一种6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成化学和药物化学技术领域，涉及一种COVID19治疗药物Ensitrelvir中间体的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺的合成方法。

背景技术

日本盐野义制药开发的小分子3CL蛋白酶抑制剂Ensitrelvir(代号：S-217622)是一款治疗COVID19的口服药物。日本盐野义制药宣布，公司口服药Ensitrelvir的紧急使用授权获日本药品和医疗器械局(PMDA)批准，适用于12岁以上的新冠感染者。Ensitrelvir的临床研究数据显示，其药效超过目前已获批的几款口服药，最终新冠症状临床治愈率可达100％，给新冠症状的治愈带来了极大的希望。

6-氯-2-烷基-2Η-吲唑-5-胺结构是合成Ensitrelvir的重要中间体，WO2019153080中公开了一条关于6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺合成方法，该专利中公开的技术方案由起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺经亚硝化，甲基化和硝基还原等步骤制得目标化合物。但起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺结构复杂，价格较高，不是商业化容易获取的基础化学品。并且甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为甲基化发生在苄氨的氮原子，并非目标位置，导致甲基化步骤Int-2的单步收率极低，仅26.3％，整条路线的总收率仅为9.9％。并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘甲烷。以上问题，合成路线并不适合6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的产业化生产。其他关于化合物5-硝基-6-氯-IH-吲唑的不同制备方法(WO2015104662，EP3889150A1)，都无法避免吲唑N-烷基化选择性差的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺的合成方法，本发明以4-氯-2-氟苯甲醛为起始原料，经过硝化，叠氮取代，环化和硝基还原等步骤直接合成6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺，本发明的合成方法原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便，适合于工业化生产。本发明的方法的大规模应用，对Ensitrelvir上市后降低药物成本，提高民众对该药物的可及性具有非常重要的意义。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

a)式Ⅰ所示的物质经硝化得到式Ⅱ表示的化合物；

b)式Ⅱ表示的化合物经过叠氮取代得到式Ⅲ表示的化合物；

c)式Ⅲ表示的化合物经过甲胺得到亚胺后环合得到式IV表示的化合物；

d)式IV表示的化合物经过硝基还原得到式V表示的化合物；

其中，式Ⅰ所示的化合物：

式Ⅱ所示的化合物：

式Ⅲ所示的化合物：

式IV所示的化合物：

式V所示的化合物：

WO2019153080中公开了一条关于6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺合成方法，其合成路线如下：

但起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺结构复杂，价格较高，不是商业化容易获取的基础化学品。并且甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为甲基化发生在苄氨的氮原子，并非目标位置，导致甲基化步骤Int-2的单步收率极低，仅26.3％，整条路线的总收率仅为9.9％。并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘甲烷。

本发明以4-氯-2-氟苯甲醛为起始原料，经过硝化，叠氮取代，环化和硝基还原等步骤直接合成6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺，本发明的合成方法原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便，适合于工业化生产。本发明的方法的大规模应用，对Ensitrelvir上市后降低药物成本，提高民众对该药物的可及性具有非常重要的意义。

