一种含美沙拉嗪的组合物，制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含美沙拉嗪的组合物，制剂及其制备方法和应用。

背景技术

美沙拉嗪(mesalazine)为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)的通用名，其分子式为CH

经过试验发现，美沙拉嗪稳定性与pH有关，在pH 4-5的溶液中稳定性较好。原料药的稳定性考察结果表明：强光和高温会使有关物质增加，显示该制剂保存时需避免高温、强光。近30年来，美沙拉嗪一直被公认为是诱导和维持缓解轻中度溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis，UC)的一线药物。美沙拉嗪主要通过控制局部肠组织中炎症因子白三烯的合成和释放，清除自由基的产生，减少花生四烯酸的合成，对肠黏膜炎症起显著抑制作用。且该药物安全性高，不良反应相对较少，容易被患者接受。

目前，美沙拉嗪主要以口服和直肠给药两种途径治疗UC，已上市的剂型主要有肠溶片、缓释颗粒、缓释片、栓剂、灌肠液。然而口服制剂一般在回肠末端和结肠部位定位释放，存在胃肠道转运距离长、影响因素多导致的释药部位不稳定，病灶局部药物浓度变化大等问题，难以达到理想疗效。栓剂、灌肠剂可以通过直肠给药定位作用于病灶部位，快速缓解症状，与口服制剂相比，在局部病变的定位治疗方面具有更大优势。然而栓剂熔融后扩散面积较小，难以与UC散在分布的病灶广泛接触，灌肠剂虽分布较广，但又易泄漏，药物作用时间及剂量均不能很好控制，使用也不方便。也有人开发美沙拉嗪温敏凝胶灌肠液，可以进一步延长药物在直肠结肠的停留时间，增加局部AUC，通过增加在体内的粘附性减少泄露的风险。

但所有这些半固体制剂中，一方面，由于含有不溶性活性成分，难以保证原料的均匀性，达到均匀快速分散的效果；另一方面，为增加美沙拉嗪的稳定性，制剂的稳定性和微生物限度的控制，添加了防腐剂、抗氧剂或稳定剂，比如SDS，苯扎溴铵，焦亚硫酸钾等，这些物料虽然在安全用量内，但都对黏膜细胞具有显著的细胞毒性，特别是对于UC患者。

因此，从美沙拉嗪治疗UC的临床需求和安全性出发，极有必要在剂型创新开发方面继续开展相关工作，以针对性解决目前仍存在的不足。

发明内容

针对现有技术中美沙拉嗪灌肠剂所存在的分散性较差、稳定性较差、安全性较低的问题，本发明提供了一种含美沙拉嗪的组合物，制剂及其制备方法和应用。本发明的美沙拉嗪组合物及制剂具有良好的均匀分散性的同时、还可保证良好的稳定性以及安全性。

为实现上述目的，本发明采取了以下方案：

本发明方案之一提供了一种含美沙拉嗪的组合物，其包含以重量份数计的如下组分：4-15份药物活性成分、0.1-15份生物粘附剂、0.1-15份润湿剂、0-5份pH调节剂；其中，

所述药物活性成分为美沙拉嗪；所述生物粘附剂包括交联结构；所述润湿剂包括线性结构。

本发明中，所述美沙拉嗪的重量份数可为4-10份，例如4份。

本发明中，所述生物粘附剂的分子链中的交联结构可以是通过交联剂形成的交联结构，也可以是分子内或分子间通过氢键而形成三维空间的交联结构。

本发明中，所述交联结构的含义是高分子化合物分子链中的三维网状结构，本领域技术人员可知晓其与线性结构、支链结构所存在的明显差异。所述三维网状结构能与粘膜糖蛋白相互作用并稳定连接，可保持较长的粘附时间，且不会对粘膜产生剌激。

