一种瑞戈非尼的精制方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种瑞戈非尼的精制方法。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰})-3-氟苯酚]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持，临床上适用于转移性结肠直肠癌的治疗。由德国拜耳医药保健公司研发，2013年2月25日于美国FDA批准上市，2017年12月05日在中国上市，商品名为Stivarga。其化学结构式如下所示：

但是，现有技术中存在以下缺陷：

1、目前在进行瑞戈非尼合成过程中，通常会用到4-氨基-3-氟苯酚、4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，属于芳香胺类；4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，属于异氰酸酯类；均为基因毒警示结构，为潜在的基因毒杂质，由于最终产品瑞戈非尼有残留的可能，需严格控制其限度；

2、根据“遗传毒性杂质指导原则”相关规定，其采用毒理学担忧阈值评价大部分药物的TCC值为遗传性杂质摄入量1.5μg/天，瑞戈非尼的最大日服用剂量为160mg/天，所以瑞戈非尼中含基因毒杂质的限度应为1.5μg/160mg＝9.3ppm，因为其限度较低，精制较为困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞戈非尼的精制方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。

本发明提供的一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的溶剂，加热搅拌至全部溶解，得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，热过滤，得到滤液；

S4、将上述滤液静置降温进行析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品。

在某些实施方案中，步骤S1中的溶剂为DMF/乙醇溶液、NMP/乙醇溶液、DMSO/乙醇溶液中的一种。

在某些实施方案中，步骤S1中的溶剂为10-90％的DMF/乙醇溶液、10-90％的NMP/乙醇溶液、10-90％的DMSO/乙醇溶液中的一种。

在某些实施方案中，步骤S1中溶剂与瑞戈非尼的质量比为(10:1)-(48:1)。

在某些实施方案中，步骤S1中溶解温度为20-80℃。

在某些实施方案中，步骤S2中吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的2-10％。

在某些实施方案中，步骤S3具体为：

吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液。

在某些实施方案中，步骤S4中先将滤液放至室温后再置于-10-20℃的环境中析晶。

在某些实施方案中，析晶为搅拌析晶，析晶温度为-10-20℃。

在某些实施方案中，析晶为搅拌析晶，析晶温度为-5-10℃。

有益效果：本发明提供的瑞戈非尼的精制方法是一种收率高、去除效果好、晶型稳定的精制方法，能够实现对瑞戈非尼中基因杂质的有效控制，保证瑞戈非尼的质量和患者用药的安全性，具有重要的研究意义。

具体实施方式

下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。

实施例1

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的DMF/乙醇溶液，加热至20℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为10:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的2％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例2

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90％的DMF/乙醇溶液，加热至30℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的3％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例3

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的NMP/乙醇溶液，加热至40℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为30:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的4％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于10℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例4

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90％的NMP/乙醇溶液，加热至50℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为40:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的5％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于10℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例5

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的DMSO/乙醇溶液，加热至60℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为48:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例6

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90％的DMSO/乙醇溶液，加热至70℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为10:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的7％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例7

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的DMF/乙醇溶液，加热至40℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的3％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-10℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例8

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的NMP/乙醇溶液，加热至30℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为48:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于-5℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例9

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的10％的DMSO/乙醇溶液，加热至60℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的8％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于5℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

实施例10

一种瑞戈非尼的精制方法，包括以下步骤：

S1、在瑞戈非尼中加入一定量的90％的DMSO/乙醇溶液，加热至60℃搅拌至全部溶解，并控制溶剂与瑞戈非尼的质量比为20:1，进而得到第一混合液；

S2、加入吸附树脂，并控制吸附树脂的加入量为瑞戈非尼质量的6％，继续搅拌使得所述第一混合液与吸附树脂充分接触；

S3、吸附结束后，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2-0.45μm孔径的滤膜过滤器过滤，得到滤液；

S4、先将滤液放至室温后再置于7℃的环境中进行搅拌析晶，然后过滤，滤饼干燥，即得瑞戈非尼产品，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。

综上所述：本发明的瑞戈非尼的精制方法能够有效去除基因毒杂质，使其低于限度要求，提高了瑞戈非尼的纯度，减少了由于基因毒杂质存在引起的不良反应，经过精制后的瑞戈非尼即可应用于制剂生产。

以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。