作为本发明的一种优选方案，所述合成方法为：

a)将式Ⅰ所示的物质溶于溶剂中，加入硝酸，反应至反应完成，反应液经水洗，抽滤，烘干后即得式Ⅱ所示的化合物；

b)向式Ⅱ所示的物质中加入溶剂中，加入叠氮化钠，搅拌反应至反应完成，反应液经洗涤萃取浓缩得式Ⅲ所示的化合物；

c)将式Ⅲ所示的物质溶于溶剂中，加入甲胺溶液然后环化，加入有机碱与碘化亚铜，反应至反应完成，反应液经过滤浓缩结晶得到式IV所示的化合物或者其盐；

d)将式IV所示的物质溶于溶剂中，加入还原剂，反应至反应完成，反应液经过滤，萃取，浓缩，打浆得到式V所示的化合物。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤a)中，反应温度为0～50℃，硝酸的用量为1.0～2.0当量。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤b)中，搅拌反应的温度为0～80℃，叠氮化钠的用量为1.0～2.0当量，所述的溶剂为二甲基亚砜，二甲基亚砜的用量为3.0～10.0V。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，反应的温度为10～60℃，甲胺用量1.0～6.0当量。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，甲胺溶液为30％甲胺甲醇溶液或者30％甲胺乙醇溶液。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤c)中，有机碱为三乙胺或四甲基乙二胺。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤d)具体为：在三口反应瓶中加入式IV所示的物质，乙酸与乙醇，搅拌并升温至50-60℃，向三口瓶中分批次加入铁粉，控制温度60-70℃，保温；反应完全后，反应液经多次调整pH，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式V所示的化合物。

作为本发明的一种优选方案，铁粉的用量为1.0～9.0当量。

作为本发明的一种优选方案，所述步骤d)具体为：在三口反应瓶中加入式IV所示的物质，三氯化铁六水合物，乙腈，水，活性炭，搅拌升温至70-80℃，向三口瓶中加入水合肼，保温；反应完全后，反应液经多次调整pH，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式V所示的化合物；其中，水合肼的用量为3.0～12.0当量。

在本发明中，6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺结构中氮原子上甲基的引入，通过甲胺与芳香醛直接构建，无需选择性甲基化步骤。直接避免了由于甲基化选择性差带来的大量异构体的生成，大大降低分离提纯，该步骤是提高合成路线整体收率的关键步骤。

本发明避免了使用剧毒烷基化试剂碘甲烷和硝基还原常用的贵金属催化剂，例如钯碳；通过铁酸和水合肼还原将硝基还原为对应氨基，无需要高压釜加氢反应，避免使用高压反应釜等特种设备。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1)本发明的合成方法，起始原料结构较简单，商业化批量易购得。

2)本发明的合成方法，避免了当前路线因为甲基化步骤选择性差，无需考虑大量异构体存在带来了分离提纯困难，总收率和纯度均有所提高。

3)本发明的合成方法，与现有其他技术相比得到得产物收率大幅度提高，本路线的总收率66.4％，几乎是现有技术的总收率9.9％的7倍左右，有了大幅度提高；同时避免了使用剧毒烷基化试剂碘甲烷和昂贵催化剂钯碳和需要高压釜加氢反应等苛刻条件以及无需柱层析等繁琐不利于放大生产的操作等。

4)本发明的合成方法，经过百克级及公斤级放大验证，重复性好，是一条较为经济，环保，后处理简单，便于放大生产的技术路线。

附图说明

图1是本发明的合成路线图。

图2是本发明实施例14制得的式V所示的化合物的谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明中，所用到的原料与试剂或者设备均可从市场购得。

参见图1，本发明以4-氯-2-氟苯甲醛为起始原料，经过硝化，叠氮取代，环化和硝基还原等步骤直接合成6-氯-2-甲基-2Η-吲唑-5-胺。

实施例1

参见图1，4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成(II)

将4-氯-2-氟苯甲醛(85g，0.53mol，1.0eq)投入250mL的三口瓶中，加入浓硫酸(255g，3wt)升温至30℃搅拌溶解，开始降温至5-15℃，缓慢滴加98％的硝酸(41.4g，0.64mol，1.2eq)，控制反应温度5-15℃，滴毕，然后升温至20-30℃搅拌反应5h。中控4-氯-2-氟苯甲醛(I)反应完毕后，将反应液倒入510g水中，控制温度不超过20℃，然后在20-25℃下打浆1h，抽滤。滤饼用水340g(4wt)在室温下打浆1h，再次抽滤。再次用水340g(4wt)漂洗滤饼，烘干得103.5g化合物II，收率94.8％，纯度99.0％。

实施例2

参见图1，4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成(II)