本发明中，所述生物粘附剂可选自具有交联结构的丙烯酸聚合物和/或多糖。

当所述生物粘附剂为丙烯酸聚合物时，所述丙烯酸聚合物可为卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、卡波姆共聚物B型、卡波姆间聚物B型、卡波姆均聚物C型和聚卡波非中的一种或多种。所述卡波姆均聚物A型的粘度可为4000-11000mPa·s。所述卡波姆均聚物B型的粘度可为25000-39000mPa·s。所述卡波姆共聚物B型的粘度可为1700-4500mPa·s。所述卡波姆间聚物B型的粘度可为47000-77000mPa·s。所述卡波姆均聚物C型的粘度可为40000-60000mPa·s。所述聚卡波非的粘度可为2000-12000mPa·s。

当所述生物粘附剂为多糖时，所述多糖可为壳聚糖和/或黄原胶。所述壳聚糖的粘度可为80-160mPa·s。所述黄原胶的粘度可为700-1300mPa·s。

本发明中，所述粘度参照2020版《中国药典》粘度检验操作规程，采用旋转式粘度计测定方法获得。

本发明中，所述生物粘附剂的重量份数可为0.2-14.5份，例如0.2份、1份、2份或14.1份。

本发明中，所述润湿剂可降低疏水性物料与水份的接触角，增加疏水性物料的亲水性，以实现疏水性物料在水相环境中更好的溶解或分散性。

本发明中，所述润湿剂可选自具有线性结构的聚氧乙烯衍生物、聚维酮衍生物、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、氨基酸嵌段共聚物和线性丙烯酸中的一种或者多种。

其中，所述聚氧乙烯衍生物可为泊洛沙姆和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如泊洛沙姆188和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40。

其中，所述聚维酮衍生物可为聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K15或聚乙烯吡咯烷酮K30。

本发明中，所述润湿剂的重量份数可为0.2-15份，例如0.2份、0.57份、1.2份、4.6份、5份、13.1份或15份。

本发明中，所述润湿剂可为粒径不超过250μm的粉末。

本发明中，所述pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，较佳地选自氨基酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和碳酸氢钠的一种或多种，例如氢氧化钠。

本发明中，所述pH调节剂的重量份数可为0.1-0.6份，例如0.1份、0.14份、0.32份、0.4份或0.51份。

在某些实施例中，所述生物粘附剂为聚卡波非。

在某些实施例中，所述生物粘附剂为聚卡波非和黄原胶。所述聚卡波非和黄原胶的重量份数之比可为3:1。

在某些实施例中，所述生物粘附剂为卡波姆均聚物A型和聚卡波非。所述卡波姆均聚物A型和聚卡波非的重量份数之比可为1:1。

在某些实施例中，所述生物粘附剂为卡波姆均聚物B型和壳聚糖。所述卡波姆均聚物B型和壳聚糖的重量份数之比可为0.1:14。

在某些实施例中，所述生物粘附剂为卡波姆均聚物C型和黄原胶。所述卡波姆均聚物C型和黄原胶的重量份数之比可为1:1。

在某些实施例中，所述润湿剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40。

在某些实施例中，所述润湿剂为聚乙二醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物。所述聚乙二醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量份数之比可为3:2。

在某些实施例中，所述润湿剂为泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K15。所述泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K15的重量份数之比可为4:1。

在某些实施例中，所述润湿剂为氨基酸嵌段共聚物和线性丙烯酸。所述氨基酸嵌段共聚物和线性丙烯酸的重量份数之比可为1:1。

在某些实施例中，所述润湿剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮K15。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮K15的重量份数之比可为1:0.3:1。

在某些实施例中，所述润湿剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮K15和泊洛沙姆188。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮K15和泊洛沙姆188的重量份数之比可为4:3:3.01:3。

本发明中，所述含美沙拉嗪的组合物还可包括溶剂。所述溶剂为去离子水，其在所述含美沙拉嗪的组合物中起分散作用。

本发明中，所述含美沙拉嗪的组合物也可不包括溶剂。

本发明中，所述含美沙拉嗪的组合物可不包括稳定剂。其中，所述稳定剂包括对黏膜细胞具有显著的细胞毒性的抗氧剂及防腐剂，例如SDS，苯扎溴铵和焦亚硫酸钾。

本发明中，所述含美沙拉嗪的组合物还可包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料可包括缓冲剂、渗透压调节剂、助悬剂和增溶剂中的一种或多种。

