羧甲基酮类化合物及其制备方法

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及羧甲基酮类化合物及其制备方法。

背景技术

羧甲基酮类化合物广泛存在天然产物、生物活性分子、农药、以及许多合成中间体。其中，杂环羧甲基酮化合物作为药物化学中的一类重要的结构单元，不仅具有优良的生物活性，例如良好的药理活性，包括消炎、抗血压、抗肿瘤、酶抑制剂等，还具有多变的化学结构，是有机化学合成研究的热点和难点。

传统的羧甲基酮类化合物合成方法是通过酮和羧酸的氧化偶联反应制备，这些反应往往需要使用过量的强氧化剂，底物范围窄，反应条件苛刻。近年来，有研究通过金属催化重氮化合物与羧酸进行O-H键插入高效制备羧甲基酮的方法。然而，重氮类化合物不稳定、有毒、容易爆炸，不利于放大生产。

此外，还有研究通过Au催化末端炔烃与羧酸的氧化偶联反应，在线生成Au卡宾进行O-H键插入制备羧甲基酮类化合物；以及，使用Ru(acac)

因此，如何扩大底物适用范围、提高产率仍然是目前合成杂环羧甲基酮类化合物的难点。

发明内容

为了解决上述问题，增加羧甲基酮类化合物的种类以及提高其制备产率，本申请的第一目的在于提供一种羧甲基酮类化合物的制备方法，包括：

在铱催化剂的存在下，将羧酸化合物、硫叶立德化合物和配体溶于溶剂中进行反应，制备所述羧甲基酮类化合物；

所述羧酸化合物的结构如下所示：

所述硫叶立德化合物的结构如下所示：

所述羧甲基酮类化合物的结构如下所示：

其中，R

本申请在铱催化剂的存在下实现羧酸化合物和硫叶立德化合物反应，并在反应过程中成功杂环基，生成各种杂环羧甲基酮类化合物。该方法具有原料廉价易得、所用羧酸种类多、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点，且解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用过量氧化剂等问题。

在其中一个实施例中，配体选自三苯基膦、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、2,2-联吡啶和1,10-菲罗啉中的至少一种。

在其中一个实施例中，铱催化剂选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体和二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体中的至少一种。

在其中一个实施例中，硫叶立德化合物选自苯甲酰基硫叶立德、4-甲基苯甲酰基硫叶立德、4-氟苯甲酰基硫叶立德、4-碘苯甲酰基硫叶立德、2-噻吩甲酰基硫叶立德、环己基甲酰硫叶立德和环己基乙酰硫叶立德中的至少一种。

在其中一个实施例中，羧酸化合物选自3-吲哚乙酸、5-氟-3-吲哚乙酸、6-氯-3-吲哚乙酸、2-甲基3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸、3-吲哚丁酸、3-吲哚甲酸、5-羟基烟酸、6-氨基烟酸、嘧啶-5-羧酸、4-羟甲基苯甲酸、4-乙烯基苯甲酸和乙酸中的至少一种。

在其中一个实施例中，溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。

在其中一个实施例中，铱催化剂、配体、羧酸化合物和硫叶立德之间的摩尔比为(0.01～0.05)：(0.02～0.10)：1：(1.0～2.0)。

在其中一个实施例中，制备方法满足以下特征中的至少一个：

(1)反应在惰性气体中进行；

(2)反应在90℃～120℃下反应8～16h；

(3)反应结束后，还包括纯化步骤，包括：冷却反应所得混合物后，对混合物进行洗涤和萃取得到羧甲基酮类化合物。

本申请的第二目的在于提供的方法制备的羧甲基酮类化合物。

在其中一个实施例中，羧甲基酮类化合物的化学式如下结构所示：

R

在其中一个实施例中，R

本申请的第三目的在于提供上述羧甲基酮类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物、其溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐中的至少一种在制备疾病治疗药物中的应用。

附图说明

为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例制备羧甲基酮类化合物的反应原理示意图。

具体实施方式

现将详细地提供本申请实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本申请。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本申请进行多种修改和变化而不背离本申请的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

因此，旨在本申请覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本申请的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本申请更广阔的方面。

