头孢噻呋钠的合成方法

技术领域

本发明涉及头孢噻呋钠合成方法技术领域，具体地说就是头孢噻呋钠的合成方法。

背景技术

头孢噻呋钠是美国普强公司于20世纪80年代成功开发的第三代头孢菌素兽药，化学名为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠，它一般是经过头孢噻呋酸和钠盐合成而来。其作用机制是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染，尤其对猪肺疫、猪放线杆菌性胸膜肺炎、猪链球菌病、仔猪黄白痢等常见的临床畜禽疾病具有良好的治疗效果。

头孢噻呋钠的合成主要以7一氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，然后与浓盐酸反应制成头孢噻呋盐酸盐，最后经头孢噻呋盐酸盐转成钠盐，合成步骤多。

目前头孢噻呋钠合成普遍采用2-呋喃硫代羧酸和7一氨基头孢烷酸（7-ACA）在三氟化硼催化作用下合成头孢噻呋中间体（7-ACF），头孢噻呋中间体再与AE-活性酯酰化生成头孢噻呋酸中间产物粗品，最后用异辛酸钠与头孢噻呋酸粗品反应成钠盐；其中头孢噻呋中间体结晶在有机溶媒和水体系调碱至ph3.5析晶，调碱过程降解多，杂质大，产生大量有机或无机盐影响产品的含量；而头孢噻呋钠受头孢噻呋中间体质量影响，还需要出一步中间产物粗品，成本高，工时长，且收率损失大。

如中国专利申请号为201410732808.9一种头孢噻呋钠的新制备方法，其缩短了合成步骤，简化了操作程序，但其在生产过程中，需要用到三乙胺等碱性溶液调节反应溶液的pH值，向反应溶液中引入了新的杂质，导致其在得到头孢噻呋钠水相使用有机溶剂萃取后，还需要经历减蒸有机溶剂、冷却结晶、成盐结晶等操作，工艺较为繁琐，生产成本高。

本发明要解决的技术问题是：因此设计一种头孢噻呋钠的合成方法，避免使用有机碱和无机碱调节pH值，减少有机杂质和无机盐的产生，提高产品纯度，并且简化反应步骤，不出中间产物，减少反应耗时，降低生产成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了头孢噻呋钠的合成方法。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：头孢噻呋钠的合成方法，包括如下步骤：

S1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液、三氟化硼乙酸乙酯络合物和纯化水；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为（5-10）：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:（1-3）；

S2.中间体合成：步骤S1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5-25.5℃，反应2.2-2.5h；

S3.结晶：步骤S2反应结束后，控温15-25℃，向步骤S2的反应瓶中缓慢加入步骤S1所述的纯化水，搅拌养晶30min；

S4.结晶处理：将步骤S3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤2-3次，丙酮洗涤3-5次，得到头孢噻呋中间体；

S5.酰化反应：按重量分数计，取步骤S4得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂，控温0-5℃反应3-4h；

S6.脱色处理：向步骤S5反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

S7.反萃：脱色处理后，向混合液中加入50份萃取剂，使用盐酸调节pH值至3.1-3.2，加入90份助萃剂使混合溶液形成上层有机相和下层水相；

S8.成盐结晶：步骤S7反萃完成后，向三口瓶中加入在分离后的上层有机相加入3份异辛酸钠成盐结晶，过滤后，使用丙酮洗涤固体过滤物，烘干后得头孢噻呋钠。其中异辛酸钠可替换为碳酸钠、乙酸钠。

作为优化，步骤S3中，纯化水加入时间控制在30-60min，加水时间与搅拌养晶时间之和大于60min。

作为优化，步骤S7中萃取剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯中的一种。

作为优化，步骤S7中所述的助萃剂为乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、氯化钾、氯化钠、氯化铵、醋酸铵中的一种。

作为优化，步骤S5中所述头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:（8-10），所述催化剂为三乙胺，所述三乙胺为3.5-4.5份。

作为优化，步骤S1中，7-氨基头孢烷酸为10-11份，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21-23份，三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为57-170份。

本方案的有益效果是：头孢噻呋钠的合成方法，具有以下有益之处：

本申请中的头孢噻呋钠合成方法采用酰化反应，不出中间产物粗品，使用助萃剂将头孢噻呋酸萃取至有机溶剂中与异辛酸钠直接成盐，大大缩短了反应工时，降低生产成本，工艺路线简单，适合应用于工业化生产；

头孢噻呋中间体（7-ACF）采用纯水水解析晶，结晶pH值在0.8~1.2之间，无需使用无机碱或有机碱调节pH值，减少盐的引入，没有碱降解，能够有效减少有机杂质和无机盐的产生，产品纯度可达99.5%以上，含量高、晶型好、离心快，大大缩短了工艺耗时，产能高；

在得到头孢噻呋盐水相后，使用有机溶剂并调酸萃取转相，得到头孢噻呋酸的有机相溶液后再使用异辛酸钠成盐结晶，操作简单，产品收率高，质量好；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯的用量之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为（5-10）：1，能够使7-氨基头孢烷酸充分反应，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:（1-3），能够使头孢噻呋中间体充分水解析晶，并且纯化水的加入时间控制在30~60min，加水时间与搅拌养晶时间之和控制在60min以上，能够很好的控制头孢噻呋中间体的晶型，保证产品的颜色和纯度，使中间体呈现白色至淡黄色粉末，其纯度可达99%以上；