其中，所述缓冲剂可为本领域常规的缓冲剂，较佳地选自柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、碳酸、醋酸和巴比妥酸的一种或多种，例如磷酸二氢钾、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠和一水柠檬酸中的一种或多种。所述缓冲剂的重量份数可为0.1-5份，例如0.68份、0.79份或2.68份。

其中，所述渗透压调节剂可为本领域常规的渗透压调节剂，较佳地选自甘露醇、乳糖和海藻糖中的一种或多种。所述渗透压调节剂的重量份数可为0.1-10份，例如0.7份、0.8份、1份或6份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为20份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂1份，润湿剂13.01份，缓冲剂0.68份，pH调节剂0.51份，渗透压调节剂0.8份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为20份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂14.1份，润湿剂0.2份，缓冲剂0.79份，渗透压调节剂1份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为5.71份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂1份，润湿剂0.57份，pH调节剂0.14份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为20份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂2份，润湿剂5份，缓冲剂2.68份，pH调节剂0.32份，渗透压调节剂6份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为6.6份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂1份，润湿剂1.2份，pH调节剂0.4份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为20份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂0.2份，润湿剂15份，pH调节剂0.1份，渗透压调节剂0.7份。

在某一具体实施例中，以所述含美沙拉嗪的组合物的重量份数为10份计，各组分的重量份数可如下：美沙拉嗪4份，生物粘附剂1份，润湿剂4.6份，pH调节剂0.4份。

本发明方案之二提供了一种含有如前所述的含美沙拉嗪的组合物的美沙拉嗪制剂。

本发明中，所述美沙拉嗪制剂的剂型可为颗粒剂或散剂。

其中，当所述美沙拉嗪制剂为颗粒剂时，所述颗粒剂的粒径不超过250μm，较佳地不超过150μm。

其中，当所述美沙拉嗪制剂为散剂时，所述散剂的粒径不超过250μm。

本发明中，所述美沙拉嗪制剂的pH值可为4-9，例如4.5、4.9、6.8、7.3、7.4或8。

本发明中，所述美沙拉嗪制剂的粘度可为500-8000mPa·s，例如800mPa·s、1100mPa·s、3100mPa·s、4500mPa·s、6100mPa·s、7400mPa·s或7600mPa·s。

本发明中，所述美沙拉嗪制剂可快速在去离子水中分散，形成均匀的溶液或混悬液，且沉降率在100min之内不超5％。

本发明方案之三提供了一种如前所述的美沙拉嗪制剂的制备方法，其采用下述方式一或方式二：

方式一：当所述含美沙拉嗪的组合物包括所述活性药物成分、所述生物粘附剂和所述润湿剂时，所述制备方法包括如下步骤：将所述活性药物成分、所述生物粘附剂和所述润湿剂混合，制得颗粒剂或散剂；

方式二：当所述含美沙拉嗪的组合物还包括所述pH调节剂、所述缓冲剂、所述助悬剂、所述渗透压调节剂和所述增溶剂中的一种或多种时，所述制备方法包括如下步骤：将所述活性药物成分、所述生物粘附剂和所述润湿剂，进一步与所述pH调节剂、所述缓冲剂、所述助悬剂、所述渗透压调节剂和所述增溶剂中的一种或多种混合，制得颗粒剂或散剂。

本发明中，当所述美沙拉嗪制剂为颗粒剂时，在所述混合之后，所述制备方法还可进一步包括湿法制粒，干燥。

其中，所述湿法制粒的条件可为本领域常规，例如流化床制粒。

其中，所述湿法制粒的溶剂可为乙醇水溶液，例如90％乙醇或95％乙醇，其中，％表示在整个乙醇水溶液中的体积比。

其中，所述湿法制粒的温度可为本领域常规，例如30-70℃。

其中，所述干燥的条件可为本领域常规，例如37-45℃干燥。

本发明方案之四提供了一种所述含美沙拉嗪的组合物或所述美沙拉嗪制剂在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。