如上文，目前合成羧甲基酮类化合物存在扩大底物适用范围窄、产率低以及反应条件苛刻的问题。

为了解决上述技术问题，本申请的第一方面提供了一种羧甲基酮类化合物的制备方法，包括：

在铱催化剂的存在下，将羧酸化合物、硫叶立德化合物和配体溶于溶剂中进行反应，制备所述羧甲基酮类化合物；

所述羧酸化合物的结构如下所示：

所述硫叶立德化合物的结构如下所示：

所述羧甲基酮类化合物的结构如下所示：

所述羧甲基酮类化合物的结构如式I所示：

其中，R

需要说明的是，铱催化剂可以与硫叶立德形成金属铱卡宾中间体，本申请首次发现该金属铱卡宾中间体能够与羧酸化合物进行O-H键插入反应，从而实现在温和条件下制备多种不同类型的羧甲基酮类化合物，尤其是多种杂环羧甲基酮类化合物。本申请羧甲基酮类化合物的制备方法具有原料廉价易得、所用羧酸种类多、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点，且解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用过量氧化剂等问题。

一些实施方案中，本申请羧甲基酮类化合物中R1的杂环基连接有烷基、卤基、烯基、羟基和氨基中的任意一种。因而，本申请的制备方法能兼容重要官能团，如羟基、氨基、吲哚等，产物产率高，在农药和生物活性药物上具有潜在的应用前景。

本文中，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基，包括链烷基和环烷基。包含该术语的短语，例如，“C

术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃失去一个氢原子生成的一价残基，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C

“烯基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp

本文中，术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C

本文中，杂环基包括杂烷基和杂芳基中的任意一种。

本文中，杂烷基是指在环烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等，可以为饱和环或部分不饱和环。包含该术语的短语，例如，“C

本文中，术语“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C

“氨基”是指胺失去至少一个氢原子生成的残基，可以为伯氨基、仲氨基或叔氨基。以一价氨基为例，具有式-N(X)

“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。

在化学反应中，配体往往可以增强催化剂的活性，降低反应活化能，加速反应速率，从而提高反应产率。为了实现羧甲基酮类化合物的制备，本申请的配体选自三苯基膦、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、2,2-联吡啶和1,10-菲罗啉中的至少一种。

在一些实施方案中，为了与硫叶立德化合物形成金属依卡宾中间体，铱催化剂选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体和二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体中的至少一种。

一些实施方案中，硫叶立德化合物选自苯甲酰基硫叶立德、4-甲基苯甲酰基硫叶立德、4-氟苯甲酰基硫叶立德、4-碘苯甲酰基硫叶立德、2-噻吩甲酰基硫叶立德、环己基甲酰硫叶立德和环己基乙酰硫叶立德中的至少一种。

一些实施方案中，羧酸化合物选自3-吲哚乙酸、5-氟-3-吲哚乙酸、6-氯-3-吲哚乙酸、2-甲基3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸、3-吲哚丁酸、3-吲哚甲酸、5-羟基烟酸、6-氨基烟酸、嘧啶-5-羧酸、4-羟甲基苯甲酸、4-乙烯基苯甲酸和乙酸中的至少一种。

一些实施方案中，溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，用于溶解各反应物生成目标产物杂环羧甲基酮类化合物。

一些实施方案中，为了提高原料的利用率，铱催化剂、配体、羧酸化合物和硫叶立德之间的摩尔比为(0.01～0.05)：(0.02～0.10)：1：(1.0～2.0)。

一些实施方案中，为了保证反应的顺利进行，本申请的反应在惰性气体中进行，避免有氧条件下发生其它副反应。本申请的惰性气体为本领域常规使用的惰性气体，可以是氮气、氩气等。

为了得到更高的目标产物产率，本申请的反应条件是在90℃～120℃下反应8～16h。进一步，本申请的反应条件是在100℃～120℃下反应8～12h。更进一步，本申请的反应条件是在110℃～120℃下反应8～10h。因而，本申请具有反应条件温和，反应操作简单以及产物产率高的优势。