将4-氯-2-氟苯甲醛(170g，1.07mol，1.0eq)投入5000mL的三口瓶中，加入浓硫酸(510g，3wt)升温至30℃搅拌溶解，开始降温至5-15℃，缓慢滴加98％的硝酸(102.2g，1.6mol，1.5eq)，控制反应温度5-15℃，滴毕，控制温度至5-15℃搅拌反应3h。中控4-氯-2-氟苯甲醛(I)反应完毕后，将反应液倒入1020g水中，控制温度不超过20℃，然后在20-25℃下打浆1h，抽滤。滤饼用水680g(4wt)在室温下打浆1h，再次抽滤。再次用水680g(4wt)漂洗滤饼，烘干得200.0g化合物II，收率91.7％，纯度99.0％。

实施例3

参见图1，4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成(II)

将4-氯-2-氟苯甲醛(170g，1.07mol，1.0eq)投入5000mL的三口瓶中，加入浓硫酸(510g，3wt)升温至30℃搅拌溶解，开始降温至5-15℃，缓慢滴加98％的硝酸(82.5g，1.28mol，1.2eq)，控制反应温度5-15℃，滴毕，升温至35-45℃搅拌反应1h。中控4-氯-2-氟苯甲醛(I)反应完毕后，将反应液倒入1020g水中，控制温度不超过20℃，然后在20-25℃下打浆1h，抽滤。滤饼用水680g(4wt)在室温下打浆1h，再次抽滤。再次用水680g(4wt)漂洗滤饼，烘干得205.0g化合物II，收率94.0％，纯度99.2％。

实施例4：

参见图1，2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III)的合成

将4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛(II，50g，0.25mol，1.0eq)和二甲基亚砜(440g，8V)搅拌混合，分批投入叠氮化钠(31.9g，0.49mol，2.0eq)，控制内温10-20℃，投毕，控制反应温度为10-20℃，反应4h。中控(HPLC)原料4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液缓慢加入1200g冰水中进行淬灭，后加入500g乙酸乙酯萃取，分液，有机相分别用半饱和食盐水洗3次，每次300g，再用300g饱和食盐水洗一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物50.9g固体III，收率91.5％，纯度为98.0％。

实施例5

参见图1，2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III)的合成

将4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛(II，300g，1.47mol，1.0eq)和二甲基亚砜(1800g，6V)搅拌混合，分批投入叠氮化钠(153.3g，2.36mol，1.6eq)，控制内温10-20℃，投毕，控制反应温度为30-40℃，反应2h。中控(HPLC)原料4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液缓慢加入5400g冰水中进行淬灭，后加入1500g乙酸乙酯萃取，分液，有机相分别用半饱和食盐水洗3次，每次500g，再用500g饱和食盐水洗一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物310.5g固体III，收率93.0％，纯度为98.1％。

实施例6

参见图1，2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III)的合成

将4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛(II，100g，0.49mol，1.0eq)和二甲基亚砜(800g，8V)搅拌混合，分批投入叠氮化钠(41.5g，0.64mol，1.3eq)，控制内温10-20℃，投毕，控制反应温度为55-65℃，反应3h。中控(HPLC)原料4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛≤2.0％可进行后处理，搅拌下，将反应液缓慢加入4000g冰水中进行淬灭，后加入700g乙酸乙酯萃取，分液，有机相分别用半饱和食盐水洗3次，每次500g，再用500g饱和食盐水洗一次。最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物101.0g固体III，收率90.7％，纯度为98.5％。

实施例7

参见图1，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成(IV，一锅法)

将2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III，20g，0.088mol，1.0eq)和二氯甲烷(158.4g，6V)投入250mL三口瓶中搅拌，控制温度10-20℃，在此温度下开始滴加30％甲胺/甲醇溶液(32g，0.31mol，3.5eq)，滴毕，回温至20-30℃继续搅拌，中控(TLC)反应完全，浓缩反应液得到25g固体或油状物。加入四氢呋喃(100g，5wt)搅拌溶清，加入三乙胺(8.9g，1.0eq)，碘化亚铜(1.7g，0.1eq)，加毕，10-20℃下搅拌反应8h左右。10-20℃下将反应液通过垫有(4g，0.2w)硅胶的砂芯漏斗过滤，用四氢呋喃(60g，3wt)淋洗，浓缩滤液得到固体产物IV15.83g，收率85％，纯度98.0％。