本发明中，所述应用可包括将所述含美沙拉嗪的组合物或所述美沙拉嗪制剂用去离子水分散，形成溶液或者混悬液后再给药。其中，所述混悬液的pH范围可为4-9；所述混悬液的粘度不超过10000mPa·s；所述混悬液的粒径不超过250μm。

本发明中，所述给药的步骤可包括以肛肠给药器将所述含美沙拉嗪的组合物或所述制剂一次性连续或者分次递送到肛肠部位。

本发明中，所述肛肠给药器可为给药器和制剂结合为一体的给药器，或给药器和制剂分离式的给药器，较佳地为给药器和制剂分离式的给药器；

本发明中，所述给药的方式可为人工推注，或者依靠外力实现的自动给药方式，较佳地为依靠外力实现的自动给药方式。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明含美沙拉嗪的组合物及美沙拉嗪制剂具备如下效果：

(1)较高的均匀分散性，粒径均匀可控；

(2)较高的稳定性、安全性；

(3)优异的肠道粘附性，在特定肠道部位的停留时间更持久；

(4)可直接作用于肠道病灶部位，实现靶向给药；

(5)减少给药次数和不良反应，改善治疗效果和患者依从性；

(6)避免传统短期大剂量给药所带来的患者不适以及药物浪费，充分有效发挥药物治疗或辅助治疗作用的作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

如表1所示，为本发明实施例及对比例中所用原料的具体信息，除表中列举，其余所用原料均可通过市售可得。

其中，按照本领域的常规方法(如无特别标注，本发明中各原料的粘度参照2020版《中国药典》粘度检验操作规程，采用旋转式粘度计测定方法获得)和条件，或按照商品说明书即可获得相应原料的粘性数据。表中的“/”为暂无相关信息或未测该原料的粘度数据。

实施例中所用市售美沙拉嗪灌肠液为莎尔福，其生产厂家为瑞士Vifor AGZweigniederlassung Medichemie Ettingen。

表1.实施例及对比例所用原料的相关信息

以下实施例中，除特殊说明，所制得的美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液时所采取的方法为：将制备的颗粒在90s内导入100mL去离子水中，用叶式机械搅拌，转速：200rpm/min，2min。

以下实施例中对颗粒分散于溶液后的粒径低于250μm的判定标准为：通过60目(对应孔径250μm)药典筛，观察筛网上有无未通过团块即可。

实施例1

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为20份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂1份、润湿剂13.01份、缓冲剂0.68份、pH调节剂0.51份；渗透压调节剂0.8份，其中，

生物粘附剂由0.5份卡波姆均聚物A型和0.5份聚卡波非组成；

润湿剂是由3.01份的聚乙烯吡咯烷酮K15，4份聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，3份泊洛沙姆188，3份PEG4000组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取4份美沙拉嗪，1份生物粘附剂，13.01份润湿剂，0.68份磷酸二氢钾，0.8份渗透压调节剂(甘露醇)，0.51份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例2

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为20份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂14.1份、润湿剂0.2份、缓冲剂0.79份；渗透压调节剂1份，其中，

生物粘附剂由0.1份卡波姆均聚物B型和14份壳聚糖组成；

润湿剂是由0.2份的聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40；

缓冲剂是由0.68份磷酸二氢钾和0.11份的氢氧化钠组成

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，14.1份生物粘附剂，0.2份润湿剂，0.79份缓冲剂(0.68份磷酸二氢钾和0.11份氢氧化钠)，1份渗透压调节剂(甘露醇)，95％乙醇流化床制粒，45℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例3

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为5.71份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂1份、润湿剂0.57份、pH调节剂0.14份；其中，

