％RH、光照条件下稳定性较好，对比例1、2、3、4所得膜片在60℃、高湿75％RH、光照条件下稳定性较差，杂质增长较多。

以上结果表明：成膜剂与纯化水的比例定为1:3～5，成膜剂中聚丙烯酸树脂与甲基纤维素比例为0.5～2.0:1时，制成的依巴斯汀口腔膜片，膜片无不溶物且柔韧性较好，口感方面无苦味，有清凉甜润，具有较好的成膜性、溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，对比市场已有剂型，更适用于老人和儿童，具有极大的临床意义。