实施例8

参见图1，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成(IV，一锅法)

将2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III，50g，0.22mol，1.0eq)和四氢呋喃(267.0g，6V)投入500mL三口瓶中搅拌，控制温度20-30℃，在此温度下开始滴加30％甲胺/甲醇溶液(56.9g，0.55mol，2.5eq)，滴毕，回温至30-40℃继续搅拌，中控(TLC)反应完全，加入三乙胺(8.9g，1.0eq)，碘化亚铜(4.2g，0.1eq)，加毕，20-30℃下搅拌反应6h左右。将反应液通过垫有(10g，0.2w)硅胶的砂芯漏斗过滤，用四氢呋喃(150g，3wt)淋洗，浓缩滤液得到固体产物IV41.1g，收率88％，纯度98.3％。

实施例9

参见图1，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成(IV，一锅法)

将2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III，50g，0.22mol，1.0eq)和四氢呋喃(267.0g，6V)投入500mL三口瓶中搅拌，控制温度20-30℃，在此温度下开始滴加30％甲胺/乙醇溶液(56.9g，0.55mol，2.5eq)，滴毕，回温至30-40℃继续搅拌，中控(TLC)反应完全，加入四甲基乙二胺(25.6g，1.0eq)，碘化亚铜(4.2g，0.1eq)，加毕，20-30℃下搅拌反应4h左右。将反应液通过垫有(10g，0.2w)硅胶的砂芯漏斗过滤，用四氢呋喃(150g，3wt)淋洗，浓缩滤液得到固体产物IV40.2g，收率86％，纯度98.8％。

实施例10

参见图1，6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成(IV，一锅法)

将2-叠氮-4-氯-5-硝基苯甲醛(III，50g，0.22mol，1.0eq)和二氧六环(250.0g，5V)投入500mL三口瓶中搅拌，控制温度20-30℃，在此温度下开始滴加30％甲胺/乙醇溶液(45.6g，0.44mol，2.0eq)，滴毕，回温至40-50℃继续搅拌，中控(TLC)反应完全，加入四甲基乙二胺(25.6g，1.0eq)，碘化亚铜(4.2g，0.1eq)，加毕，40-50℃下搅拌反应4h左右。降温至20-30℃后反应液通过垫有(10g，0.2w)硅胶的砂芯漏斗过滤，用二氧六环(150g，3wt)淋洗，浓缩滤液得到固体产物IV43.0g，收率92％，纯度97.5％。

实施例11

参见图1，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(V)的合成

将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(IV，11.8g，0.056mol，1.0eq)，乙酸(40.1g，0.67mol，12.0eq)，乙醇(86.4g，9V)加入250mL三口瓶中搅拌并升温至50-60℃.开始向体系中分批加入铁粉控制温度60-70℃，共加入铁粉(18.7g，0.33mol，6.0eq)，加毕继续60-70℃保温3h，中控反应完全，降温至40-50℃进行热过滤，用热乙醇(37.2g，4V)漂洗，浓缩滤液，加入碳酸氢钠调pH至7～8，加入2-甲基四氢呋喃(40.36g，4V)萃取，水相用2-甲基四氢呋喃(40.36g，4V)萃取一次，合并有机相，有机相中加入215g1N的盐酸溶液调pH＝1，分液，水相中加入2-甲基四氢呋喃(10V，100g)萃取一次，水相中加入20％碳酸钠溶液150g调pH＝8-9，分别加入2-甲基四氢呋喃100g萃取2次，合并有机相，有机相水洗(5wt，60g)，盐水洗(5wt，60g)，有机相中加入无水硫酸钠(11.8g，1wt)干燥，活性炭(1.2g，0.1wt)脱色，抽滤浓缩干加正庚烷(23.6g，2wt)打浆得目标产物9.12g固体V，收率90％，纯度99.0％。