生物粘附剂由1份卡波姆均聚物B型:卡波姆共聚物B型:卡波姆间聚物B型＝0.4:0.3:0.3组成；

润湿剂是由0.57份聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，1份生物粘附剂，0.57份润湿剂，0.14份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，37℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例4

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为20份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂2份、润湿剂5份、缓冲剂2.68份、pH调节剂0.32份；渗透压调节剂6份，其中，

生物粘附剂由1.5份聚卡波非和0.5份黄原胶组成；

润湿剂是由3份的PLGA和2份PEG4000组成；

渗透压调节剂是由2份甘露醇，2份乳糖，2份海藻糖组成；

缓冲剂是由2.2份磷酸氢二钠和0.48份的一水柠檬酸组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，2份生物粘附剂，5份润湿剂，2.68份缓冲剂(2.2份磷酸氢二钠和0.48份的一水柠檬酸)，6份渗透压调节剂(2份甘露醇，2份乳糖，2份海藻糖)，0.32份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，42℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例5

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为6.6份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂1份、润湿剂1.2份、pH调节剂0.4份；其中，

生物粘附剂由1份聚卡波非组成；

润湿剂是由0.6份的氨基酸嵌段共聚物和0.6份线性丙烯酸组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，1份生物粘附剂，1.2份润湿剂，0.4份pH调节剂(氢氧化钠)，90％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例6

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为20份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂0.2份、润湿剂15份、pH调节剂0.1份；渗透压调节剂0.7份，其中，

生物粘附剂由0.1份卡波姆均聚物C型和0.1份黄原胶组成；

润湿剂是由3份的聚乙烯吡咯烷酮K15，12份泊洛沙姆188组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，0.2份生物粘附剂，15份润湿剂，0.7份渗透压调节剂(甘露醇)，0.1份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

实施例7

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为10份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂1份、润湿剂4.6份、pH调节剂0.4份；其中，

生物粘附剂由1份聚卡波非组成；

润湿剂是由2份的聚乙烯吡咯烷酮K15，2份聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，0.6份PEG4000组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，1份生物粘附剂，4.6份润湿剂，0.4份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

对比例1

和实施例1相比，区别在于没有生物粘附剂，pH调节剂用量也相应做了调整；

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为18.6份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂0份、润湿剂13.01份、缓冲剂0.68份、pH调节剂0.11份；渗透压调节剂0.8份，其中，

润湿剂是由3.01份的聚乙烯吡咯烷酮K15，4份聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，3份泊洛沙姆188，3份PEG4000组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，13.01份润湿剂，0.68份磷酸二氢钾，0.8份渗透压调节剂(甘露醇)，0.11份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得均匀的溶液或者混悬液，备用即可；

所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液，pH范围为4-9，所得混悬液的粒径不超过250μm，体系粘度不超过10000mPa·s。

对比例2

和实施例1相比，区别在于没有润湿剂；

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为6.99份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂1份、润湿剂0份、缓冲剂0.68份、pH调节剂0.51份；渗透压调节剂0.8份，其中，

生物粘附剂由0.5份卡波姆均聚物A型和0.5份聚卡波非组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，1份生物粘附剂，0.68份磷酸二氢钾，0.8份渗透压调节剂(甘露醇)，0.51份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得混悬液粘度约为5900mPa·s，但因为缺少润湿剂，颗粒的分散不均匀，聚集成团块，不符合粒径不超过250μm的要求，不适合直肠输注，停止后续实验。

对比例3

和实施例1相比，区别在于生物粘附剂比例超过15份，pH调节剂用量也相应做了调整；

一种含有美沙拉嗪的灌肠用组合物，以组合物的重量份数为37.8份计，其包括以下组分：美沙拉嗪4份、生物粘附剂18份、润湿剂13.01份、缓冲剂0.68份、pH调节剂1.31份；渗透压调节剂0.8份，其中，