一些实施方案中，反应结束后，还包括纯化步骤，包括：冷却反应所得混合物后，对混合物进行洗涤和萃取得到羧甲基酮类化合物。

具体地，冷却反应混合物后是指在反应结束后将反应混合物冷却至室温。进一步，用饱和氯化铵溶液洗涤以利于萃取分离，用萃取溶剂萃取目标产物得到萃取混合物，将萃取混合物用干燥剂干燥，进而减压蒸馏浓缩除去萃取溶剂得到粗产品，将粗产品经柱色谱分离即得目标产物。

更具体地，萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种。干燥剂选自无水硫酸钠和无水硫酸镁中的至少一种。

相应的，根据上述制备方法，本申请的第二方面在于提供上述方法制备的羧甲基酮类化合物。

本申请的第三方面提供了上述羧甲基酮类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物、其溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐中的至少一种在制备疾病治疗药物中的应用。

本文中，术语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。

“溶剂合物”指通式I所示的化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

一些实施方案中，上述疾病治疗药物还包括药学上可接受的载体，用于实现本申请的羧甲基酮类化合物的药理活性，包括消炎、抗血压、抗肿瘤、抑制酶活性等。

“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

施用方式

本申请的羧甲基酮类化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。

代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。

如本文所用，“药物”包括在在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。

如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。

下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但本申请不局限于这些实施例。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料，试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

本申请实施例基于图1所示的反应原理，制备了19种不同结构的羧甲基酮类化合物，且产率大多在70％以上。本申请的制备方法具有原料廉价易得、所用羧酸种类多、所得目标产物易分离、可兼容重要活性官能团、产率高、反应操作简单、适用性广等特点，且解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用过量氧化剂等问题。

实施例1

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.003mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.006mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率90％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例2

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 5-氟-3-吲哚乙酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.003mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.006mmol 2,2-联吡啶，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到100℃，持续搅拌16h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率68％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例3

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 6-氯-3-吲哚乙酸，0.15mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.006mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率82％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例4

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 2-甲基3-吲哚乙酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.002mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.004mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌16h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率61％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例5

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚丙酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌16h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例6

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-4-(1H-吲哚-3-基)丁酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-4-(1H-吲哚-3-基)丁酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚丁酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL二甲亚砜溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率71％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例7

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基1H-吲哚-3-羧酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基1H-吲哚-3-羧酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚甲酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例8

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基5-羟基烟酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基5-羟基烟酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 5-羟基烟酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率41％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例9

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基5-氨基吡啶甲酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基5-氨基吡啶甲酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 6-氨基烟酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌16h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率35％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例10

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基嘧啶-5-羧酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol嘧啶-5-羧酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率63％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例11

本实施例提供了一种2-氧代-2-苯乙基-4-羟甲基苯甲酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-4-羟甲基苯甲酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 4-羟甲基苯甲酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率96％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例12

本实施例提供了一种羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-4-乙烯基苯甲酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-4-乙烯基苯甲酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 4-乙烯基苯甲酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率88％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例13

本实施例提供了一种羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-苯乙基-乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-苯乙基-乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol乙酸，0.20mmol苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌10h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率77％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例14

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-(对甲苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-(对甲苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol 4-甲基苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率83％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例15

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-(4-氟苯基)-2-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-(4-氟苯基)-2-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol 4-氟苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率88％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例16

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-(4-碘苯基)-2-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-(4-碘苯基)-2-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol 4-碘苯甲酰基硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率60％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例17

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-氧代-2-(噻吩-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol 2-噻吩基甲酰硫叶立德，0.004mmol 1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：2-环己基-2-氧代乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了2-环己基-2-氧代乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol环己基甲酰硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率75％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

实施例19

本实施例提供了一种杂环羧甲基酮类化合物：3-环己基-2-氧代丙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯，具体结构如下所示：

本实施例提供了3-环己基-2-氧代丙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯的制备方法，包括：

在反应器中加入0.1mmol 3-吲哚乙酸，0.20mmol环己基乙酰硫叶立德，0.004mmol1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，0.008mmol 1,10-菲罗啉，0.5mL DMF溶剂。在氮气氛围下，加热到110℃，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率96％。

本实施例目标产物的核磁共振氢谱信息具体如下所示：

以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。