实施例12

参见图1，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(V)的合成

将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(IV，30g，0.14mol，1.0eq)，乙酸(100.8g，1.68mol，12.0eq)，乙醇(86.4g，7.2V)，水(54g，1.8V)加入500mL三口瓶中搅拌并升温至50-60℃.开始向体系中分批加入铁粉控制温度60-70℃，共加入铁粉(39.2g，0.7mol，5.0eq)，加毕继续60-70℃保温6h，中控反应完全，降温至40-50℃进行热过滤，用热乙醇(96.0g，4V)漂洗，浓缩滤液，加入碳酸钠调pH至8～9，加入EA(108.0g，4V)萃取，水相继续用EA(108.0g，4V)萃取，合并有机相，有机相中加入538g1N的盐酸溶液调pH＝1，分液，水相中加入EA(108.0g，4V)萃取一次，水相中加入20％碳酸钠溶液375g调pH＝8-9，分别加入乙酸乙酯(108g*2，4V)萃取2次，合并有机相，有机相水洗(150g，5wt)，盐水洗(150g，5wt)，有机相中加入无水硫酸钠(30.0g，1wt)干燥，活性炭(3.0g，0.1wt)脱色，抽滤浓缩干加正庚烷(60.0g，2wt)打浆得目标产物22.7g固体V，收率88％，纯度99.3％。

实施例13

参见图1，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(V)的合成

将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(IV，70g，0.33mol，1.0eq)，三氯化铁六水合物(4.5g，0.017mol，5％eq)，甲醇(280.0g，4wt)，水(280g，4wt)，活性炭(7g，0.1wt)加入1000mL三口瓶中搅拌并升温至70-80℃.开始向体系中滴加80％水合肼(186.8g，3.0mol，9.0eq)，控制温度70-80℃，加毕继续70-80℃回流保温2h，中控反应完全，降温至20-30℃过滤，用甲醇(70.0g，1wt)漂洗，浓缩滤液，加入甲苯(350.0g，5wt)萃取，水相继续用甲苯(210.0g，3wt)萃取，合并有机相，有机相水洗(210g，3wt)，盐水洗(140g，2wt)，有机相中加入无水硫酸钠(70.0g，1wt)干燥，活性炭(7.0g，0.1wt)脱色，抽滤浓缩干加正庚烷(140.0g，2wt)打浆得目标产物55.3g固体V，收率92％，纯度99.2％。

实施例14

参见图1，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(V)的合成

将6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(IV，50g，0.24mol，1.0eq)，三氯化铁六水合物(3.2g，0.012mol，5％eq)，乙腈(200.0g，4wt)，水(200g，4wt)，活性炭(5g，0.1wt)加入1000mL三口瓶中搅拌并升温至70-80℃.开始向体系中滴加80％水合肼(105.1g，1.68mol，7.0eq)，控制温度70-80℃，加毕继续70-80℃回流保温6h，中控反应完全，降温至20-30℃过滤，用乙腈醇(50.0g，1wt)漂洗，浓缩滤液，加入乙酸乙酯(250.0g，5wt)萃取，水相继续用乙酸乙酯(150.0g，3wt)萃取，合并有机相，有机相水洗(150g，3wt)，盐水洗(100g，2wt)，有机相中加入无水硫酸钠(50.0g，1wt)干燥，活性炭(5.0g，0.1wt)脱色，抽滤浓缩干加正庚烷(100.0g，2wt)打浆得目标产物38.6g固体V，收率90％，纯度99.5％，式V所示的化合物的谱图见图2。

可见，本发明提供的合成方法，与现有其他技术相比得到得产物收率大幅度提高，本发明的合成路线的总收率66.4％，几乎是现有技术的总收率9.9％的7倍左右，有了大幅度的提高；同时避免了使用剧毒烷基化试剂碘甲烷和昂贵催化剂钯碳和需要高压釜加氢反应等苛刻条件以及无需柱层析等繁琐不利于放大生产的操作等。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。