生物粘附剂由1份卡波姆均聚物A型和2份聚卡波非，15份的壳聚糖组成；

润湿剂是由3.01份的聚乙烯吡咯烷酮K15，4份聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，3份泊洛沙姆188，3份PEG4000组成。

含美沙拉嗪组合物的灌肠制剂的制备方法：

(1)取美沙拉嗪4份，18份生物粘附剂，13.01份润湿剂，0.68份磷酸二氢钾，0.8份渗透压调节剂(甘露醇)，1.31份pH调节剂(氢氧化钠)，95％乙醇流化床制粒，40℃进风温度，制得粒径不超过250μm的颗粒，即得；

(2)在进行肛肠给药前，将美沙拉嗪制剂的颗粒分散于溶液中，制得凝胶粘度约34500mPa·s，粘度过高，不适合直肠输注，停止后续实验。

效果实施例1pH及粘度的测试

将实施例1-7及对比例1-3所得美沙拉嗪制剂的pH及粘度进行测试。粘度测试条件为：将上述颗粒加入80mL去离子水中，采用布什粘度计测定，测试粘度室温为25℃，20rpm。测试结果如表1所示。

表1.不同实施例及对比例的美沙拉嗪制剂的pH及粘度

效果实施例2粘附性测试

将实施例1-7及对比例1所得美沙拉嗪制剂进行肠粘膜粘附性试验的测试。实施例1-7及对比例1的美沙拉嗪制剂的测试方法为：取含有4g美沙拉嗪制备的颗粒，分散于80mL去离子水中，搅拌均匀。在底部平整的“U”型槽上，在槽的一端固定好经过生理盐水处理的结肠黏膜上皮层(2cm×5cm×0.3mm分别为猪结肠黏膜上皮层宽×长×厚)，在美沙拉嗪制剂中滴加水溶性亮蓝色素(便于观察)；然后将1mL美沙拉嗪制剂加载在肠粘膜上，确保所有美沙拉嗪制剂距离粘膜底端距离相等，水平静置1分钟，将“U”型槽倾斜30°，美沙拉嗪制剂在最上端；打开蠕动泵，将保温37±1℃去离子水从顶部开始均匀冲刷美沙拉嗪制剂，蠕动泵速度为1mL/min，当颜色全部从粘膜上消失时，停止计时。

设置阴性空白组为仅含水溶性亮蓝色素的去离子水；每组样品平行测试6次，取其平均值作为最终测试值，测试数据见表2。

表2.粘附性能肠粘膜粘附性

由上表可知，与对比例1相比，实施例1-7所得的美沙拉嗪制剂具有更佳的粘附性能。

效果实施例3加速试验测定美沙拉嗪制剂总杂含量

将实施例1-7制的颗粒用双铝袋封装(美沙拉嗪含量为4g/每袋)，放置60℃加速条件；将市售美沙拉秦灌肠液平行放置60℃加速条件。分别于0d，5d，10d测定产品中美沙拉嗪总杂，考察稳定性；(测试方法参考中国药典美沙拉嗪杂质测定)，美沙拉嗪药杂质的测定结果见下表3。

表3.美沙拉嗪制剂总杂含量测定结果

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由上表可知，本发明的美沙拉嗪制剂，通过高温加速实验测试，产品的稳定性优于市售美沙拉嗪药灌肠液。

效果实施例4沉降率测定结果

将实施例1-7制备的美沙拉嗪制剂的颗粒在90s内导入100mL去离子水中，用叶式机械搅拌，转速：200rpm/min，2min。将上述分散液转移到带刻度的量筒中，室温下静置100min后，上清液体积与总体积的比例，即为沉降率：

沉降率(％)＝上清液体积/总体积。

如表4所示，为实施例1-7制备的美沙拉嗪制剂的沉降率测定结果，结果表明，当将所述美沙拉嗪制剂的颗粒分散成溶液或混悬液时，所述制剂在室温下静置100min的沉降率不超过10％。

表4.美沙拉嗪制剂沉降率测定结果

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