一种瑞戈非尼的精制方法
文献发布时间:2023-06-19 19:30:30
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种瑞戈非尼的精制方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib),化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰})-3-氟苯酚]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,是一种口服多激酶抑制剂,通过抑制多种蛋白质激酶,靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持,临床上适用于转移性结肠直肠癌的治疗。由德国拜耳医药保健公司研发,2013年2月25日于美国FDA批准上市,2017年12月05日在中国上市,商品名为Stivarga。其化学结构式如下所示:
但是,现有技术中存在以下缺陷:
1、目前在进行瑞戈非尼合成过程中,通常会用到4-氨基-3-氟苯酚、4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,属于芳香胺类;4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯,属于异氰酸酯类;均为基因毒警示结构,为潜在的基因毒杂质,由于最终产品瑞戈非尼有残留的可能,需严格控制其限度;
2、根据“遗传毒性杂质指导原则”相关规定,其采用毒理学担忧阈值评价大部分药物的TCC值为遗传性杂质摄入量1.5μg/天,瑞戈非尼的最大日服用剂量为160mg/天,所以瑞戈非尼中含基因毒杂质的限度应为1.5μg/160mg=9.3ppm,因为其限度较低,精制较为困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞戈非尼的精制方法,解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
本发明提供的一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的溶剂,加热搅拌至全部溶解,得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,热过滤,得到滤液;
S4、将上述滤液静置降温进行析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品。
在某些实施方案中,步骤S1中的溶剂为DMF/乙醇溶液、NMP/乙醇溶液、DMSO/乙醇溶液中的一种。
在某些实施方案中,步骤S1中的溶剂为10-90%的DMF/乙醇溶液、10-90%的NMP/乙醇溶液、10-90%的DMSO/乙醇溶液中的一种。
在某些实施方案中,步骤S1中溶剂与瑞戈非尼的质量比为(10:1)-(48:1)。
在某些实施方案中,步骤S1中溶解温度为20-80℃。
在某些实施方案中,步骤S2中吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的2-10%。
在某些实施方案中,步骤S3具体为:
吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液。
在某些实施方案中,步骤S4中先将滤液放至室温后再置于-10-20℃的环境中析晶。
在某些实施方案中,析晶为搅拌析晶,析晶温度为-10-20℃。
在某些实施方案中,析晶为搅拌析晶,析晶温度为-5-10℃。
有益效果:本发明提供的瑞戈非尼的精制方法是一种收率高、去除效果好、晶型稳定的精制方法,能够实现对瑞戈非尼中基因杂质的有效控制,保证瑞戈非尼的质量和患者用药的安全性,具有重要的研究意义。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的DMF/乙醇溶液,加热至20℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为10:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的2%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例2
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90%的DMF/乙醇溶液,加热至30℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的3%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例3
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的NMP/乙醇溶液,加热至40℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为30:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的4%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于10℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例4
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90%的NMP/乙醇溶液,加热至50℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为40:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的5%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于10℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例5
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的DMSO/乙醇溶液,加热至60℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为48:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例6
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90%的DMSO/乙醇溶液,加热至70℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为10:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的7%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例7
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的DMF/乙醇溶液,加热至40℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的3%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例8
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的NMP/乙醇溶液,加热至30℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为48:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例9
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10%的DMSO/乙醇溶液,加热至60℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的8%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于5℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
实施例10
一种瑞戈非尼的精制方法,包括以下步骤:
S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90%的DMSO/乙醇溶液,加热至60℃搅拌至全部溶解,并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1,进而得到第一混合液;
S2、加入吸附树脂,并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6%,继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触;
S3、吸附结束后,趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤,得到滤液;
S4、先将滤液放至室温后再置于7℃的环境中进行搅拌析晶,然后过滤,滤饼干燥,即得瑞戈非尼产品,HPLC纯度99%以上,每种杂质含量不超过0.1%。
综上所述:本发明的瑞戈非尼的精制方法能够有效去除基因毒杂质,使其低于限度要求,提高了瑞戈非尼的纯度,减少了由于基因毒杂质存在引起的不良反应,经过精制后的瑞戈非尼即可应用于制剂生产。
以上表述仅为本发明的优选方式,应当指出,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些也应视为发明的保护范围之内。
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