本申请中的2-呋喃硫代羧酸使用萃取剂萃取为溶液状态，便于在生产中的投放，方便工业化生产的使用。

具体实施方式

实施例1：

包括如下步骤：

S1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10份、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为57份；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为5：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:1；

S2.中间体合成：步骤S1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5℃，反应2.2h；

S3.结晶：步骤S2反应结束后，控温15℃，向步骤S2的反应瓶中缓慢加入步骤S1的纯化水，加入纯化水的时间控制在32min，搅拌养晶30min；

S4.结晶处理：将步骤S3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤2次，丙酮洗涤3次，得到头孢噻呋中间体；

S5.酰化反应：按重量分数计，取步骤S4得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有80份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺3.5份，控温0℃反应4h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:8；

S6.脱色处理：向步骤S5反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

S7.反萃：脱色处理后，向混合液中加入50份丙酮，使用盐酸调节pH值至3.1，加入90份乙酸乙酯使混合溶液形成上层有机相和下层水相；

S8.成盐结晶：步骤S7反萃完成后，向三口瓶中加入在分离后的上层有机相加入3份异辛酸钠成盐结晶，过滤后，使用丙酮洗涤固体过滤物，烘干后得到头孢噻呋钠。

实施例2：

包括如下步骤：

S1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为11份、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为23份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为170份；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为10：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:3；

S2.中间体合成：步骤S1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度25.5℃，反应2.5h；

S3.结晶：步骤S2反应结束后，控温25℃，向步骤S2的反应瓶中缓慢加入步骤S1的纯化水，加入纯化水的时间控制在32min，搅拌养晶30min；

S4.结晶处理：将步骤S3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤2次，丙酮洗涤5次，得到头孢噻呋中间体；

S5.酰化反应：按重量分数计，取步骤S4得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有100份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺4.5份，控温5℃反应3h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:10；

S6.脱色处理：向步骤S5反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

S7.反萃：脱色处理后，向混合液中加入50份丙酮，使用盐酸调节pH值至3.2，加入90份乙酸乙酯使混合溶液形成上层有机相和下层水相；

S8.成盐结晶：步骤S7反萃完成后，向三口瓶中加入在分离后的上层有机相加入3份异辛酸钠成盐结晶，过滤后，使用丙酮洗涤固体过滤物，烘干后得头孢噻呋钠。

实施例3：

包括如下步骤：

S1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10.5份、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为22份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为110份；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为7.5：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:2；

S2.中间体合成：步骤S1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度25℃，反应2.3h；

S3.结晶：步骤S2反应结束后，控温20℃，向步骤S2的反应瓶中缓慢加入步骤S1的纯化水，加入纯化水的时间控制在45min，搅拌养晶30min；

S4.结晶处理：将步骤S3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤3次，丙酮洗涤4次，得到头孢噻呋中间体；

S5.酰化反应：按重量分数计，取步骤S4得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有90份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺4份，控温3℃反应3.5h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1：9；

S6.脱色处理：向步骤S5反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

S7.反萃：脱色处理后，向混合液中加入50份丙酮，使用盐酸调节pH至3.1，加入90份乙酸乙酯使混合溶液形成上层有机相和下层水相；

S8.成盐结晶：步骤S7反萃完成后，向三口瓶中加入在分离后的上层有机相加入3份异辛酸钠成盐结晶，过滤后，使用丙酮洗涤固体过滤物，烘干后得头孢噻呋钠。

对比例1：

步骤A1.按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10份、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为30份；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为5：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:1；

步骤A2.将上述7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5℃，反应2.2h，反应完成后加入步骤A1中纯化水，降温至9℃，滴加氨水调节pH至3.6，保温养晶30min，过滤后使用纯化水洗涤2次，丙酮洗涤3次，得到头孢噻呋中间体。

后续处理步骤与实施例1相同。

对比例2：

按照实施例1的步骤S1~S4处理得到头孢噻呋中间体；

A1.酰化反应：按重量分数计，取头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有80份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺3.5份，控温0℃反应4h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:8；

A2.脱色处理：向步骤A4反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

A3.脱色处理后，向头孢噻呋盐水相中加入3份异辛酸钠结晶成头孢噻呋钠水溶液；

A4.向头孢噻呋钠水溶液中加入150份丙酮促进析晶，养晶30min后过滤，使用20份丙酮洗涤固体，烘干后得头孢噻呋钠。

对比例3：

包括如下步骤：

A1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10份、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为57份；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为5：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:1；

A2.中间体合成：步骤A1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5℃，反应2.2h；

A3.结晶：步骤A2反应结束后，加入步骤A1中纯化水，降温至8-12℃，滴加氨水调节pH至3.5-4.0，保温养晶30min，过滤后使用纯化水洗涤2次，丙酮洗涤3次，得到头孢噻呋中间体；

A4.酰化反应：按重量分数计，取步骤A3得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有80份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺3.5份，控温0℃反应4h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:8；

A5.脱色处理：向步骤A4反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

A6.脱色处理后，向水相中加入3份异辛酸钠结晶成头孢噻呋钠水溶液；

A7.向头孢噻呋钠水溶液中加入150份丙酮促进析晶，养晶30min后过滤，使用20份丙酮洗涤固体，烘干后得头孢噻呋钠。

对比例4：

包括如下步骤：

A1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10份、2-呋喃甲硫羟酸6.25份、三氟化硼乙醚络合物为15份，纯化水为32份；

A2.中间体合成：步骤A1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃甲硫羟酸和三氟化硼乙醚络合物投入反应瓶中反应，温度8℃，反应3h；

A3.结晶：步骤A2反应结束后，加入步骤A1中纯化水，降温至3℃，滴加三乙胺调节pH至6.5，保温养晶65min，过滤后使用纯化水洗涤2次，得到头孢噻呋中间体；

A4.酰化反应：按重量分数计，取步骤A3得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯13.7份加入到装有221份二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂三乙胺10份，控温0℃反应4h，其中头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:22.1；

A5.脱色处理：向步骤A4反应结束后的三口瓶中加入33份纯化水和4.7份异辛酸钠，搅拌后萃取分层，有机相再用33份纯化水二次萃取，合并水相，加入6.6份活性炭脱色60min后过滤；

A6.脱色处理后，向水相中加入400份四氢呋喃出现分层现象，静置分层；

A7.将上层四氢呋喃层蒸馏，冷却结晶，使用甲醇成盐结晶，得到头孢噻呋钠；

对比例5：

包括如下步骤：

A1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸为10份、2-呋喃甲硫羟酸21份、三氟化硼乙酸乙酯络合物为14份，乙酸乙酯12份；

A2.中间体合成：步骤A1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃甲硫羟酸和三氟化硼乙醚络合物投入反应瓶中反应，温度43℃，反应2h；

A3.结晶：步骤A2反应结束后，降至室温，滴加11%盐酸10份，反应60min，过滤得到头孢噻呋的盐酸盐；将滤饼加入到35份纯化水中，使用10%氨水调ph=3.4，室温搅拌65min，自来水洗涤3遍，丙酮洗涤3遍，得到头孢噻呋中间体。

后续处理与实施例1相同。

实施例1~3、对比例1~5中，头孢噻呋中间体的含量检测采用面积归一法进行，含量检测使用的自标对照品为自制，对照品厂家为齐鲁晟华制药，批号10273377BS，对照品含量为：95.3%。

头孢噻呋中间体（ACF）和头孢噻呋钠的反应结果如下：

对比例1、3和对比例4中，加入少量纯水水解掉三氟化硼生成头孢噻呋中间体，加入氨水对反应产生的氟硼酸进行中和，加速头孢噻呋中间体的形成，但氨水的加入会对头孢噻呋中间体造成破坏，导致生成的头孢噻呋中间体的含量较低。

对比例2、3中，在水相中加入异辛酸钠反应得到头孢噻呋钠，由于头孢噻呋钠的水溶液不稳定，极易水解生成杂质，降低头孢噻呋钠的收率；

而对比例4中，在水相液料活性炭脱色，效果一般，使产品颜色较深，并且对有机相进行蒸馏分离头孢噻呋钠，也会导致杂质的增大。

对比例5中，通过加盐酸析出获得头孢噻呋中间体的盐酸盐湿品，再通过溶解、碱调等步骤得到头孢噻呋中间体，该过程中容易产生大量的有机或无机盐，影响中间体及头孢噻呋钠的质量，收率损失较大；并且采用先制备盐酸盐中间体粗品、再精制烘干获得中间体，时间成本较高。

实施例1~3的步骤S4中，加水终止反应，使7-ACF的三氟化硼的络合物生成7-ACF，使7-ACF可不成盐直接析出，由于未进行碱调造成的收率损失部分不高于对比例5中成酸盐后精制收率损失和对比例1、3、4中成碱盐降解造成的收率损失。

因此，本申请中的头孢噻呋钠合成方法采用酰化反应，不出粗品，使用助萃剂将头孢噻呋酸萃取至有机溶剂中与异辛酸钠直接成盐，大大缩短了反应工时，降低生产成本，工艺路线简单，适合应用于工业化生产；

并且本申请中头孢噻呋中间体采用纯水水解析晶，结晶pH值在0.8~1.2之间，无需使用无机碱或有机碱调节pH值，减少盐的引入，没有碱降解，能够有效减少有机杂质和无机盐的产生，实施例1~3的纯度均在99.5%以上，含量高、晶型好、离心快，大大缩短了工艺耗时，产能高。

上述具体实施方式仅是本发明的具体个案，本发明的专利保护范围包括但不限于上述具体实施方式的产品形态和式样，任何符合本发明权利要求书的头孢噻呋钠的合成方法且任何所属技术领域的普通技术人员对其所做的适当变化或修饰，皆应落入本发明的专利保护范围。